La VP es conocida desde la poca precolombina.

Los incas la denominaron

sirki que significa verruga de sangre en idioma quechua(4) e incluso las
lesiones se encuentran representadas en diversos ceramios preincas(5), as
como otras manifestaciones culturales como los monolitos(6). Al parecer el
ejrcito del antepenltimo inca, Huayna Cpac, fue diezmado por una
epidemia de VP al igual que los conquistado
RESUMEN La verruga peruana es una enfermedad infecciosa causada por
una bacteria gramnegativa, la Bartonella bacilliformis, transmitida por un
vector, un mosquito del gnero Lutzomyia, que puede presentarse en dos
fases: un proceso febril agudo, potencialmente letal y una fase eruptiva
crnica. Se presenta en Per, Ecuador y Colombia, preferentemente entre
los 800 m snm y los 3 000 m snm. Se revisa los aspectos histricos, las
caractersticas de la bacteria, los aspectos epidemiolgicos, clnicos,
pruebas de laboratorio, histopatologa y tratamiento. PALABRAS CLAVE:
Verruga peruana; Enfermedad de Carrin; Bartonelosis
ARTCULO ORIGINAL ARTCULO ORIGINAL ARTCULO ORIGINAL ARTCULO
ORIGINAL ARTCULO ORIGINALA RTCULO DE REVISIN
Verruga peruana
Dermatologa Peruana 2004; vol 14: No 2122
Figura 1.
res espaoles(7); en 1630 un mdico peruano, Gago Vadillo, se refiere a la
enfermedad y posteriormente no se le menciona hasta 1764 en que el
mdico aragons Cosme Bueno se refiere a ella como enfermedad muy
molesta y peligrosa y describe parcialmente el cuadro clnico indicando que
tiene dos fases. En 1800 Martin Delgar, mdico francs establecido en el
Per, publica un libro de Medicina y Ciruga en el que tambin se refiere a
esta enfermedad. Durante las campaas por la independencia del Per, el
capitn OConnor y otros soldados patriotas contraen la VP durante su
estada en la provincia de Huaylas, departamento de Ancash (Per)
mencionndola en sus escritos como verruga de los libertadores(6). En
1870, durante la construccin del ferrocarril de Lima a La Oroya (ciudad de
la sierra central del Per a 187 km de la capital), que alcanza en algunos
puntos altitudes superiores a los 5 000 metros, se desencaden una grave
epidemia de una enfermedad caracterizada por fiebre y anemia grave y que
produjo la muerte de 7 mil de los diez mil trabajadores que construan dicha
va; a esta enfermedad se le denomin Fiebre de La Oroya. Algunos de los
sobrevivientes desarrollaron un cuadro eruptivo angiomatoso similar al que
presentaban en alguna oportunidad muchos habitantes de la zona(8). Esto
origin dos corrientes de opinin entre los mdicos peruanos: aquellos que
sostenan que se trataba de dos enfermedades distintas y los que sostenan
que eran dos manifestaciones o fases de la misma enfermedad;. Esta
discusin se prolong hasta 1885 en que un estudiante de medicina, Daniel
Alcides Carrin, se inocul voluntariamente extractos de las lesiones
verrucosas de un paciente y desarroll un cuadro febril y anmico grave,
cuya sintomatologa fue anotando cuidadosamente hasta que se produjo su
deceso. As, se confirm la unidad etiolgica de ambas manifestaciones, tal
como el mismo Carrin haba sostenido. Por tanto, en su homenaje, a la

verruga peruana tambin se denomina enfermedad de Carrin (9-13).

