atriz extrace u ar

Las clulas de los microorganismos multicelulares se integran para formar relaciones estructurales y funcionales
conocidas como tejidos. Cada uno de los cuatro tejidos
bsicos del cuerpo - epitelio, tejido conectivo, msculo y
tejido ne rvioso- posee caractelisticas especficas y definidas
que se detallan en captulos subsecuentes. Sin embargo,
todos los tejidos estn compuestos de clulas y una matriz
extracelular, un complejo de macro molculas inanimadas
elaborado por las clulas y eliminado por ellas hacia el
espacio extracelular.
Algunos tejidos, como el epitelio , forman lminas de
clulas con slo una cantidad e scasa de matriz extracelular. En el extremo opuesto se encuentra el tejido conectivo , constituido principalmente de matriz extracelular,
con un nm ero limitado de clulas dise minadas en toda
la matriz. Las clulas conservan sus relaciones con la
matriz extracelular y forman uniones especializadas que
las unen con las macro molculas circundantes. En este
captulo se analizan la naturaleza de la matriz extracelular y las relaciones de unin que forman entre s las clulas.
La matriz extracelular del tejido conectivo, el tejido
conectivo ms comn del cuerpo , se compone de una
sustancia fundamental hidratada similar a un gel, con
fibras incluidas en ella. La sustancia fundam ental resiste
fu erzas de compresin y las fibra s soportan fuerzas de
tensin. El agua de hidratacin permite el intercambio
rpido de nutrientes y productos de desecho transportados
por el lquido extracelular a medida que se filtra a travs
de la sustancia fundamental (fig. 4-1).

SUSTANCIA FUNDAMENTAL
La sustancia fundamental es un material amorfo semejante
a gel compuesto de glucosaminoglicanos, proteoglicanos y
glucoprotenas.

La sustancia fundamental se integra con glucosaminoglicanos (GAG), proteoglicanos y glucoprotenas

de adherencia. Estas tres familias de macromolculas

forman diversas interacciones entre s, con fibras y las

clulas de tejido conectivo y epitelio (fig. 4-2 ).

G I ucosam i n09 I canos

Los GAG son cadenas parecidas a bastones, largas, con
carga negativa y de disacridos repetidos que tienen la
capacidad de unir grandes cantidades de agua.

Los GAG son polisacridos largos , inflexibles, sin ramificacion es, compuestos de cadenas de unidades repetidas
de disacridos. Uno de los dos disacridos de repeticin
sie mpre es un azcar amino (N-acetilglucosamina o
N-ace tilgalactosamina); el otro es de manera caracterstica
un cido urnico (idurnico o glucurnico ) (cuadro 4-1 ).
Debido a que el azcar amino suele sulfatarse y dado que
estos azcares tambin tienen grupos carboxilo que se
proyectan desde ellos, tienen una carga negativa y por
tanto atraen cationes, como sodio (N a+). U na concentracin
alta de sodio en la sustancia fundam ental atrae lquido
extracelular, que (por hidratacin de la matriz intercelular) favorece la resistencia a fu erzas de compresin. A
medida que estas molculas entran en proximidad cercana
entre s, su carga negativa las repele, lo que da lugar a
que tengan una textura resbaladiza, como lo demuestran
el lustre del moco , el humor vtreo del ojo y el lquido
sinovial.
Con excepcin de uno de los GAG mayores de la matriz
extracelular, todos los dems son sulfatados y consisten en
menos de 300 unidades de disacridos repetidas (cuadro
4-1 ). Los GAG sulfatados incluyen sulfato de queratn,
sulfato de heparn, heparina, sullto de condroitina 4, sulfato de condroitina 6 y sulfato de dermatn. Estos GAG
se unen a menudo de manera covalente a molculas de
protenas para formar proteoglicanos. El nico GAG no
sulfatado es el cido hialurnico, que puede tener hasta
25 000 unidades de disacridos repetidas. Es una macromolcula enorme que no forma enlaces covalentes con
molculas de protenas (aunque los proteoglicanos se unen
a ella mediante protenas de enlace) .

69

70

Matriz extracelular

." .

Arteriola

... .

...

.. .

..

..

,
,
,

..

o
o

caPilar .
. . .'

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. -' .

..

"

.
.
. .

Muchos proteoglicanos , en especial el agrecn, una

macro molcula que se encue ntra en cartlago y tejido
conectivo, se unen al cido hialurnico (fig. 4-3 ). La forma
de unin incluye una interaccin inica no covalente entre
los grupos azcar del cido hialurnico y la protena central
de la molcula de proteoglucano. La unin se refuerza por
protenas de enlace pequeas que forman uniones con
la protena central del agrecn y los grupos de azcar del
cido hialurnico. Puesto que este ltimo puede tener 20
)lm de largo, el resultado de su vinculacin es un compuesto
de agrecn que ocupa un volumen enorme y puede tener
una masa molecular tan grande como varios cientos de
millones de dItones. Esta molcula inmensa tiene a su
cargo el estado de gel de la matriz extracelular y acta
como una barrera para la difusin rpida de depsitos
acuosos, por ejemplo cuando se observa la desaparicin
lentt de una burbuja acuosa despus de inyectarla en
forma subdrmica .

'

"

. .

.'

..,

..

..

.. . . . .
.'

.
,'

.'. ,
,

Capilar
linftico

- . ,. .

/,

CORRELACIONES CLlNICAS

. .
,

'

Vnula '-.......

