ACTUALIZACIN

Cncer de pulmn
no microctico
F. Navarro Expsito, M. Martn Angulo, R. Molina
Villaverde y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa.
Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo
Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa).
Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Madrid.

Introduccin
El cncer de pulmn (CP) supone un importante problema
de salud pblica debido a su elevada incidencia y mortalidad.
Es la principal causa de muerte por cncer en el mundo, tanto en hombres como en mujeres, ocasionando aproximadamente 1,2 millones de muertes por ao. En Estados Unidos,
en 2007, se diagnosticaron 213.000 nuevos casos de CP y
160.000 muertes debido a esta enfermedad1. En Espaa su
incidencia ha ido aumentando de forma muy importante en
los ltimos aos, y se calcula que es de 15.400 casos nuevos
por ao. Segn los ltimos datos estadsticos publicados en
el ao 2006, en Espaa hubo 16.879 muertes por CP; la media de edad en los varones fue de 68 aos, y murieron 2.634
mujeres con una media de edad de 66 aos2. Globalmente, la
supervivencia a 5 aos para los pacientes con CP es inferior
al 15%.
La atencin de los pacientes con CP debe ser multidisciplinaria (neumlogos, cirujanos torcicos, onclogos mdicos, onclogos radioterapeutas, radilogos y patlogos) para
poder conseguir los mejores resultados.

Etiopatogenia
Un nmero importante de factores ambientales y relacionados con el estilo de vida se han asociado con el desarrollo de
CP, entre los que destaca el tabaco3.

PUNTOSCLAVE
Concepto. El cncer de pulmn es la principal
causa de muerte por cncer en el mundo, tanto
en hombres como en mujeres. Del total de los
cnceres de pulmn, los carcinomas no
microcticos o de clula no pequea
representan el 80% de todos los tumores de
pulmn.
Etiopatogenia. El tabaco es el principal factor de
riesgo implicado en el desarrollo del cncer de
pulmn, y su incidencia est en relacin con el
nmero de cigarrillos fumados y los aos de
hbito tabquico.
Clnica y diagnstico. La mayora de los
pacientes con cncer de pulmn presentan
enfermedad avanzada en el momento del
diagnstico. Los sntomas pueden deberse a la
afectacin locorregional o a la diseminacin
metastsica, o a los efectos a distancia no
relacionados con metstasis (sndrome
paraneoplsico).
Estadificacin. La estadificacin del cncer de
pulmn no microctico se basa en el sistema de
clasificacin TNM. El estadio de la enfermedad
permite planificar el tratamiento ms adecuado
para el enfermo.
Tratamiento. La ciruga es el tratamiento estndar
para los pacientes con estadio clnico I y II. En
los estadios IIIA y IIIB se debe considerar la
combinacin de ciruga, quimioterapia y
radioterapia, segn cada caso. En los estadios IV
la quimioterapia es el tratamiento de eleccin, ya
que mejora tanto la supervivencia, como el
control de los sntomas y la calidad de vida del
paciente. La radioterapia en estos estadios puede
ser eficaz para paliar sntomas. Sin embargo, la
supervivencia del cncer de pulmn sigue siendo
muy pobre, por lo que se estn desarrollando
estrategias basadas en nuevas dianas
teraputicas.

Tabaco
Es el principal factor de riesgo en el desarrollo de CP; se
estima que est presente en el 90% de todos los cnceres de
pulmn. La incidencia de CP est en relacin con el nmero
de cigarrillos fumados y los aos de hbito tabquico; as, un
fumador de unos 40 cigarrillos al da durante 40 aos presenta un riesgo 20 veces superior frente a un no fumador. Por
otro lado, en fumadores, la exposicin a otros agentes carci-

nognicos, como el asbesto (amianto), tambin aumenta el

riesgo de desarrollo de CP.
Por lo tanto, el aspecto ms importante en la prevencin
del CP es el evitar que se empiece a fumar, y en los fumadores, el dejar el tabaco. En fumadores que dejan el hbito
tabquico, el riesgo de desarrollo de CP va disminuyendo
gradualmente hasta los 15 aos.
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Tambin existe evidencia de un aumento del riesgo de

presentar un CP en los no fumadores expuestos con regularidad al humo del tabaco y que constituye el tabaquismo pasivo.

Radioterapia
La radioterapia puede aumentar el riesgo de aparicin de
segundos tumores primarios de pulmn en pacientes que
han sido tratados por otros tumores.
En mujeres fumadoras tratadas con radioterapia tras
mastectoma por cncer de mama parece existir un mayor
riesgo de CP. Datos similares se han observado en pacientes
con linfoma de Hodgkin tratados con radioterapia.
Por otro lado, las nuevas tcnicas de radioterapia que limitan la dosis que reciben los tejidos sanos tienden a reducir
el riesgo de desarrollo de segundos tumores en el pulmn.

Asbesto (amianto)
Es otro factor de riesgo de CP. La exposicin a asbesto presenta un sinergismo claro con el tabaco, incrementndose de
forma muy importante el riesgo de desarrollo de CP. Tambin la exposicin a asbesto es el principal factor de riesgo de
mesotelioma.

Radn
El radn es un gas qumicamente inerte derivado del uranio.
En mineros de uranio se ha demostrado un incremento de la
incidencia de CP. Por otro lado, existe controversia en cuanto al riesgo por exposicin al radn ambiental o domstico
que se encuentra en el subsuelo o en materiales de construccin, ya que algn estudio ha demostrado un aumento de la
incidencia de CP en individuos con niveles elevados de radn en sus casas.

Dieta
Hay varios factores dietticos como los antioxidantes (vitamina C y E, carotenos, selenio), que en funcin de su capacidad para destruir los radicales libres endgenos y exgenos
producidos por el tabaco y la polucin, podran reducir el
riesgo de CP. Sin embargo, los estudios que han intentado
confirmar estos hallazgos epidemiolgicos han fracasado.
Existen incluso estudios negativos, con un aumento del riesgo de CP entre pacientes fumadores cuando se administraban suplementos de b-caroteno en la dieta.

Fibrosis pulmonar
Varios estudios han demostrado un riesgo de CP 7 veces superior en pacientes con fibrosis pulmonar, independientemente del tabaco.

Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia

humana
La incidencia de CP parece mayor en pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
cuando se compara con controles no infectados.

Factores genticos
Est demostrado que las caractersticas genticas del individuo influyen en el riesgo de desarrollar CP tras la exposicin
a diversos carcinognicos como el tabaco. Los parientes no
fumadores de individuos con CP tienen un riesgo dos o tres
veces superior de desarrollar CP que los individuos sin antecedentes familiares. Por otro lado, la capacidad genticamente determinada para inducir enzimas del sistema citocromo
p450 que interviene en el metabolismo de diversos carcingenos se ha asociado con el riesgo aumentado de desarrollar
CP.

