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Introduccin a la inmunologa

Introduccin a la inmunologa
Definiciones bsicas
La inmunologa es la ciencia que estudia los mecanismos de
defensa del organismo (que constan el sistema inmunitario) en frente
a los agentes ajenos. El sistema inmunitario se define como un
sistema difuso formado por un conjunto de componentes
responsables de la defensa del organismo (tanto clulas como
sustancias).
La inmunidad se define como la capacidad de defensa de un
organismo por parte de su sistema inmunitario. Se distinguen dos
clases de inmunidad:
Inmunidad natural o innata. Es genrica no discrimina los
diferentes agentes ajenos. Est formada por varios elementos
que forman una barrera fsico-qumica, en conjunto con clulas
fagocitarias. Sus elementos contienen, entre otros, los epitelios
continuos, pH de la superficie epitelial, y clulas fagocitarias. Su
respuesta es muy rpida (no requiere sntesis de molculas ni
reconocimiento especfico de la partcula ajena), y no incluye
ninguna forma de memoria inmunitaria.
Inmunidad adquirida, adaptativa o especfica. Es nica para
cada agente ajeno. Incluye clulas especializadas (linfocitos B y
T) y molculas que reconocen el agente (anticuerpos). Su
respuesta es lenta (debida a la lentitud de sntesis de
anticuerpos y multiplicacin celular) pero muy eficaz y conlleva
memoria inmunolgica.
La inmunidad tambin se puede clasificar segn su origen:
Inmunidad pasiva. Adquirida por transferencia de elementos
del sistema inmunitario. No conlleva memoria inmunolgica.
Provee resistencia rpida bloqueo del antgeno. Ejemplo:
inmunidad adquirida en neonatos por los anticuerpos de la leche.
Inmunidad activa. Se produce despus de que el agente ajeno
ha penetrado el organismo. Conlleva memoria inmunolgica en
el contacto siguiente. Se adquiere lentamente (como la
inmunidad adquirida descrita arriba).
El antgeno se define como cualquier molcula que es capaz de
reaccionar especficamente con los mecanismos de defensa
desarrollados del sistema inmunitario (anticuerpos, linfocitos). No
toda sustancia es antignica; hay varios requisitos, como peso
molecular, rigidez y estado fsico. El antgeno puede constar de
muchas molculas separadas, que requieren cada una un receptor
especfico. Un inmungeno es un antgeno que induce una respuesta
inmune. No todos los antgenos son inmungenos.

Introduccin a la inmunologa

Los
anticuerpos
son
glicoprotenas
especficamente con los antgenos.

que

reaccionan

Historia de la inmunologa
La inmunologa empieza con Jenner al final el siglo XVIII. Ms
tarde, Koch y Pasteur demostraron que los grmenes son los
causantes de las enfermedades infecciosas y producan las primeras
vacunas a partir de cepas de bacterias aisladas en el laboratorio.
En el ao 1890 Behring y Kitasato descubrieron los anticuerpos,
que son de naturaleza proteica. El ao 1899 Bordet descubri el
sistema de complemento (C).
Metchinkoff seal la importancia de las clulas y de la fagocitosis
en los mecanismos de defensa.
Al principio del siglo XX comenz la inmunologa como ciencia.

Elementos del sistema inmunitario


rganos
Los rganos linfoides se dividen en dos grupos, primarios y
secundarios.

rganos linfoides primarios


Los rganos linfoides primarios son los lugares donde se
produce mayoritariamente la linfopoyesis (desarrollo de los linfocitos).
En estos rganos los linfocitos se desarrollan en clulas madre
linfoides, proliferan y dan lugar a clulas maduras y funcionales. En
los mamferos, los rganos linfoides primarios son la mdula sea
(linfocitos B) y el timo (linfocitos T). En las aves, los linfocitos B se
maduran en la Bursa de Fabricio en vez de la mdula sea.

rganos linfoides secundarios


Los rganos linfoides secundarios proporcionan a los linfocitos un
entorno en el cual pueden interaccionar entre s, y con otras clulas
accesorias y con el antgeno. Entre los rganos linfoides secundarios
podemos encontrar los linfonodos, el bazo, MALT y hemolinfa en
rumiantes.

Clulas
Entre las clulas que pertenecen al sistema inmunitario se
encuentran los linfocitos T y B, los polimorfonucleares, los moncitos,
los macrfagos, las clulas dendrticas, las clulas NK y los
mastocitos.

Molculas
El sistema inmunitario se basa en la interaccin intermolecular y la
reaccin entre antgenos y receptores anclados a la membrana de las
clulas inmunes.

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Diferentes molculas que intervienen en la respuesta inmune:


Molculas de inmunidad natural. Son molculas capaces de
reconocer patrones comunes en diferentes microorganismos.
Ejemplo: protenas de fase aguda (lectinas), complemento,
receptores de patrn (PRR) etc.
Molculas de la inmunidad adquirida. Reconocen estructuras
especficas. Hay dos tipos:
Inmunoglobulinas.

Solubles. Anticuerpos (Ac)


Ligados a membrana. Receptores de membrana en los
linfocitos B (BCR, B-Cell Receptor).
o

Receptores de antgeno de linfocitos T. TCR (TCell Receptor).

Molculas de interaccin celular. PCH (Principal Complex of


Histocompatibility), molculas de adhesin etc.
Molculas de regulacin y modulacin de la respuesta
inmunitaria. Hay varias: citoquinas, quimioquinas, receptores
inhibidores, molculas de co-estimulacin etc.

Caractersticas de la respuesta inmunitaria


Especificidad
Diversidad
Clonalidad
Memoria
Autorregulacin
Los principios de la vacunacin se basan con las caractersticas de
la respuesta inmune especfica o adaptativa.

Especificidad
La especificidad garantiza que microorganismos distintos
estimulen respuestas especficas ms adecuadas y eficientes para
eliminarlos.
Esta especificidad existe porque los linfocitos expresan a su
membrana receptores (BCR y TCR) capaces de distinguir mnimas
diferencias entre antgenos diferentes. Cada linfocitos (tanto B como
T) expresa nicamente un tipo de antgeno.
Por ejemplo, un caballo inmunizado frente la exotoxina del ttanos
(se libera cuando un animal se infecta de Clostridium tetani) genera
anticuerpos contra la toxina que permiten proteger otros caballos de
la infeccin contra C. tetani pero no contra otros microorganismos.

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Diversidad
La diversidad permite al sistema inmunitario responder gran
variedad de microorganismos. El sistema inmunitario presenta un
repertorio muy grande y diverso de linfocitos B y T; se estima que en
cada organismo se generan aproximadamente ms de 10 9 linfocitos T
y B diferentes.
Tanto los BCR como los TCR se originan por mecanismos
moleculares de reconocimiento gnico muy complejo.

Clonalidad
Cuando un linfocito se activa, prolifera y se diferencia en mltiples
clulas derivadas, todas ellas idnticas y con el mismo receptor de
superficie. Todas las clulas de la progenie constituyen un clon.

La hiptesis de Burnet (1957)


1. El sistema inmunitario tiene una gran variedad de
anticuerpos que actan como receptores de antgeno de los
linfocitos.
2. Cada linfocito presenta un nico tipo de receptor de
antgeno a su membrana.
3. La interaccin de alta afinidad entre una molcula ajena
(antgeno) y el receptor de antgeno desencadena la
activacin del linfocito.
4. Las clulas efectoras diferenciadas originadas de un linfocito
activado expresan receptores idnticos a la clula
progenitora en cuanto a su especificidad.
5. Los linfocitos portadores de receptores especficos para
molculas propias son eliminadas en las fases iniciales de
desarrollo y no forman parte del repertorio de linfocitos
maduros.

Memoria
La exposicin del sistema inmunitario a un antgeno mejora su
capacidad para responder de nueva a este antgeno. La primera
exposicin activa pocos linfocitos existentes, que empiezan a
proliferar. Cuando el individuo se expone de nuevo al mismo antgeno,
ya posee mayor nmero de linfocitos capaces de reconocer el mismo
antgeno.

Autorregulacin
Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen de
intensidad con el tiempo transcurrido despus de la estimulacin,
devolviendo el sistema inmunitario a su nivel basal de reposo
(homeostasis). Si una respuesta inmunitaria no se reduce, los niveles
de inmunoglobulinas en plasma perjudican la salud del individuo (por
ejemplo, puede causar nefritis).
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Alteraciones de la respuesta inmunitaria


La respuesta inmunitaria protege el individuo, pero tambin puede
causarle enfermedad, como en casos de hipersensibilidad,
inmunodeficiencia y enfermedades autoinmunes.
Estmulo

Respuesta

Exceso de respuesta

No
respuesta

Agentes
infecciosos

Proteccin

Hipersensibilidad

Infeccin
letal

Antgenos
ambientales

Alergia

Alergia grave

Salud

Antgenos propios

Autoinmunidad
leve

Enfermedad autoinmune

Salud

Antgenos
tumorales

Salud

Autoinmunidad
paraneoplsica

Tumor

Transplante

Rechazo leve

Rechazo

Salud

Hipersensibilidad
Respuestas inmunitarias contra antgenos que provocan
reacciones sintomticas despus de la reexposicin al antgeno.

Inmunodeficiencia
Grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas en las cuales
algn elemento o mecanismo del organismo est ausente o
funcionando de forma defectuosa.

Autoinmunidad
La autoinmunidad se define como una situacin en la cual se dan
respuestas inmunitarias contra molculas del propio organismo. Estas
molculas atacadas se consideran ajenas por el sistema inmunitario.

Inmunidad innata
La inmunidad innata consta de los mecanismos de defensa natural
(barreras fsicas y qumicas). La inmunidad innata es especfica pero
muy grosera, por eso no son especficos de todo.

Inflamacin
Los mecanismos que causan una inflamacin son:
Rubor. Hay vasodilatacin, que da coloracin roja.
Tumor. Se hincha por entrada de lquido precedente del torrente
sanguneo.
Dolor. Aumenta el volumen, lo que estimula terminaciones
nerviosas del dolor.
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Calor. Sube la temperatura.