Murillo y col.(12) publicaron, el 2002, un anlisis crtico de la experiencia de
Carrin, tanto en su contexto histrico, poltico como econmico, cultural,
tnico y cientfico, valora la verdadera dimensin de los hechos, los
desmitifica y los relaciona con su proyeccin futura para la medicina
peruana. En 1905, Alberto Barton comunic que haba identificado al agente
causal de la enfermedad, despus de pacientes observaciones de la sangre
de varios enfermos en fase febril que presentaban microorganismos de
forma abastonada en los glbulos rojos y que despus adoptaban
morfologa cocobacilar al pasar a la etapa eruptiva, denominndolos
cuerpos endoglobulares. En 1909 public estos hallazgos en la Crnica
Mdica, revista mdica de la poca; posteriormente, estos agentes fueron
denominados Bartonella bacilliformis en su honor.
En 1913, Towsend identifica al vector de la enfermedad. Se trataba de un
mosquito que los lugareos llamaban titira, al que se denomin
Phlebotomus y actualmente, Lutzomyia. Battistini en colaboracin con
Noguchi en el laboratorio del Instituto Rockefeller fue el primero en cultivar
con regularidad la bacteria en 1926. Otro hito importante lo constituyen los
estudios de carcter epidemiolgico que Pedro Weiss realiz entre 1926 y
1956 y que han sido fundamentales para comprender la dinmica de
propagacin de esta afeccin.

La verruga peruana es una enfermedad descrita desde la poca

precolombina, y
puede reconocerse en distintas representaciones como momias, cermicos
y piedras.
Durante el imperio Incaico, la muerte del Inca Huayna Capac y de algunos
de sus
habitantes fue atribuido a esta enfermedad llamada Sirki, que significa
verruga
de sangre en quechua. En la Conquista de Amrica del Sur, los invasores
espaoles fueron afectados por esta enfermedad en la regin costera de
Coaque
(Ecuador). En 1630 durante la colonia el mdico Gago de Vadillo describe las
zonas verrucgenas del departamento de Huaylas y en 1764 el cosmgrafo
Cosme Bueno recoge relatos indgenas que sealan al mosquito conocido
como
titira como el agente trasmisor de la verruga. En 1886 el Dr. David Matto
escribi
que antes de la construccin del ferrocarril de Lima a la Oroya, en los
hospitales

de Lima se observaba a muchos soldados que escoltaban las remesas de

plata de
Cerros de Pasco a Lima, y que al llegar a Lima eran vctimas de fiebre alta y
anemia tan severa que se volvan blancos y moran sin sangre.
A partir de 1870 en que se empez la construccin del ferrocarril de Lima a
la
Oroya (3,800 msnm), muchos trabajadores contrajeron una desconocida
enfermedad caracterizada por fiebre, palidez severa y finalmente muerte;
se
produjo el deceso de 7,000 de los 21,000 trabajadores durante los treinta
aos
que demor la construccin. Debido a este hecho, se la conoci como la
Fiebre
de La Oroya (7,8). Fue una de las ms grandes tragedias de Salud Pblica
causado por una infeccin transmitida por vectores. Esa epidemia motivo a
los mdicos y estudiantes de medicina a investigar esta
grave enfermedad. En 1885, el estudiante de medicina Daniel Alcides
Carrin se
inocula el 27 de agosto una muestra de un paciente varn afectado por la
verruga
peruana, y luego de tres semanas comienza a presentar fiebre, vmitos,
malestar,
palidez severa, y fallece el 5 de Octubre. Con su sacrificio establece la
unidad
entre la fase aguda anemizante conocida como fiebre de la Oroya y la fase
crnica
o verruga peruana, por ello es considerado hroe y mrtir de la medicina
Peruana.
(7,8,14). Al ocurrir el primer aniversario de su muerte, la Sociedad Unin
Fernandina propusieron como homenaje a su memoria denominar a la
Verruga
4
Peruana y la Fiebre de la Oroya, como la ENFERMEDAD DE CARRION. Varios
zEn 1905
el Dr. Barton descubri la bacteria causante de la Fiebre de la Oroya, a la
que
denomino cuerpos endoglobulares, hoy conocida como Bartonella
bacilliformis.
En 1913 Towsend descubre el vector trasmisor de la enfermedad, a la que

denomina Phlebotomus (hoy Lutzomyia verrrucarum), siendo la hembra el

responsable de la picadura.
En 1926 Pedro Weiss estudia la inmunidad de la enfermedad. El uso de los
antibiticos se inicio a partir de 1945 con el empleo de la penicilina.
Cuadra y
Colichn, debido a la coexistencia por Salmonellas no tficas y tficas en la
fase
febril aguda emplean con xito el Cloramfenicol (CAF). Posteriormente, a
partir de
la dcada de 1990 se retoman las investigaciones, encontrando nuevas
reas de
la enfermedad, y describimos nuevas complicaciones infecciosas y no
infecciosas
durante la fase aguda (8,12,15 ).

