Coagulopatas adquiridas de origen inmune.

Diagnstico y actitudes teraputicas

M Fernanda Lpez Fernndez

Unidad de Hemostasia y Trombosis
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
C. H. U. A Corua

XXXIV Reunin de la AGHH

12-13 de Marzo 2010.
Vigo

Coagulopatas adquiridas de origen inmune.

Las coagulopatas adquiridas de etiologa inmune son debidas a
autoanticuerpos que se desarrollan de forma espontnea en:

Sujetos sin deficiencias previas de factores de la coagulacin

No expuestos previamente a antgenos externos.

Los autoanticuerpos neutralizan la funcin de

un factor de la coagulacin especfico.
Ditesis hemorrgica grave

Coagulacin sangunea: modelo celular

Iniciacin

X
TFPI
VIIaFT Xa

II

X
VIIa a
FT

Autoanticuerpos

Aceleracin

Va

XI

Clulas -FT

Plaqueta

VIIIa

XIa Va

VIIaFT

II

FVIII/FVW

IIa

X
a

FVW

X
IX

IIa
X Va
a

Hemofilia A adquirida
EVW adquirida

IXa

Va

VIIIa

Plaqueta activada
Propagacin

XIa

Hemofilia adquirida
Hemofilia: Dficit FVIII

HEMOFILIA CONGNITA

 Hereditaria
 Mutacin en el gen
 Clnica: hemartrosis
 Manifiesta infancia
 Alo anticuerpos

HEMOFILIA ADQUIRIDA
 No ditesis hemorrgica previa
 No Mutacin
 Clnica: cutneo-mucosas,
gastrointestinales. H. musculares
 Asociada a otros procesos
 Auto anticuerpos

Dominios y lugares de activacin del FVIII

Cadena pesada

Cadena ligera

----------------------

--------------------------80 kDa
Trombina

90 kDa

2332

1
NH2

A1
A1

349-372
FXa

A2
484-508
FIXa

558-565
FIXa

A3

C1

1649-1689 2009-2018
FVW
PC
1811-1818
FXa

C2

COOH

2181-2243 2303-2332
FVW,PL
FVW,PL
2248-2285
FXa

Autoanticuerpos

Hemofilia Congnita Hemofilia Adquirida

Afectacin Ms de un eptope:
= eptopes (A2+C2): 85%

Un solo eptope: 60%

(C2: 67%)>(A2: 33%)

Policlonales: IgG4 > IgG1

IgA, IgM: CM y SLP

Franchini et al. AJH. 2005

Endotelio

Autoanticuerpo

FVW
FVIII
Hepatocito

FVIII

FVW

x
x

FX

FXa

A2

A1
A3
FVIII a
C1

Proteasa
EGF2

FIX a

EGF1

Gla

C2
Plaquetas

Tipos de inactivacin del FVIII por el anticuerpo

No lineal
Neutralizacin incompleta
FVIII residual

Tiempo (minutos)

Hemofilia Hereditaria

Log FVIII residual %

Log FVIII residual %

Hemofilia Adquirida

Lineal
Neutralizacin completa
Saturacin

Tiempo (minutos)

Hemofilia Adquirida: Etiopatogenia

Polimorfismos: -318 C/T, +49 A/G y CT60 A/G del gen CTLA-4
+49 A/G: (OR 2,17, 95% IC 1,36-3,48)
Ausencia de mecanismos reguladores de las funciones del linfocito T
dependientes del CTLA-4

Predisposicin
gentica

Alteracin
Sistema
Inmune

Medioambientales
Franchini et al. AJH. 2005
Pavlova et al. Haemophilia .2008

Hemofilia adquirida: incidencia

Incidencia:
1.5 casos/milln/ao
Infra diagnosticada:
 Asintomticos
 Cuadro clnico fulminante:
sin tiempo para el diagnstico
 Desconocimiento de la
enfermedad
 Tcnicas de laboratorio
complejas

% de pacientes por grupos de edad

Hemofilia adquirida: incidencia

Similar incidencia por sexo

salvo en pacientes jvenes
Inhibidores post-parto

% de pacientes por grupos de edad

Hemofilia adquirida: Procesos subyacentes

3%

Idioptico
Embarazo
S. linfoproliferativos
E. Autoinmunes
Tumores slidos
E. dermatolgicas