Fig. 4-1. Esquema del flujo de quido tisular, El plasma de capihlres y

vnulas penetra en espacios del tejido conectivo como lquido extracelular
que se filtra a travs de la sustancia fundam ental. El lquido extracelular
regresa nuevamente a las vnulas y tambin a los capilares linfticos,

Muchas bacterias patgenas, como Staphylococcus

aureus, secretan hialuronidasa, una enzima que
segmenta cido hialurnico en mltiples fragm entos
pequeos y que convierte con frecuencia el estado
de gel de la matriz extracelular en un estado de
sol. La consecuencia de esta reaccin es permitir
la diseminacin rpida de las bacterias a travs de
los espacios del tejido conectivo.

Proteog I canos
Los proteoglicanos constituyen una familia de
macromolculas; cada una de ellas est compuesta de un
centro proteico al cual se unen de manera covalente los
glucosaminoglicanos.

Cuando los GAG sulfatados forman uniones covalentes con un centro proteico, constituyen una familia de
macromolculas conocida como proteoglicanos, muchos
de los cuales ocupan dominios enormes. Estas estructuras
grandes se ven como una brocha en un frasco, con el centro
proteico que semeja el tallo de alambre y los dive rsos
GAG sulfatados proyectndose desde su superficie en el
espacio tridimensional, igual que las cerdas de la brocha
(fig. 4-3).
Los proteoglicanos pueden tener un tamao variable,
de unos 50000 dltones (decorn y betaglicn ) hasta 3
millones de dltones (agrecn) . Los centros proteicos de
los proteoglicanos se elaboran en el retculo endoplsmico
rugoso (RER) y los grupos GAG se unen de manera covalente
a la protena en el aparato de Golgi. En este ltimo tambin
ocurre la sulfatacin, catalizada por sulfotransferasas, y la
epimerizacin (reordenamiento de diversos grupos alrededor
de tomos de carbono de las unidades de azcar).

Fig. 4-2. Fotomicrografa de lu z de tejido conectivo areolar que

muestra clulas , fibras de colge na (Ca ), fibras elsticas (EF ) y sustancia
fundamental (GS ) (x 132).

Matriz extra celular

71

Cuadro 4-1. Tipos de glucosaminoglicanos (GAG)

GAG
Acido hialurnico

Masa
molecular (Da )
10'-108

Repeticin de
disacridos

Azcar amino
sulfatada

Enlace
covalente
,
a protema

Localizacin en el cuerpo

Glucuronato y
N -acetilgl ucosamina

Ninguna

No

Casi todo el tejido conectivo,

lquido sinovial, cartlago, dermIs

Sulfato de queratn

10 000-30 000

Galactosa y N-acetilglucosamma

N-acetilglucosamma

Cartlago, crnea, disco intervertebral

Sulfato de
heparn

15 000-120 000

Glucuronato (o iduronato) y N-acetilgalactosamina

N-acetilgalactosamina

Vasos sanguneos , pulmn,

lmina basal

H eparina

125000-20000

Glucuronato (o iduronato) y N-acetilglucosaml11a

N-acetilglu
cosamma

No

Grnulo de clula cebada,

hgado, pulmn, piel

Sulfato de condroitina 4

10 000-30 000

Glucuronato y
N -acetilgalactosamina

N - acetilgalactosamina

Cartlago, hueso, crnea, vasos

,
sangumeos

Sulfato de condroitina 6

10 000-30 000

Glucuronato y
N -acetilgalactosamllla

N-acetilgalactosamina

Cartlago, gelatina de Wharton,

,
vasos sangumeos

Sulfato de dermatn

10 000-30 000

Glucuronato (o iduronato ) y N-acetilgalactosamina

N-acetilgalactosamina

Vlvulas cardiacas, piel, vasos

,
sangumeos

Funciones de los proteoglicanos

Los proteoglicanos tienen mltiples funciones. Al ocupar un gran volumen, resisten la compresin y retrasan el
movimiento rpido de microorganismos y clulas metastsicas . Adems, en vnculo con la lmina basal, forman filtros
moleculares con poros de tamaos y distribuciones de
carga variables que seleccionan y retardan macromolculas
de manera selectiva a su paso por ellos.
Los proteoglicanos tambin tienen sitios de unin para
ciertas molculas de sealamiento , como el factor beta
de transformacin del crecimiento. Mediante la unin de
estas molculas de sealamiento, los proteoglicanos pueden
impedir su funcin evitando que las molculas lleguen a
sus destinos o concentrndolas en un sitio especfico.
Algunos proteoglicanos, como los sindecanos, en lugar
de liberarse hacia la matriz extracelular, permanecen unidos
a la membrana de la clula. Las protenas centrales de
los sindecanos actan como protenas transmembranales
y se unen a los filamentos de actina del citosqueleto . Sus
molculas extracelulares se unen a componentes de la
matriz extracelular y permiten as que la clula se fij e a
componentes macromoleculares de la matriz. Adems, los
sindecanos de los fibroblastos funcionan como correceptores porque unen el factor de crecimiento de fibroblastos
y lo presentan
a receptores de la membrana celular en
,
su cercama.

Glucoprotenas
Las glucoprotenas de adhesin celular tienen sitios de
unin para varios componentes de la matriz extra celular
y molculas de integrina de la membrana celular que
facilitan la unin de clulas a la matriz extracelular.

