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GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOPROLIFERATIVA
HISTORIA CLNICA RELATO CRONOLGICO DE LA
ENFERMEDAD
Paciente mujer de 57 aos casada, raza mestiza, hispanohablante, ama de casa, procedente de
Iberia Madre de Dios.
FECHA DE INGRESO: 07-07-1992
T de enfermedad: 18 das
FI: Insidioso
Curso: Progresivo
SNTOMAS:
Distensin Abdominal
Palpitaciones
Nasea
Paciente refiere que hace una semana inicia su enfermedad con edema persistente en
manos, pies, tobillos y prpados acompaado de dolor en ambos miembros inferiores y
dorso. Acude a consultorio externo donde se le prescribe Motrin (Ibuprofeno) y LASIX
(furosemida) pero no cumple con la medicacin. Indicaciones: Ecografa Renal, llega a
consulta externa el 07/07/92 con sintomatologa agravada adems
se agregaron
ANTECEDENTES PATOLGICOS:
ANTECEDENTES PERSONALES:
CREATININA
UREA
(mg/dL)
(mg/dL)
1.4
41
ACIDO
URICO
PROTEINURI
A
HEMATURI
A
LEUCOCITURI
A
(g/24hrs)
xC
Xc
0.6
8-10
2-3
GLUCOSA
(mg/dL)
8.8
83
TRANSFERENCIA A LIMA :
INMUNOFLORESCENCIA
Ig A : 2/4 (+) segmentos de asa, endotelio y membrana basal tubular cilindros (+)
DIAGNSTICO :
INDICACIONES DE ALTA :
Complejo B1
Carbonato de Ca
Vitamina E
Zaviten
Adalat
DipiridamoL
ENFERMEDADES POSTERIORES:
HISTERECTOMIA 10/11/93
dispareunia, tenesmo,
19/09/02
examen fisico: paciente en regular estado general glasgow 11, pupilas normo reactivas,
o signos focales, no compromiso motor, rot conservados, marcha conservada, lesiones
mltiples en la regin facial, no signos menngeos, cardiorrespiratorio conservado.
IMC: 31.6
Tratamiento: Hemodialisis
Laboratorio
Ac urico: 572,83
Urea: 11,2
EXMENES AUXILIARES
AOS
CREATININA
TFG
UREA
(mg/dL)
(mg/dL)
ACIDO
URICO
PROTEINURIA
HEMATURIA
(g/24hrs)
LEUCOCITURIA
xC
Xc
1989
1.3
50.2
40
30
1-2
1990
1.3
49.9
41
1.2
25
1-2
1991
1.4
45.6
41
9.8
0.5
7-10
2-3
1992
1.4
45.3
41
8.8
0.6
8-10
2-3
1993
0.6
119.8
27
8.8
0.9
10-12
1-2
1994
0.9
74.6
30
7.9
0.9
8-10
1-2
1995
0.8
85
27
9.9
0.8
25-30
2-3
1996
0.8
84.6
30
0.8
25-30
1-2
1997
0.8
84.2
22
9.2
0.7
25-30
1-2
1998
0.9
73.1
20
0.8
20-25
2-3
1999
0.72
94.1
23
0.7
15-25
2-3
2000
1.33
46.1
40
9.8
0.8
+50
9-10
2001
1.45
41.6
35
+35
8-9
2002
1.71
34.2
48.5
12.5
0.2
20-40
1-2
2003
1.71
34.1
49.8
15
0.34
10-30
5-10
2004
1.82
31.6
50.3
15.3
0.54
20-40
2-5
2005
1.85
30.8
52.7
15.7
0.32
05-30
5-10
2006
1.98
28.4
49.3
16.5
0.48
05-30
5-10
2007
2.15
25.7
49.8
16.8
0.67
20-40
10-15
2008
2.29
23.8
50.5
17.52
0.55
20-40
5-10
2009
1.75
32.4
56.9
16.92
0.73
10-20
10-18
2010
1.41
41.4
58.2
16.52
0.69
10-20
25-30
2011
1.34
43.7
74.4
5.9
1.72
5-15
18-22
2012
1.41
41.1
77.4
10.14
2.02
6-10
18-22
2013
2.33
22.9
73.2
7.36
0.82
6-10
6-8
2014
2.61
20
160.8
6.54
0.90
8-12
100
AOS
1992
GLUCOSA
COLESTEROL
(mg/dL)
(mg/dL)
1989
80.5
1990
85.3
1991
79.4
1992
83
1999
2010
1993
100
88.5150
C3 (90-180)
1994180
C4 (10-40)
199537
80 38.7
1996
94
188
1997
85
198
1998
79
170
1999
67.14
160
2000
92.53
160
Presin anterial
19890
Presi
n
arteria
l
90/60
1990
120/80
1992
1993
2001
120/70
2002
100/60
2004
94.5
100/70
93.4
110/76
- 166.04
- 39.43
2008
20012
152
2014
115/80
245.93
100/85
120/80
2003
94.6
257.92
2004
95.3
262.05
2005
95.8
263.34
2006
96.1