Seales de peligro
Un patrn molecular es lo que es reconocido por molculas de la
inmunidad innata. stas no varan son esenciales para la
supervivencia del patgeno y son comunes entre muchos patgenos.
Estas molculas se conocen como PAMP (Pathogen Associated
Molecular Patterns) e interaccionan con lo PRR (Pattern Recognition
Receptors) de la inmunidad innata. Los PRR son solubles (molculas)
o ligados a membranas.

Protenas de fase aguda


MBL. Mannose Binding Lectin. Esta protena se une a todas las
bacterias que expresan estos carbohidratos.
PCR. Protena C reactiva. Expresadas en bacterias y hongos.
PAS. Sus ligandos son elementos de la pared bacteriana.
Cuando estas molculas entran al tejido, lo que hacen es
opsonizar a los patgenos con ellas mismas (forran la superficie del
patgeno). La opsonizacin facilita la fagocitosis del patgeno por los
macrfagos y los polimorfonucleares, que son las clulas de la
inmunidad innata.

Receptores de la inmunidad innata


TLR Toll Like Receptors. Receptores de la inmunidad innata.
Forman parte de los PRR. Estos tambin tienen una sealizacin en el
ncleo que activa el macrfago, y que el patgeno sea fagocitado. La
fagocitosis implica la sntesis de mediadores, como las quimioquinas.
Se han descrito 10 miembros diferentes de la familia. Se expresan
a diferentes tipos celulares: macrfagos y CD principalmente. Su
expresin es baja y se modula por diferentes estmulos.

Citoquinas
IL-1. activacin del endotelio, epitelio de los vasos sanguneos.
Induce fiebre y la produccin de IL-6, que activa produccin de
protenas de fase aguda.
TNF-. Influye la permeabilidad capilar. Tambin causa fiebre.
Puede causar shock.

Activacin del endotelio


Las paredes de los endotelios se activan cuando estn en una
inflamacin. La activacin del endotelio ocurre cuando haya una
agresin por patgenos en el tejido adyacente.
El endotelio avisa los linfocitos de la inflamacin. Cuando el
endotelio est activado, los leucocitos pueden atravesarlo ms

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fcilmente. Si la inflamacin sea continua, se pone en marcha la


inmunidad adaptativa, que es ms especfica.

Clulas de la respuesta innata


Cuando los moncitos circulantes entran en un tejido y se quedan
all, pasan a denominarse macrfagos. Los macrfagos son las
primeras clulas que entran en contacto con un antgeno en un
determinado tejido. Los neutrfilos no se encuentran generalmente
en los tejidos y son las primeras clulas que son atradas al lugar de
la inflamacin. Los neutrfilos cruzan las barreras endoteliales para
entrar al tejido inflamado por el proceso de extravasacin. Los
neutrfilos y macrfagos dentro del tejido inflamado eliminan los
patgenos por mecanismos parecidos: fagocitosis a travs de
receptores del complemento, receptores tipo toll y otros como el
receptor de la manosa o receptores scavenger.

Sistema del complemento


Caractersticas del sistema de complemento
El sistema de complemento es un sistema de protenas sricas
inactivas que al activarse comienzan una reaccin en cascada
generando a cada paso enzimas con actividad proteoltica. Cuando el
complemento se activa, es altamente potente porque est sometido a
severa regulacin.
Los productos de la activacin del complemento se unen por
enlaces covalentes a las superficies celulares microbianos a
anticuerpos unidos a microorganismos, y se activan de manera
estable, garantizando la activacin a la superficie del patgeno,
evitando que tenga lugar en la sangre u otras superficies propias del
individuo.
La activacin del complemento es inhibida por protenas
reguladoras que estn presentes en la propia membrana celular de
las clulas somticas y ausentes en los microorganismos, evitando as
que el sistema del complemento se active en situ y ataque las clulas
propias del organismo.
Los componentes del complemento, al quedar unidas a la
membrana, opsonizan los patgenos. El complemento, a diferencia de
las protenas de fase aguda, tiene la capacidad de lisas las bacterias
formando poros en la membrana bacteriana.
Filogenticamente, el complemento es un sistema antiguo.

Sistema del complemento

Activacin del complemento


Hay varias vas de activacin del complemento, que se convergen
para producir efectos similares. La va alternativa es un componente
de la inmunidad innata, porque no necesita anticuerpos para
activarse; la va clsica pertenece a la inmunidad adquirida porque
requiere la presencia de anticuerpos. La va clsica de activacin del
complemento fue la primera descrita, pero filogenticamente no es la
ms antigua, sino que la ms nueva.

Va clsica
En esta va de activacin, el complemento se une a
inmunoglobulinas unidas a la superficie del patgeno. C 1 ha de unirse
a dos o ms inmunoglobulinas para iniciar la cascada del
complemento. Las inmunoglobulinas solubles no activan el C 1, por lo
que en trminos generales es necesaria una superficie celular para
que el complemento pueda activarse.
C1 est formado por varias subunidades: un esqueleto (C 1q) al cual
se unen dos unidades C1s (centrales) y dos unidades C1r (laterales). El
C1 unido a las inmunoglobulinas es una enzima activa, que corta el C 4
en dos fragmentos:
Fragmento pequeo, C4a. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, C4b. Este fragmento se fija a la pared
bacteriana.
C4b se une a C2, que queda sometido a la accin proteoltica del C 1,
que lo rompe en dos fragmentos:
Fragmento pequeo, C2a. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, C2b. Este fragmento queda fijado al C4b, y
ambos estn fijados a la pared bacteriana.
C4b2b unido a la superficie del patgeno acta como C3 convertasa
de la va clsica. La C3 convertasa rompe de forma muy eficaz las
molculas de C3, el componente ms abundante del complemento, as
que quedan dos fragmentos:
Fragmento pequeo, C3a. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, C3b. Este fragmento queda fijado al C 4b2b o
fijado a la pared bacteriana (opsonizacin).
El complejo C4b2b3b es la C5 convertasa de la va clsica. A partir
del a C5 convertasa las dos vas se convergen.

Va alternativa
La C3, que es el componente ms abundante del complemento, es
una molcula inestable que puede romperse en C 3a y C3b
espontneamente. A la fase lquida, C3b se inactiva casi
inmediatamente por hidrlisis. Si encuentra una superficie adecuada,

Sistema del complemento

se adhiere a sta mediante una unin covalente a protena o a


polisacrido, mediante enlace tioster.
La va alternativa comienza por la unin de C 3b a la pared
bacteriana. El fragmento C3b se une al factor B, que por la accin del
factor D se rompe en dos fragmentos:
Fragmento pequeo, Ba. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, Bb. Este fragmento queda fijado al C3b.
El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la va alternativa, y tiene
la misma afinidad hacia el C3 que la convertasa de la va clsica. La C 3
convertasa rompe el C3 en dos fragmentos:
Fragmento pequeo, C3a. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, C3b. Este fragmento forma parte de la C 5
convertasa o se queda fijado a la pared bacteriana
(opsonizacin).

C5 convergencia de dos vas


La C5 convertasa rompe el C5 en dos fragmentos:
Fragmento pequeo, C5a. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, C5b.
El fragmento C5b se une a C6, C7 y C8 que atraviesan la pared. El
complejo se une al C9 que provoca la formacin de un poro, por el
cual la bacteria se rompe por lisis osmtica. Este complejo se conoce
como MAC (Membrane Attack Complex).

Molculas preinflamatorias
Los fragmentos pequeos producidos por la activacin del
complemento tienen actividad de mediadores inflamatorios. Los
fragmentos C4a, C2a y C5a son anafilotoxinas: tienen gran importancia
en la vasodilatacin capilar; inducen la secrecin de histamina por
parte de los mastocitos.

Regulacin del complemento


C1INH impide que C1 adquiera actividad proteoltica.
DAF y Factor H quitan Bb de C3b.
DAF, MCP y CR1 quitan C2b del complejo C4b2b.
CD59 inhibe la unin de poliC9 la formacin del poro. Se
expresa en todas las clulas del organismo. Impiden la lisis de
clulas propias del organismo.

Las gammaglobulinas

Las gammaglobulinas
Estructura

Muchas
estructura.

molculas

del

sistema

inmunitario

comparten

esta

Una inmunoglobulina est formada por 4 cadenas polipeptdicas


unidas entre s por puentes disulfuro.
Dos cadenas pesadas idnticas (47 kDa)
Dos cadenas ligeras idnticas (22 kDa)
Las cuatro cadenas de la inmunoglobulina estn divididas en
dominios. Los dominios estn formadas por dos laminas
antiparalelas, ordenadas una sobre la otra y unidas por puentes
disulfuro. Esta conformacin tridimensional es caracterstica de
muchas molculas del sistema inmunitario.
Dentro de las cadenas, se encuentran zonas que son variables en
su secuencia de aminocidos (los cuatro extremos distales); en la
resta, la secuencia es bastante constante, entre todas las
inmunoglobulinas secuenciadas.
La cadena pesada presenta una regin que no tiene conformacin
tridimensional, sino que es lineal. Esta regin es la zona bisagra, y es
la que da flexibilidad fsica a la inmunoglobulina.
Si las inmunoglobulinas se digieren con proteasa, como por
ejemplo la papana, se obtienen tres fragmentos:
Fragmento constante.

Las gammaglobulinas

2 fragmentos variables, que interaccionan con el antgeno.


Las inmunoglobulinas tienen dos partes funcionales, por tanto:
Parte que reacciona con el antgeno (fracciones variables)
Parte estructural (fraccin constante)

Regiones hipervariables
Las regiones hipervariables son regiones dentro del dominio
variable que son muy variados en cuanto a su secuencia de
aminocidos, mucho ms que el resto del dominio variable. Estas
zonas corresponden con tres de los plegamientos de la lmina que
quedan ms expuestos al exterior, tanto en la cadena ligera como en
la cadena pesada.
Las regiones hipervariables son las que estn en contacto con el
antgeno. La diferencia entre inmunoglobulinas se produce
mayoritariamente por las zonas de hipervariabilidad. Estas regiones
se conocen como CDR (Complementary Determining Region).
La interaccin entre antgeno y inmunoglobulina consta de
diferentes interacciones intermoleculares (puentes de hidrogeno,
fuerzas de Van der Vals etc.