8%

16%

Collins et al: Blood 2007

55%
5%
2%

Mortalidad: 7,5% - 22%

Temprana: Hemorragias

Agentes by-pass: rFVIIa

Mortalidad: 7,5% - 9%

Tarda: E. subyacente y /o
inmunosupresin

Hemofilia adquirida: Clnica

Ausencia de historia personal o
familiar de ditesis hemorrgica

Gran tendencia hemorrgica: 87%

Espontnea o trauma menor
Comienzo brusco

Hemofilia adquirida: Diagnstico

Descartar anticoagulante
Circulante
P

TTPA

Rango
normalidad

P:N (1:1)

TTPA: no correccin

Anticoagulante lpico
negativos

Dosificacin de factores

Titulacin del inhibidor

Mtodo Bethesda

Mtodo Nijmegen

Defecto FVIII
Inhibidor especfico

Hemofilia adquirida

Hemofilia adquirida: Tratamiento

 Medidas bsicas y tratamiento etiolgico
 Prevencin de hemorragias:
Evitar intervenciones y pruebas invasivas
Evitar medicamentos que alteren la hemostasia

TRATAMIENTO BIMODAL

Tratamiento hemosttico:
Antihemorrgico

Tratamiento Fisiopatolgico:
Inmunosupresor

-Localizacin y Severidad

-Riesgo/Beneficio

-Titulo Inhibidor

-30% desaparicin espontnea

Hemofilia adquirida: Tratamiento hemosttico

Aumentar Niveles FVIII:
Desmopresina (DDAVP)
Concentrados de Factor VIII
Factor VIII:C

Agentes By-Pass
Feiba (CCPa)
Factor VII activado recombinante

Hemofilia Adquirida: Tratamiento hemosttico

Desmopresina (DDAVP):
Dosis:0.3g/Kg (i.v.)
Precaucin:
HTA
Alteraciones Cardacas
Antecedentes de trombosis

Antifibinolticos:
Coadyuvantes

Hemorragias leves
Ttulo Inhibidor bajo <3 UB

Factor VIII:
Dosis: Muy Altas
Problemas:
Respuesta anamnsica
Mala correlacin
 Regimenes de inmunotolerancia

Nivel Factor VIII>5%

Utilidad muy limitada

Hemofilia Adquirida: CCPA (FEIBA)

Contiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PS
y pequeas cantidades de FVIII
Dosis: *50-100 U/Kg /8-12 h
(no>200 U/Kg en 24h)
Contraindicados: antifibrinolticos
Problemas:
Trombognico
Plasmtico : (Calor seco)
 No Monitorizacin
Respuesta anamnsica

Evidencia limitada
No estudios prospectivos

Sallah et al: Haemophilia 2004

34 pacientes: 75 U/Kg/8-12 horas

86% respuestas
Episodios Graves:10 dosis
Episodios Leves: 6 dosis
Goudemand et al: WFH 2004
55 episodios hemorrgicos
17 pacientes
Dosis media; 68 U/Kg/8-24 horas
Durante una media de 3,5 das

89% respuestas

Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven)

X
IXa

II

IXaVIIIa Xa Va
IXa

IXa

IIa

Plaqueta activada

Normal

Mecanismo de accin:
Dependiente del FT
Independiente del FT
Aprobado para esta indicacin
Dosis : 90*-150 g/Kg/2-3 horas

IXa
IXa

Plaqueta activada

X
IXa
IXa

Hemofilia A

II

IXa VIIa Xa Va
IXa

TTO coadyuvante:
cido Tranexmico

Va

IXa
IXa

II

Plaqueta activada

Hoffman M: Blood 2008;112:3002-3

IIa
Hemofilia A
+ rFVIIa

Problemas:
Trombognico
No Monitorizacin
Coste
*International recomendations on the
diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A.
Haematologica 2009

Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven)

Hay et al 1997
Estudio multicntrico
74 episodios hemorrgicos
38 pacientes

Baudo et al 1997
Registro italiano
Prospectivo
20 episodios hemorrgicos
14 pacientes

TTO 2 lnea rescate (60 casos):

TTO 1 lnea (19 casos):

75% buenas respuestas

17% respuestas parciales

8% pobre respuesta

86,6% control de la hemorragia

TTO Primera lnea (14 Casos)

100% Buenas respuestas

N Dosis medias 6

*Primera lnea de tratamiento

*International recomendations on the
diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A.
Haematologica 2009

Hemofilia Adquirida: Tratamiento recomedaciones

El tratamiento hemosttico en pacientes con hemorragia grave debe
iniciarse lo antes posible, independientemente del ttulo del inhibidor y el
FVIII residual.