La capacidad de las clulas para adherirse a componentes de la matriz extracelular es mediada en gran
parte por glucoprotenas de adhesin celular. Estas
macromolculas grandes tienen varios dominios, uno de
los cuales cuando menos suele unirse a protenas de la
superficie celular llamadas integrinas, una para fibras
de colgena y otra para proteoglicanos. En esta forma,
las glucoprotenas de adhesin unen entre s los diversos
componentes de los tejidos. Los principales tipos de glucoprotenas de adhesin son fibronectina, laminina, entactina,
tenascina, con dronectina y osteonectina.
La 6bronectina es un dmero grande compuesto de
dos subunidades polipeptdicas similares, cada una de alrededor de 220 000 dltones, unidas entre s en sus extremos carboxilo mediante enlaces disulfuro. Cada brazo de
esta macromolcula en forma de V tiene sitios de unin
para diversos componentes extracelulares (p. ej., colgena,
heparina, sulfato de heparn y cido hialurnico ) y para
integrinas de la membrana celular. La regin de la fibrone ctina especfica para adherirse a la membrana celular tiene

72 Matriz extracelular
Molcula de cido
hialu

Fibrillas de colgena

Acido hialurnico

_ - - - protena de enlace
_ - - - Protena central

1--------

Sulfato de condroitina

la cadena A p ara formar un patrn de tipo transversal de

una cadena larga y tres cortas. Las tres cadenas se conservan
en posicin por enlaces disulfuro. La localizacin de la
laminina casi siempre se limita rgidamente a la lmina
basal; por consiguiente, esta glucoprotena tiene sitios de
unin para sulfato de heparn , colgena tipo IV, entactina
y la membrana celular.
La glucoprotena sulfatada entactina se une a la molcula de laminina en donde se encuentran entre s los tres
brazos cortos de dicha molcula. La entactina tambin se
une a la colgena tipo IV y facilita as la unin de laminina
a la malla de colgena.
La tenascina es una glucoprotena grande compuesta
de seis cadenas polipeptdicas unidas entre s por enlaces
disulfuro. Esta macromolcula, que semeja un ins ecto
cuyas seis patas se proyectan en forma radial desde un
cuerpo central, tiene sitios de unin para los proteoglicanos sindecanos transm embranales y para fibronectina.
La distribucin de la tenascina suele limitarse a tejido
embrionario, en donde marca vas migratorias para clulas
especficas.
La condronectina y la osteonectina son similares
a la fibronectina. La primera tiene sitios de unin para
colgena tipo n, sulfato de condroitina, cido hialurnico e
integrinas de condroblastos y condrocitos. La osteonectina
posee dominios para colge na tipo l , prote oglicanos e
integrinas de osteoblastos y osteocitos. Adems, puede
facilitar la unin de cristales de hidroxiapatita de calcio a
colgena tipo I en el hues o.

Proteoglicano
Colgena (tipo 11)

Fig. 4-3. Esquema de la relacin de molcu las de agrecn con fibras

de culgena. El recuadro muestra una amplificacin de la molcula de
agrecn, que indica la protena central de la molcula de proteoglucano
a la cual se fij an los glu cosaminoglicanos. La p rotena central est unida
al cido hi alurnico por protenas de enlace. (Adaptado de Fawcett DW:
Bloom and Fawcett's A Text-book of Hi stology, 11th ed. Philadelphia,
WB Saunders, 1986.)

la secuencia de tres residuos arginina, glicina y aspartato ,

y se conoce como secuencia RGD. Esta secuencia de
aminocidos es caracterstica del sitio de unin de integrina e n muchas glucoprotenas de adhesin. Aunque la
fibronectina la producen principalmente clulas de tejido
conectivo, que se denominan fibroblastos, tambin se
encuentra en la sangre como fibronectina del plasma.
Adems , puede unirse de manera temporal a la membrana
plasmtica como fibronectina de la superficie celular.
La fibronectina marca las vas migratorias para clulas
embrionarias de tal manera que las clulas en migracin
del microorganismo en desarrollo pueden llegar a su destino.
La laminina es una glucoprotena muy grande (950 000
dltones ), compuesta de tres cadenas polipeptdicas grandes, A, Bl Y B2 . Las cadenas B se envuelven alrededor de

FIBRAS
Las fibras de colgena y las elsticas, las dos protenas
fibrosas principales del tejido conectivo, tienen
propiedades bioqumicas y mecnicas distintivas como
consecuencia de sus caractersticas estructurales.

Las fibras de la matriz extracelular proporcionan fuerza

de tensin y elasticidad a esta sustancia. Los histlogos
clsicos describie ron tres tipos de fibras con bas e en
su morfologa y reactividad con colorantes histolgicos:
colgena, reticular y elstica (fig. 4-2 ). Aunque hoy
en da se sabe que las fibras reticulares son de hecho un
tipo de fibras de colgena, muchos histlogos conservan
el trmino fibras reticulares no slo por razones histricas
sino tambin por conveniencia cuando describen rganos
que poseen grandes cantidades de este tipo particular de
colgena.

Fibras de colgena: estructura

y funcin
Las fibras de colgena estn compuestas de subunidades
de tropocolgena cuya cadena alfa de secuencias de
aminocidos permite la clasificacin de colgena cuando
menos en 15 tipos de fibras diferentes.