Oncogenes
Benzopireno
La asociacin entre el tabaco y el CP es debida a los componentes carcinognicos que contiene el tabaco; entre ellos,
uno de los mejor conocidos es el benzopireno. En los estudios con benzopireno se ha demostrado que estos compuestos producen alteraciones qumicas en el ADN, que si no son
reparadas eficientemente por la clula, pueden inducir mutaciones en genes reguladores del crecimiento celular que permiten la progresin de una lesin preneoplsica a una clula
tumoral y metastsica.
El proceso de carcinognesis se inicia y progresa debido
a la acumulacin de alteraciones en genes esenciales para el
crecimiento y divisin celular. Un objetivo bsico de la investigacin molecular del cncer es la identificacin de todos
aquellos genes implicados en el desarrollo tumoral y la explicacin de sus caractersticas funcionales. Hasta la fecha se
han descrito diversas alteraciones genticas y moleculares
que caracterizan a la clula tumoral, las cuales suelen producirse en vas bioqumicas muy concretas. Sin embargo, no
todas las protenas implicadas en una determinada va bioqumica son susceptibles de alterarse genticamente en la
clula tumoral. De hecho, hasta la fecha tan slo se han identificado unos pocos genes con anormalidades en la secuencia
del ADN. Las principales rutas bioqumicas que contienen
genes con alteraciones genticas, y que por lo tanto se encuentran anormalmente regladas en tumores, incluyen: la
divisin celular, deteccin y reparacin del dao al ADN,
muerte celular programada, receptores de membrana, vas
transductoras de seales y vas reguladoras del metabolismo
energtico de la clula4.
Prdida del brazo corto del cromosoma 3
Es una de las anomalas cromosmicas ms frecuentes en el
CP. La prdida de los alelos 3p se ha objetivado en el 50% de
los cnceres de pulmn no microcticos (CPNM) y el 90%

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de los cnceres microcticos (CPM). Parece que el dao del

ADN inducido por el humo del tabaco, y un inicio del hbito tabquico a una edad temprana, inducen la prdida del
cromosoma 3p5.
Mutaciones K-ras
En lo que respecta a oncogenes dominantes, encontramos las
mutaciones puntuales de la familia de genes K-ras. Estas mutaciones en K-ras son activadoras y se presentan principalmente en el tipo histopatolgico de adenocarcinoma y se
asocian con un peor pronstico. Las mutaciones en K-ras
producen un cambio de conformacin que evita que el guanosintrifosfato (GTP) se libere de la protena Ras, con lo
cual sta no puede adquirir su conformacin inactiva y transmite la seal de divisin al ncleo, independientemente de la
presencia de factores de crecimiento. El exn del gen K-ras
que se encuentra ms frecuentemente alterado en el CP es el
exn 1. En el caso concreto del CP existe una predominancia
de cambios de guanina (G) a timina (T), de forma que el
codn GGT (normal) se puede convertir en TGT o GTT.
Estos cambios representan aproximadamente un 60-80% de
las mutaciones en K-ras que se han descrito en el CP. Se ha
demostrado que los componentes del tabaco inducen alteraciones qumicas que frecuentemente conllevan los cambios
G a T6.
Factor regulador de crecimiento epidrmico
Otro factor relevante en el CP es el factor regulador de crecimiento epidrmico (EGFR). El gen EGFR pertenece a la
familia de receptores ErbB que poseen ligandos especficos
y tienen una estructura similar con un dominio extracelular,
un dominio transmembrana y un dominio intracelular con
actividad tirosina quinasa. Cuando uno de los principales
ligandos de EGFR, por ejemplo el factor de crecimiento
epidrmico (EGF), se une a EGFR se inicia una cascada de
eventos bioqumicos que inducen a la clula a crecer y a
dividirse. Las mutaciones en EGFR en el CP se localizan en
el dominio tirosina quinasa del gen. Este dominio comprende desde el exn 18 al 24, aunque las mutaciones se han
encontrado exclusivamente en los exones 18, 19, 20 y 21, y
principalmente en los exones 19 y 21 (80% de las mutaciones). Estas mutaciones son debidas bien a cambios de aminocidos, bien a deleciones o a inserciones en pauta. De forma
similar al K-ras, las mutaciones de EGFR se presentan casi
exclusivamente en adenocarcinomas. Adems, se asocian con
determinados tipos poblacionales, ya que predominan muy
significativamente en tumores de individuos no fumadores,
en mujeres y en sujetos de origen asitico. Las mutaciones en EGFR son de gran importancia desde el punto de
vista teraputico, ya que los tumores que tienen estas alteraciones son especialmente sensibles a tratamientos con inhibidores de la actividad tirosina quinasa de EGFR, tales como
erlotinib o geftinib7.
PTEN/PI3K
Otra va importante en este tipo de cncer es PTEN/PI3K,
ambas molculas con actividad antagnica. En el CP son comunes las alteraciones genticas que inactivan PTEN (gen
supresor de tumores) y las alteraciones que conducen a la

activacin constitutiva de PI3K (oncogn). La activacin,

mediante mutaciones o amplificacin gnica de PI3K, puede
llegar a ser clave desde el punto de vista clnico, ya que pacientes cuyos tumores presenten alteraciones en este gen
pueden ser candidatos a terapias con nuevos frmacos que
inhiban la actividad de esta protena.
Protena p53
Otra de las propiedades que debe tener una clula tumoral
para convertirse en tumor es evadir la apoptosis. En condiciones normales, cuando existe un mal funcionamiento de
procesos importantes, la clula se autodestruye (muerte celular programada). En el caso de una clula cancerosa la molcula principal que confiere resistencia a la apoptosis es p53.
La protena p53, localizada en el brazo corto del cromosoma
17, reconoce el dao gentico que se produce en la clula y
provoca distintas respuestas, entre ellas el freno del ciclo celular para permitir la reparacin del ADN. Pero cuando el
dao es excesivo la clula no puede repararlo y p53 induce
apoptosis para que la clula no siga dividindose con esta
carga de alteraciones genticas. Se han detectado mutaciones
de p53 en aproximadamente un 50% de los tumores y son
ms frecuentes en cnceres asociados con el tabaco, como el
carcinoma escamoso6.
Alteraciones de p16 y RB
Por otro lado, otra propiedad que presenta una clula tumoral es la resistencia a la inhibicin del crecimiento. En el CP
existen dos protenas que estn alteradas genticamente y
que ejercen un papel clave en estabilidad: p16 y RB. stas se
encargan de regular de forma negativa la progresin del ciclo
celular, es decir, inhiben la divisin celular en circunstancias
normales. Cuando p16 o RB se encuentran alterados, la clula es incapaz de responder a las seales que le indican que
debe frenar la divisin celular. Existen varios mecanismos de
inactivacin de p16 que incluyen mutaciones, deleciones homocigticas y metilacin del promotor. Las combinaciones
de cualquiera de estos mecanismos hacen que p16 sea inactiva en muchos tumores y tambin en el CP.
Mutacin del gen supresor tumoral LK B1
Otra propiedad importante de las clulas tumorales es la desregulacin de los mecanismos controladores del estado energtico de las clulas; relacionados con este fenmeno est
LKB1, que regula mTOR a travs del complejo TSC. El gen
supresor tumoral LKB1 est asociado al sndrome de Peutz
Jeghers, sndrome gentico de herencia autosmica dominante. Los individuos con este sndrome a menudo presentan manchas de color marrn oscuro en los labios y en los
extremos de los dedos. Adems de la presencia de plipos, en
estos pacientes existe un aumento de riesgo de varios tipos de
cncer con respecto al resto de la poblacin, y entre ellos los
adenocarcinomas de pulmn. La frecuencia de este sndrome
es baja, aproximadamente un caso por cada 150.000 personas. Lo ms relevante de este gen, adems de su asociacin a
este sndrome, es que se encuentra mutado tambin en tumores de pulmn de origen espordico. La mutacin de
LKB1 se detecta en el 20-30% de los cnceres tumorales,
siendo de las mutaciones ms recurrentes.
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Otro tipo de alteraciones estudiadas son las de los genes

MYC, que se pueden encontrar amplificados y sobreexpresados, sobre todo en el CP de clula pequea.
Genes asociados con la reparacin del ADN y/o el
desarrollo y progresin de las metstasis
Pueden tener un significado clnico, tanto en lo que respecta
al pronstico, como a la hora de definir la respuesta a un
tratamiento sistmico. Entre estos destacan el ERCC1 y el
RRM1. El ERCC1 es responsable de reorganizar las anormalidades del ADN. El RRM1 es un componente de la enzima ribonucleasa reductasa, cuya funcin es convertir nucletidos en desoxinucletidos, necesarios para completar la
reparacin de la doble hlice del ADN. En pacientes con
CPNM en estadios iniciales, tratados slo con ciruga, niveles elevados de RRM1 y ERCC1 estn asociados con un mejor pronstico. Sin embargo, la expresin de estos genes se
asocia a resistencia a diversos tratamientos quimioterpicos8.
Alteraciones del gen supresor tumoral BRG1
Recientemente se ha identificado un nuevo gen alterado en
el CP, el gen BRG1, tambin denominado SMARCA4. La
protena BRG1 pertenece al complejo SWI/SNF, cuya funcin es la de liberar la cromatina de protenas que compactan
el ADN y, por lo tanto, facilitar la expresin gnica. El gen
BRG1, que acta como un gen supresor tumoral, se encuentra inactivado por mutaciones y prdidas de heterocigosidad
en aproximadamente el 40% de los tumores de pulmn de
clula no pequea.
Por lo tanto, las alteraciones genticas caractersticas de
los tumores pulmonares se producen en genes clave para el
crecimiento de la clula, regulacin de procesos apoptticos,
ciclo celular y procesos reguladores del balance energtico
intracelular. Tanto los patrones genticos como los perfiles
globales de expresin se suelen asociar a los distintos tipos
histolgicos en el CP. De esta forma la identificacin del catlogo completo de alteraciones genticas en cncer permitir el desarrollo de terapias especficas y ms efectivas, fundamentalmente si stas se dirigen hacia la protena alterada o a
mediadores de su ruta biolgica.