Isotipos de inmunoglobulinas
Los isotipos de las inmunoglobulinas se determinan por el tipo de
cadena pesada que tienen. Hay 5 tipos de cadenas pesadas:
IgG
IgA
IgM. Slo forma pentmeros
IgD
IgE
Aparte, hay dos tipos de cadenas ligeras, denominadas en funcin
del gen que las codifica:

(Kappa) CL

- CL

Cada especie puede tener varios tipos de inmunoglobulinas.


Dentro de cada grupo puede haber varios tipos, o solo una variedad.
La fraccin constante es la que da la capacidad efectora de la
inmunoglobulina. En las IgG y las IgM, la fraccin constante tiene la
capacidad de activar el complemento. Hay muchas clulas que
reconocen la fraccin constante de las inmunoglobulinas. Esta
reaccin ayudar a la fagocitosis del antgeno por las clulas
fagocitarias. De esta manera, no hace falta de receptores especficos
para cada antgeno, sino que slo son necesarios los receptores que
reconocen la fraccin constante de las 5 gammaglobulinas.

Las gammaglobulinas

La ventaja de la IgM en forma de pentmeros es que una


inmunoglobulina M es suficiente para activar el complemento,
mientras que hace falta de al menos dos IgG a una distancia
limitada.
Los BCR son inmunoglobulinas cuya fraccin constante est fijada
a la membrana. Son de diferentes isotipos (como las
inmunoglobulinas).

Organizacin gnica de las


inmunoglobulinas
La organizacin gnica de las inmunoglobulinas es diferente de la
organizacin gnica habitual (intrones y axones etc.).

Reordenacin gnica
Cadena ligera
Los genes que codifican la cadena ligera contienen varios
segmentos V (hasta 29), varios segmentos J (hasta 5) y al final la
fraccin constante.
Durante la reordenacin se escoge al azar un segmento V y un
segmento J. toda la secuencia de DNA entre ambos segmentos se
perder. El segmento V se acerca al segmento J, formando un lazo,
que contiene muchos segmentos. Las recombinasas (RAG-1 y RAG-2)
cogen el bucle formado entre segmento V y segmento J y los rompen
as que se pierde toda la secuencia del bucle, y los segmentos se
ponen en contacto directo, adheridos.
La RNA polimerasa reconoce la reordenacin en forma de
segmento V-J y all empieza la sntesis. El mRNA contiene algunos
fragmentos que se quedan en el gen, y son considerados como
intrones (se pierden). Slo la secuencia V-J codifica la fraccin
variable de la inmunoglobulina.

Cadena pesada
La cadena pesada tiene aparte de los segmentos V y J un
segmento D (de diversidad) localizado entre ambos. Despus del
segmento J se encuentran los segmentos que codifican la regin
constante de la inmunoglobulina.
Se escogen un segmento V, un segmento D y un segmento J al
azar, y todo el material gentico entre estos segmentos se pierde. La
RNA polimerasa reconoce la secuencia V-D-J y empieza la
transcripcin all. En las cadenas pesadas, los dominios variables son
codificados por la secuencia V-D-J. La fraccin constante es codificada
por un segmento que siempre es lo mismo, y de aqu se secuencia
constante de aminocidos.

Mecanismos de generacin de diversidad

Las gammaglobulinas

Las clulas escogen al azar los fragmentos, y una vez eliminados


los fragmentos de DNA y no pueden recuperar la informacin perdida.
La enzima TdT inserta nucletidos en la zona entre regin V y J, lo que
aumenta la variabilidad de la regin variable.
El nmero de segmentos diferentes de las regiones V y J en la
cadena ligera y las regiones V, D y J en la cadena pesada es muy
elevado.
Las posibles combinaciones al azar de segmentos incrementa la
diversidad Ig 500, Ig 1600, cadena pesada 36,000.
La asociacin al azar de las cadenas pesadas y ligeras
reordenadas intensifica la diversidad 31010 combinaciones
diferentes.
Diversidad de unin dada por la impresicin de la recombinacin
(TdT).
Hipermutacin somtica mecanismo que acta una vez se ha
reordenando el genoma y que implica la introduccin de
mutaciones puntuales en el dominio variable.

Determinacin de isotipos
Los isotipos de las inmunoglobulinas vienen determinados por la
fraccin constante. Una vez la fraccin variable se ha establecido, se
produce la transcripcin de la inmunoglobulina. Se produce el splicing
alternativo del mRNA, dando IgM e IgD (en la clula no activada se
expresan estos dos isotipos). Ambas inmunoglobulinas tienen la
misma afinidad, porque tienen la misma regin variable. Una vez
expresados los BCR, la clula puede salir a la circulacin. Cuando la
clula se ponga en contacto con antgeno, se activa y empieza
multiplicarse. Las clulas hijas expresarn la IgA, IgE e IgG, en funcin
del desarrollo de la respuesta, por cambios de isotipos.

Cambio de clase o isotipos


El cambio de clase permite adecuar la capacidad efectora de los
anticuerpos a cada situacin. Se produce durante la respuesta
inmune una clula B primero siempre sintetiza IgM e IgD y despus
evoluciona a producir otros isotipos. El cambio es consecuencia de un
proceso nuevo de recombinacin gnica.
El cambio de clase depende de las citoquinas presentes en el
medio, y permite saber si una respuesta es reciente o no.
La clula B puede transformarse en clula plasmtica que sintetiza
IgM pentamricas, o diferenciarse por cambio de isotipo. El cambio de
isotipo se produce de forma parecida a la diferenciacin de las clulas
B se forma un bucle de DNA que elimina cierta parte de la secuencia
de segmentos constantes. Si el cambio de isotipo es a IgM (que es la
ltima secuencia codificada) entonces no se podr hacer ms
cambios de isotipo; si el cambio es a cualquier otra inmunoglobulina,
la clula mantendr capacidad de cambio de clase.

Las gammaglobulinas

Exclusin allica
Cuando una reordenacin (determinada por un alelo de un
cromosoma) funciona bien, no se producirn las otras posibles
reordenaciones para la clula cada clula B tendr un receptor en la
membrana para evitar que haya diferencias de especificidad en una
clula. La clula puede presentar diferentes isotipos de la misma
inmunoglobulina (por ejemplo D y M) pero con la misma afinidad, ya
que tienen las regiones variables iguales, como consecuencia de la
exclusin allica.

TCR
Estructura
Los TCR son los receptores antgenos expresados en la membrana
de las clulas T; estn formados por dominios iguales que las
inmunoglobulinas (lminas unidas por puentes disolfuro). A
diferencia de las inmunoglobulinas, siempre estn anclados a la
membrana de las clulas T, y slo presentan un nico lugar de unin
al antgeno. Los TCR pueden estar glicosilados, por tanto son
glicoprotenas. Su distribucin es clonal una nica especificidad por
clon. Cada clula T expresa 30,000 molculas de receptores.
Hay dos tipos de TCR, en funcin de las cadenas expresadas: y
. En humanos, las cadenas y son codificadas en el cromosoma
14, mientras que las cadenas y son codificadas en el cromosoma
7. Cada clula tiene especificidad concretada, en funcin de sus TCR.
Los TCR fueron descubiertos despus del TCR , aunque
filogenticamente es ms antiguo. Una proporcin de los linfocitos
madura fuera del timo. Generalmente no expresan ni CD 4 ni CD8. En
rumiantes, el 70% de los linfocitos son de tipo .

Generacin de variabilidad
Los linfocitos T son los ms abundantes. La cadena
ala cadena ligera (reordena segmentos V y J), mientras que
es parecida a la cadena pesada (reordena segmentos V,
parte constante es manos compleja, ya que no es una
secretada con varias versiones como las inmunoglobulinas.

es similar
la cadena
D y J). La
molcula

La diversidad de los TCE depende de los mismos factores descritos


en la sntesis de inmunoglobulinas (mismas secuencias palindrmicas
y las mismas enzimas), excepto el mecanismo de hipermutacin
somtica de clulas B. La clula T nunca modifica su especificidad
para el antgeno, mientras que la clula B la modifica a lo largo del
tiempo, mejorando su afinidad al antgeno.
La reordenacin empieza por la cadena . Se produce en ambas
cadenas el fenmeno de exclusin allica descrita en la reordenacin
de
las
inmunoglobulinas.
Intervienen,
como
para
las
inmunoglobulinas, los mecanismos de combinaciones y de asociacin

Las gammaglobulinas

de cadenas. El contacto con el pptido del antgeno depende sobre


todo de la diversidad juncional: CDR3.
El TCR reconoce un trozo de antgeno, es decir, que se ha
procesado dentro de una clula. El TCR reacciona con el complejo de
histocompatibilidad que incluye el MHC y el fragmento de antgeno.

Reconocimiento
El TCR es un dmero anclado a la membrana de los linfocitos T e
interacciona de forma especfica con las molculas de MHC ancladas
a la membrana de clulas somticas que llevan asociado un pptido,
fragmento pequeo de una protena procedente de la protolisis
intracelular.
El TCR no interacciona directamente con el antgeno, sino que ha
de interaccionar con la molcula de MHC unida a un pptido por el
cual es especfica. As, por ejemplo, cuando la clula presentadora de
antgeno est infectada, la mayora parte de pptidos unidos a
molculas de MHC provendrn de protenas del patgeno (virus o
bacteria).
Esta interaccin TCR-MHC-pptido activa el linfocito: el TCR enva
una seal bioqumica de activacin al interior de la clula.

El complejo CD3
El complejo CD3 es indispensable para la transduccin de la seal
de activacin inducida despus del reconocimiento del antgeno.
Pertenece al a superfamilia de las inmunoglobulinas est formado
por 4 cadenas diferentes:
Cadenas , y tienen un dominio extracelular.
Cadena (zeta), que es intracelular.
Las cadenas tienen motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine Based
Activation Motifs) en su cola citoplasmtica. El complejo sirve para
empezar la sealizacin intracelular su cola intracelular es ms
larga que la del propio TCR, por tanto su activacin intracelular es
ms eficaz.
El uso de anticuerpos anti-CD3 simula el reconocimiento de
antgeno para las cadenas a y b y son capaces de activar las clulas T.