Matriz extracelular

La capacidad de la matriz extracelular para soportar

fuerzas de compresin se debe a la presencia de la matriz
hidratada formada por GAG y proteoglicanos. Las fuerzas
de tensin las resisten fibras de la protena colgena no
elstica, correosas y fuertes . Esta familia de protenas es
muy abundante y constituye alrededor del 20 % del total
de protenas en el cuerpo. La colgena forma una fibra
flexible (fig. 4-4 ), cuya fuerza de tensin es mayor que la
del acero inoxidable de dimetro comparable.
Las grandes acumulaciones de fibras de colgena aparecen de color blanco brillante en un individuo vivo; en
consecuencia, los haces de fibra de colgena tambin se
denominan fibra s blancas. Las fibras de colgena del tejido
conectivo suelen tener un dimetro menor de 10 pm y son
incoloras cuando no estn teidas. Cuando se tien con
hematoxilina y eosina, aparecen como haces de fibras de
color rosa, largas y onduladas.
Las foto micrografas de fibras de colgena contrastadas
con me tales p esados muestran bandas transve rsales a
intervalos regulares de 67 nm, una propiedad tpica de
estas fibras formadas por agregados paralelos de fibrillas
ms delgadas de 10 a 300 nm de dimetro (fig. 4-5 ). Las
fibrillas estn formadas por un ensamble altamente regular
de subunidades ms pequeas y uniformes, las molculas
de tropocolgena, cada una de 280 nm de largo y 1.5 nm
de dimetro. Las molculas individuales de tropocolgena
estn compuestas de tres cadenas polipeptdicas, llamadas
cadenas alfa, envueltas entre s en una configuracin helicoidal triple.
Cada cadena alfa posee alrededor de 1 000 residuos
aminocidos . Cada tercer aminocido es glicina y la mayor
parte d e los aminocidos restantes est compuesta de
prolina , ldroxiprolina e hidroxilisina. Se piensa que,
en virtud de su tamao pequeo, la glicina permite la
vinculacin estrecha de las tres cadenas alfa; los enlaces de hidrgeno de la hidroxiprolina conservan juntas
las tres cadenas alfa; y la hidroxilisina permite la form a-

Fig. 4-4. Fotomicrografa electrnica de

barrido de haces de fibra de colgena del epineurio del nervio citico de rata. E l haz de
colgena est compuesto de haces de fibras ms
finas (X2 034 ). (Tomado de Ushiki T, Ide C:
Three-dimensional organization of the collagen
fibrils in the rat sciatic nerve as revealed by
transmission an d scanning electron microscopy.
Cell Tissue Res 260:175-184, 1990 . Copyright
Sp ringer-Verlag. )

73

ci n de fibrillas por la unin de molculas de colgena entre s.

Aunque se conocen cuando menos 15 tipos diferentes
de colgena, de acuerdo con la secuencia de aminocidos de sus cadenas alfa, en este texto slo tienen inters
seis de ellas. Cada cadena alfa est codificada por un cido
ribonucleico mensajero (mRNA) separado. Estos diferentes
tipos de colgena se localizan en regiones especficas del
cuerpo, en donde tienen varias funciones (cuadro 4-2 ).

La colgena tipo 1, el tipo ms comn, forma fibras

gruesas y se encuentra en tejido conectivo, hue so,
dentina y cemento (fig. 4-6 )
La colgena tipo 11 forma fibras ms delgadas y se
encuentra casi de manera exclusiva en las matrices de
cartlago hialino y elstico
La colgena tipo 111 tambin se d enomina fibra
reticular porque se pens que difera de la colgena. Hoy en da se sabe que la fibra reticular es un tipo
de colgena que se glucosila intensam ente y forma
fibras delgadas de 0.5 a 2.0 pm de dim etro. D ebido al
gran contenido de carbohidratos , las fibras de colgena
tipo III se tien de manera preferencial por sales
argnticas o la reaccin del cido perydico de Schiff
(PAS )
La colgena tipo IV no forma fibras ni muestra la
periodicidad de 67 nm. En lugar de ello, crea una malla
de molculas de procolgena entremezcladas entre
s para formar una alfombra de sostn de la lmina
basal
La colgena tipo V forma fibrillas muy delgadas,
posee periodicidad de 67 nm y se relaciona con la
colgena tipo I
La colgena tipo VII forma agregados pequeos, que
se conocen como fibrillas de anclaje, que aseguran
la lmina basal a los haces subyacentes de fibra de
colgena tipos I y III

74

Matriz extracelular

.. -_ --- --

- - -- - -

-. -- .. Tendn

...

Msculo

Fibrilla

Triple hlice de
tropocolgena

Regin
suprayacente - ---1r-l

Fig. 4-5. Esquema de los compon entes de

una fibra de colgena. La di sposicin ordenada
de las molculas de tropocolgena da lu gar a
las regiones de intersticio y superpuesta que
explican las bandas transversal es de 67 nm de
la colgena tipo 1.

!+--Regin de
intersticio

~
~Y/7~.
~~

~~
'lf2';!S,.~Y!J:.,\

Empaquetamiento de molculas de tropocolgena

...-

En
Fig. 4-6. Fotomicrografa electrnica de fibras de colgena del perin eurio del nervio citico de rata. E p, epineurio ; En, endon eurio ; P, perin eurio
(X 22463). (Tomado de Ushiki T, Ide C: Three-dimensional organi7.ation of lhe co ll agen fibril s in the mt sciati c nerve, as reveaJ ed by tran smission
and scanning electron microscopy. Cell Tiss ue Res 260:17.5-184, 1990. Copyright Springer-Ve rlag. )

Matriz extra celular

75

Cuadro 4-2. Principales tipos de colgena y sus caractersticas

Tipo
I1wlecular

Frmula
molecular

Clulas que las

sintetizan

Funcin

Localizacin en el cuerpo

[a 1(1)]2a2 (1)

Fibroblasto, osteoblasto, odontoblasto,

cementoblasto

Resiste la tensin

Dermis, tendn, ligamentos, cpsulas de rganos,

hueso, dentina, cemento

II

[al(II)h

Condroblastos

Resiste la presin

Cartlago hialino, cartlago

elstico

III

[a1(II1) lJ

Fibroblasto, clula reticular, clula de msculo liso, hepatocito

Forma el marco estructural del bazo,

hgado, ganglios linfticos , msculo liso, tejido adiposo

Sistema linftico, bazo,

hgado, sistema cardiovascular, pulmn, piel

IV

[a1 (IV)ha2(IV)

