La respuesta celular al estrs

Artculo publicado en agosto de 2014.

Csar
de
Centro
de
Biologa
Molecular
cdeharo cbm.csic.es

Severo

Ochoa

Haro
(CSIC-UAM)

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La respuesta al estrs en eucariotas implica cambios adaptativos en la expresin
gnica. Uno de los primeros acontecimientos en este proceso es la activacin de las
protenas quinasas que fosforilan el factor de iniciacin de la traduccin eIF2, que
promueve la reprogramacin celular de la sntesis de protenas. La fosforilacin de
eIF2 conduce a una inhibicin general de la sntesis de protenas inducida por
estrs, y la activacin traduccional de muchos ARNm implicados en la recuperacin
celular. Esta regulacin culmina con la restauracin de la homeostasis celular
necesaria para la supervivencia y la adaptacin.
En respuesta a distintas situaciones fisiolgicas de estrs que incluyen infeccin
viral, falta de nutrientes, radiacin ultravioleta y choque trmico, la fosforilacin
transitoria de la subunidad del factor de iniciacin de la traduccin en las clulas
eucariticas, eIF2, reduce rpidamente la sntesis global de protenas, lo cual
atena el gasto energtico, y facilita la reprogramacin de la expresin gnica para
remediar
el
dao.
Virtualmente, en todas las situaciones de estrs celular se produce la fosforilacin
de eIF2, activndose alguna de las eIF2 quinasas de manera especfica. Dicha
fosforilacin produce una profunda inhibicin de la sntesis de protenas en general,
y al mismo tiempo, la activacin traduccional de un conjunto de genes implicados
en la respuesta al estrs celular. En las clulas de mamfero se han identificado
cuatro
eIF2
quinasas que estn reguladas por distintas seales: HRI, por deficiencia de hierro;
PKR, por ARN de doble cadena producido en clulas infectadas por virus; PERK, por
situaciones de estrs en el retculo endoplsmico; y GCN2, por privacin de
aminocidos o suero y por radiacin ultravioleta (1). En la levadura de
fisin Schizosaccharomyces pombe estn presentes GCN2 y dos eIF2 quinasas
relacionadas con el HRI de mamferos (Hri1 y Hri2). En clulas de mamfero,
cuando se activan GCN2 o PERK mediante sus correspondientes estmulos, se
inhibe la traduccin global pero se estimula la sntesis del factor de transcripcin
ATF4, que a su vez regula la expresin de genes de respuesta a estrs (CHOP, BiP,
otros), favoreciendo el crecimiento y la supervivencia celular (2). Es bien sabido
que en una situacin de escasez de aminocidos se activa Gcn2, la nica eIF2
quinasa presente en la levadura Saccharomyces cerevisiae, promoviendo un
incremento significativo en la traduccin del gen Gcn4, un factor de transcripcin
necesario para la supervivencia celular. En respuesta a distintos tipos de estrs, la
levadura Schizosaccharomyces pombe aumenta rpidamente los niveles de eIF2
fosforilado mediante la activacin de alguna de sus eIF2 quinasas. As: i) tras el
choque trmico o durante la privacin de glucosa, se activa Hri2; ii) tras los
estreses oxidativo o genotxico, se activa Gcn2; iii) tras el agotamiento de los
nutrientes al final de la fase exponencial de crecimiento, se activa Hri1; y iv) tras la
privacin de nitrgeno, se activan Gcn2 y Hri1. Adems, la fosforilacin de eIF2
por Gcn2 es esencial para la supervivencia de la levadura en medio mnimo, tras el
estrs oxidativo o los niveles bajos de glucosa (3).
En respuesta a la infeccin viral se activa PKR y se promueve la inhibicin de la
traduccin de los ARN mensajeros virales y la consiguiente inhibicin de la
replicacin del virus. Tambin, el GCN2 acta como un agente antiviral frente a
diversos virus ARN con tropismo por el sistema nervioso central. As: i) el ARN de
distintos virus (Sindbis, HIV1, Polio, otros) activan al GCN2; ii) clulas de ratn que

carecen de GCN2 son ms permisivas a la infeccin por el virus Sindbis (SV) y un

pequeo exceso de GCN2 inhibe la replicacin viral; y iii) ratones desprovistos de
GCN2
son
ms
susceptibles
a
la
infeccin intranasal con SV, detectndose una carga viral en el cerebro de estos
ratones GCN2/ muy superior a la encontrada en los ratones control (4).
Existen cada vez ms trabajos que relacionan directamente un aumento en los
niveles de eIF2 fosforilado con procesos neurodegenerativos. En efecto, alguna
eIF2 quinasa es responsable de mantener elevados los niveles de eIF2 fosforilado
durante la muerte neuronal inducida por estrs oxidativo en la enfermedad de
Alzheimer. En estudios de plasticidad sinptica se ha observado una relacin ntima
entre la sntesis de protenas de novo, el aprendizaje y la memoria. As, el GCN2
regula la plasticidad sinptica, el aprendizaje y la memoria modulando la ruta de
sealizacin de ATF4/CREB (5). En este sentido, se han observado niveles elevados
de eIF2 fosforilado tanto en cerebros de pacientes como en sistemas modelo de
ratn con la enfermedad de Alzheimer. Recientemente, se ha demostrado que la
delecin gentica de las eIF2 quinasas PERK o GCN2 disminuye la fosforilacin de
eIF2, aumenta la sntesis de protenas y adems, estimula la plasticidad sinptica
y la memoria espacial de ratones modelo con la enfermedad de Alzheimer (6).
Estos descubrimientos sugieren que PERK y GCN2 son dianas teraputicas
potenciales para mejorar la disfuncin sinptica y la memoria de los individuos con
enfermedad
de
Alzheimer.
Los cambios posttranscripcionales tempranos de la expresin gnica que se
producen tras el estrs celular, especialmente la reprogramacin de la traduccin
promovida por el aumento en los niveles de eIF2 fosforilado, generan las seales y
los instrumentos (sntesis de protenas de novo, entre otros) necesarios para
organizar una respuesta integrada que propicie la adaptacin y la supervivencia de
las clulas y los animales.