Co-receptores CD4 y CD8


El TCR siempre est acompaado de co-receptores. Hay dos tipos
de co-receptores: CD4 y CD8. Los co-receptores interaccionan con el
MHC. El TCR reacciona con el antgeno slo cuando se produce la
interaccin de los co-receptores con el MHC. Los linfocitos que tienen
CD4 interaccionan con el MHC-II, mientras que los linfocitos CD 8
interaccionan con el MHC-I.
Los co-receptores son molculas que se expresan en la membrana
del los linfocitos y pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas.

Las gammaglobulinas

Los co-receptores determinan el funcionamiento de las clulas T las


que presentan CD4 son clulas colaboradoras o helpers; las que
presentan CD8 son citotxicas.

Molculas del sistema inmunitario


MHC

Molculas del sistema inmune


Molculas variables:
De membrana
o Dentro de un organismo (receptores de antgeno)

Inmunoglobulinas y BCR

TCR

o Dentro de una especie (presentadoras de antgeno)

MHC

Molculas constantes:
De membrana
o Molculas
receptores)

accesorias

(co-estimuladoras,

co-

o Molculas de adhesin
o Receptores de homing
Solubles
o Citoquinas

MHC
El
complejo
principal
de
histocompatibilidad
(Major
Histocompatibility Complex) se denomina de forma diferente segn la
especie: HLA (humanos), H-2 (ratn), BoLa (vacas), ELA (caballos),
SLA (cerdos, OLA (ovejas), CLA (cabras) y DLA (perros). Las molculas
que codifican estos genes se denominan molculas MHC o de
histocompatibilidad.
Las molculas de MHC son presentadoras de pptidos. Son
glicoprotenas de membrana que sirven para que las clulas
expongan a la superficie celular una muestra de protenas que
contienen (puede prevenir del metabolismo celular en una clula no
infectada, o de un patgeno en una clula infectada). Esta muestra
consiste en mltiples pptidos de pequeo tamao.
El conjunto de pasos por los cuales el antgeno de un patgeno es
reducido a pptidos apropiados para unirse a la molcula de MHC se
denomina procesamiento de antgeno.
La exposicin de fragmentos peptdicos a la superficie celular en
conjunto con la molcula de MHC para que puedan interaccionar con
el TCR se denomina presentacin de antgeno.

Molculas del sistema inmunitario


MHC

Formas de infeccin
La clula puede ser infectada a travs de la membrana, por
vesculas o por reconocimiento del patgeno por un receptor de
membrana.
Las molculas de MHC se dividen en dos clases:
Clase I. Especializadas en recoger pptidos que se generan en el
citosol (provienen de infeccin a travs de la membrana).
Clase II. Especializadas en recoger pptidos que provienen de la
va endoctica (patgeno intravesicular o reconocido por receptor.

Interaccin MHC-pptido
El pptido asociado a MHC es de tamao limitado (clase I 9
aminocidos; clase II 10-20 aminocidos). La restriccin en la clase I
es el surco de unin formado por las dos - hlices de la misma
cadena (), lo que limita el tamao de pptido que puede acomodar.

Expresin
Las MHC-I estn expresadas prcticamente en todos los tejidos,
excepto neuronas y hemates. Las MHC-II slo se expresan en clulas
B, T (activadas), macrfagos, clulas dendrticas y clulas del epitelio
tmico. Estas clulas son clulas presentadoras de antgenos.

MHC-I
Estructura
Las molculas MHC-I estn formadas por dos cadenas:
polimrfica. Tiene tres dominios:
o
o

1 y 2 parte en lmina y parte en -hlice. Forman


una cliz.
3 dominio de inmunoglobulina.

-2-microglobulina. Tiene funcin estructural.


La estructura de la cadena deja espacio para la adhesin de un
pptido el surco de unin del pptido (dentro del cliz)

Biosntesis y transporte del MHC-I


El MHC-I necesita unirse a un pptido para salir del retculo
endoplasmtico; si no encuentra un pptido, no sale.
En el citosol hay maquinaria de degradacin de protenas, de la
cual es el principal el proteosoma. El proteosoma rompe protenas
mal plegadas en fragmentos de 9 aminocidos (la media). Los
pptidos son transportados al interior del retculo endoplasmtico, por
una estructura denominada TAP, a la cual se adhieren las molculas
de MHC-I. Se produce la interaccin entre pptido y MHC-I, que se
transporta hacia la membrana. Cualquier protena que se degrada al

Molculas del sistema inmunitario


MHC

citosol puede ser presentada por las molculas de MHC-I (tanto de


metabolismo celular como de patgenos que invaden la clula).

MHC-II
Estructura
Formada por dos cadenas, y . Ambas se pliegan de forma
similar a la clase I, formando un cliz formado por dos -hlices. El
surco de unin est formado por ambas cadenas. Las dos cadenas se
parecen en su peso molecular.

Biosntesis y transporte de las MHC-II


Las MHC-II podran presentar pptidos de origen citoslico, porque
maduran en el RE. Sin embargo, no interaccionan con antgenos
citoslicos porque esta interaccin se inhibe por la cadena invariante,
que bloquea el surco de unin. La consecuencia es que el MHC-II no
puede interaccionar con pptidos provenientes del citosol.
La cadena invariable dirige el MHC-II hacia la va endoctica.
Cuando llega al aparato de Golgi, se empaqueta en vesculas
destinadas a endosomas. Cuando se fusiona con un endosoma, la
cadena invariable se fracciona se degrada; un trozo de la cadena
invariable adherido a el MHC-II el clip.
Cuando la clula fagocita un patgeno, la vescula fagoctica se
dirige hacia el endosoma que contiene MHC-II. Entonces se
intercambia el clip con otro pptido (proveniente del patgeno) con
alta afinidad. Cuando termina proceso, la vescula empieza su
transporte hacia la membrana. Una vez a la membrana, el MHC-II ya
es capaz de presentar el antgeno a las clulas T.

Gentica de las MHC


El MHC es un complejo polignico hay varios genes que codifican
para cada tipo de molcula. En humanos, hay tres loci de cada clase:
Clase I
o A, B o C
Clase II
o DR, DP o DQ
Los genes de el MHC son polimrficos y codominantes. El
polimorfismo es la variacin gentica dentro de una poblacin
(diversas formas allicas para el mismo gen). La gran variacin
poblacional supone una ventaja para la especie. La codominancia es
la expresin simultnea de genes homlogos de ambos cromosomas.
En el caso de MHC, una clula expresa las dos molculas de cada
locus codificadas en los dos cromosomas. Por lo tanto, cada clula
somtica expresara al menos 6 alelos del MHC-I y, en clulas MHC-II
positivas, 6 alelos del MHC-II.

Molculas del sistema inmunitario


MHC

Los alelos se definen como las diferentes formas de un mismo


gen en distintos individuos de una misma especie. El fenotipo MHC
se define como el conjunto de alelos de los diferentes loci de HLA que
estn expresados en las clulas de un individuo. Por ejemplo, A1, 2;
B8, 15; DR3, 4; DQ2,3; DP1, 2.
El genotipo MHC es la constitucin gentica de un individuo (se
expresa o no). Genotipo MHC informa no slo de los alelos sino de su
situacin en los diferentes cromosomas. Exige estudios familiares. Por
ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1/A2, B15, Cw2, DR4, DQ3, DP2.
El haplotipo MHC es la combinacin de los alelos del MHC
heredados en bloque en un mismo cromosoma. Por ejemplo, A1, B8,
Cw1, DR3, DQ2, DP1 ser uno de los haplotipos del caso anterior.
El desequilibrio del ligamiento es la tendencia de ciertos alelos
a asociarse entre s, formando haplotipos ms frecuentes que lo
previsto por asociacin aleatoria. Por ejemplo, la frecuencia del
haplotipo A1, B8, DR3, y DQ2 en la poblacin caucasoide es mucho
mayor que la esperada por la combinacin aleatoria de los tres alelos.
Cada antgeno puede dar lugar a cientos de pptidos diferentes.
Cada uno de las MHC selecciona alguno. Para cada una de las
combinaciones MHC-pptido habr al menos un linfocito T con
receptor especfico. La existencia de mltiples genes de cada tipo de
molcula de MHC aumenta las posibilidades de encontrar una
combinacin que sea reconocida por los linfocitos T.
La mayor parte de los individuos son heterocigotos para todos los
loci. Luego, disponen de una buena variedad de tipos de molculas de
MHC para muestrear las protenas de los patgenos.
A nivel de poblacin, existe una enorme variedad de molculas de
HLA disponibles. Es improbable que un patgeno consiga modificar
sus protenas hasta el punto de que no sean reconocibles por el HLA
de ningn individuo.
Todo ello hace improbable que surja un microorganismo que
aniquile la especie (aunque puede ocurrir a poblaciones aisladas muy
consanguneas).
Los polimorfismos se concentran en las regiones que contactan
con el pptido. Cada alelo MHC introducir un sesgo diferente en el
tipo de pptido que pueda demostrar y presentar. Hay protenas
cuyos pptidos no son apropiados para ser presentados por un
determinado haplotipo de MHC.
Este fenmeno no se da en la especie humana de forma
fcilmente detectable pero s en animales consanguneos
inmunizados con homopolmeros proteicos (contienen pocos pptidos
posibles). As se ha descubierto que los genes del MHC actuaban
como genes de inmunorespuesta (Ir).
Los genes del MHC se encuentran en diferentes cromosomas
segn la especie:

Molculas del sistema inmunitario


MHC

Humano cromosoma 6
Ratn cromosoma 17

Vaca cromosoma 23
Cerdo cromosoma 7

Molculas del sistema inmunitario


MHC

Los genes del MHC se clasifican en tres clases


Clase I. Se divide en dos grupos, a y b.
o

a. presentadoras
distribucin ubicua.

b. distribucin
(reguladora?)

de

pptidos

restringida,

endgenos,

funcin

de

desconocida

Clase II. Presentadoras de pptidos exgenos. De distribucin


limitada (APCs). Inician la respuesta inmune.
Clase III. Grupo mixto de genes. Incluyen factores
complemento, citoquinas, protenas de heat shock etc.

del

Restriccin del MHC


Doherty y Zinkernagel descubrieron que para que los linfocitos T
pudieran matar las clulas infectadas por un virus, la diana tena que
expresar su mismo haplotipo MHC. A este fenmeno se le llamaron
HLA y tambin se aplica a la interaccin macrfago-linfocitos y
linfocito B-linfocito T.
La educacin tmica selecciona linfocitos T con TCR que reconoce
el MHC propio. Diferentes alelos HLA pueden demostrar
diferentemente la misa protena.