Clulas epiteliales,
clulas musculares,
clulas de Schwann

Forma la malla de la lmina densa

de la lmina basal para proporcionar soporte y filtracin

Lmina basal

[al(V)ha2(V)

Fibroblastos , clulas
mesenquimatosas

Se relaciona con colgena tipo 1 y

tambin con la sustancia fundamental de la placenta

Dermis, tendn, ligamentos, cpsulas de rganos,

hueso, cemento, placenta

VII

[a l(VII) lJ

Clulas epidrmicas

Forma fibrillas de anclaje que fijan la

lmina densa a la lmina reticular
subyace nte

Unin de epidermis y der-

CORRELACIONES CLlNICAS
Al final de una operacin se suturan cuidadosamente las superficies seccionadas de piel; por lo
general, una semana despus se quitan las suturas.
La fuerza de tensin de la dermis en ese punto slo
es un 10% de la de la piel normal. En el transcurso
de las cuatro semanas siguientes aumenta la fuerza de tensin a un 80% aproximadamente respecto de lo normal , pero en muchos casos nunca
llega al 100%. La debilidad inicial se atribuye a
la formacin de colgena tipo III durante la cicatrizacin inicial de la herida, en tanto que la
mejora ulterior de la fuerza de tensin se debe a
la maduracin de la cicatriz en la que la colgena
tipo III se reemplaza por colgena tipo 1.
Algunos individuos , en especial los de raza
negra, estn predispuestos a una acumulacin excesiva de colgena durante la cicatrizacin de heridas.
En estos pacientes, la cicatriz forma un crecimiento
elevado que se conoce como queloide.

Sntesis de colgena
La sntesis de colgena ocurre en el retculo endop lsmico
rugoso como cadenas individuales de preprocolgena
(cadenas alfa).

mIs

La sntesis de colgena se lleva a cabo en el RER

en la forma de cadenas individuales de preprocolgena
(fig. 4-7 ), que son cadenas alfa que poseen secuencias
adicionales de aminocidos, conocidas como propptidos,
en los extremos amino y carboxilo. A medida que se sintetiza
una molcula de preprocolgena, entra en la cisterna
del RER, en donde se modifica. Prime ro se remueve
la secuencia de seal que dirige la molcula al RER; a
continuacin se hidroxilan algunos de los residuos de prolina
y lisina (por las enzimas hidroxilasa de peptidilprolina e
hidroxilasa de peptidil-lisina) en un proceso que se conoce como modificacin de postransduccin para formar
hidroxiprolina e hidroxilisina, respectivamente. Ms adelante se glucosilan hidroxilisinas seleccionadas por la adicin
de glucosa y galactosa.
Se alinean entre s tres molculas de preprocolgena
y se ensamblan para formar una configuracin helicoidal
ajustada que se conoce como molcula de procolgena.
Se piensa que la precisin de su alineacin se lleva a cabo
por los propptidos. Debido a que stos no se envuelven
entre s, la molcula de procolgena semeja una cuerda
enrollada apretadamente con extremos deshilachados. Al
parecer, los propptidos tienen la funcin adicional de
conservar solubles las molculas de procolgena y prevenir
por tanto su agregacin espontnea en fibras de colgena
dentro de la clula.
Las molculas de procolgena salen del RER mediante
vesculas de transferencia que las transportan al aparato
de Golgi, en donde se modifican otra vez por la adicin de
oligosacridos. Las molculas de procolgena modificadas

76 Matriz extracelular
DNA

Ncleo

CD

mRNA

Transcripcin en el ncleo

/\N'v~---

Traduccin de
preprocolgena en RER

Hidroxilacin

(cO)

en RER

8)

Glucosilacin (V)
en RER

Formacin de triple hlice

de procolgena en RER

Secrecin de procolgena a
travs de la red de Golgi

(f)

t
~~

~~~'\flJ&Z

~YiJ:S'&

~~~
>&~~

trans

Segmentacin de propptidos
para formar molculas
de tropocolgena

Autoensamblaje espontneo
de tropocolgena para
formar la fibrilla de
colgena

Fig. 4-7. Esque ma de la secuencia de fenmenos en la sntesis de

colgena tipo 1.

se empaquetan en la red de Golgi trans y se transportan

de inmediato fuera de la clula.
A medida que la procolgena entra en el ambiente
extracelular, e nzimas proteolticas, las peptidasas de
procolgena, segmentan los propptidos (re moviendo
los extremos deshilachados ) de las te rminales amino y
carboxilo (fig. 4-7). La molcula recin formada es ms
corta (280 nm de longitud) y se conoce como molcula

de tropocolgena (colgena). Las molculas de tropocolgena se autoensamblan de manera espontnea (fig .