Anatoma patolgica
En el ao 2004 la Organizacin Mundial de la Salud public
la ltima clasificacin de tumores de pulmn (tabla 1)9. Los
carcinomas no microcticos o de clula no pequea representan el 80% de todos los tumores de pulmn. Dentro de
stos destacan tres tipos histolgicos: carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y carcinoma de clulas grandes10.

Carcinoma epidermoide
Hasta la mitad de los aos ochenta era el tipo histolgico ms
frecuente. En la actualidad representa un 20% de todos los tumores de pulmn. La mayora de ellos (90%) se desarrollan en pacientes fumadores y afectan a las porciones proxi-

TABLA 1

Clasificacin de tumores epiteliales malignos de pulmn. OMS 2004

Carcinoma epidermoide
Variantes: papilar, clulas claras, clulas pequeas, basaloide
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma mixto
Adenocarcinoma acinar
Adenocarcinoma papilar
Carcinoma bronquioloalveolar: no mucinoso, mucinoso, mixto (no mucinoso y
mucinoso)
Adenocarcinoma slido con formacin de mucina
Adenocarcinoma fetal, carcinoma mucinoso (coloide), cistadenocarcinoma
mucinoso, adenocarcinoma de clulas en anillo de sello, adenocarcinoma de clulas
claras
Carcinoma de clulas grandes
Variantes: carcinoma de clulas grandes neuroendocrino/combinado, carcinoma
basaloide, carcinoma linfoepitelioma-like, carcinoma de clulas claras, carcinoma de
clulas grandes con fenotipo rabdoide
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma sarcomatoide
Variantes: carcinoma pleomrfico, carcinoma de clulas fusiformes, carcinoma de
clulas gigantes, carcinosarcoma, blastoma pulmonar
Carcinoma de clulas pequeas
Carcinoma de clulas pequeas combinado
Tumor carcinoide
Carcinoide tpico
Carcinoide atpico
Tumores de glndula salivar
Carcinoma mucoepidermoide
Carcinoma adenoide qustico
Adaptada de Travis WD, et al9.

males del rbol traqueobronquial. Suelen presentar necrosis

central con cavitacin. Histolgicamente se caracterizan por la
produccin de queratina y/o desmosomas intracelulares.

Adenocarcinoma
Representa un 38% de todos los tumores de pulmn, con un
aumento de su incidencia en los ltimos aos. Aunque se
desarrolla en casi todos los fumadores, es el tipo histolgico
ms frecuente en mujeres y no fumadores de ambos sexos.
Generalmente se localiza de forma perifrica (en un 75%) e
histolgicamente se caracteriza por la formacin de glndulas o de mucina intracitoplasmtica.

Carcinoma bronquioloalveolar
Es un subtipo de adenocarcinoma que debe presentar, en al
menos un 75% del tumor, 4 caractersticas histolgicas: un
origen distal al bronquio reconocible, citologa bien diferenciada, tendencia a la diseminacin linftica y un crecimiento
revistiendo los espacios alveolares sin invasin del estroma,
de la pleura o de los vasos.
Son, por tanto, tumores raros si aplican estas restricciones; lo habitual es que los adenocarcinomas sean mixtos
(>80%).

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Carcinoma de clulas grandes

TABLA 2

Se trata de una neoplasia epitelial maligna que no cumple los

criterios de adenocarcinoma, de un carcinoma epidermoide
o de un carcinoma de clula pequea. Por tanto su diagnstico es por exclusin. Histolgicamente se caracterizan por
grandes clulas poligonales, con un ncleo vesiculoso y gran
nucleolo. Suelen aparecer en fumadores y tener una localizacin perifrica. Se presentan como grandes masas perifricas
con frecuentes reas de necrosis.

T tumor primario

Clasificacin por estadios

T3: tumor de cualquier tamao que infiltra directamente cualquiera de las siguientes
estructuras: pared costal (incluyendo los tumores del surco superior), diafragma,
pleura mediastnica, pericardio parietal o tumor en el bronquio principal a < 2 cm
distal a la carina, pero sin afectacin de la misma, o tumor asociado a atelectasia o
neumona obstructiva de todo el pulmn

La estadificacin del CPNM se basa en el sistema de clasificacin TNM (T: caractersticas del tumor; N: presencia o
ausencia de afectacin ganglionar y M: presencia o ausencia
de metstasis a distancia). Se aplica por igual a todas las histologas. En la tabla 2 se recoge la ltima clasificacin TNM
(sexta edicin, 1997), aunque en la actualidad se est trabajando en una nueva clasificacin11,12.

Manifestaciones clnicas
La mayora de los pacientes con CP presenta enfermedad
avanzada en el momento del diagnstico, lo que pone de manifiesto la biologa del tumor y la ausencia de sntomas hasta
que la enfermedad es localmente avanzada o metastsica.
Los sntomas pueden deberse a la afectacin locorregional, a la diseminacin metastsica, o a los efectos a distancia
no relacionados con metstasis (sndrome paraneoplsico).
Aproximadamente las tres cuartas partes de los pacientes tienen uno o ms sntomas en el momento del diagnstico13.

Afectacin locorregional
Tos persistente
Es el sntoma ms frecuente. Aparece en un 50-75% de los
pacientes, sobre todo en aquellos con carcinoma escamoso y
de clula pequea, ya que stos tienden a tener un crecimiento intraluminal. La aparicin de tos en un paciente fumador
debe hacer sospechar de un CP. Una tos con expectoracin
mucopurulenta suele ser caracterstica de carcinoma bronquioloalveolar y generalmente se asocia con enfermedad
avanzada.
Disnea
Es un sntoma frecuente en el momento del diagnstico de
CP, presente en un 25% de los casos. Puede deberse a la
obstruccin extrnseca o intraluminal de la va area, neumonitis obstructiva o atelectasia, linfangitis, embolia tumoral,
neumotrax y derrame pleural o pericrdico con taponamiento. La obstruccin parcial de un bronquio puede causar
unas sibilancias localizables audibles por el paciente o el mdico en la auscultacin, mientras que el estridor suele deberse a la obstruccin de grandes vas areas.