273.45
2007
96.8
287.34
T4 LIBRE2008
97.6
TSH
296.34
2009
97.2
254.54
88.74
262.95
Perfil tiroideo
Ao
2000
2013
2009
1.76
2010
0.88
105.39
190.64
2011
0.66
2012
4.01
118.73
299.69
2014
0.94
2013
0.075
107.92
226.60
2014
237.6
258.40
2010
2011
7.88
sDF
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA
Enlaces de Inters
Introduccin
La prevalencia de GNMP ha disminuido a lo largo de los aos en Europa y EEUU, como lo muestran los
estudios de biopsias renales, con una prevalencia actual del 1 al 4%. En Espaa supone, segn datos del
Registro Espaol de Enfermedades Glomerulares, el 4% de la patologa glomerular biopsiada, y constituye
la cuarta causa de enfermedad renal terminal secundaria a glomerulonefritis. Por el contrario esta patologa
es una de las ms frecuentes en pases en vas de desarrollo (Asia, frica y Sudamrica), con frecuencias
que varan entre el 20 y el 50% en las series de biopsia renal. Las formas idiopticas son ms prevalentes
en poblacin infantil y adultos jvenes, frente a las formas secundarias que se diagnostican con ms
frecuencia en la edad adulta [2].
Clasificacin patolgica
y en el subendotelio. Estos depsitos posiblemente proceden en casi todos los casos de inmunocomplejos
circulantes.
Tipo 2: (tambin llamada enfermedad de depsitos densos) se caracteriza por la presencia de depsitos
En los ltimos aos se ha propuesto una nueva clasificacin de acuerdo a los hallazgos de la
inmunofluorescencia (IF). Esta nueva clasificacin, a diferencia de la anterior, no es un mero ndice
morfolgico, sino que aade importantes implicaciones etiolgicas y teraputicas. Se proponen dos tipos de
GnMP (Figura 1):
del
GnMP mediada por complemento: se caracteriza por el depsito de componentes del complemento en
ausencia de inmunocomplejos.
Caractersticas Patolgicas
En la GnMP el dao renal inicial ocurre por el depsito de inmunoglobulinas, elementos del complemento o
ambos en el mesangio y en el endotelio capilar. Este depsito desencadena la llegada de clulas
inflamatorias y el subsiguiente dao inflamatorio (celular o proliferativo). En una fase reparativa posterior se
generar nueva matriz mesangial (expansin mesangial) y una nueva membrana glomerular que, en
conjunto, ofrece la tpica imagen de expansin mesangial y doble contorno de la membrana basal de la
microscopia ptica. Las alteraciones mesangiales varan de unos pacientes a otros, aunque tienden a ser
uniformes entre los glomrulos de una biopsia. A veces el componente exudativo es tan importante que
puede sugerir una Gn postinfecciosa.
La presencia de trombos hialinos en el interior de las luces capilares obliga a descartar la crioglobulinemia
o el LES como causa de la GnMP. Los trombos hialinos no constituyen trombos verdaderos sino agregados
de inmunocomplejos que rellenan las luces capilares.
La IF permite distinguir si el dao renal de la GnMP ha sido iniciado por inmunocomplejos o por
disregulacin de la va alterna del complemento. De forma genrica, en la primera encontramos depsitos
de inmunoglobulinas y factores del complemento de la va clsica y en la segunda encontramos depsitos
exclusivos de C3. Estos hallazgos son los pilares fundamentales en los que se sustenta la nueva
clasificacin.