MHC y enfermedad
Las molculas de MHC regulan la funcin del sistema inmune.
Ciertos MHC determinan la susceptibilidad a algunas enfermedades.
La seleccin de animales se hace teniendo en cuneta esta
caracterstica, seleccionando animales menos susceptibles. Ejemplos:
Enfermedades infecciosas en vacas
o BoLa-Aw12 determina la susceptibilidad a BLV
o BoLa-Aw7 determina la resistencia a BLV
o Bola-Aw8 determinan ms seropositivdad a BL
o BoLa-A16 determina resistencia a mastitis
Hipersensibilidad en caballos
o ELA-A7 determina hipersensibilidad a mordedura de
insectos.
Autoinmunidad en pollos
o B4 determina susceptibilidad a tiroiditis autoinmune
Cncer en caballo
o ELA-A3, 15 y Dw13 determinan susceptibilidad a
tumores sarcoides.

Molculas del sistema inmunitario


MHC

MHC y transplante historia paralela


El MHC se defini como el complejo gentico responsable del
rechazo de tumores y de injertos (transplantes).

Prehistoria
Primeros datos: antiguo Egipto (3,500 BC), India (2,500 BC),
Europa a siglo XVI.
Base gentica de rechazo de tumores en ratn: Jensen 1903,
Tyzzer 1909.
Halden, 1933: paralelo entre rechazo de tumores y tejidos.
Aloantgeno. Codominancia entre genes del rechazo.

Historia
1936: Gorer, primeros antgenos de histocompatibilidad con
aloantisueros.
1943: Medawar, bases inmunolgicas del rechazo de injertos.
1954: Mitchison, base celular de la respuesta inmune a
transplantes.
1956: Counce, efecto dominante de las diferencias en H-2:
definicin del complejo principal de histocompatibilidad.
1958: Dausser define el primer antgeno de histocompatibilidad
humano (HLA).
1967: se empieza a definir HLA como clusters gentico de varios
genes.
1974: Zinkernagel y Doherty definen el principio de restriccin
gentica de la respuesta T: funcin del MHC en la respuesta
inmune.
1981: Klein, dos tipos de molculas, clase I y clase II.
1987: estructura cristalogrfica de las molculas de MHC clase I.
1992: estructura cristalogrfica de las molculas de MHC clase II.
1996: estructura cristalogrfica del complejo TCR-MHC.

Otros aspectos del HLA


Demostracin de preferencias sexuales determinados por el
MHC.
Abortos ms frecuentes de los fetos de individuos HLA similares.
Esturados antropolgicos e histricos
o Permite seguir la diversificacin de especies.

Molculas del sistema inmunitario


MHC

o Permite
calcular
poblaciones.

la

distancia

gentica

entre

o Cuestiona la hiptesis de evolucin individual


Inters en medicina forense pruebas de paternidad

Clulas del sistema inmune


Carnvoros:

Rumiantes

70% neutrfilos

60% linfocitos y moncitos

2% eosinfilos

28% linfocitos

25-70%
linfocitos T

20% CD8

10% eosinfilos

45% CD4

30% neutrfilos

15% NK

20% B

Linfocitos
Los linfocitos son las nicas clulas del organismo que tienen
receptores especficos de antgeno. Son las clulas responsables de la
respuesta inmune especfica.
Los linfocitos expresan receptores de distribucin clonal cada
clula expresa un nico receptor, diferente del que expresan las otras
clulas. Durante la maduracin, se generan los receptores y se
eliminan las clulas que expresan receptores autoreactivos. Una vez a
la periferia, si los linfocitos encuentran un antgeno, se produce la
expansin clonal de las clulas especficas.

Linfocitos a la periferia

Linfocitos B (Ig+, CD19+). Responsables de la inmunidad humoral.


Producen anticuerpos.
Linfocitos T (CD3+, TCR+). Se dividen en diferentes tipos:
o Segn el receptor: y .

Segn el co-receptor:

CD4

CD8.

Segn la funcin:

Citotxicas (CTL)

Colaboradoras CD4

Inflamatorias (Th1)

Molculas del sistema inmunitario


MHC

Colaboradoras (Th2)

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras clulas del sistema inmune

Maduracin de los linfocitos


El timo es el rgano de maduracin de los linfocitos T. En el timo
es evidente una divisin estructural en corteza, que se caracteriza
por elevada densidad celular, y mdula, caracterizada por la
presencia de clulas dendrticas y macrfagos, y densidad celular
inferior.
El sistema inmune es tolerante al propio organismo puede
distinguir pptidos originarios del metabolismo propio de protenas de
los pptidos originados por infeccin. La seleccin tmica es uno de
los pasos claves en el proceso de seleccin de linfocitos, que permite
la tolerancia central.
Cuando los precursores de los linfocitos T llegan al timo, empiezan
a proliferar. A este estado todava estn indiferenciados. En el timo se
encuentran factores de crecimiento que provocan esta proliferacin
celular. Los timocitos todava no presentan ni TCR ni co-receptores
son doble negativos (double negative).
Los timocitos mantienen cierta tasa de divisin, hasta que acaban
las divisiones y empiezan ordenar su TCR y expresar CD 3 y ambos coreceptores (CD4 y CD8), pasando a ser clulas doble positivas (double
positive).
La clula doble positiva ya no se encuentra en el rea subcapsular;
tiene los elementos suficientes para interaccionar con MHC. Se
encuentran en contacto con otros timocitos y las clulas del epitelio
tmico, que son clula presentadoras de antgeno.
El timocito puede interaccionar con ambos MHC, porque expresa
los dos co-receptores. Cuando interacciona con algn MHC, la clula
recibe seal de supervivencia. Las clulas que no interaccionan (por
la razn que sea) se mueren por apoptosis. Las clulas que se mueren
son restringidas por MHC propio. Este proceso dura 3-4 das. Los
timocitos que sobreviven la fase de seleccin positiva se diferencian
en CD4+ y CD8+ transformndose en SP (single positive).
Los timocitos se desplazan a la zona cortico-medular, en la cual se
da la seleccin negativa. Los timocitos que interaccionan con el MHC
que les corresponde con alta afinidad, se mueren por apoptosis. A la
periferia salen slo los linfocitos que reconocen los MHC que
presentan pptidos propios del organismo, pero a afinidad muy baja.
Las clulas que han sufrido ambos tipos de seleccin (positiva y
negativa) ya no son tan proliferativas, hasta que se activen por
contacto con antgeno.
La maduracin de los TCR y es independiente los linfocitos
son clulas de linaje diferente con un precursor comn. Las clulas
aparecen primero y las clulas aparecen dos das despus. En
animales KO del gen , hay desarrollo normal de las clulas y en KO
del gen hay desarrollo normal de las clulas . La expresin de la
protena silenciadora del gen es necesaria para que haya expresin

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras clulas del sistema inmune

de . Los linfocitos T se reordenan en el timo, pero no se ha


descrito ningn proceso de seleccin. Una vez salidos del timo,
colonizan rganos linfoides relacionados con el intestino. No se sabe
su mecanismo de funcin.
Los linfocitos B se maduran en la mdula sea; su proceso de
maduracin es desconocido. El linfocito B maduro presenta BCR tipo
IgM e IgD. Esta clula es madura y naive o preinmune (todava no se
ha puesto en contacto con antgeno). Cuando la clula se pone en
contacto con el antgeno que le corresponde, sufre cambio de isotipo,
que provoca la expresin de IgG, IgA o IgE (clula B de memoria).
Los linfocitos V se concentran en los rganos linfoides secundarios,
donde se suele producir la interaccin entre antgeno y linfocitos. Los
linfocitos V tambin se pueden especializarse en la sntesis de
anticuerpos, dejando de expresar el BCR y transformndose en
clulas plasmticas. Despus de esta trasformacin, la clula sintetiza
anticuerpos durante 3-4 das, hasta que se muere. La sntesis de
anticuerpos tiene lugar en la mdula sea y rganos linfoides
secundarios.
En a mdula sea los linfocitos B sufren la induccin de tolerancia,
parecida al proceso de seleccin tmica (no se conoce del todo el
proceso). Las clulas B que no llegan a un rgano linfoide secundario,
tienen vida media ms corta que clulas B en folculos linfoides.

Clulas presentadoras de antgeno


Las clulas T son las clulas claves de la respuesta inmune, ya que
la desencadenan. Para activar las clulas T, hace falta la presentacin
de antgeno. Hay varias clulas presentadoras de antgeno.
Requerimientos para la presentacin de antgeno:
Capacidad de captacin del antgeno
Capacidad de procesamiento del antgeno
Expresin de molculas clase II
Expresin de molculas co-estimuladoras (seales secundarias)
Expresin de molculas de adhesin
Las clulas B son clulas presentadoras de antgeno, capaces de
captar cualquier antgeno y especialmente eficaces en los tejidos
linfoides.
Los macrfagos adquieren los antgenos a travs de la fagocitosis,
que incrementa la expresin de MHC-II. Los macrfagos pueden
presentar antgenos de la va endoctica y de la va plasmtica. Se
localizan en tejido conjuntivo, tejido linfoide y en cavidades
corporales (como la cavidad peritoneal).
Las clulas dendrticas son consideradas las mejores clulas
presentadoras de antgeno. Captan los antgenos en el tejido. Pueden
captar virus, porque son altamente sensibles a estructuras vricas.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras clulas del sistema inmune

Expresan MHC y co-estimuladores de forma constitutiva; pueden


presentar cualquier antgeno posible (virus, alergenos etc.). Se
encuentran en tejido linfoide, conjuntivo y epitelial. Una vez
activadas, dejan el tejido y viajan hacia los linfonodos para presentar
el antgeno a los linfocitos.