Clasificacin TNM del cncer de pulmn

TX: tumor primario que no puede ser determinado o diagnosticado por la presencia
de clulas malignas en citologa (esputo o lavado bronquial), pero no visualizado por
tcnicas de imagen o broncoscopio
T0: no evidencia de tumor primario
Tis: carcinoma in situ
T1: tumor 3 cm (en la dimensin mnima), rodeado por pleura visceral, sin evidencia
broncoscpica de infiltracin ms proximal que el bronquio lobar (por ejemplo, no
afectacin de bronquio principal)
T2: tumor con cualquiera de los siguientes hallazgos de tamao o extensin: > 3 cm
(en la dimensin mnima); afectacin del bronquio principal, 2 cm distal a la carina;
infiltracin de la pleura visceral; asociacin con atelectasia o neumona obstructiva
en la regin hiliar, pero no afectando todo el pulmn

T4: tumor de cualquier tamao que infiltra directamente cualquiera de las siguientes
estructuras: mediastino, corazn, grandes vasos, trquea, esfago, cuerpo vertebral,
carina, ndulo(s) tumoral separado en el mismo lbulo, tumor con derrame pleural
N ganglios linfticos regionales
NX: ganglios linfticos regionales no pueden ser determinados
N0: no hay metstasis en los ganglios linfticos regionales
N1: metstasis en ganglios linfticos peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales e
intrapulmonares, incluyendo los infiltrados por extensin directa
N2: metstasis en ganglios linfticos mediastnicos ipsilaterales y/o subcarinales
N3: metstasis en ganglios linfticos mediastnicos y/o hiliares contralaterales,
escalenos ipsilaterales o contralaterales o supraclaviculares
M metstasis a distancia
MX: metstasis a distancia no pueden ser determinadas
M0: no hay metstasis a distancia
M1: metstasis a distancia, incluidos los ndulos tumorales separados en diferente
lbulo (ipsilateral o contralateral)
Estadio

TNM

Supervivencia a 5 aos

IA

T1N0M0

IB

T2N0M0

60

IIA

T1N1M0

50

IIB

T2N1M0

30

T3N0M0

IIIA

T1-2N2M0

T3N1-2M0

IIIB

T4 cualquier NM0

Cualquier T N3M0

IV

Cualquier TNM1

> 70

40
10-30
< 10
<5

Hemoptisis
Aparece en un 25-50% de los pacientes diagnosticados de
CP.
Dolor torcico
Se presenta en un 20% de los pacientes con CP. Su intensidad es variable y generalmente es ms frecuente en pacientes
jvenes. El dolor tpicamente se localiza en el mismo lado del
trax que el tumor primario pulmonar.
La extensin mediastnica, pleural y/o de la pared torcica suele presentarse como un dolor persistente.
Dolor en hombro y brazo
Suele aparecer en tumores apicales (tumor de Pancoast),
por compresin del plexo braquial. Estos tumores apicales
pueden ser difciles de ver en una radiografa de trax, por
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lo que en aquellos pacientes con dolor del hombro, y si

adems se acompaa de signos de afectacin neurolgica,
debera realizarse una tomografa axial computarizada
(TAC) de trax.
Otros sntomas
Son la disfagia y/o estridor, que pueden deberse a una compresin o invasin del esfago o de la trquea, respectivamente; son signos de taponamiento cardiaco por afectacin
del pericardio. La aparicin de disfona se debe a la parlisis del nervio larngeo recurrente por compresin ganglionar
mediastnica.

Enfermedad metastsica
La mitad de los pacientes presenta metstasis a distancia al
diagnstico. Las localizaciones metastsicas ms frecuentes
en el CP son el hueso, el hgado, el cerebro, el pulmn (ipsilateral o contralateral) y las glndulas suprarrenales. Las metstasis seas se presentan en un 20% de los pacientes al
diagnstico y suelen ser sintomticas. La localizacin preferente es a nivel de los cuerpos vertebrales. Su imagen radiolgica se manifiesta, ms frecuentemente, como lesiones osteolticas ms que osteoblsticas. Debe sospecharse en todo
paciente con dolor, con elevacin srica de la fosfatasa alcalina y/o hipercalcemia. Si adems se acompaa de disfuncin
motora y/o sensorial debemos descartar una compresin de
la mdula espinal. Las metstasis hepticas suelen mostrar
inicialmente una sintomatologa muy inespecfica, como dolor en el hipocondrio derecho, astenia o molestias digestivas.
Cuando la enfermedad est muy avanzada puede aparecer
ascitis o ictericia. Analticamente pueden sospecharse por la
elevacin de las enzimas hepticas. Los pacientes con metstasis cerebrales pueden presentar una gran variedad de sntomas como cefalea, vmitos, alteracin del campo visual, crisis
convulsivas y alteracin de pares craneales. Estn presentes
en el 20-30% de los pacientes en el momento del diagnstico. Son ms frecuentes en el adenocarcinoma. La afectacin
menngea o carcinomatosis menngea suele aparecer en etapas avanzadas de la enfermedad. Se puede diagnosticar con
resonancia magntica nuclear (RMN) y se confirma con el
estudio del lquido cefalorraqudeo por puncin lumbar. Se
asocia con un pronstico infausto para el paciente. Las glndulas suprarrenales son una localizacin frecuente de metstasis. En series de autopsias se han identificado hasta en un
40% de los pacientes con CP. Normalmente son asintomticas, y se detectan con TAC como una masa unitaleral. La
tomografa por emisin de positrones (PET) y la RMN son
tiles para distinguir un adenoma benigno de una masa suprarrenal maligna. El diagnstico histolgico se confirma
con una puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF).

Sndromes paraneoplsicos
El CP est frecuentemente asociado a sntomas sistmicos,
como la prdida de peso con o sin anorexia, astenia y debilidad generalizada.

Sndromes musculoesquelticos
El ms frecuente es la osteoartropata hipertrfica. Se caracteriza por dolor articular simtrico, sobre todo en tobillos,
rodillas, muecas y codos. Tambin podemos encontrar dermatomiositis y polimiositis, que son dos formas de miopata inflamatoria que se manifiestan como debilidad muscular.
Manifestaciones cutneas
A nivel cutneo cabe destacar la hiperqueratosis, hiperpigmentacin, eritema gyratum repens y acantosis nigricans.
Endocrinometablicas
A nivel endocrinolgico encontramos la hipercalcemia tumoral, que se debe a la secrecin tumoral de paratohormonalike (PTH-like), calcitriol u otras citoquinas. Es ms frecuente en el carcinoma escamoso. Los sntomas son anorexia,
nuseas, estreimiento, letargia, poliuria, polidipsia, confusin y coma. En pacientes sintomticos con niveles sricos de
calcio superiores a 12 se debe iniciar tratamiento con hidratacin y bifosfonatos. El sndrome de Cushing se debe a la
produccin de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y provoca debilidad muscular, prdida de peso, hipertensin, hirsutismo, osteoporosis, hipopotasemia e hiperglucemia. Es
ms frecuente en el carcinoma microctico y carcinoide de
pulmn.
Manifestaciones hematolgicas
A nivel hematolgico lo ms frecuente es la anemia, que puede deberse a mltiples causas, incluido el tratamiento. Un
15% de los pacientes con CP presenta leucocitosis, y se asocia
a peor pronstico. Tambin podemos encontrar trombocitosis, eosinofilia y alteraciones de la coagulacin, que se pueden
presentar como una coagulacin intravascular diseminada,
sndrome de Trosseau o tromboflebitis superficial migratoria,
trombosis venosa profunda o tromboembolismo.
Neurolgicas
Existen sndromes neurolgicos, como el de Eaton-Lambert,
degeneracin cerebelar cortical o neuropata perifrica, que
en general son raros14.

Diagnstico
Historia y exploracin fsica
El diagnstico y estudio de extensin del CP debe comenzar
con una historia clnica detallada y una exploracin fsica
completa, lo que nos va a permitir identificar sntomas o signos fsicos que sugieran enfermedad localmente avanzada o
metastsica, determinar el estado general y funcin pulmonar
del paciente, as como la existencia de otras comorbilidades.
Por tanto es importante preguntar al enfermo si ha notado la presencia de masas palpables, disfagia, dolor seo, cefalea o cambios de la visin. En la exploracin, la auscultacin
del trax nos puede sugerir la presencia de atelectasia o derrame pleural. La presencia de hepatomegalia en la exploracin
abdominal puede indicar metstasis hepticas. Es importan-

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Cncer de pulmn no microctico

te la exploracin de las fosas supraclaviculares y axilares, ya que la presencia de adenopatas a estos niveles
nos puede permitir realizar el diagnstico histopatolgico con las implicaciones teraputicas y pronsticas que tienen15.