En la GnMP mediada por inmunocomplejos, la IF adems puede ofrecer datos fundamentales sobre la
posible etiologa subyacente. As, la GnMP asociada a gammapata monoclolonal muestra inmunoglobulinas
que se restringen a cadenas ligeras lambda o kappa. La GnMP asociada a infeccin por VHC tpicamente
muestra IgM, IgG, C3, kappa y lambda. En el caso de las formas asociadas a enfermedades autoinmunes
con frecuencia se observan inmunoglobulinas y protenas del complemento, IgG, IgM, IgA, C1q, C3 y kappa
y lambda. La GnMP mediada por complemento, se caracteriza por depsitos de C3 en el mesangio y en la
pared capilar, con ausencia de marcados depsitos de inmunoglobulinas. Figura 2.
El microscopio electrnico (ME) revela tpicamente depsitos mesangiales y subendoteliales y en algunos
casos intramembranosos y subepiteliales. Esta tcnica es incapaz de distinguir entre GnMP mediada por
inmunoglobulinas o por complemento.
Clnica
Los pacientes con GnMP pueden presentar una enorme variedad de sntomas y signos, desde
microhematuria aislada con o sin proteinuria, hasta la presencia de sndrome nefrtico, sin que exista
ninguna relacin entre la forma patolgica y la forma de presentacin. nicamente en la enfermedad por
deposito densos (DDD) se han descrito asociaciones con lipodistrofia parcial y alteraciones oculares en
forma de retinopata con aparicin de drusas, neovascularizacin y degeneracin macular. Si bien se
pueden observar formas rpidamente progresivas, la evolucin habitual es la lenta progresin de la
enfermedad renal.
Formas de Gn Membranoproliferativas
incluyen
el
Estafilococo,
Micobacterias,
Estreptococo,
Propionibacterium
acnes,
Es menos frecuente que la mediada por inmunocomplejos y resulta de la disregulacin y continua activacin
de la va alternativa del complemento. Esta glomerulonefritis se produce por el depsito de complemento en
el mesangio y a lo largo de la pared capilar. La IF del rin identifica la presencia de C3 sin depsitos de
inmunoglobulinas en esta localizacin. Por ello ha recibido el nombre de Glomerulopata C3. Aunque el
patrn histolgico tpico de la Glomerulopata C3 es el caracterstico de la GnMP, tambin se han descrito
otros patrones consistentes en proliferacin mesangial o proliferacin difusa (exudativa). Su caracterstica
fundamental es la presencia de C3 en ausencia de depsitos significativos de Inmunoglobulinas [11].
Segn el patrn mostrado en el ME, dentro de este tipo de Gn se distinguen dos entidades: Enfermedad de
Depsito Denso (EDD) y glomerulopata C3 (GnC3) propiamente dicha. En la primera los depsitos se
localizan intramembrana y en la segunda se localizan en el subendotelio y en el mesangio con pocos
depsitos subepiteliales. Se ha especulado que estas diferencias morfolgicas solo reflejaran diferentes
puntos o grados en la disregulacin de la va alternativa del complemento o del complejo de ataque de
membrana, y que estaramos ante un continuum de la misma enfermedad. El trmino, glomerulopata C3 se
usa con frecuencia para ambas entidades.
De hecho, en ambos tipos se han descrito mutaciones genticas comunes de los componentes-reguladores
de la va alternativa del complemento o anticuerpos frente a ellos. As, mutaciones en protenas que regulan
la actividad y ensamblaje de la C3 convertasa y la degradacin de C3b, tales como factor H, I y B y la
protena 5 relacionada con el factor H han sido implicados. Algunos polimorfismos genticos de los factores
H y B, la protena cofactor de membrana y C3 tambin se han asociado a la Glomerulopata C3. En el 71%
de los pacientes se han encontrado anormalidades adquiridas (C3NeF) o hereditarias (mutaciones) de la va
alternativa del complemento, siendo la anormalidad ms frecuente la presencia de C3NeF, un
autoanticuerpo dirigido contra la C3 convertasa.