4-7 ) en una direccin especfica cabeza con cola, en una
disposicin escalonada con regularidad, formando fibrillas
con bandas a 67 nm representativas de la colgena de tipos
1, II , III, V Y VII (fig. 4-5 ). La formacin y conservacin
de la estructura fibrilar aum enta por enlaces covalentes
formados entre los residuos de lisina e hidroxilisina de
molculas de tropocolgena adyacentes.
A medida que se auto ensamblan las molculas de
tropocolgena en una disposicin tridim ensional, se alinean
los espacios entre las cabezas y las colas de molculas
sucesivas en una sola hilera como regiones intersticiales
repetidas (cada 67 nm ), no en hileras adjuntas sino prximas
(figs. 4-5 y 4-7). De igual forma, las superposiciones de
cabezas y colas en hileras vecinas se encuentran en registro
entre s como las regiones superpuestas. Los metales
pesados que se utilizan en micros copia electrnica se
depositan de manera preferencial en las regiones intersticiales . Por lo tanto , en la microscopia electrnica la
colgena muestra bandas oscuras y claras alternadas; las
prim eras presentan regiones del intersticio llenas con el
metal pesado y las bandas claras indican regiones superpuestas, en donde no puede depositarse el metal pesado
(fig. 4-6 ).
La alineacin de las fibrillas de colgena y los haces de
fibras est determinada por las clulas que los sintetizan.
La procolgena se libera hacia los pliegues y grietas del
plasmalema, que actan como moldes que disponen las
fibrillas en formaci n en una direccin apropiada. La
orientacin de la fibrilla se incrementa adicionalmente a
medida qu e las clulas remolcan las fibrillas y las arrastran
fsicamente para ajustarse al patrn requerido.
En la colgena tipo IV no existe estructura fibrilar
porque no se eliminan los propptidos de la molcula de
procolgena. Sus molculas de procolgena se ensamblan
en dmeros , que a continuacin forman una malla similar
a un fieltro.

CORRELACIONES CLlNICAS
La hidroxilacin de residuos de prolina exige la
presencia de vitamina C. En individuos con una
deficiencia de esta vitamina, las cadenas alfa de las
molculas de tropocolgena son incapaces de formar
hlices estables y las molculas de tropocolgena no
pueden agregarse en fibrillas. El trastorno, que se
conoce como escorbuto, afecta primero los tejidos
conectivos con un recambio elevado de colgena,
como el ligamento periodontal y las encas (fig.
4-8 ). D ebido a que estas dos estructuras tienen
a su cargo la conservacin de los dientes en sus
alveolos, los sntomas de escorbuto incluyen encas
con he morragia y dientes flojos . Si la deficiencia de
vitamina e es prolongada, tambin se afectan otros
sitios. Estos sntomas pueden aliviarse consumiendo
alimentos ricos en vitamina C.
La deficiencia de la enzima hidroxilasa de
lisilo, un trastorno gentico que se conoce como

Matriz extracelular

sndrome de Ehlers-Danlos, produce un enlace

transversal anormal entre molculas de tropocolgena. Los individuos afectados con esta anormalidad
poseen fibras de colgena anormales que dan lugar
a articulaciones hipermovibles y piel hiperextensible. En muchos casos, la piel de los pacientes se
traumatiza con facilidad y el enfermo est sujeto a
luxaciones de las articulaciones afectadas.

77

El centro de las fibras elsticas se compone de elastina

y lo rodea una vaina de microfibrillas; cada microfibrilla
tiene alrededor de 10 nm de dimetro y se integra con la
glucoprotena fibrilina (fig. 4-11). Durante la formacin
de fibras elsticas se elaboran primero las microfibrillas y
a continuacin se deposita elastina en el espacio rodeado
por las microfibrillas (fig. 4-12).

CORRELACIONES ClINICAS

Fibras elsticas
A diferencia de la colgena, las fibras elsticas son
sumamente ajustables y pueden estirarse una y media veces
su longitud en reposo sin romperse. Cuando se libera la
fuerza, las fibras elsticas regresan a su longitud en reposo.

La elasticidad del tejido conectivo se debe, en gran

parte, a la presencia de fibras elsticas en la matriz
extracelular (figs. 4-9 y 4-10; vase fig. 4-2 ). Estas fibras
suelen ser ms delgadas, largas y ramificadas en el tejido
conectivo laxo, pero pueden formar haces ms gruesos en
ligamentos y vainas fenestradas. Estos haces se encuentran
en el ligamento amarillo de la columna vertebral y ocurren en vainas concntricas en las paredes de los vasos
sanguneos ms grandes.
Las fibras elsticas son elaboradas por fibroblastos y
tejido conectivo y tambin por clulas de msculo liso
de vasos sanguneos. Estn compuestas de elastina, una
protena rica en glicina, lisina, alanina, valina y prolina,
pero que carece de hidroxilisina. Las cadenas de elastina
se conservan juntas en forma tal que cuatro molculas de
lisina, cada una perteneciente a una cadena de elastina
diferente, forman enlaces covalentes entre s para constituir
enlaces cruzados de desmosina. Estos residuos de
desmosina son muy deformables y confieren una gran
elasticidad a las fibras elsticas a tal grado que estas ltimas
pueden estirarse casi un 150% respecto de sus longitudes
en reposo antes de romperse. Despus de estirarse, las
fibras elsticas regresan a su longitud de reposo.

La integridad de las fibras elsticas depende de

la presencia de microfibrillas. Los paciente con
sndrome de Marfan tienen un defecto en el gen
del cromosoma 15 que codifica fibrilina; en consecuencia, sus fibras elsticas no se desarrollan de
manera normal. Las personas afectadas gravemente
con este trastorno estn predispuestas a una rotura
mortal de la aorta.

MEMBRANA BASAL
La membrana basal, observable con la microscopia de luz,
revela en la microscopia electrnica una composicin que
incluye la lmina basal y la lmina reticular.

La interfaz entre el epitelio y el tejido conectivo est

ocupada por una regin acelular y estrecha, la membrana
basal, que se tie bien mediante la reaccin PAS y con otros
colorantes histolgicos que detecta GAG. Una estructura
similar a la membrana basal, la lmina externa, rodea
clulas de msculo liso y esqueltico, adipocitos y clulas
de Schwann.
La membrana basal, aunque visible con la microscopia
de luz, se define mejor mediante la microscopia electrnica
y revela dos constltuyentes: la lmina basal, elaborada
por clulas epiteliales, y la lmina reticular, formada por
clulas del tejido conectivo (fig. 4-13).