Analtica
En todos los pacientes con CP
debe realizarse una analtica completa que incluya hemograma, iones sricos, calcio, fosfatasa alcalina, albmina y pruebas de funcin
heptica (GOT, GPT y bilirrubina
total) y de funcin renal (creatinina), ya que nos puede permitir
identificar alteraciones debidas a la
enfermedad metastsica o avanzada, y por tanto excluira realizar
pruebas adicionales. Por ejemplo,
dado que la elevacin del calcio srico puede deberse a metstasis
seas, solicitaramos un rastreo
seo o PET15.

Radiografa de trax

Fig. 1. Tomografa axial computarizada-tomografa por emisin de positrones. Exploracin compatible con viabilidad tumoral a nivel del mediastino e hilio pulmonar izquierdo, en dos estructuras nodulares de localizacin
basal en el pulmn izquierdo. Signos de viabilidad tumoral en adenopata retroperitoneal paraartica izquierda.

Se debe realizar siempre una radiografa de trax posteroanterior y lateral. Nos aportar informacin sobre la localizacin del tumor y extensin local,
existencia de derrame pleural o ndulos pulmonares sincrnicos. La comparacin con radiografas previas siempre que
sea posible es de gran ayuda16.

Tomografa axial computarizada

Una TAC de trax y abdomen superior (que incluya hgado
y glndulas suprarrenales) debe realizarse de forma rutinaria
en cualquier paciente con sospecha de CP para definir el tumor primario, afectacin mediastnica y metstasis a distancia, y de esta forma poder diferenciar los tumores que son
resecables de los que no lo son.
Es importante recordar que aquellos pacientes con sntomas respiratorios persistentes, como la tos o la disnea, y con
radiografa de trax normal, en el caso de tumores centrales
o apicales (tumor de Pancoast), son fcilmente diagnosticados con TAC17.

Tomografa por emisin de positrones

Est indicada en el estudio del ndulo pulmonar solitario y
en el de extensin de carcinomas no microcticos considerados quirrgicos mediante los mtodos habituales. Es de gran

utilidad para identificar afectacin ganglionar mediastnica y

a distancia no diagnosticada con otras pruebas, con un valor
predictivo negativo superior al 90%. As, una PET negativa
a nivel mediastnico se considera lo suficientemente fiable
como para evitar una mediastinoscopia al paciente. Sin embargo, se debe realizar una confirmacin histolgica, siempre
que se encuentren captaciones patolgicas en la PET, para
determinar si es procedente desestimar un tratamiento quirrgico del tumor primario. La combinacin de PET y TAC
permite una evaluacin muy exacta del mediastino18 (fig. 1).
Otras pruebas diagnsticas como la gammagrafa sea
nicamente estaran indicadas si el paciente presentase sntomas de diseminacin sea (dolor, hipercalcemia o elevacin
de fosfatasa alcalina), igual que en el caso de la TAC craneal
y/o RMN cerebral, que se practicarn slo cuando existan
sntomas o signos de afectacin neurolgica.

Diagnstico histolgico
Tras el diagnstico de CP, el siguiente paso es obtener un
diagnstico histolgico o citolgico de la lesin para su confirmacin19 (fig. 2). Sin embargo, esto no es necesario en
aquellos pacientes con una lesin pulmonar de reciente aparicin y localizacin perifrica, sin evidencia de afectacin
locorregional o a distancia, en los que directamente se puede
realizar una toracotoma.
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enfermedades Oncolgicas (II)

Sospecha de cncer de pulmn

Radiografa de trax, TAC, PET

Tumor central

Tumor perifrico

Citologa de esputo
Broncoscopia
PAAF
Toracotoma

PAAF
Broncoscopia
Toracoscopia vdeo asistida
Toracotoma

Fig. 2. Esquema de diagnstico histolgico del cncer de pulmn. PAAF:

puncin-aspiracin con aguja fina; PET: tomografa por emisin de positrones; TAC: tomografa axial computarizada.

Citologa de esputo
El rendimiento diagnstico de la citologa de esputo va a
depender de la experiencia del citlogo, del nmero y calidad
de la muestra, del tamao y de la localizacin del tumor. Se
recomienda recoger tres muestras de expectoracin matutina
en tres das consecutivos. Este procedimiento puede ser
diagnstico en el 80% de las lesiones pulmonares centrales.

Broncoscopia
La broncoscopia tiene utilidad diagnstica, ya que permite
obtener muestras de lesiones endobronquiales como para la
estadificacin del tumor y aporta informacin de si existe
afectacin tumoral de la porcin distal de la trquea o en la
carina, datos muy importantes para determinar la resecabilidad del tumor y para planificar el tratamiento quirrgico ms
apropiado (lobectoma, neumonectoma o reseccin en
cua).
En lesiones centrales la broncoscopia permite un diagnstico histolgico o citolgico en un 80-85% de los casos,
siendo poco til para el diagnstico histolgico de lesiones
de localizacin perifrica.

Puncin por aguja fina transtorcica con

control por tomografa axial computarizada
Se utiliza para el diagnstico de lesiones perifricas. Sus
principales complicaciones son el neumotrax (el 15% requiere drenaje) y la hemorragia pulmonar, que suele ser autolimitada.

Mediastinoscopia
La mediastinoscopia es un procedimiento invasivo, con baja
morbimortalidad, que debe realizarse nicamente si el tratamiento va a depender de su resultado. Con esta tcnica es

posible biopsiar los ganglios paratraqueales, mediastnicos

superiores y subcarinales anteriores; sin embargo, no se puede acceder a los ganglios subcarinales posteriores, mediastnicos inferiores y anteriores, a los de la ventana aortopulmonar y la regin prevascular y retrocava. La mediastinoscopia
anterior (procedimiento Chamberlain) es un procedimiento
alternativo para la evaluacin del mediastino izquierdo.

Toracocentesis y videotoracoscopia
Un tercio de los pacientes presenta derrame pleural en el
momento del diagnstico, siendo en la mayora de las veces
maligno, lo que hace considerar al tumor inoperable, por lo
que es imprescindible la confirmacin histolgica. Con la
toracocentesis se diagnostican aproximadamente un 65% de
derrames pleurales malignos. Se debe realizar una segunda
toracocentesis si inicialmente fue negativa, porque se estima
que un 30% de stas es positiva cuando la inicial es un falso
negativo.
La videotoracoscopia permite visualizar directamente la
superficie pleural, tomar biopsias de ndulos pleurales y de
los ganglios mediastnicos ipsilaterales. Se debe realizar
cuando la toracocentesis es negativa, con una sensibilidad del
95%.

Factores pronsticos
En el CP se han descrito una serie de factores pronsticos.
El estadio de la enfermedad es el factor pronstico ms importante.
El estado del paciente o performance status es un factor
clave, ya que va a determinar el tratamiento que va a recibir
el paciente, as como su pronstico.
Est documentado que pacientes con una prdida de
peso superior a un 5% en los 3-6 meses previos al diagnstico tienen peor pronstico.
Respecto de la histologa, los pacientes con carcinoma de
clula grande, seguido de adenocarcinoma, tienen peor pronstico que los carcinomas escamosos o bronquioloalveolares.
En cuanto al sexo, parece que las mujeres tienen mejor
pronstico que los hombres.
Las mutaciones genticas, como la expresin de p53, mutaciones de K-ras y la ausencia de expresin de H-ras se asocian con peor pronstico.