Se recomienda el uso de rFVIIa o CCPA en hemorragias graves

Concentrados de FVIII recombinantes o hemoderivados deben utilizarse
slo si no se dispone de agentes by-pass

En caso de fallo teraputico deben buscarse estrategias alternativas

Incremento dosis rFVIIa, cambio agente by-pass, tratamientos
secuenciales??

Inmunoabsorcin o plasmafresis

Previo a cirugas o precedimientos invasivos : profilaxis con agentes
by-pass
*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor

*Todos los pacientes diagnosticados de Hemofilia Adquirida deben
recibir tratamiento inmunosupresor lo antes posible, con el fin de
erradicar el inhibidor

Green & Lechner 1991: Mortalidad 22%; Hemorragias mayores 87%

Grenn 1991: En pacientes no tratados Mortalidad 64%

Delgado et al 2003 (meta-anlisis, 249 pacientes):
 Mortalidad sin inmunosupresin: 41%
 Mortalidad con imnunosupresin: 20%
 Relacionada directamente con inhibidor: 11%
 Relacionada con complicaciones del Tto. Inmunosupresor o
coomorbilidades: 89%

Lottenberg et al 1987: (16 pacientes): remisin espontnea del

inhibidor: 36%
*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor

*Todos los pacientes
deben recibir
tratamiento
inmunosupresor
Restaurar la
hemostasia

Actitud expectante
 Pacientes asintomticos
 Inhibidores post-parto
 Asociados a frmacos

Independientemente
del cuadro clnico

Evolucin impredecible
Cuadro clnico inicial : no
predice un episodio
hemorrgico mayor o fatal
Pacientes asintomticos o con
clnica leve injuria con
hemorragia fatal
Ttulo del inhibidor o nivel
FVIII: No predice el riesgo
hemorrgico

 36% de remisiones espontneas

 La mayor mortalidad esta
relacionada con los efectos
adversos de la inmunosupresin

Franchini M, lippi G. Blood 2008

Tto inmunosupresor: Estrategias teraputicas

Primera lnea de tratamiento
Corticosteroides
Corticosteroides + ciclofosfamida

Secunda lnea de tratamiento

Anti-CD 20 corticosteroides

Tratamientos alternativos
Azatioprina
Ciclosporina
Mycofenolato
Vincristina

No se recomienda
Inmunoglobulinas intravenosas

Hemorragias que comprometan la vida

Inmunoabsorcin
Inmunotolerancia

Tto inmunosupresor: primera lnea

*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/da oral x
4-6 semanas), solos o en combinacin con ciclofosfamida
(1,2-2 mg/kg/da, durante un mximo de 6 semanas)
nico estudio prospectivo aleatorizado
Pacientes (n=31)
Respuestas:
Prednisona: 41%
Prednisona + ciclosfosfamida: 50%

Prednisona
3 semanas

Remisin 1/3 casos

6 semanas
Prednisona
Registro retrospectivo UK
Prednisolona: 60-70%
Prednisona + ciclosfosfamida: 70-80%
No diferencias en la tasa de supervivencia
Recadas 20-23%

Prednisona
Ciclofosfamida

Ciclofosfamida

Green et al: Thromb Haemost 1993

Collins et al: Blood 2007

Agentes alquilantes: Efectos adversos

Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a
corticosteroides solos
Igual tasa de supervivencia
Efectos adversos: 53%
Citopenias
Infecciones relacin neutropenias
Hepatitis txica
Cistitis hemorrgicas
Alopecia
Infertilidad

EACH 2008: infecciones

1 causa mortalidad (12,2%)

Tto individualizado

 Pacientes ancianos Infecciones

 Inhibidores post-parto
Contraindicacin

 Fiebre alta de origen desconocido

 Sepsis o infeccin grave
 Enf. comprometan la vida
*Haematologica 2009

Tto inmunosupresor: segunda lnea

*Anti CD 20: Rituximab (375 mg/m2/semana x 4 semanas)
esteroides, si falla la primera lnea de tratamiento o esta
contraindicada

 Evidencia: casos clnicos o series cortas

No estudios prospectivos
Evidencia limitada pero prometedora
Pocos efectos adversos
Efectividad del Rituximab solo: No establecida
Mayora de los casos asociado a esteroides u otros inmunosupresores
Sperr et al 2007
Meta-anlisis (n=43)
Remisiones:79%

Futuro

Primera lnea de tratamiento?