Fig. 4-8. Degradacin de colgena tipo 1 por fibroblastos. (Tomado de Ten Cate AR: Oral Histology: Development, Structure, and Function,
4th ed. Sto Louis , Mosby-Year Book, 1994. )

78

Matriz extracelular

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Centro de
elastina

Microfibrillas

Fig. 4-11. Esqu erna de una fib ra elstica. Las rni crofibrillas rodean
la elastin a amorfa.

Lmina basal
La lmina basal elaborada por el epitelio se integra con la
lmina lcida y la lmina reticular.

Fig. 4-9. Obsrves e la presencia de fibra s elsticas (flechas ) en la

matri z en esta foto micrografa de cartlago elstieo ( x270).

Las foto micrografas de la lmina basal muestran sus

dos regiones : la lmina l cida, una regin electrolcida
de 50 nm de grosor, justo abajo del epitelio, y la lmina
densa, una regin electrodensa de 50 nm de grosor (figs.
4-13 a 4- 15).
La lmina lcida consiste principalmente en las glucoprotenas extracelulares laminina y entactina y tambin
de integrinas y distroglucanos, receptores transmembranales de laminina (ambos se com entan ms adelante) ,
qu e se proyectan desde la membrana de la clula epitelial
hasta la lmina basal.

Fig. 4-10. Tejido conectivo denso, regular

y elsti co. Obsrvese que las fi bras elsticas
son cortas y es tn dispuestas en forllla paralela
entre s.

Matriz extracelular

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preferencial el paso de molculas de cargas negativas.

U na fun cin adicional de la lmina basal es dirigir la
migracin de clulas a lo largo de su superficie, como en
la reepitelizacin durante la reparacin de una herida o
en el restablecimiento de uniones neuromusculares durante
la regeneracin de nervios motores .

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Lmina reticular

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La lmina reticular deriva del componente del tejido

conectivo y se encarga de fijar la lmina densa al tejido
conectivo subyacente.

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Fig. 4-12. Fotomicrografa electrnica del desarrollo de la fi bra elstica. Obsrvese la presencia de microRbrillas que rodean la matriz amorfa
de elastina (vuntas de f/.ec ha). (Tomado de Fukuda Y, Ferrans VJ, Crystal
RG: Development of elastic fibers of nuchal ligame nt , aorta, and lung
of fetal and postnatal sheep: An ultrastructural and electro n microscopic
im munohistochemical study. Am J Anat 170:,597-629. 1984. Copyright
1984. Reimpreso con autorizacin de Wiley-Liss , Inc, una subsidiaria
de John Wiley & Sons, Inc. )

La lmina densa incluye una malla de colgena tipo

IV recubierta tanto en el lado de la lmina lcida como en
el de la lmina reticular por el proteoglucano perlacano.
Las cadenas late rales de sulfato de heparn, que se
proyectan del centro protenico del perlacano, forman un
polianin. La superficie de la lmina reticular de la lmina
densa tambin posee fibronectina.
La laminina tiene dominios que se unen a la colgena
tipo IV, sulfato de heparn y las integrinas y distroglucanos
de la membrana de la clula epitelial, anclando as esta
ltima a la lmina basaL Al parecer, la lmina basal est
unida bien a la lmina reticular por varias sustancias , entre
ellas fibronectina, fibrillas de anclaje (colgena tipo VII ) y
microfibrillas (fibrilina), todas elaboradas por fibroblastos
de tejido conectivo (fig. 4-16 ).
La lmina basal acta como un filtro molecular y un
sostn flexible para el epitelio suprayacente. El aspecto
de filtracin no slo se debe a la colgena tipo IV, cuya
malla entremezclada forma un filtro fsico de poros de
tamao especfico, sino tambin a las cargas negativas de su
constituyente sulfato de heparn, que restringe de manera

La lmina reticular (figs. 4-13, 4-14 Y 4-16 ), una

regin de grosor variable, es elaborada por fibroblastos
y se compone de colgena tipos 1 y IIl. Es la interfaz
entre la lmina basal y el tejido conectivo subyacente y su
grosor vara con el grado de fuerza de friccin del epitelio
suprayacente . En consecuencia, es muy gruesa en la piel
y muy delgada debajo de la tnica epitelial de los alveolos
pulmonares .
Las fibras de colgena tipos 1 y III de tejido conectivo
forman asas hacia la lmina reticular, en donde interactan
con las microfibrillas y fibrillas de anclaje de la lmina
reticular y se unen a ellas . Ms an, los grupos bsicos de
las fibras de colgena forman enlaces con los grupos cidos
de los GAG de la lmina densa. Adems, los dominios de
unin de colgena y los dominios GAG de fibronectina
ayudan adicionalmente a fijar la lmina basal a la lmina
reticular. Por consiguiente, la vaina epitelial est unida al
tejido conectivo subyacente por estas interfaces acelulares
y resistentes, la lmina basal y la lmina reticular.

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Fig. 4-13. Fotomicrografa electrnica de la lmina basal de la crnea

humana. Obsrvese los hemidesmosomas lflechas grandes ) y la placa de
anclaje entre las fibrillas de anclaje lflechas pequeas ) (X50 000). (Tomado
de Albert D , Jacobiec FA: Principies and Practice of Ophthalmology:
Basic Sciences. Philadelphia, WB Saunders, 1994. )

80

Matriz extracelular

Clula epitelial

L/ , _- - - Lmina

{.--. - -.__.