Procesamiento y presentacin del antgeno


En macrfagos, la entrada por va endoctica (fagocitosis), el
procesamiento se da en fagosomas y la presentacin es por MHC-II a
clulas CD4 (Th1).
En clulas B, la entrada es por endocitosis va receptor; slo son
capaces de presentar antgeno que reconoce la inmunoglobulina de
superficie. El procesamiento en endosomas, y la presentacin es por
MHC-II a clulas CD4 (Th2).
En las clulas dendrticas, la entrada es por fagocitosis,
endocitosis, macropinocitosis o infeccin; el procesamiento se da en
fagosomas o en citoplasma; la presentacin por MHC-II a clulas CD 4
y CD8.
Por va endgena, cualquier clula que expresa MHC-I y sea
infectada por un virus es capaz de presentar antgeno a clulas CD 8.
Algunas clulas en presencia de citoquinas expresan MHC-II y podran
presentar antgeno a clulas CD4 en ciertas condiciones.

Macrfagos
Los macrfagos son los moncitos en tejidos. A diferentes tejidos
se conocen con diferentes nombres:
Microgla (SNC)
Clulas de Kupffer (hgado)
Clulas mesangiales (rin)
Macrfagos alveolares (pulmn)
Macrfagos peritoneales
Los macrfagos expresan en su superficie diferentes receptores:
Receptores de la fraccin constantes de las inmunoglobulinas:
FcR, FcR y , FcR.
Receptores para el complemento: C3b, C3bi, C5a y C1q.
Receptores para molculas de la inmunidad innata: PRRs, CD 14,
scavenger y Rcs.
Receptores para MBP y PCR.
Los macrfagos contienen en su interior vesculas con protenas
bactericidas (como la lisozima) y enzimas lticas (colagenasa,
elastasa, lipasa); tambin tienen la capacidad de producir radicales
libres oxidantes, que son bactericidas.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras clulas del sistema inmune

Los macrfagos tambin tienen funcin secretora; producen


molculas
como
factores
del
complemento,
coagulantes,
quimioquinas y citoquinas (como IL-1, IL-6, TNF- y IL-12).
Cuando los macrfagos se activan, expresan MHC-II y molculas
co-estimuladoras que junto con su capacidad de procesar antgeno,
los convierten en clulas presentadoras de antgeno.

Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas se generan en la mdula sea. En sangre
son poco abundantes. Presentan elongaciones del citoplasma, que se
intercalan en el tejido. En funcin del tejido en el cual se encuentran,
reciben diferentes nombres (a piel se denominan clulas de
Langerhans; en el timo y otros rganos linfoides se denominan clulas
dendrticas interdigitales).
Las clulas dendrticas expresan MHC-II, FcR, PRRs y en general
son muy activas captando antgenos. Maduran sufriendo al menos dos
estados diferentes para convertirse en las clulas especializadas en
presentacin de antgeno en el tejido linfoide:
Migran por va sangunea a los tejidos y rganos perifricos
donde sufren la primera fase: alta capacidad de captacin de
antgeno
por
fagocitosis
va
diversos
receptores
o
macropinocitosis. En esta fase expresan poco MHC y molculas
co-estimuladores.
Activacin por contacto con antgeno provoca la prdida de la
capacidad de captacin e incremento de la expresin de MHC,
co-estimuladoras y molculas de adhesin. La activacin induce
migracin va los vasos linfticos aferentes hacia los ndulos
linfticos regionales u otros rganos linfoides secundarios, donde
presentarn el antgeno a los linfocitos.

Linfocitos NK
Los linfocitos MK son linfocitos grandes con citoplasma granular,
que no presentan receptores de antgeno. Tiene gran importancia en
la inmunidad innata.
Son componentes primarios de la respuesta antivrica, despus de
la aparicin del interfern y . No matan los virus sino que
disminuyen la carga viral, antes de que aparezca la inmunidad
adquirida y especfica mediada por los linfocitos T CD8.
Son ms eficientes despus de activarse por citoquinas.
Intervienen en la inmunidad especfica produciendo citoquina tales
como IFN-.
En infecciones vricas y en tumores, se reduce la expresin de
MHC-I. La expresin reducida de MHC-I es detectada por la clula NK,
que responde lisando la clula. El MHC-I interacta con un receptor de
linfocito NK (Kir) que tiene efecto inhibitorio sobre la clula NK.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras clulas del sistema inmune

El mecanismo de lisis es parecido al mecanismo utilizado por los


linfocitos CD8, por granzimas y perforinas que lisan las clulas diana.

Mastocitos
Los mastocitos son clulas grandes con citoplasma rico en
grnulos de secrecin localizadas en el tejido conjuntivo. Se unen de
forma estable a IgE mediante su receptor FcR, que tiene elevada
afinidad.
La interaccin de las IgE unidas a la membrana del mastocito con
un antgeno enva una seal al ncleo, que provoca la desgranulacin.
La desgranulacin libera mediadores inflamatorios al tejido cercano,
que provocan una inflamacin local, que recluta clulas y protenas
requeridas para combatir el foco de infeccin.

Citoquinas y quimioquinas
Las citoquinas son mediadores del sistema inmune, que funcionan
como hormonas. Son de naturaleza proteica, y se sintetizan en
respuesta a estmulos no hay cantidades preformadas y preparadas
para liberarse. Cada citoquina implica un tipo de proceso fisiolgico.
Las citoquinas son pptidos producidos durante las fases efectoras
de la respuesta inmune natural y especfica, mediando y regulndola.
Su secrecin requiere sntesis proteica y transcripcin de mRNA. Su
vida media es corta, y su accin es muy corta.
Las citoquinas tienen acciones autocrinas, paracrinas y
endocrinas. Actan sobre receptores especficos de alta afinidad. A
veces, ciertos receptores son comunes para ms de una citoquina.
Son difciles de estudiar, porque tienen mltiples dianas y efectos.
Acciones sinrgicas y antagnicas determinan el tipo de respuesta
inmune.
Las citoquinas regulan mutuamente su produccin,
mecanismos de feedback negativo (accin autocrina negativa).

por

Las citoquinas presentan varias caractersticas:


Pleiotropismo. Una citoquina secretada por una clula del
sistema inmune acta de forma diferente sobre las diferentes
clulas diana, induciendo efectos diferentes en cada tipo de
clula diana.
Redundancia. Diferentes citoquinas provocan el mismo efecto.
Sinergismo. Dos citoquinas diferentes tienen en conjunto efecto
amplificado, cada una incrementa el efecto de la otra.
Antagonismo. Una citoquina puede tener efecto contrario de
otra.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoCitoquinas y quimioquinas

Citoquinas de la inmunidad innata


Citoquina

Clulas productoras

Dianas principales y efectos biolgicos

Factor de necrosis
tumoral (TNF)

Macrfagos, clulas T

Clulas endoteliales: activacin (inflamacin, coagulacin).


Hipotlamo: fiebre.
Hgado: sntesis de protenas de fase aguda.
Msculo, tejido adiposo: catabolismo.
Apoptosis en muchos tipos celulares
Hipotlamo: fiebre.
Hgado: sntesis de protenas de fase aguda.
Msculo, tejido adiposo: catabolismo.
Apoptosis en muchos tipos celulares

Interleucina 1 (IL-1)

Macrfagos, clulas
endoteliales, algunas clulas
epiteliales

Clulas endoteliales: activacin (inflacin, coagulacin)


Hipotlamo: fiebre
Hgado: sntesis de protenas de fase aguda

Quimioquinas

Macrfagos, endotelio,
clulas T, fibroblastos,
plaquetas

Leucocitos: quimiotaxis, activacin

Interleucina 12 (IL12)

Macrfagos, clulas
dendrticas

Clulas T: sntesis de IFN-, incremento de actividad citotxica.


Clulas T: diferenciacin en Th1

Interfern I

Macrfagos: IFN-
Fibroblastos: IFN-

En todas las clulas: defensa antiviral, incremento de la expresin


de MHC-I.
Clulas NK: activacin

Interleucina 10 (IL10)

Macrfagos, clulas T (Th2)

Macrfagos: inhibicin de la produccin de IL-12, Expresin de


molculas co-estimuladoras y MHC-II.
Clulas B: proliferacin.

Interleucina 6 (IL-6)

Macrfagos, clulas
endoteliales, clulas T

Hgado: sntesis de protenas de fase aguda.


Clulas B: proliferacin de clulas productoras de anticuerpos

Interleucina 15 (IL15)

Macrfagos, otros

Clulas T y NK: proliferacin

Interleucina 18 (IL18)

Macrfagos

Clulas T y NK: sntesis de IFN-.

Quimioquinas
Las quimioquinas son un tipo de citoquinas con propiedades
quimiotcticas que inducen a clulas con receptores apropiados a
migrar hacia el gradiente de quimioquinas. Son las primeras
citoquinas que aparecen en el tejido infectado. Su funcin principal es
la de atraer los leucocitos: moncitos, neutrfilos y otras clulas
efectoras sanguneas. Otras funciones descritas son la participacin
en la ontogenia de linfocitos y angiognesis (crecimiento de vasos
sanguneos). Las quimioquinas son producidas por clulas de la
inmunidad natural y especfica.
Las quimiquitas se dividen en dos grandes grupos:
CC. Quimiquitas con dos cisteinas adyacentes cerca del extremo
amino-terminal.
o

Inducen la migracin de moncitos y otras clulas.

Inducen la migracin de leucocitos y clulas T


efectoras.

CXC. Quimiquitas
aminocido.

con

dos

cisteinas

separadas

por

otro

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoCitoquinas y quimioquinas

Quimioquinas que presentan un motivo glutamatoleucina-arginina inducen la migracin de los neutrfilos.

Quimioquinas que no presentan dicho motivo inducen


la migracin de linfocitos B.

