CORREO DE LA SAP

gue o se consigue parcialmente. Destacan que los estudios de los ltimos 20 aos adolecen de distintas errores metodolgicos (algunos por muy difciles de llevar a
cabo en nios) y que hoy, frente a la medicina basada
en la evidencia, hacen que pocos trabajos puedan dar
fe inequvoca de la eficacia de la droga.
La defensa intentada por el segundo artculo, de
Vandenplas, titulado Cisapride: the black sheep es
dbil, acepta las crticas metodolgicas observadas por
los primeros y hace extensivas las crticas a otras drogas indicadas en la actualidad (mal de muchos ...). Ambos trabajos rescatan que el Cisapride reduce el porcentaje de tiempo de exposicin al cido clorhdrico,
establecido (arbitrariamente) en un 4% como mximo.
Todos hemos visto porcentajes mayores de exposicin
con biopsia esofgica normal y viceversa. Se hacen crticas pertinentes, a los consensos auspiciados por laboratorios y a las nuevas drogas impuestas por protocolos
de investigacin financiados por las empresas farmacolgicas. Todos hemos visto tambin la aparicin de
drogas maravillosas que desplazan a las anteriores y
que duran lo que una miss universo.
En el artculo The meaning of validity, Goodwin

45

hace una compilacin muy apropiada a los dos trabajos

previos, de exigencias y precisiones sobre metodologa
y validacin de trabajos. Recalca que es necesario validar tanto los resultados obtenidos como los mtodos utilizados para obtenerlos. Algo que ocurri poco en el tema
RGE-Cisapride.
Como consideracin final quiero brindarles una
imagen: El RGE sopl con tanta fuerza que dio vuelta
los nios en su cuna y los hizo dormir boca abajo. Lamentablemente aumentaron los casos de MS.
Ahora lentamente todo vuelve a la normalidad. Adems, los nios ya duermen boca arriba...

EDUARDO A. CUETO RUA

Servicio de Gastroenterologa del HIEA
Sup. Sor M. Ludovica.
- Bourke B, Drumm B. Cohranes epitaph for cisapride
in childhood gastro-esophageasl reflux. Arch Dis Child
2002; 86:71-72.
- Vandenplas Y. Cisapride: The black sheep. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2002; 35:5-6.

ARCHIVES OF DISEASE IN CHILDHOOD H

1021

El meningococo domado?

A.J. POLLARD, E.R. MOXON

(Oxford Vaccine Group, Departamento de Pediatra. Universidad de Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, Reino Unido)

La Neisseria meningitidis serogrupo B es causa frecuente de enfermedad invasiva. Sin embargo

no existen vacunas adecuadas para una inmunizacin universal. Las vacunas de membrana
externa han mostrado una eficacia limitada en los nios mayores de 4 aos. En este trabajo se
actualizan las nuevas lneas de investigacin de las vacunas antimeningococo B.
En el ao 2002, Neisseria meningitidis contina siendo una de las principales causas infecciosas
de muerte en nios en los pases desarrollados y provoca epidemias devastadoras en los pases
no industrializados. Anualmente se reportan 500.000 casos de infeccin meningocccica
endmica en el mundo. Las nuevas iniciativas en el desarrollo de vacunas prometen reducir la
carga global de esta enfermedad en la dcada entrante.
ENFERMEDAD MENINGOCCCICA
Y VA CUNACIN

El meningococo se clasifica en cinco serogrupos A, B, C, Y y W135 segn la composicin

de su cpsula polisacrida; la proporcin de casos
causado por cada serogrupo vara en las distintas
regiones del mundo. El serogrupo A causa epidemias cclicas de meningitis en Asia y Africa. En
los pases desarrollados, el meningococo B causa
30-70% de los casos de enfermedad meningoccica

espordica. El serogrupo C se asocia a pequeos

brotes en adolescentes y adultos jvenes. El
serogrupo Y, poco frecuente en el Reino Unido, es
responsable de hasta un 30% de casos en los Estados Unidos. El serogrupo W135, frecuentemente
ignorado, fue causa de un brote entre los peregrinos a Hajj en el ao 2000. Aunque la epidemiologa
de la enfermedad causada por cada serotipo es diferente, las manifestaciones clnicas de la enfermedad invasiva es igual en todos los casos.