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lcida

~ Lmina

Lmina
basal

densa
-

Fibrillas de fijacin /'"

(colgena tipo IV)

Fig. 4-14. Esquema de las lminas basal y reticular. (Adaptado de Fawce tt DW: Bloom and
Fawcett's A Textbook of Histology, 12th ed. New
York, Chapman and Hall, 1994.)

------,. Fibras reticulares

(colgena tipo 111)

Placa de fijacin
(colgena tipo VII)

INTEGRINAS y DISTROGLUCANOS
Las integrinas y los distroglucanos son glucoprotenas
transmembranales que actan como receptores de
laminina y tambin organizi'Jdores del ensamble de la
lmina basal.

Las integrinas son protenas transmembranales similares a los receptores de la membrana celular porque
forman enlaces con ligandos. Sin embargo, a diferencia
de las de los receptores , sus regiones citoplsmicas estn
unidas al citosqueleto y sus ligando s no son molculas de
sealamiento sino miembros estructurales de la matriz
extracelular como colgena, laminina y fibron ectina. An

Fig. 4-15. La imagen corresponde a un a

crnea de embrin de un pollo de seis das de
la cual se quit una porcin de epitelio, exponiendo las clulas epiteliales en la membrana
basal subyacente . La membrana se elimin
en form a parcial, dejando al descubierto el
es troma co rn eal primario subyacente compuesto de fibrillas de colgena dispuestas en
forma ortogonal. La barra blanca en la parte
inferior izquierda es la marca de 10 fLm. (
Robert L. Trelstad.)

Matriz extra celular

- - - - Filamentos intermedios
Queratinas
;...;;;;.;;;: """ - - - - - - Hemidesmosoma
Antgeno penfigoide buloso
Integrina "'613 4
Filamentos de fijacin
Calinina
Membrana basal
Laminina
Proteoglicano de sulfato de heparn
Dominio globular de colgena VII

Fibrilla de fijacin
Dominio helicoidal de colgena VII

Placa de fijacin
Laminina
Dominio globular de colgena VII

Fig. 4-16. Fotomicrografa electrnica de la lmina basal del epitelio

corneal (X 165000). (Tomado de Albert D , Jakobiec FA: Prin cipIes and
Practice of Ophthalmology: Basic Sciences. Philadelphia, \VB Sau nders,
1994. )

ms, la relacin entre una integrina y su ligando es mucho

ms dbil que la que existe entre un receptor y su ligando.
Las integrinas son mucho ms numerosas que los receptores
y por tanto compensan la debilidad del enlace y permiten
asimismo la migracin de clulas a lo largo de una superficie
de matriz extracelular.
Las integrinas son heterodmeros (- 250 000 dltones )
compuestos de cadenas de glucoprotenas alfa y beta, cuyos
extremos carboxilo se unen a talina y actinina alfa d el
citosqueleto. Sus terminales amino poseen sitios de unin
para macromolculas de la matriz extracelular (cap. 2, fig.
2-32). Debido a que las integrinas unen el citosqueleto a
la matriz extracelular, tambin se denominan enlazadorees transmembranales. La cadena alfa de la molcula
de integrina une Ca 2+ o Mg2+, cationes divalentes necesarios para la cons ervacin de la unin apropiada con el
ligando.
Muchas integrinas difieren en su especificidad de ligando, distribucin celular y funcin. Algunas se conocen

81

habitualm ente como receptores para su ligando (p. ej. ,

receptor de laminina, receptor de fibronectina). Las clulas
pueden modular la afinidad de su receptor por su ligando al
regular la disponibilidad de cationes divalentes , modificar
la conformacin de la integrina o alterar de otra manera la afinidad de esta ltima por el ligando. De este modo ,
las clulas no estn suj etas en una posicin particular una
vez que se unen sus integrinas a las macromolculas de
la matriz extracelular, pero pueden lib erar sus enlaces
integrina-ligando y alejarse de dicho sitio particular.
Ade ms de sus fun ciones en la adherencia, las integrinas actan en la transduccin de seales bioqumicas en
fenmenos intracelulares activando el sistema en cascadas
de segundo mensaj ero. La funcionalidad de las integrinas en
la transduccin bioqumica se manifiesta por su capacidad
para estimular diversas vas de sealamiento, incluyendo
cinasa de protena activada por mitgeno, cinasa de protena
C y vas de fosfoino sitida, que conducen a la activacin del
ciclo celular, la diferenciacin de las clulas, reorganizacin
del citosqueleto, regulacin de la expresin de gen e incluso
la muerte celular programada a travs de apoptosis.
Los distroglucanos son glucoprotenas que tambin
estn compuestas de dos subunidades , un distroglucano
beta transm embranal y un distroglucano alfa extracelular.
El distroglucano alfa se une a la laminina de la lmina basal
pero en dife rentes sitios que la molcula de integrina. La
m olcula intracelular del distroglucano beta se une a la
protena de unin de actina 'distro6na que, a su vez, se
une a la actinina alfa del citosqueleto .
Los distroglucanos y las integrinas tienen funciones
importantes en el ensamble de las lminas basales porque
los e mbriones que carecen de cualquiera de ellos o estas
dos glucoprotenas son incapaces de formar lminas basales
normales .

CORRELACIONES ClINICAS
Los individuos con el trastorno autosmico recesivo
de6ciencia de adherencia de leucocitos no son
capaces de sintetizar la cadena beta de las integrinas
de los glbulos blancos. Sus leucocitos no pueden
adherirse a las clulas endoteliales de los vasos
sanguneos y en consecuen cia no pueden migrar a
sitios de inflamacin. Los pacientes con esta enfermedad tienen dificultad para combatir infecciones
bacterian as .