Las quimioquinas son producidas por mltiples clulas en


respuesta a una infeccin bacteriana, virus y agentes que pueden
causar dao fsico, como por ejemplo slice o cristales de urato en el
intestino. La produccin de un gradiente de quimioquinas hacia la
infeccin dirige a los fagocitos hacia el lugar donde se inicia la
infeccin.
Disminuyen el rolling de las clulas sobre el endotelio cercano al
sitio de inflamacin y estabilizan su unin al endotelio, ya que
inducen un cambio en la conformacin de las molculas de
adhesin (integrinas leucocitarias), lo que permite la
extravasacin de los leucocitos al tejido inflamado.
El gradiente se forma por la capacidad de las quimioquinas de
unirse a proteoglicanos de la matriz extracelular, un soporte
slido por donde los leucocitos migran.
La infeccin y el dao tisular inician la produccin del gradiente.
Las diferentes quimioquinas que se van secretando permiten
seleccionar el tipo de clulas infiltradas; los neutrfilos son los
primeros que llegan al lugar de infeccin, seguidos por moncitos, y
por ltimas, clulas dendrticas inmaduras.
Las clulas epiteliales, entercitos y endoteliales responden a la
infeccin liberando citoquinas y quimioquinas induciendo la
quimiotaxis se clulas inflamatorias (CXC atrae neutrfilos y CC atrae
los eosinfilos, moncitos y clulas T).
Clulas T y leucocitos activados por las quimiquitas inducen el
cambio conformacional de las integrinas expresadas que se unen con
ms afinidad a sus ligandos en el endotelio, activado por la propia
infeccin, se estabilizar su fijacin al endotelio y la subsiguiente
extravasacin al tejido infectado. La entrada de clulas inflamatorias
y linfocitos induce la repuesta inmune contra los antgenos del
patgeno y su eliminacin.

TNF-
El efecto biolgico de TNF- depende de su cantidad.
Cantidad baja. Provoca inflamacin local: activacin del endotelio
y leucocitos.
Cantidad moderada. Provoca efectos sistmicos: fiebre, secrecin
de protenas de fase aguda y mielopoyesis.
Cantidades altas. Provoca shock sptico, que afecta el corazn,
vasos sanguneos e hgado.

IL-12

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoCitoquinas y quimioquinas

La interleucina 12 se secreta en respuesta al patgeno por los


macrfagos y clulas dendrticas. Es la primera citoquina que permite
el desarrollo de la respuesta inmune especfica. Acta sobre
elementos de la inmunidad innata. Viaja hacia el ndulo linftico y all
tiene efecto.
Efectos biolgicos de la IL-12:
Estimulacin de secrecin de IFN- en linfocitos T (CD4 y CD8) y
clulas NK.
Incremento de la actividad citoltica, en clulas NK y linfocitos T
CD8.
La IL-12 se secreta tanto in situ como en el ndulo linftico. Las
clulas dendrticas maduras dejan el tejido infectado y llegan al
ndulo linftico va linfa. Se sitan en la zona paracortical y secretan
la IL-12. Los linfocitos que han reconocido el antgeno, responden a
este estmulo y viajan hacia el tejido inflamado.

Citoquinas de la inmunidad adquirida


Citoquina

Clulas productoras

Dianas principales y efectos biolgicos

Interleucina 2 (IL-2)

Clulas T

Clulas T: proliferacin, aumento en sntesis de protenas


Clulas NK: proliferacin y activacin.
Clulas B: proliferacin y sntesis de anticuerpos

Interleucina 4 (IL-4)

Clulas T CD4 (Th2) y


mastocitos

Clulas B: cambio de isotipo a IgE.


Clulas T: diferenciacin a Th2, proliferacin
Mastocitos: proliferacin

Interleucina 5 (IL-5)

Clulas T CD4 (Th2)

Eosinfilos: activacin
Clulas B: proliferacin, produccin de IgA

Interfern (IFN-)

Clulas T (Th1), clulas


NK

Macrfagos: activacin, incremento de funciones


antimicrobianas.
Clulas endoteliales: activacin.
Muchas clulas: incremento de expresin de MHC

Factor transformador
de crecimiento
(TGF-)

Macrfagos, clulas T

Clulas T: inhibicin de la proliferacin y funciones efectoras


Clulas B: proliferacin, produccin de IgA
Macrfagos: inhibicin

Linfotoxina (LT)

Ululas T

Reclutamiento y activacin de neutrfilos, organognesis del


tejido linfoide

La IL-2 es sintetizada por clulas CD4. Es un factor primordial de la


proliferacin de linfocitos. La IL-2, junto con la IL-4 y el INF-m, son las
citoquinas ms importantes de la respuesta inmune adaptativa. La
clula T, que ha reconocida el antgeno, sintetiza IL-2.
La clula T puede diferenciarse en dos tipos:
Th1. Clula T CD4+ que sintetiza IL-4.
Th2. Clula T CD4+ que sintetiza IFN-.
Efectos biolgicos de la IL-4:
Macrfagos: inhibicin de la activacin del macrfago.
Linfocitos B: cambio de isotipo a IgG e IgE (ratn) e IgG 1
(humano).

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoCitoquinas y quimioquinas

Linfocitos T CD4: desarrollo y expansin de linfocitos T Th2.


Efectos del IFN-:
Macrfagos: activacin
antimicrobiana.

incremento

de

la

actividad

Linfocitos B: cambio de isotipo a anticuerpos opsonizantes (IgG y


no a IgE).
Linfocitos T CD4: desarrollo de clulas T efectoras Th1.
Clulas presentadoras de antgeno: incremento de la expresin
de MHC.

Dicotoma Th1 y Th2


La clula T helper (Th) puede transformarse en una clula Th 1 o
Th2. La primera puede activar clulas T y macrfagos, por tanto
desencadena la respuesta celular; la clula Th2 desencadena la
respuesta humoral, provocando la liberacin de IgE, que desgranula
eosinfilos, basfilos y mastocitos. Una clula T slo puede dar una de
estos dos tipos; sin embrago, en cualquier respuesta inmune
coexisten las dos, pero un tipo predomina sobre el otro.

Otras molculas del sistema inmune


Fase de reconocimiento:
o Co-receptores y molculas accesorias: estabilizan y
facilitan la transduccin de seales.

TCR, CD3, CD4, CD8.

BCR y complejo co-receptor (CD19, CD21 y TAPA-1

Fase de activacin:
o CD28 B7 (CD80)
o CD40 CD40L
Fase efectora
o Molculas de adhesin

Selectinas: L, E, P.

Adresinas: CD34, glycam, MadCam

Integrinas: LFA1, VLA.

Familia de las inmunoglobulinas: ICAM, VCAM

o Receptores de la fraccin constante: FcR, FcR y FcR.


o Mediadores de la citotoxicidad: perforinas, granzimas,
Fas.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras molculas del sistema inmune

Superfamilia de las inmunoglobulinas


Esta familia incluye gran variedad de molculas de membrana que
presentan al menos una secuencia que se pliega en forma del
dominio de las inmunoglobulinas (lminas con puentes disulfuro). La
familia incluye:

Inmunoglobulinas

B7-1 y B7-2

TCR

Thy-1

MHC-I y MHC-II

FcRII

CD2

IL-1R

CD3 (,)

ICAM-1

CD4

p-IgR

CD8

VCAM-1

CD28

Reconocimiento de antgeno por linfocitos


Clulas T
Para la activacin de la clula T, es necesario el reconocimiento
del pptido presentado por la clula APC, que es la primera seal. Sin
embargo, este reconocimiento no es suficiente para activar la clula
T.
La activacin de la clula T requiere una segunda seal, que es la
reaccin de adhesin entre LFA-1 y ICAM-1 o entre CD 28 y B7 (1 o 2).
La LFA-1 cambia su conformacin como consecuencia de su unin a
su ligando. Este cambio de conformacin incrementa su afinidad al
ligando, lo que produce adhesin entre la clula T y la APC. Este
proceso sucede tanto en la activacin de clulas T CD4 como CD8.

Clulas B
El BCR est acompaado de dos cadenas que se encargan de la
sealizacin hacia el ncleo (el BCR tiene cola citoplasmtica corta)
las Ig y Ig (ambas tienen cola citoplasmtica ms larga que el BCR).
Los co-receptores de la clula B son tres, uno de los cuales reacciona
con las molculas del complemento que opsonizan el antgeno. Esta
activacin es la primera seal de la clula B. La mayora de los
antgenos, cuando estn opsonizados, activan la clula B por este
mecanismo. Para la activacin de la clula B es necesaria una 2
seal, igual que en la clula T.
La clula B, al reaccionar con el antgeno, fagocita el antgeno y lo
procesa. A la vez empieza expresar MHC-II, para la presentacin del
antgeno. La clula B presenta el antgeno a una clula Th 2,
productora de IL-4.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras molculas del sistema inmune

La 2 seal de la clula B es la interaccin entre su molcula de


CD40 y el ligando correspondiente expresado en la clula Th2. La clula
B tambin presenta un receptor para la IL-4, y ste interacciona con
la interleucina (la IL-4 es una parte de la 2 seal). La activacin de la
clula B induce su migracin hacia un folculo, con el fin de la
formacin del centro germinal.

Circulacin de los linfocitos


Las molculas de adhesin estn implicadas en el proceso de
extravasacin.
Los linfocitos en sangre perifrica circulan en la sangre durante
unos 30 minutos. 42% de los linfocitos penetran al bazo, y se quedan
all unas 5 horas, y vuelven a la circulacin general. Otros 42%
penetran los ndulos linfticos por venas de epitelio alto, y
permanecen all unas 12 horas. Del linfonodo salen el 52% de los
linfocitos, a travs de los vasos linfticos eferentes, y a travs de la
circulacin linftica vuelven a la circulacin general. Otros 10% salen
de la circulacin general hacia tejidos extralinfoide, como mucosas,
piel, cerebro e hgado, y ya no vuelven. Una proporcin desconocida
se dirige hacia la mdula sea y el peritoneo, y no vuelve a la
circulacin general. En un da 1 linfocito puede recorrer todo el
organismo. Esta circulacin favorece la exposicin del linfocito al
antgeno.