HISTORIA
La bartonelosis conocida como enfermedad de Carrin o Verruga Peruana
constituye una endemia ancestral que afecta a la poblacin de valles
interandinos y algunas reas de selva alta. Esta enfermedad fue conocida
por culturas precolombinas, tal como se ha podido determinar en algunos
huacos y monolitos de la poca. (1)
En la conquista de Amrica las tropas espaolas sufrieron las fiebres y
verrugas de Coaque, siendo diezmados muchos de ellos.
En la poca de la Repblica (1870-1906) se registra una grave epidemia
durante la construccin del ferrocarril Lima La Oroya (el ms alto del
mundo), en ella participaron miles de trabajadores (chilenos, chinos,
bolivianos, etc.) de los cuales fallecieron ms de 7,000 siendo la
enfermedad conocida como Fiebre de la Oroya; en algunos sobrevivientes
aparecieron erupciones drmicas rojizas, a las que se dio el nombre de
verruga peruana. Esta epidemia motiv un gran inters de investigacin en
la comunidad mdica internacional. (1)
En 1885, el estudiante de medicina peruano Daniel Alcides Carrin investiga
y establece la unidad clnica existente entre la fiebre de la Oroya y la
verruga peruana, constituyndose as en el mrtir de la medicina peruana.
En 1905, el mdico peruano Alberto Barton aisl y describi a la Bartonella
bacilliformis como agente etiolgico responsable de la enfermedad de
Carrin o verruga peruana.
En 1913, Townsend identific a la Lutzomyia verrucarum como el vector
responsable de la enfermedad.
La enfermedad de Carrin siempre fue considerada una enfermedad
histrica, anecdtica y enigmtica, y ha sido estudiada no slo por peruanos

sino tambin por extranjeros, algunos de los cuales se han especializado en

este microorganismo.

******* ********

EPIDEMIOLOGIA!!!!!!!!!!!!!
Epidemiologa
La enfermedad de Carrin ha sido descrita en
las zonas de la costa y sierra de Ecuador,
sierra de Colombia y en el Per entre los 500 a
3400 msnm.
El vector implicado en la transmisin de
Bartonella bacilliformis es la hembra del
mosquito del gnero Lutzomyia spp., siendo
el principal vector en el Per la Lutzomyia
verrucarum, encontrado entre la 5 y 13 13
de latitud sur.
Las hembras son las nicas que pican a los
vertebrados (principalmente son
antropoflicas) para alimentarse de sangre,
encontrndose que su actividad es
principalmente crepuscular y nocturna; sin
embargo, si se ingresa a la zona en donde
reposan, se pueden presentar actividad en
cualquier horario. Se ha encontrado que los
casos ocurren en las viviendas agrupadas que
se encuentran en zonas rurales y alejadas de
los ros, siendo la transmisin principalmente
intradomiciliaria.
Otras nuevas especies como Lutzomyia.
maranonensis y Lutzomyia robusta se han
adaptado a ambientes tropicales como

Amazonas, Cajamarca y Ecuador. La

Lutzomyia peruensis, uno de los mosquitos
implicados en la transmisin de la
Leishmaniasis cutnea, fue el vector implicado
en la epidemia ocurrida en el departamento
del Cuzco en el ao 1998.
En relacin al reservorio, no se ha identificado
ningn reservorio animal domstico o
silvestre; encontrndose que los pacientes
con lesiones eruptivas eran el principal
reservorio de la enfermedad: 23% de los
pacientes tuvieron cultivos positivos y PCR
para la Bartonella bacilliformis en la sangre y
solo 0,7% en personas asintomticas. En un
reporte de 127 pacientes con verruga peruana
se encontr cultivos positivos en 54% y que la
bacteremia es mas comn en los pacientes
con lesiones ms nuevas y con menos
hemoglobina; estos pacientes con bacteremia
al ser los potenciales reservorios, se les debe
realizar pronto un tratamiento agresivo para
intentar la eliminacin del reservorio de
Bartonella bacilliformis.
Dentro de los factores climticos, se ha
encontrado que el Fenmeno del Nio estuvo
asociado con un incremento significativo del
riesgo de enfermedad de Carrin en los
departamentos de Ancash y Cuzco.
Entre 2001 y 2004 se ha verificado que la
enfermedad se ha ido expandiendo o
reactivando en diversas regiones del Per
como Piura, Huanuco, La Libertad, Cajamarca,
Amazonas, Ayacucho y Puno. Segn la Oficina