Otros inmunosupresores

Ciclosporina (200-300 mg/da x 4 semanas) esteroides

Niveles teraputicos con monitorizacin: 200-400 g/dL

Muy eficaz en pacientes con Enf. Autoinmunes (LES)

Tasa de respuesta: ?? (casos clnicos o series muy limitadas)
Respuesta en 7-90 das
Toxicidad renal o heptica

Inmunoglobulinas
*No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la
erradicacin del inhibidor.

Ig como nico tratamiento

Dosis convencionales (0,4 mg/kg/da x 5 das 1g/kg/da x 2 das
Tasa de respuesta: 10%
Ig asociada a inmunosupresores
Delgado et al: Br J Hamatol 2003: Meta-anlisis
Collins et al: Blood 2007: registro UK
No beneficios
 Asociado a complicacciones tromboemblicas
 S: en programas de inmunotolerancia

Protocolos de Inmunotolerancia
*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorcin
en pacientes con hemorragias que comprometan la vida o
en el contexto de estudios clnicos

 Evidencia muy limitada. Estudios preliminares

Protocolo Budapest:
FVIII (bajas dosis 30 UI/kg/da x 7 das, 20 UI/kg/d x7d, 15 UI/kg
x 7 d) + prednisona + ciclofosfamida
Tasa de respuesta: 90%

Protocolo Bonn-Malmo modificado:

FVIII (100 UI/kg/d)+ prednisona + Ig + inmunoabsorcin
Tasa de respuesta: 88% en 14 das

Mujer de 67 aos que acude por

epistaxis incoercible
Antecedentes personales
Sin inters
Estudio de Hemostasia
TTPa 2.6, FVIII 6%
Presencia de inhibidor frente al Factor
VIII 11 UB
Estudio de procesos subyacentes
asociados
Sin hallazgos
TRATAMIENTO
Hemosttico: rFVIIa. Control de la
hemorragia
Inmunosupresin: primera y segunda
lnea: respuesta parcial tratamiento (2
UB).

Caso clnico
Evolucin posterior
14 meses despus aparicin de
adenocarcinoma de pncreas.

Caso clnico

Diagnstico
del inhibidor
Tratamiento
inmunosupresor
Reseccin
del tumor

Reaparicin
del inhibidor

Mujer de 26 aos que acude por

hematoma extenso en brazo dech y
hemorragia vaginal

Caso clnico

Antecedentes personales
Parto un mes antes sin complicaciones
Estudio de Hemostasia
Hb 7,2 g/dL, TTPa 3.2, FVIII 1.7%
Presencia de inhibidor frente al Factor
VIII 37 UB
TRATAMIENTO
Transfusin CH

Hemosttico: rFVIIa (120 g/kg/3h)

hasta el control de la hemorragia (2 das).

Inmunosupresin: Esteroides
(1 mg/kg/da x 3 semanas).

Erradicacin inhibidor
en 2 semanas
Nuevo embarazo 2 aos despus
sin desarrollo de inhibidor

Sndrome de von Willebrand adquirido

Desorden extremadamente raro o desconocido?

SVWa
 Sndrome raro
 Probablemente infradignosticado
 Similar a la EVW hereditaria
Cuadro clnico y severidad
Pruebas de laboratorio
Pacientes adultos sin historia previa personal o familiar de
ditesis hemorrgica
 Asociada a mltiples procesos
 Clnica expresin de alteracin en hemostasia primaria:
Hemorragias mucocutneas o gastrointestinales (o ambas)
 La mayora asintomticos: con hemorragias en relacin
con traumatismos, cirugas, procedimientos invasivos etc
Federici et al: J Thromb Haemost 2008

SVWa
 Prevalencia desconocida: No estudios epidemiolgicos
Simone et al 1968: primer caso nio con LES
 Publicados > 300 casos
 Mohri et al 1998:
260 pacientes con Enf. Hematolgicas: 10% SVWa
 Registro internacional 2000: 186 pacientes