Manejo y estrategia teraputica (fig. 3)

Manejo de estadios precoces
Ciruga
La ciruga es el tratamiento estndar para los pacientes con
estadio clnico I y II, siendo la lobectoma el procedimiento
ms adecuado sobre la neumonectoma en estos estadios si la
lesin puede ser resecada completamente, ya que preserva
la funcin pulmonar. Sin embargo, en los tumores de locali-

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Cncer de pulmn no microctico

lo que refleja el mal estado de estos

pacientes.
En el tratamiento radioterpiEstadio IA
Ciruga
Dejar de fumar
clnico
co potencialmente curativo generalmente se administran dosis de
Seguimiento de recurrencia tumoral
50-60 Gy en el plano medio.
La principal preocupacin es la
Estadio IB-IIB
Ciruga
Quimioterapia adyuvante
clnico
cantidad de parnquima pulmonar
y de otros rganos torcicos como
Estadio III
Quimioterapia adyuvante
Considerar
radioterapia
el corazn, el esfago y la mdula
CPNM
Ciruga
resecable
radioterapia
post
espinal incluidos en el volumen
irradiado, por sus efectos secundaEstadio III
Quimioterapia + radioterapia concomitante
rios. Los primeros efectos del trairresecable
tamiento suelen aparecer a las dos
o tres semanas del inicio del trataQuimioterapia
Estadio IIIB/IV
miento, entre los que destacan la
tos no productiva por inflamacin
bronquial, esofagitis, sobre todo
Fig. 3. Tratamiento del cncer de pulmn no microctico (CPNM).
cuando se asocia con quimioterapia
y radiodermitis, que suelen ser reversibles.
zacin proximal se necesita una ciruga ms extensa, estando
La neumonitis posradioterapia aparece con frecuencia a
por tanto indicada la realizacin de resecciones amplias antes
las pocas semanas o meses de finalizar el tratamiento; es proque una neumonectoma, porque permite mantener una meporcional a la dosis de irradiacin y al volumen pulmonar
jor funcin respiratoria y se evitan as las complicaciones de
irradiado y se caracteriza por fiebre, disnea, tos irritativa e
la neumonectoma20.
infiltrado radiogrfico en el campo irradiado. Suele responEn pacientes con alteracin importante de la funcin
der al tratamiento con corticoides. Otros efectos a largo plapulmonar, edad avanzada o con otras comorbilidades graves,
zo menos frecuentes, pero que condicionan la calidad de vida
en los que no es posible la realizacin de lobectoma, estara
del paciente, son la fibrosis pulmonar, el derrame pericrdico
indicada la reseccin sublobar. Varios estudios prospectivos
crnico o la pericarditis aguda y la mielitis transversa.
han demostrado supervivencias a largo plazo favorables con
Se han diseado nuevas formas de administrar la radiotela reseccin en cua en pacientes con tumores inferiores o
rapia, como la radioterapia acelerada hiperfraccionada contiiguales a 2 cm21.
nua (CHART), que se basa en la administracin de varias
La ciruga toracoscpica videoasistida es un procedidosis en el mismo da. Parece que aumenta las tasas de supermiento mnimamente invasivo til en el tratamiento de pavivencia a dos aos, pero con mayor incidencia de esofagitis.
cientes en estadio precoz con patologas de base graves, ya
La ablacin por radiofrecuencia consiste en utilizar ondas de
que conlleva una reduccin de la morbilidad quirrgica, inradiofrecuencia que se emiten desde un emisor implantado
cluido el dolor postoperatorio. Sin embargo, se requieren
dentro del tumor para generar calor, provocando necrosis del
estudios prospectivos para demostrar que la ciruga por vitumor. Esta tcnica se ha utilizado en pacientes con tumores
deotoracoscopia tiene la misma eficacia que la convenciomuy pequeos no candidatos a ciruga. Otra tcnica promenal22.
tedora es la radioterapia esterotctica, que permite adminisPor otro lado, en pacientes en estadio IIB (T3N0M0)
trar dosis altas exclusivamente en la zona del tumor.
por afectacin de la pared torcica est indicada la reseccin
La radioterapia postoperatoria en pacientes intervenidos
en bloque, con un porcentaje de supervivencia a 5 aos del
no se recomienda en pacientes en estadio I y II. Un meta
40%23.
anlisis publicado en 1998 demostr un incremento relativo
de muerte del 21% en pacientes que haban recibido radioRadioterapia
terapia postoperatoria. En pacientes con N2 patolgico no es
La radioterapia con intencin curativa es el tratamiento de
tan claro este efecto adverso, por lo que su prescripcin se
eleccin en los pacientes en estadio I, II, III que rechazan la
debe individualizar25.
ciruga o en los que est contraindicada por razones m
dicas.
Quimioterapia
Cuando se revisan los resultados de la radioterapia en
Aunque el tratamiento quirrgico es el de eleccin en paestadios I y II nos encontramos con supervivencias a 2 y 5
cientes en estadio I-II, ms del 50% de los sujetos en estadio
aos que varan del 22-72% y del 0-42%, respectivamente.
IB y del 70% en estadio II recaen y mueren a causa de la
Estos resultados tan pobres con la radioterapia radical en paenfermedad, por lo que parece razonable el uso de la quimiocientes no candidatos a la ciruga pueden deberse en parte a
terapia adyuvante en pacientes operados.
que no se correlaciona su estadio clnico con el estadio patoDurante los aos setenta y principios de los ochenta se
lgico24. Por otro lado, tras la radioterapia el porcentaje de
llevaron a cabo un gran nmero de estudios de adyuvancia
muerte por causas no atribuibles al tumor es del 11 al 43%,
con resultados contradictorios. El inters de la quimioterapia
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ica

LS, et al.
. The Na-81.
r by flexiAnn Intern

LS, et al.
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329:1977-

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Prevention
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enfermedades Oncolgicas (II)

TABLA 3

elevadas de mortalidad temprana,

probablemente debidas a la toxicidad acumulada de la combinacin
beneficio absoluto
Estudio N.o de pacientes
Estadio
Quimioterapia
Radioterapia Porcentaje

de supervivencia a 5 aos
de los tres tratamientos, y con unas
IALT
1.867
I, II, III
CV, NP, EP, VP
27 4,1
tasas de resecciones completas y suJBR 10
482
IB, II (excepto T3NO) NP