A pesar de los mltiples factores genticos descritos hasta ahora, la GnMP asociada a alteraciones en el
complemento con frecuencia se desarrolla en la poca tarda de la vida, sugiriendo que son necesarios otros
factores ambientales. As, cuando aparece un instigador adicional a la activacin del complemento, como
pueda ser un proceso infeccioso, se activa el dao glomerular. Esto podra explicar los episodios de
hematuria macroscpica asociada a infecciones agudas, presente en muchos pacientes con GnMP. Por otro
lado, la GnMP no se desarrolla en todos los miembros de familias de alto riesgo gentico.
El pronstico de las Glomerulopatas C3 no es bueno. Recientemente, en una serie de 134 pacientes, el
41% progresaron a ERC estadio 5 a los 10 aos del diagnstico, sin que hubiera diferencias entre la forma
DDD y la Glomerulopata C3 propiamente dicha, excepto en los adultos en los que parece que la forma DDD
tuvo una progresin ms rpida [12].
La variedad de posibles alteraciones de esta entidad probablemente explica las diferentes respuestas
obtenidas con los diferentes tratamientos. De hecho, el objetivo debera ser que ste estuviera guiado por la
alteracin detectada. As, en los casos de deplecin del Factor H el tratamiento idneo actual sera en forma
de recambio plasmtico con reposicin con plasma, si bien el aporte directo de este factor podra estar
disponible en un futuro cercano. Sin embargo otros pacientes con otras alteraciones, por ejemplo mutacin
en la C3 convertasa no requieren reposicin de factores sino tratamientos especficos que restauren el
control y la actividad de este enzima, eliminando los productos de degradacin de C3 de la circulacin.
Un avance de gran trascendencia en las enfermedades causadas por disregulacin del complemento ha
sido la disponibilidad de eculizumab, un anticuerpo monoclonal que se une con gran afinidad a C5 y
previene la generacin del complejo de ataque de membrana (sMAC). Bomback et al, recientemente han
publicado una serie de 6 casos (3 con DDD y 3 con GnC3) tratados con eculizumab. Sus hallazgos sugieren
que el eculizumab podra ser til en algunos pacientes. Tras un ao de tratamiento, dos pacientes tuvieron
mejora de la funcin renal, un paciente remisin de su sndrome nefrtico, y otro present estabilidad
analtica aunque mejora histolgica. Sin embargo, en los otros dos pacientes se observ deterioro de
funcin renal. En este trabajo, se objetiv que tras el tratamiento se normalizaron los niveles del sMAC, con
relacin directa entre el descenso y la mejora de la funcin renal y el descenso de proteinuria. Estos datos
sugieren que los niveles elevados de sMAC previos al tratamiento podran ser un predictor de respuesta a
este frmaco.
En otra revisin reciente, publicada por Zuber et al, sobre el uso de eculizumab en esta patologa, se sugiere
que los candidatos ptimos seran aquellos que tuvieran un escaso tiempo de evolucin de la enfermedad,
con lesiones activas (proliferacin endocapilar y semilunas) , mnima fibrosis intersticial en la biopsia renal,
reciente incremento de la creatinina srica o proteinuria y niveles elevados de sMAC.
Finalmente, los casos asociados a autoanticuerpos frente a protenas del complemento se beneficiaran del
tratamiento inmunosupresor.
Patrn de GnMP sin inmunoglobulinas ni depsitos de complementos
Un patrn histolgico que remeda el patrn de GnMP al microscopio ptico puede ser visto en otras
entidades. En concreto, puede verse en la fase de recuperacin de la microangiopata trombtica, el
sndrome antifosfolpido, la nefropata asociada al trasplante de medula sea, la nefropata crnica del
injerto, la nefritis por radiacin y la hipertensin maligna.
La causa comn del patrn de GnMP en estos pacientes es el dao endotelial seguido de los cambios
reparativos que le confieren este caracterstico patrn. Sin embargo, en la IF no se observan depsitos
significativos de inmunoglobulinas ni de complemento. En la ME no aparecen depsitos densos en la pared
capilar.
Evaluacin
La hipocomplementemia es comn a todos los tipos de GnMP. Niveles bajos de C3 y C4 son ms frecuentes
en la GnMP asociada a inmunocomplejos , mientras que niveles bajos de C3 y normales de C4 se
encuentran con ms frecuencia en las formas asociadas a disfuncin de la va alternativa del complemento,
sobre todo en la fase aguda. No obstante, la presencia de niveles normales de C3 no excluye esta patologa.