46 C O R R E O D E L A S A P

El tratamiento antibitico y los cuidados intensivos pueden reducir significativamente la

mortalidad de la sepsis por meningococo, sin
embargo en el contexto de un cuadro fulminante
que mata en horas es poco probable poder garantizar una atencin adecuada a todos los pacientes. El control universal de la enfermedad
meningoccica en pediatra es una objetivo importante y la inmunizacin parece ser la solucin ms obvia.
En noviembre de 1999, la vacuna protenapolisacrido conjugada MenC fue incorporada al
calendario de inmunizaciones peditrico en el Reino Unido y ha producido un impacto considerable
en la enfermedad causada por el serogrupo C en
ese pas. Tambin ha sido licenciada en otros pases de Europa y Canad. Se est desarrollando una
vacuna conjugada combinada A, C, Y, W135 y se
prevee poder combinarla con las vacunas conjugadas antineumocccicas. El GAVI (Global Alliance
for Vaccines and Immunization), con ayuda financiera de la fundacin Bill y Melinda Gates, est
desarrollando una vacuna conjugada A/C para frenar el ciclo de epidemias en Africa.
El optimismo frente a estas nuevas vacunas se
ve opacado por la falta de una solucin inminente
para la enfermedad causada por el serogrupo B en
nios. La mayor tasa de ataque de enfermedad meningoccica es en los menores de cinco aos; a esta
edad el serogrupo B causa el 50% de enfermedad
en los Estados Unidos, el 39% en Canad y ms
del 65% en el Reino Unido.
Las vacunas conjugadas para los serogrupos
no B de meningococo se estn desarrollando con
la mismo tecnologa utilizada en el desarrollo
de las vacunas para Haemophilus influenzae tipo
B. La vacuna MenC es altamente inmunognica
desde la primera infancia y se espera que las
vacunas conjugadas A, Y y W135 ofrezcan igual
proteccin.
Sin embargo, el polisacrido capsular del
meningococo B es un homopolmero del cido
silico, qumicamente idntico a los polisacridos hallados en los tejidos humanos durante la
embriognesis. Por lo tanto, la cpsula B es reconocida por el sistema inmune como un antgeno propio y resulta pobremente inmunognica
an despus de su conjugacin con un carrier
proteico. Por esta razn se deben investigar otras
estrategias para desarrollar vacunas contra el meningococo B.

ESTRATEGIAS PARA EL DESARROLLO

DE VA CUNAS CONTRA EL
MENINGOCOCO SEROGRUPO B

Evaluar la utilidad de cada vacuna en estudio

es dificultoso porque no hay un indicador de laboratorio aceptado de proteccin. No se ha establecido un nivel de anticuerpos circulantes que pueda
correlacionarse con proteccin contra la enfermedad y esto ha entorpecido el desarrollo de vacunas
para el serogrupo B.
Vacunas polisacridas
Aunque la cpsula de cido silico no es inmunognica, los investigadores continan estudiando una vacuna basada en la cpsula del meningococo B porque es un antgeno compartido por todo
el grupo B. La modificacin qumica del polisacrido mediante la N-propionilacin para generar
epitopes inmunognicos, ha permitido desarrollar
una vacuna conjugada segura que induce anticuerpos bactericidas tanto en ratones como en
primates no humanos, algunos de los cuales no reconocen al tejido humano.
Vacunas de protena de
la membrana externa
Debajo de la cpsula polisacrida, el meningococo est recubierto por una membrana externa
rica en protenas, lipoprotenas y lipopolisacridos.
Esta membrana ha sido intensivamente estudiada
como constituyente potencial de vacunas. Sin embargo es antignicamente muy variable entre las
bacterias del serogrupo B, con lo cual una vacuna
conteniendo la protena de un organismo no podr
conferir proteccin cruzada contra otras bacterias
del mismo serogrupo B. Adems, las regiones
antignicas de estas estructuras proticas se modifican rpidamente dentro de las poblaciones bacterianas, probablemente por presin de la inmunidad adquirida en humanos, con lo cual la vacuna
puede resultar inefectiva para la cepa modificada.
A pesar de ello, varias vacunas estn en ensayo y
una se utiliza de rutina en Centro y Sud Amrica,
an cuando no ha demostrado ser efectiva en los
nios ms pequeos.
Las primeras vacunas de membrana externa
eran agregados insolubles de protenas de la membrana externa (OMP) y resultaban pobremente
inmunognicas en humanos. Una vacuna conteniendo OMPs purificadas en unin no-covalente con
polisacrido del meningococo C fue estudiada en