General de Epidemiologa del Per en el

periodo 2004-2006, se han notificado 26189
casos de Bartonellosis procedentes de 16
departamentos, encontrndose que el 85,8%
de los casos fueron reportados por los
departamentos de Ancash, Cajamarca y La
Libertad.

PATOGENIA- FISIOPATOLOGIA
PATOGENIA Despus de la inoculacin de la B. bacilliformis por el vector, los
bacilos infectan las clulas endoteliales de los vasos capilares (clulas de
Strong) las que luego liberan a las bartonelas a la sangre parasitando los
glbulos rojos, que a su vez estimulan a los macrfagos a fagocitarlos y
producen anemia severa; paralelamente se produce una hiperplasia del
sistema reticuloendotelial que se traduce en linfadenomegalia,
hepatomegalia y esplenomegalia. Unas semanas o meses despus se
desarrolla la forma cutnea de la enfermedad, aprecindose en las
verrugas proliferacin endotelial e hiperplasia histioctica. Al final de la fase
febril, frecuentemente se produce una disminucin temporal de la
inmunidad que ocasiona el desarrollo de infecciones secundarias con
diversos grmenes patgenos. Las dos formas clnicas, fiebre de La Oroya y
la fase eruptiva crnica (denominada tambin verruga peruana), pueden
ocurrir secuencialmente, muchas veces con un periodo intercalar silente, o
pueden presentarse una u otra forma solamente. La invasin masiva de los
eritrocitos por las bartonelas con la consiguiente eritrofagocitosis y anemia
grave caracteriza a la primera forma clnica o fase aguda de la enfermedad.
Llama la atencin la habilidad de las bacterias para invadir casi el 100% de
los hemates. Los eritrocitos carecen del citoesqueleto de actina necesario
para introducir a la bacteria mediante endocitosis, y mediante diversos
experimentos se ha demostrado su rol pasivo en este evento; es la B.
bacilliformis la que desempea un rol activo y este fenotipo de invasividad
al eritrocito le es conferido por el gen del locus asociado a invasividad (Ial
por sus siglas en ingls),
especficamente IalB. Mientras IalA codifica una hidrolasa de polifosfato de
dinuclesido importante en la supervivencia de la bacteria, IalB, que tiene
una secuencia de seal secretoria de 22 aminocidos, codifica una protena
que posee 60% de aminocidos similares a los determinantes de virulencia
de Yersinia enterocoltica y Salmonella entrica var. tiphimurium, que en
stas se localiza en la superficie bacteriana. Sin embargo, esta protena se
le encuentra en la parte interna de la membrana de B. bacilliformis y, por
tanto, su funcin sera como transductor de seal o transportador de alguna
molcula efectora; lo comprobado es que alterando su secuencia la
adherencia e invasividad a los eritrocitos disminuyen en un 47 a 53%(49).
La adherencia a los eritrocitos es el primer paso y est mediado por
protenas de la superficie bacteriana. En 1981, Walker y Winkler describieron