Cuando la biopsia renal muestra un patrn de GnMP con depsitos de inmunoglobulinas estara indicado
descartar la asociacin con un proceso infeccioso, enfermedad autoinmune, o la presencia de gammapata
monoclonal u otros procesos lnfoplasmocitarios. La batera de pruebas a realizar incluye estudios
microbiolgicos, inmunolgicos y pruebas de electroforesis e inmunofijacin, y se resume en la Tabla 1.
Si por el contrario los depsitos son fundamentalmente de C3 (con mnimos depsitos o sin presencia de
inmunoglobulinas) estara indicado realizar un estudio para detectar anormalidades de la va alternativa del
complemento. La evaluacin inicial de la va alternativa del complemento debera incluir niveles sricos de
complemento, del complejo de ataque de membrana, estudio funcional de la va alternativa del complemento
seguido de estudio gentico en bsqueda de mutaciones o variantes allicas y determinacin de anticuerpos
frente a protenas reguladoras, entre ellos el C3NEF. La mayor parte de estas determinaciones, no se
realizan en los laboratorios habituales y deben ser remitidos a laboratorios de referencia. Tabla 2.
A pesar de haber realizado una extensa evaluacin, la etiologa puede continuar siendo desconocida en
unos pocos casos.
Tratamiento
El tratamiento de las GnMP estar condicionado por la enfermedad subyacente como se ha ido describiendo
en las secciones anteriores. Por ello, es fundamental realizar una evaluacin profunda para establecer el
diagnstico etiolgico que guiar la actitud teraputica.
Respecto a la GnMP idioptica, existe escasa evidencia acerca del tratamiento y los pocos estudios
controlados han sido realizados en poblacin infantil. La terapia est condicionada por la severidad del dao
renal: as pues, pacientes con funcin renal conservada y proteinuria no nefrtica pueden ser manejados
con inhibidores del SRA para control de la tensin arterial y la proteinuria. Las guas clnicas recomiendan el
tratamiento inmunosupresor en enfermos con fallo renal progresivo, sndrome nefrtico persistente o
afectacin histolgica severa (proliferacin extracapilar difusa). Los esteroides en monoterapia no se han
estudiado en adultos; en nios demostraron eficacia al enlentecer la progresin renal y reducir la proteinuria;
no obstante las limitaciones metodolgicas de los estudios, la aparicin tarda de la respuesta y los efectos
secundarios ensombrecen en cierta medida los resultados obtenidos. Estudios observacionales con escasa
poblacin y duracin han mostrado el beneficio del tratamiento con agentes inmunosupresores como
ciclofosfamida, micofenolato sdico o anticalcineurnicos, en la remisin de la glomerulonefritis.
Asimismo, la terapia con rituximab ha sido eficaz en casos publicados con GnMP idioptica, pero se
necesitan series ms extensas o estudios controlados que aporten mayor grado de evidencia. En las formas
rpidamente progresivas con proliferacin extracapilar significativa se sigue considerando la pauta estndar
consistente en esteroides y ciclofosfamida. Finalmente, al tratamiento antiagregante que se estudi en
varios ensayos clnicos, demostr ser beneficioso en el enlentecimiento de la progresin de la insuficiencia
renal y el descenso de la proteinuria inicialmente, pero la tasa de eventos hemorrgicos fue elevada y no se
confirmaron dichos efectos beneficiosos en el seguimiento a largo plazo.
Recidiva despues del trasplante renal
La GnMP con frecuencia recurre tras el trasplante renal. El porcentaje se sita entre el 27 y el 56 %
dependiendo de las series. En un reciente estudio, en el que se excluan la forma de deposito denso (DDD),
la recurrencia ocurri en el 41% (el 36% se corresponda a formas asociadas a gammapatas
monoclonales). En este ultimo caso, las recadas fueron precoces y severas. La hipocomplementemia fue un
marcador precoz de recada. Existen pocos datos para la enfermedad de depsitos densos, la recidiva
parece que es universal con prdida del injerto del 50% a los 5 aos.