CORREO DE LA SAP

47

Chile, alcanz una proteccin de

dad de las protenas de superfi70% en nios mayores y adultos
cie se deberan desarrollar vacuEl optimismo frente a
y escasa proteccin en los menonas con un amplio rango de anestas nuevas vacunas se
res de cinco aos. Para mejorar
tgenos de superficie como son
ve opacado por la falta
la inmunogenicidad de las protelas vacunas a clulas enteras
de una solucin
nas, los investigadores estn demuertas. Tambin se han hecho
inminente para la
sarrollando vacunas conteniendo
ensayos con vacunas de exoenfermedad causada por
esferas de membrana externa, cotoxinas y con inoculacin nasal
el
serogrupo
B
en
nios.
nocidas como vesculas de memde neiserias vivas atenuadas.
La mayor tasa de ataque
brana externa (OMV). Han concluido varios estudios clnicos
LIPOPOLISACRIDO
de enfermedad
con las vacunas de OMV, pero en
El lipopolisacrido (LPS,
meningoccica es en los
ninguno hay evidencia de protecendotoxina), es considerado el
menores de cinco aos;
cin contra enfermedad por mefactor bacteriano responsable de
a esta edad el serogrupo
ningococo B en los menores de
provocar el dramtico cuadro clB causa el 50% de
cuatro aos. Adems los antinico de la enfermedad meninenfermedad en los
cuerpos bactericidas estn configoccica al estimular la producEstados
Unidos,
el
39%
nados al tipo de meningococo secin de citoquinas inflamatorias.
en Canad y ms del
rogrupo B incluido en la vacuna.
Al igual que la cpsula polisac65% en el Reino Unido.
La principal protena en las
rida, se conserva entre la distinvacunas de vescula es una porina
tas cepas invasivas incluso entre
denominada porA. Se ha desarrolos diferentes serogrupos. Una
llado una vacuna hexavalente con
vacuna conjugada protena-liposeis porA diferentes para tratar de inducir protecpolisacrida est en desarrollo, induce anticuerpos
cin cruzada. Los estudios fase II en distintos grubactericidas en animales y presenta actividad conpos etarios han mostrado una inmunogenicidad vatra un amplio rango de aislamientos de meningoriable para cada tipo de porA. Las vacunas OMV
coco.
monovalentes podrn ser de utilidad en brotes de
enfermedad por meningococo B causado por un
CONCLUSIN
solo tipo de bacteria.
En los prximos aos se dispondr de una vacuna antimeningocccica protena-polisacrida
Otras vacunas OMP
conjugada multivalente para el control de la enferOtras OMP expuestas en la superficie estn
medad causada por los serogrupos A, C, Y y W135,
siendo estudiadas y se estn ensayando varias vaya sea sola o combinada con vacuna antineumoccunas candidatas. Se han identificado dos secuenccica conjugada.
cias del genoma del meningococo que codifican
Las vacunas OMV para el serogrupo B ya esprotenas con alta probabilidad de ser expuestas o
tn en uso en algunas pases de Centro y Sud Amsecretadas por la bacteria. Mediante la clonacin
rica, pero no ofrecen proteccin en nios pequeos
en sistemas de expresin de E. coli fueron selecy tienen limitada proteccin cruzada frente a serocionadas dos protenas que inducen anticuerpos
grupos B no contenidos en la vacuna.
bactericidas en ratones y que estn ampliamente
Nuevas vacunas para el serogrupo B elaboraexpresadas en las Neisserias patgenas. Tambin
das con tecnologa de ingeniera gentica, estn
hay estudios utilizando ingeniera gentica para prosiendo investigadas en estudios preclnicos y clniducir vacunas recombinantes. Desde otro enfoque
cos. El meningococo B no debe subestimarse; su
molecular, se han identificado los genes incapacidad de colonizar la nasofaringe humana revolucrados en la patogenia del meningococo y alside en su habilidad de variar las estructuras de sugunas de las protenas que codifican podran ser
perficie inmunognicas y as poder evadir el ataevaluadas para vacunas potenciales.
que inmunolgico. Por lo tanto las vacunas dirigidas contra una sola estructura variable de superfiVacunas para clulas enteras y exotoxinas
cie no sern exitosas. Se estn utilizando las esPara resolver el problema de la heterogeneitructuras de poco variabilidad como el polisacrido

48 C O R R E O D E L A S A P

capsular o los lipopolisacridos internos para elaborar futuras vacunas.

El meningococo no ha sido domado an, pero
el avance en la investigacin de nuevas vacunas
nos permite ser optimistas con respecto al control

de la enfermedad meningocccica a travs de la

inmunizacin en la infancia, en un futuro muy
prximo.