Federici et al: Thromb Haemost 2000

SVWa: Etiopatogenia y clasificacin

Etiopatogenia

Clasificacin

Tratamiento

Hipotiroidismo
Valproico

Tipo 1

Defecto sntesis FVW

Enf. Hematolgicas
Tumores slidos

Tipo 1 2

Adsorcin de FVW clulas tumorales

S. Mieloproliferativos

Tipo 2

Protelisis FVW( actividad proteasas

plaquetarias, calpanas)

E. Cardiovasculares
Estenosis artica

Tipo 1

Cambio conformacional del FVW por

stress circulatorio suceptibilidad de
protelisis del FVW por ADAMTS13

Lupus
GMB IgG, IgM

Tipo 1 2 Autoanticuerpo: IgG y IgM

Ac dirigidos contra los dominios
funcionales y no funcionales del
FVW Complejos Ag-Ac que son
rpidamente aclarados SRE
Sucker et al: Acta Haematologica 2009

Diagnstico SVWa: Lupus v GMB

Tiempo
hemorragia

Prolongado

RIPA

TP

TTPA

FVIII

FVW: Ag

FVW: RCo

o Ausencia de
actividad

Ausencia de inhibidor contra el

FVIII

FVW: BC

o Ausencia de
actividad

FVW:
multimrico

N prdida de elementos
de alto peso (IgM)

Inhibicin del FVW:RCo: mezcla

PPP-N + PPP-P
Detectable en el Lupus
No detectable en la GMB

Aclaramiento rpido de los

multmeros del FVW.

Respuesta a corticoesteroides
SI en Lupus
NO GMB
Sucker et al: Acta Haematologica 2009

SVWa: Tratamiento
Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)

Tratamiento hemosttico:
Antihemorrgico

Eficacia limitada:
Efecto transitorio
DDAVP
Concentrado FVIII/FVW

Tratamiento
Inmunosupresor
Corticosteroides: LES
Anti-CD20: Ineficaz GMB
Melfaln + prednisona +
anti-CD20: Ineficaz

Eficaz: rFVIIa
(H. graves o refractarias)
Federici AB: J Throm Haemost 2008
Mazoyer et al: Br J Haemat 2008

Inmunobglobulinas: eficaces
Inmunoadsorcin

Caso clnico
Varn de 71 aos que acude para
revascularizacin miocrdica
ngor y anemia crnica
Antecedentes personales
IAM 1999 y 2004
H. Digestiva 2002 Hb 5.4 g/dL
No datos de angiodisplasia intestinal
Diagnosticado de polimialgia reumtica
Pruebas diagnsticas
Hb 8,9 g/dL
CM IgG K: 1860 mg/dL
MO: normal
Tratamiento
Prednisona 20 mg

PFA COL/ADP
PFA COL/EPI

TO: > 300 seg

TO: > 300 seg

RIPA 1.5
mg/mL

22%

TP

TTPA

2.01

FVIII

16 %

FVW: Ag

8,55 U/dL

FVW: RCo

3,3 U/dL

FVW: BC

9 U/dL

Inhibidor FVIII negativo

Estudios mezclas no se detect
inhibicin FVW RCo

24.03.06
PN
DAKO
A0082
1/16

EVW 3
+aloAc
1/4

Pool 1.06

PN 11.05
1/1

HP
1U

1/1

1/1

1/1
1/2
HP
Pool 1.06 1 U

PP 1: Plasma paciente: 10060037/04

PN: ELF (11/05)
HP: Haemate P 1U/mL

PP 1

PN 10.05
1/1

1/1

1/1

1/1

1/1

1/1
1/2
Pool 1.06

HP
1U

1/1
1/2
Pool 1.06

DAKO
A0082

PN 11.05
1/1

HP
1U

1/1

1/1

1/1
1/2
Pool 3.05

1/1

HP
1U

1/4

HP
1U

Sndrome de von Willebrand.

Mecanismo inmune.

30 60 2h 4h

6h

8h

12h 24h 2A

Tras infusin concentrado

de FVIII y FVW

Sndrome de von Willebrand.

Mecanismo inmune.

Semanas tras administracin de

cuatro dosis semanales de
375 g de anti CD20

2A

Sndrome de von Willebrand.

Mecanismo inmune.

14

21

28

Dias tras administracin

una dosis de IgIV

2A

Agradecimientos
Dr Batlle
Pilar Echeverra
Teresa Iglesias
Pilar Gestal
Julia Carnero

Almudena Prez
Ester Lours
ngela Rodrguez Trillo
Joana Costa Pinto