dos tipos de colonias obtenidas en medios de cultivo slido, los

denominaron T1 y T2 y encontraron que la adherencia al eritrocito era doble
en las bacterias de la colonia T2(50). Despus la bacteria secreta un factor
soluble extracelular, una protena de 130 kDa denominada deformina o
factor deformante que induce su invaginacin intraeritroctica, habindose
comprobado que produce indentaciones, hoyos y surcos en la superficie del
glbulo rojo(51), movilizada mediante los flagelos unipolares que posee,
despus es observada en estructuras vacuolares al interior de los
eritrocitos(15,52). Los hemates parasitados son destruidos por los
macrfagos y otras clulas fagocticas del paciente producindole una
severa anemia hemoltica que puede conducirlo a la muerte. En la otra fase
de la enfermedad, la B. bacilliformis invade las clulas endoteliales y causa
la formacin de ppulas o ndulos semejantes a hemangiomas, llamadas
verrugas y que pueden persistir hasta por un ao. La internalizacin de la
bacteria en la clula endotelial puede efectuarse en forma individual y en
pequeos o grandes grupos. A diferencia de lo que sucede con los glbulos
rojos, en esta etapa se requiere el concurso activo de la clula a parasitar.
Despus de la adhesin a la clula endotelial la bacteria es internalizada
mediante un proceso de endocitosis que requiere el reordenamiento del
citoesqueleto de actina de la clula endotelial el cual es regulado en parte
por pequeas protenas unidas a GTP de la familia Rho. Estas protenas son
activadas por las bacterias extracelulares ya sea mediante interaccin con
receptores especficos o por transferencia de protenas al citoplasma de la
clula husped y se sabe que la bacteria posee uno o ms genes
relacionados con transportadores dependientes de ATP. Rho-GTP activado
por la bacteria es traslocado a la membrana celular causando protrusiones
en ella que engullen a la bacteria mediante fagocitosis dependiente de
actina. Los cambios morfolgicos de las clulas infectadas con la bacteria
incluyen la aparicin de vesculas internas y lo
Arturo Saettone-Len
Dermatologa Peruana 2004; vol 14: No 2 127
calizacin perinuclear de las bacterias(53). Una vez dentro de la clula
endotelial forma grandes masas intracitoplasmticas conocidas como
inclusiones de Rocha-Lima e induce el incremento de la proliferacin de las
clulas endoteliales, la produccin de activador de plasmingeno tisular y la
angiognesis(54). La proliferacin endotelial slo se puede relacionar con
incremento de la multiplicacin celular o con reduccin de la muerte celular
(efecto antiapopttico) habindose descrito un factor antiapopttico(55). En
1990 se report el hallazgo de un factor de 12 a 14 kDa obtenido de B.
bacilliformis que induce angiognesis(56). Ms recientemente se ha
identificado que posee una protena de 61 kDa, GroEL, factor proliferativo
que acta posiblemente mediante la estimulacin de la sntesis de
citoquinas angiognicas por la clula endotelial que actuaran en forma
autocrina(57). Adems de la proliferacin endotelial se ha observado
estmulo de la migracin de las clulas endoteliales in vitro, esta habilidad
sobre las clulas endoteliales es exclusiva del gnero Bartonella(16
.
III) PATOGENIA/ FISIOPATOLOGIA