COMENTARIO
EL MENINGOCOCO DOMADO?
Tal como lo comenta el artculo del Dr. Pollard, la
Neisseria meningitidis ( Nm) representa un problema
epidemiolgico que aun no tiene una solucin global. Este
agente es un diplococo Gram negativo, no esporulado e
inmvil, de difcil cultivo, de ah la importancia de contar
con una red de laboratorios de Bacteriologa con los recursos humanos adecuadamente capacitados.
Es susceptible a condiciones ambientales adversas
tales como la luz, la desecacin, el enfriamiento, el pH desfavorable lo cual permite enfatizar que dada su labilidad
ambiental y las caractersticas de su transmisibilidad (por
va respiratoria y de persona a persona ) no tiene indicacin el cierre de instituciones o las grandes desinfecciones
cuando aparecen casos de Nm.
Como todos los agentes de cubierta polisacrida, la
cpsula les da proteccin contra la bacteriolisis y la
fagocitosis de neutrfilos y macrfagos permitiendo as evadir la respuesta inmune del husped. Al igual que en el caso
de otros agentes polisacridos, la colonizacin es la caracterstica epidemiolgica ms importante que facilita la trasmisin.
En el caso de Nm la colonizacin en periodos
interepidmicos puede oscilar entre el 1% y el 15% pudiendo llegar al 30% entre los convivientes de pacientes. Alcanza altos niveles no solo en la infancia sino tambin en la
adolescencia lo cual explicara que los casos se puedan
presentar no solo a temprana edad sino tambin en grupos
etreos mayores. La portacin de una cepa no necesariamente protege contra colonizacin o invasin de una cepa
homloga o heterloga.
La Nm es sensible a la penicilina y sta es la droga de
eleccin una vez que se ha identificado el germen, pero en
algunos centros de la Argentina tales como el Hospital de
Nios R. Gutirrez se han presentado cepas con sensibilidad intermedia a penicilina, en el perodo 1997-2001 (el
26.3% (5/19) para B y el 58.3% (7/12) para el serogrupo C)
sin que estos datos tengan por el momento relevancia clnica.
En relacin a los datos epidemiolgicos del pas podemos afirmar que ste no ha sido un ao epidmico para
Nm; por el contrario, no solo en Argentina, sino tambin en
la regin sur del continente se han detectado un menor
nmero de casos.
Los casos acumulados hasta el momento se encuentran por debajo del lmite de seguridad es decir dentro del
canal endmico, tanto para las meningitis bacterianas como
para las meningitis a Nm. Hasta octubre del 2002 Nm represent el 42 % de las meningitis bacterianas del pas,
siguiendo en orden de frecuencia Streptococcus
pneumoniae (37%), lo cual posiciona a Nm como la primera causa de meningitis bacteriana en un pas con vacuna
antiHib en el calendario.
En el ao 1994-1995 se observ un aumento del n-

mero de casos de Nm serogrupo B, en el perodo 19971999 los casos decrecen para luego aumentar a partir del
ao 2000 representando en la actualidad el 55% de los casos de Nm. El serogrupo C es el responsable del 45% restante, pero obviamente estos son datos globales que pueden variar de regin en regin del pas. Siempre los grupos
ms afectados son los menores de 1 ao, pero en el caso
de este agente las tasas de incidencia en otros grupos de
edad son tambin relevantes, especialmente en la edad
escolar.
En relacin con la prevencin, debemos considerar la
importancia de la profilaxis antibitica efectuada en forma
racional teniendo en cuenta las definiciones de contacto,
entendindose como tal toda persona en contacto con el
caso ndice durante 4 o 5 hs diarias en los 5 das previos a
la aparicin de la enfermedad.
En otra lnea est el uso de vacunas, un prrafo merece el uso de las vacunas polisacridas no conjugadas A C a
partir de los 2 aos de vida , de provisin gratuita por parte
del Programa Nacional en caso de brotes epidmicos. Luego de un estudio epidemiolgico adecuado y cuando las
tasas superan los 10 casos por 1.000.000 en una comunidad, en cada grupo de edad o bien ante la presencia de
dos o ms casos en colegios o jardines se puede indicar
esta vacuna. Al ser una polisacrida no conjugada solo se
puede indicar a partir de los 2 aos y la respuesta es de
corta duracin por lo que solo se usa en situaciones de
brote.
La aparicin de vacunas conjugadas en el mundo contra el serogrupo C permiti controlar la situacin
epidemiolgica del Reino Unido y su uso se ha extendido
tambin a Espaa estando incorporada en los calendarios
nacionales de ambos pases.
En Argentina la aparicin de estas vacunas permitir
contar con ellas en el caso de un brote en nios menores
de 2 aos o bien para un uso de tipo individualizado. En
este caso, el esquema consiste en 3 dosis en los menores
de un ao o bien una dosis nica a partir del ao de vida.
En el caso del serogrupo B el tema es ms complejo y
no parece que con la tcnica de conjugacin el problema
se pueda resolver. El polisacrido capsular de Nm grupo B
es un polmero idntico a los polisacridos del tejido humanos en el perodo embriognico por lo que el sistema inmune no lo reconoce como antgeno extrao sino como propio
y la repuesta inmune aun con la conjugacin es pobre.
Esto abre un desafo importante en relacin a la prevencin de Nm B teniendo en cuenta que por el momento
es el serogrupo ms habitual en los casos de enfermedad
meningocccica.

Arch Dis Child 2002; 87(1):13-17

Dra. NGELA GENTILE

Servicio de Epidemiologa
Hospital de Nios Dr. Ricardo Gutirrez
Ciudad de Buenos Aires