15
pervivencia global similar a la quiANITA
799
IB, II, IIA
NP
Opcional 8,6
mioterapia preoperatoria sola29.
CV: cisplatino y vindesina; EP: etopsido y cisplatino; NP: cisplatino y vinorelbina; VP: vinblastina y cisplatino.
La radioterapia postoperatoria
estara indicada en aquellos pacientes con N2 bulky con afectacin a
adyuvante surge de nuevo tras la publicacin en 1995 de un
varios niveles, por tener un riesgo elevado de recurrencia lometaanlisis de 14 estudios (4.357 pacientes) en los que se
corregional a pesar del tratamiento quirrgico.
comparaba ciruga exclusiva frente a ciruga seguida de quimioterapia. En 8 de estos estudios en los que se utiliz una
combinacin de quimioterapia basada en cisplatino se obserManejo del estadio III irresecable
v una reduccin del riesgo de muerte de un 13% y un beneficio absoluto de supervivencia del 5% a los 5 aos. Sin
El CP localmente avanzado irresecable constituye aproximaembargo, en 5 estudios en los que la quimioterapia se basaba
damente un 25%, y dentro de este grupo se incluyen lesiones
en agentes alquilantes se observ un incremento del riesgo
T4, afectacin N2 bulky o N3. Histricamente estos paciende muerte26.
tes se trataban nicamente con radioterapia, con supervivenTras la publicacin de los resultados de este metaanlisis
cias a 5 aos del 5-7%. En la ltima dcada se han publicado
se iniciaron varios estudios aleatorizados con quimioterapia
estudios fase III de quimioterapia con radioterapia frente a
adyuvante basada en platino (tabla 3). De los resultados de
radioterapia con resultados positivos para el tratamiento
estos estudios y de un metaanlisis con stos se confirm el
combinado30. Sin embargo, queda todava por definir cul es
papel beneficioso de la quimioterapia basada en cisplatino en
el esquema de combinacin de quimioterapia y radioterapia
pacientes con CP resecado, estadios II-III. Sin embargo, los
ms apropiado. Existen varias opciones: concurrente, sedatos en pacientes con estadio IB son menos concluyentes27.
cuencial o esquemas alternantes. Ni la quimioterapia antes
Por otro lado, la administracin de quimioterapia preo(de induccin) de la quimiorradioterapia31, ni despus (de
peratoria o neoadyuvante en estos estadios precoces no pareconsolidacin) de sta ofrecen ventajas en la supervivencia, y
ce que mejore la supervivencia libre de progresin, ni la suse asocian con una mayor toxicidad. El tratamiento secuenpervivencia global cuando se compara con la ciruga28.
cial de quimioterapia seguido de radioterapia mejora las tasas de supervivencia cuando se compara con la radioterapia
sola. Por otro lado, el tratamiento de quimioterapia y radioManejo del estadio III resecable
terapia concurrente se asocia con un mejor control local por
el efecto sinrgico de ambos tratamientos, lo que permitira
Los pacientes en estadio IIIAN2 constituyen un grupo muy
un tratamiento temprano de la enfermedad micrometastsiheterogneo de sujetos. Se distinguen dos grupos de pacienca. As, estudios aleatorizados en los que se ha comparado el
tes con diferente pronstico: aquellos con afectacin gantratamiento concurrente con el secuencial o radioterapia
glionar linftica objetivada en la TAC (N2 clnico) y aquellos
sola han demostrado un beneficio en la supervivencia con la
en los que no se detecta preoperatoriamente la afectacin
quimiorradioterapia concurrente, con quimioterapia basada
ganglionar N2, pero s en la intervencin quirrgica, con una
en platino, aunque sta se asocia con un incremento de la
supervivencia a 5 aos del 9 y 34%, respectivamente.
toxicidad aguda. A pesar de lo expuesto, esta modalidad de
En los pacientes en estadio III resecable se han llevado a
tratamiento concurrente parece el tratamiento indicado en
cabo diferentes estrategias teraputicas que incluyen la quipacientes en estadio III irresecable con buen performance stamioterapia preoperatoria seguida de ciruga, con o sin radiotus32.
terapia, y quimioterapia y radioterapia con o sin ciruga.
La administracin de quimioterapia neoadyuvante previa
Manejo del estadio IIIB con afetacin pleural
al tratamiento local definitivo se basa en tratar precozmente la
o pericrdica maligna y estadio IV
enfermedad micrometastsica y reducir el volumen tumoral
para mejorar la tasa de resecabilidad. Numerosos estudios
prospectivos y retrospectivos han demostrado un incremento
Este grupo de pacientes representa el 50% de los diagnostide la supervivencia en el grupo de quimioterapia neoadyuvante
cados de CP. La mediana de supervivencia sin tratamiento
seguida de ciruga frente a ciruga sola. Los pacientes en los que
para pacientes en estadio IV es de aproximadamente 4 meses.
se alcanza una respuesta completa patolgica con la quimioteLa quimioterapia es el tratamiento de eleccin en estos parapia neoadyuvante son los que ms probablemente se curen
cientes, ya que mejora tanto la supervivencia como el control
con la ciruga. Por otro lado, se han realizado estudios con quide sntomas y la calidad de vida del paciente. Por otro lado,
mioterapia y radioterapia concomitante, con dosis de 45 Gy,
la decisin de administrar quimioterapia en estos pacientes
seguida de ciruga, demostrando una mayor tasa de respuestas
debe ser cuidadosa, ya que hay que tener en cuenta los beneradiolgicas y patolgicas completas, pero con unas tasas ms
ficios potenciales y las toxicidades del tratamiento33.
Estudios positivos de adyuvancia con esquemas de cisplatino

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Cncer de pulmn no microctico

El cisplatino se considera el frmaco ms activo en el tratamiento del CP. El carboplatino generalmente es mejor tolerado, pero se consigue menor nmero de respuestas34. Con
los regmenes antiguos, tales como la combinacin de cisplatino con frmacos como etopsido o alcaloides de la vinca, los resultados en supervivencia fueron modestos, mejorando la mediana de supervivencia en 6 semanas y la
supervivencia a un ao en aproximadamente el 20%. Durante los aos noventa aparecieron los denominados frmacos
de tercera generacin (taxanos, gemcitabina, vinorelbina e
irinotecn), con los que se consiguen supervivencias superiores al 20%, con mejor tolerabilidad y calidad de vida que
con los regmenes antiguos. En la actualidad las combinaciones de platino con un frmaco de tercera generacin
constituyen el tratamiento de eleccin de primera lnea para
los pacientes con enfermedad avanzada. Se han realizado
diversos estudios fase III comparando distintos esquemas de
platino con frmacos de tercera generacin, obteniendo supervivencias similares35. Por tanto, la eleccin de un determinado esquema de tratamiento se realiza en funcin del
perfil de toxicidad, las preferencias del paciente y la experiencia del mdico con dichos frmacos. Los estudios realizados con combinaciones de dos frmacos de tercera generacin sin platino obtienen resultados parecidos con una
toxicidad inferior a la combinacin con platino, por lo que
son interesantes en pacientes frgiles. Por otro lado, estudios realizados con combinaciones de tres frmacos no han
mejorado la supervivencia y s aumentan los efectos secundarios y el coste, por lo que no se recomienda la utilizacin
de tres frmacos fuera de ensayo. Con respecto a la duracin
del tratamiento en la prctica clnica, se administran 6 ciclos
de quimioterapia, aunque el tratamiento debe ser individualizado para cada paciente dependiendo de su tolerancia y de
la respuesta del tumor36.
Generalmente todos los pacientes con enfermedad avanzada van a progresar tras una primera lnea de tratamiento
quimioterpico. En la actualidad son varios los frmacos
aprobados en segunda lnea. Docetaxel en segunda lnea ha
demostrado una mejora significativa de la supervivencia al
compararlo con el mejor tratamiento de soporte (mediana de
supervivencia de 7,5 frente a 4,6 meses y supervivencia a un
ao del 37 frente al 19%), as como mejora de la calidad de
vida. Resultados similares se han obtenido con pemetrexed,
pero con mejor perfil de toxicidad comparado con docetaxel.
La radioterapia en estos estadios puede ser eficaz para
paliar sntomas tanto a nivel local, como los causados por la
afectacin metastsica de rganos a distancia, como el hueso
o el cerebro.

Nuevas estrategias en enfermedad avanzada

Bevacizumab
La supervivencia del CP a pesar de la introduccin de nuevos
tratamientos quimioterpicos sigue siendo muy pobre. Por
eso se estn desarrollando estrategias basadas en nuevas dianas teraputicas37. En este sentido, basndonos en que parece
que el tumor depende del proceso de angiognesis para su
crecimiento, invasin y metstasis, disponemos de bevacizu-

mab. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el

factor vascular de crecimiento vascular; en combinacin con
quimioterapia basada en platino ha demostrado mayores tasas de respuesta y de supervivencia global. Sin embargo, este
frmaco se asocia con efectos secundarios importantes, como
hipertensin arterial y riesgo de hemorragias severas. Por lo
tanto, no se puede administrar a todos los pacientes con CP,
estando limitado a aquellos con buen performance status, histologa no escamosa, sin historia de hemoptisis ni presencia
de metstasis cerebrales38,39.
Inhibidores de la tirosina-quinasa
Por otro lado, el EGFR, clave para el crecimiento y la proliferacin celular, est sobreexpresado en el CP. Erlotinib/geftinib son dos frmacos capaces de inhibir la tirosina-quinasa
del EGFR. Erlotinib es un frmaco autorizado en segunda
lnea de CP, con buenos resultados en supervivencia, sobre
todo en pacientes no fumadores y con expresin de EGFR
en el tumor. Se estn llevando a cabo estudios de erlotinib en
combinacin con bevacizumab. Otra alternativa para bloquear la va del EGFR es la utilizacin de anticuerpos monoclonales, como el cetuximab y panititumab, que se unen al
dominio extracelular del EGFR. Cetuximab combinado con
quimioterapia parece mejorar los resultados comparado
con la quimioterapia sola40. Otras pequeas molculas que
inhiben otras muchas tirosinas-quinasas son vandetanib,
sunitinib, sorafenib y axitinib.
Con la identificacin de las alteraciones genticas del CP
se estn desarrollando terapias especficas que se dirigen hacia la protena alterada, o a mediadores de su ruta biolgica.
Entre ellas tenemos inhibidores de farnesiltransferasa, que
actan en pacientes con mutaciones del K-ras, e inhibidores
de las metaloproteinasas, como marimastat.