Mecanismo de patogenia.
La patogenesis de B. bacilliformis ha sido pobremente caracterizado a nivel
molecular y celular. La predileccin de las Bartonellas por los eritrocitos es
nica entre los patgenos bacterianos humanos.
Colonizacin del hospedero.
Se piensa que la motilidad flagelar es el determinante de virulencia ms
importante en la colonizacin del husped. El penacho polar de B.
bacilliformis tiene de uno a diez flagelos de 3 a 10 m de longitud,
compuestos por mltiples unidades de flagelina, una protena de 42 kDa.
Los flagelos proveen de movilidad a la bacteria e impulsan al patgeno para
buscar una clula hospedera potencial. La motilidad mediada por flagelos
solo se observa en B. bacilliformis y B. clarridgeiae una nueva Bartonella
aislada por un veterinario mordido por un gato. Tambin se ha observado
una motilidad en tirones en B. henselae aparentemente relacionado a la
presencia de una pilina tipo 4.
Fijacin a la clula hospedero
In vitro la adhesin de la B. bacilliformis al eritrocito se produce despus de
un intervalo de tiempo de 15 a 30 minutos formando complejos eritrocitobacteria. El mximo nmero de complejos ocurre a las seis horas. Al
inactivar la fuerza motriz de los protones o la respiracin se reduce
significativamente el enlace de B. bacilliformis al eritrocito, lo que indica que
la adhesin es dependiente de energa. Se cree que el glbulo rojo es pasivo
durante este proceso y no contribuye a la adhesin dependiente de energa.
Se ha observado que las Bartonellas prefieren unirse a eritrocitos humanos
que a los de conejos o carnero. Probablemente el eritrocito humano
presenta un receptor ms apropiado para la bacteria o una mayor densidad
o accesibilidad de los receptores que los eritrocitos de animales.
Se esta investigando intensamente la naturaleza molecular de la adherencia
de la B. bacilliformis. Datos recientes sugieren que B. bacilliformis posee una
fimbria agregativa o pili formante de enlace (BFP). Se ha observado en otras
bacterias que estos apndices sirven como adhesinas. La formacin de pili
se correlaciona con el incremento de la adhesin y entrada dentro de las
clulas Hep-2 por B. henselae. Una cepa no formadora de pilis de B.
quintana se adhiere pobremente y no invade las clulas Hep-2.
Los flagelos tambin podran facilitar la adhesin. Se ha demostrado que el
penacho polar de proyecciones similares a fibras hacen contacto con la
membrana de eritrocitos. Este penacho polar adhesivo es muy similar al
flagelo de B. bacilliformis. Se ha observado adems, que una bacteria no
motil se enlaza pobremente a los eritrocitos, y se postula que es resultado
de la perdida de adhesina o porque la motilidad mejora la colisin
eritrocitobacteria. Estudios in vitro han reducido la adhesin de B.
bacilliformis en aproximadamente un 41%, comparado con los controles
cuando se agregaron anticuerpos especficos contra la flagelina. Estos datos
sugieren que la adherencia podra estar correlacionada parcialmente con el
flagelo. Bartonella bacilliformis puede adherirse a clulas endoteliales de la
vena umbilical en cultivo (HUVECs), clulas epiteliales de laringe humano,
fibroblastos drmicos humanos y clulas epiteliales (Hep-2). La mxima

adhesin se produce en los primeros 60 minutos, con igual eficacia para

ambos tipos de clulas, a diferencia de las seis horas para la mxima
adhesin a eritrocitos. Estas observaciones sugieren que para cada tipo de
clula se requieren diferentes interacciones receptor-ligando.

Epidemiologa de la Enfermedad de Carrin en el Per Oficina General de

Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud
17
Invasin de la clula hospedera
Se postula que el mecanismo de invasin de B. bacilliformis, depende
principalmente del tipo de clula hospedera invadida. Estudios realizados
sobre el mecanismo invasin de B. bacilliformis a clulas epiteliales de
laringe humano y HUVECs han demostrado que las clulas hospederas
participan activamente y que pueden ser inducidas por las Bartonellas para
reconfigurar el citoesqueleto y facilitar su ingreso por un mecanismo
dependiente de microfilamintos similar a la fagocitosis47. Se puede inhibir
la invasin de las clulas Hep-2 o HUVECs hasta en un 70% al tratarlas con
citocalasina D. Este hallazgo apoya la hiptesis de la importancia del
reacomodo de la actina en la clula hospedera para la invasin.
Probablemente, los componentes bacterianos que inducen este reacomodo
de la actina estn localizados en la membrana externa de la bacteria ya que
al agregar anticuerpos contra Bartonellas a cultivos de clulas endoteliales
reducen significativamente el ingreso del patgeno. Por otro lado, la
inhibicin incompleta de la invasin producida por la citocalacina D sugiere
que la bacteria tiene un rol activo durante la invasin de las clulas
epiteliales y endoteliales.
Sin embargo los eritrocitos maduros contienen muy poca actina y no
producen fagocitosis, por lo tanto, el mecanismo de invasin de los
eritrocitos humanos por Bartonellas es diferente. La invasin es pasiva y el
eritrocito no contribuye significativamente al ingreso de la bacteria. Los tres
principales determinantes de la virulencia de B. bacilliformis ya fueron
descritos y son: la protena deformina, los flagelos y las protenas IalA e IalB
codificadas por el locus asociado a la invasin ial AB.
PATOGENIA La formacin de hemangiomas es posiblemente causado por la
hiperproliferacin de las clulas endoteliales en respuesta a un factor
angiogenico liberado por la bacteria durante la infeccin. La fase secundaria
tambin se presenta con inmunosupresion, hepatoesplenomegalia y
linfadenopatia probablemente como resultado de una extensa sobrecarga
del sistema retculo endotelial48.