Despistaje y quimioprevencin
El despistaje en el CP sigue siendo un importante tema de
debate, tanto en trminos de cul es la prueba diagnstica
ms apropiada como en el impacto esperado. Los estudios
publicados, en los que se han utilizado la radiografa de trax
o la TAC, demuestran que se pueden detectar los estadios
precoces en pacientes asintomticos, pero estas pruebas pueden tener falsos negativos, y por otro lado esto no se asocia
con una clara reduccin de la mortalidad.
Hay tres grandes estudios de quimioprevencin primaria
en el CP, la que se realiza en poblacin sana considerada de
riesgo, con retinoides, a-tocoferol y b-caroteno. Ninguno de
estos estudios ha demostrado beneficio en la supervivencia,
incluso han sido negativos con el retinol y el caroteno. Con
respecto a la quimioprevencin secundaria, la que se realiza
en pacientes diagnosticados de lesiones precancerosas, los
estudios presentan dificultades metodolgicas y de interpretacin, porque en muchos casos no se sabe cul es el significado clnico de estas lesiones. En la quimioprevencin terciaria, aquella que se realiza en pacientes con historia pasada
de CP, se han utilizado los mismos frmacos que en la primaria, sin demostrar beneficio en la recurrencia ni en la aparicin de segundos tumores.
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enfermedades Oncolgicas (II)

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics,

2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43.

2. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates

of cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol.

2007;10:581-92.

3. Alberg AJ, Samet

123:21S.
4.
5.
6.
7.
8.

9.

10.

11.
12.

13.
14.

15.

16.
17.
18.

19.

20.
21.
22.

23. BTS guidelines: guidelines on the selection of patients with

lung cancer for surgery. Thorax. 2001;56:89.

24. Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small

cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery
(medically inoperable): a systematic review. Thorax. 2001;56:628.

25. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic re

view and meta-analysis of individual patient data from nine randomised
26.

27.

28.

JM. Epidemiology of lung cancer. Chest. 2003;

Salgia R, Skarin AT. Molecular abnormalities in lung cancer. J Clin Oncol. 1998;16:1207.
Rosell R, Felip E, Garca-Campelo R, Balana C. The biology of nonsmall-cell lung cancer: identifying new targets for rational therapy. Lung
Cancer. 2004;46(2):135-48.
Tsao MS, Aviel-Ronen S, Ding K, Lau D, Liu N, Sakurada A, et al. Prognostic and predictive importance of p53 and RAS for adjuvant chemo
therapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007;25:5240.
Zochbauer-Muller S, Minna JD. The biology of lung cancer including
potential clinical applications. Chest Surg Clin N Am. 2000;10:691.
Ceppi P, Volante M, Novello S, Rapa I, Danenberg KD, Danenberg PV,
et al. ERCC1 and RRM1 gene expressions but not EGFR are predictive
of shorter survival in advanced non-small-cell lung cancer treated with
cisplatin and gemcitabine. Ann Oncol. 2006;17:1818.
Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermlink HK, Harris CC, editors.
World Health Organization classification of tumours. Pathology and
genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC
Press; 2004.
Corrin B, Nicholson AG, editors. Pathology of the Lungs. Philadelphia:
Churchill Livingstone Elsevier; 2006.
Greene FL, Page DL, Fleming ID, Fritz AG, Balch CM, editors.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer-Verlag;
2002. p. 435.
Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA,
Rami-Porta R, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forth
coming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant
tumours. J Thorac Oncol. 2007;2:706.
Hyde L, Hyde CI. Clinical manifestations of lung cancer. Chest. 1974;
65:299.
Thomas L, Kwok Y, Edelman MJ. Management of paraneoplastic syn
dromes in lung cancer. Curr Treat Options Oncol. 2004;5:51.
Spiro SG, Gould MK, Colice GL. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines. 2nd ed. Chest. 2007;132:S149.
Munden RF, Swisher SS, Stevens CW, Stewart DJ. Imaging of the patient
with non-small cell lung cancer. Radiology. 2005;237:803.
Verschakelen JA, De Wever W, Bogaert J. Role of computed tomography
in lung cancer staging. Curr Opin Pulm Med. 2004;10:248.
Ung YC, Maziak DE, Vanderveen JA, Smith CA, Gulenchyn K,
Lacchetti C. Evans WK18Fluorodeoxyglucose positron emission
tomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systematic review. J Natl Cancer Inst. 2007;99(23):1753-67.
Ernst A, Silvestri GA, Johnstone D. Interventional pulmonary proce
dures: guidelines from the American College of Chest Physicians. Chest.
2003;123:1693.
Ferguson MK, Lehman AG. Sleeve lobectomy or pneumonectomy: optimal management strategy using decision analysis techniques. Ann Thorac
Surg. 2003;76:1782.
Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limitedresection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study
Group. Ann Thorac Surg. 1995;60:615.
Petersen RP, Pham D, Burfeind WR, et al. Thoracoscopic lobectomy facilitates the delivery of chemotherapy after resection for lung cancer. Ann
Thorac Surg. 2007;83:1245.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.
37.
38.
39.

40.

controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet. 1998;

352:257.
Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Nonsmall Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311:899.
Burdett S, Stewart LA, Rydzewska L. A systematic review and metaanalysis of the literature: chemotherapy and surgery versus surgery alone
in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2006;1:611.
Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, Chevret S, Quoix E, Lebeau B,
et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol. 2002;20:247-53.
Albain KS, Swann RS, Rusch VR, Turrisi AT, Shepherd FA, Smith CJ, et
al. Phase III study of concurrent chemotherapy and radiotherapy (CT/
RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) nonsmall cell lung cancer (NSCLC): outcomes update of North American
Intergroup 0139 (RTOG 9309) (abstract). J Clin Oncol. 2005;23:624s.
Okawara G, Mackay JA, Evans WK, Ung YC. Management of unresected
stage III non-small cell lung cancer: a systematic review. J Thorac Oncol.
2006;1:377.
Vokes EE, Herndon JE 2nd, Kelley MJ, Cicchetti MG, Ramnath N, Neill
H, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B.
J Clin Oncol. 2007;25:1698-704.
Fournel P, Robinet G, Thomas P, Souquet PJ, Lna H, Vergnengre A, et
al. Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared
with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell
lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne dOncologie ThoraciqueGroupe Francais de Pneumo-Cancerologie NPC 95-01 Study. J Clin
Oncol. 2005;23:5910-7.
Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, Sause W, Smith TJ, Baker S Jr, et
al. ASCO treatment of unresectable non small cell lung cancer guideline:
update 2003. JCO. 2004;22:330.
Azzoli CG, Kris MG, Pfister DG. Cisplatin versus carboplatin for patients with metastatic non-small-cell lung canceran old rivalry renewed.
J Natl Cancer Inst. 2007;99:828.
Ohe Y, Ohashi Y, Kubota K, Nakagawa K, Negoro S, Nishiwaki Y, et al.
Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin
plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for
advanced non-small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in
Japan. Ann Oncol. 2007;18:317-23.
Socinski MA, Stinchcombe TE. Duration of first-line chemotherapy in
advanced non small-cell lung cancer: less is more in the era of effective
subsequent therapies. J Clin Oncol. 2007;25:5155.
Dy GK, Adjei AA. Novel targets for lung cancer therapy: Part I. J Clin
Oncol. 2002;20:2881.
Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al.
Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung
cancer. N Engl J Med. 2006;355:2542.
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh
V, et al. Randomised, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapynaive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell
lung cancer (abstract). J Clin Oncol. 2007;25:967s.
Hanna N, Lilenbaum R, Ansari R, Lynch T, Govindan R, Jnne PA, et al.
Phase II trial of cetuximab in patients with previously treated non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24:5253.

Paginas web
www.asco.org
www.cancer.gov
www.nccn.org
www.uptodate.com

1650 Medicine. 2009;10(25):1639-50

01 ACT25 (1639-650).indd 1650

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