Molculas de adhesin
El endotelio vascular regula la migracin de los linfocitos de los
diferentes elementos celulares.
CAM (Cell Adhesin Molecules). Responsable de la regulacin del
movimiento celular. Puede ser expresado de forma constitutiva (venas
de endotelio alto) o de forma inducida, durante la respuesta
inflamatoria. Tambin participan en el reconocimiento de antgeno.
Estas molculas incluyen las integrinas, inmunoglobulinas y las
selectinas.
Las selectinas son responsables del primer contacto entre
leucocito y el endotelio. Las selectinas son variables, y cada una
corresponde a un tipo celular:
E-selectinas. Reaccionan con endotelio.
L-selectinas. Reaccionan con leucocitos.
P-selectinas. Reaccionan con plaquetas.
Los ligandos de las selectinas son:
L-selectinas unen
endoteliales.

CD34

Gly-CAM

expresadas

en

clulas

E- y P- selectinas unen PSGL-1 (P-Selectin Glycoprotein Ligando


1) expresada en neutrfilos.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras molculas del sistema inmune

Las integrinas refuerzan el contacto entre la clula y el epitelio.


LFA-1 (linfocitos). Se une a ICAM
VLA-4 (linfocitos, moncitos). Se une a VCAM-1
VLA-5 (linfocitos). Se une a fibronectina
Las molculas de la superfamilia de inmunoglobulinas se unen a
molculas de adhesin:

CD2 (linfocitos T) se une a LFA-3

ICAM-1 (vasos activados, linfocitos) se une a LFA-1

LFA-3 (linfocitos, APC) se une a CD2

Recirculacin de los linfocitos


La extravasacin de los leucocitos se produce en forma de
cascada de procesos, interacciones entre la clula epitelial y el
leucocito: rodamiento --> activacin --> reforzamiento -->
trasmigracin.
1. Enganchamiento y rodamiento-rebote. La clula se
aproxima al endotelio y se une a selectinas. Los granulcitos
y moncitos ruedan y los linfocitos rebotan.
2. Activacin. Las quimioquinas inducen la selectividad de los
leucocitos, segn los receptores que presentan. Las
quimioquinas tienen papel doble: inducen quimiotaxis y
activan la funcin integrina (inducen cambio de
conformacin que incrementa la afinidad de la integrina
hacia su ligando).
3. Reforzamiento. Las integrinas paran la circulacin y
cambian morfolgicamente (polarizacin) las clulas para
que inicien la trasmigracin a travs del epitelio.
4. Trasmigracin. Las integrinas en conjunto con el
citoesqueleto y la colagenasa provocan la extravasacin por
diapdesis.

Receptores de clulas NK
Las clulas NK expresan una serie de receptores, de diferentes
tipos:
Activadores. Interacciones con ligandos da seal positiva de
activacin al ncleo, que provoca la desgranulacin de vesculas
de granzimas y perforinas).
Inhibidores. Envan una seal inhibitoria al ncleo.
La competencia entre los dos tipos de receptores es la que
determina la activacin de la clula NK ante una clula tumoral o
infectada por virus.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras molculas del sistema inmune

Receptores de la fraccin constante (FcR)


Los receptores de la fraccin constante son molculas de la
superfamilia de las inmunoglobulinas. Son muy especficos de cada
isotipo, pero pueden variar en su afinidad (hay receptores de alta
afinidad, y de baja afinidad). Hay varios tipos de receptores, que se
pueden agrupar en dos clases:
Receptores activadores que participan en la fase efectora,
activando la desgranulacin de los fagocitos y facilitando la
fagocitosis.
Receptores reguladores, que inhiben la funcin celular en clulas
B.

La respuesta inmune fase de activacin


1 fase reconocimiento del antgeno por los linfocitos T y
B.
Primera seal

Receptorantgeno (o MHC y antgeno)


Co-receptorligando

Segunda seal

ligandomolcula co-estimuladora

2 fase activacin celular.


1. Transduccin de seales al interior de la clula (cascada
bioqumica de segundos mensajeros).
2. Activacin de la transcripcin de una serie de genes.
3. Expresin de nuevas protenas de superficie.
4. Secrecin de citoquinas
autocrino y paracrino (IL-2).

activadoras

del

crecimiento

5. Induccin de actividad mittica (proliferacin y expansin


clonal).
3 fase activacin de la funcin efectora.
4 fase regulacin de la respuesta inmune

El antgeno
No cualquier sustancia es igualmente inmunognica. Factores que
influyen la capacidad inmunognica de la sustancia:
Peso molecular. Ha de ser superior a 6kD.
Eptopos repetitivos. Cuanto ms se repite el eptopo ms
interacciona con el anticuerpo.
Particulada. Se captan ms fcilmente.
Solubles. Menos inmunognicos.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoOtras molculas del sistema inmune

Asociados a activadores de la inmunidad natural (adyuvantes).


Mayor respuesta.
Concepto de hpteno: molcula de tamao inferior al mnimo
para inducir una respuesta inmune, pero que induce respuesta
cuando est unida a una protena carrier (por ejemplo la
albmina). Muy frecuente en frmacos.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase de activacin

Activacin de la inmunidad innata y


adaptativa
La va de entrada del antgeno influye el tipo de respuesta segn
las clulas que encuentre.
Intradrmica. Clulas dendrticas de Langerhans.
Subcutnea. Macrfagos y clulas dendrticas.
Mucosa. MALT clulas M y clulas dendrticas.
Sangunea. Bazo y SRE macrfagos y clulas dendrticas.
Los macrfagos fagocitan el antgeno por fagocitosis mediada por
receptor. Tiene receptores para el complemento, la manosa, el MBL y
PCR, TLRs etc.
Las clulas dendrticas inmadura capta el antgeno por
macropinocitosis, y tiene receptor para la manosa, TLRs y es CD 32
positiva. La clula dendrtica madura presenta MHC-II, B7 y ICAM-1.

Inmunidad adaptativa
La respuesta inmune adaptativa empieza cuando el antgeno se
presenta a clulas, lo que desencadena este tipo de respuesta. No
siempre se da a veces la inflamacin local producida por la
inmunidad innata es suficiente para eliminar el antgeno, entonces no
se activa la inmunidad adaptativa.
Las clulas que han encontrado antgeno, se liberan de su anclaje
a la matriz extracelular. El incremento de presin debido a la
inflamacin (incremento de volumen lquido) incrementa el flujo
linftico, que arrastra las clulas hacia los ndulos linfticos locales.
Las clulas llegan al ndulo por los vasos linfticos aferentes, que
desembocan a nivel paracortical del linfonodo.
La zona paracortical se caracteriza por presentar venas de
endotelio alto (HEV), por donde penetran los linfocitos al linfonodo, y
es muy abundante en clulas T, clulas dendrticas, macrfagos y
clulas B, y. Esta densidad clulas permite el contacto necesario entre
las clulas presentadoras de antgeno (APC) las clulas dendrticas y
los macrfagos, a las clulas T CD4+, que se activan y luego dirigen la
respuesta inmune adaptativa.
El linfocito T se activa tras recibir seales procedentes de sus
ligandos (MHC-II se une a TCR; CD 28 se une a B7). La clula activada,
por accin de su entorno, podr diferenciarse en uno de dos tipos
celulares:
Th1. Produce IL-2 y IFN-.
Th2. Produce IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase de activacin

Una clula puede ser slo una u otra (dicotoma). En general, se


producen ambos tipos pero uno predomina sobre el otro,
caracterizando la respuesta inmune.
La clula T CD4+ activada ya es una clula efectora, que ejerce su
efecto mediante citoquinas. La activacin de la clula T CD 8+ es
secundaria a la activacin de la clula CD4.
La IL-4 y CD40 activan las clulas B. Ambas constituyen la 2 seal
de las clulas B.

Activacin de las clulas B


Las clulas B no son abundantes en el tejido, pero son abundantes
en los linfonodos (tanto en la zona paracortical como en los folculos
corticales), donde lleva a cabo su activacin.
El BCR reconoce el antgeno slo cuando est opsonizado por el
complemento. El BCR, junto con el antgeno, se invagina y forma una
vescula. sta se une a un lisosoma, y se produce el procesamiento
del antgeno para su presentacin por MHC-II. Las clulas B pueden
presentar slo el antgeno especfico a su BCR.
La IL-4 procedente del linfocito T, en conjunto con el estmulo
procedente del BCR, activa la clula B. Cuando la clula B se activa,
empieza a formar un folculo multiplicndose. Algunas de sus
descendientes se evolucionarn en clulas plasmticas productoras
de IgM; las clulas BB que no se diferencias en clulas plasmticas
migan hacia el crtex para formar un folculo secundario, con centro
germinal.
El centro germinal est formado por clulas B activadas, que
empiezan dividirse, lo que se observa en la zona oscura del folculo
(elevada densidad celular). El DNA de sus dominios variables sufre
hipermutacin somtica, lo que implica expresin de otro BCR, que
tendr la misma especificidad, pero afinidad diferentes. En el centro
del folculo hay clulas foliculares dendrticas, que expresan
receptores de PAMPs y Fc, por tanto pueden captar externamente el
antgeno. La clula B puede comprobar la afinidad de su BCR hacia el
antgeno; slo sobreviven las clulas con BCR con afinidad ms
elevada hacia el antgeno. Las clulas sobrevivientes sufrirn el
cambio de isotipo en funcin de las citoquinas presentes.
Parte de las clulas con cambio de isotipo e hipermutacin
somtica se diferenciarn en clulas de memoria y clulas
plasmticas.
Clulas foliculares dendrticas
Las clulas foliculares dendrticas (FDC) son clulas de origen
no hematopoytico, fe funcin bien diferenciada de las APC
profesionales. No expresan MHC-II y no son capaces de fagocitosis. Su
localizacin es exclusiva de los centros germinales de los folculos
linfoides secundarios, donde se produce la activacin de los linfocitos
B. Expresan en membrana altos niveles de receptores de

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase de activacin

inmunoglobulinas y de complemento. Estos receptores unen


inmunocomplejos
(complejos
anticuerpo-antgeno)
con
gran
eficiencia, lo que facilita la activacin de los linfocitos B en los
rganos linfoides secundarios. Estos inmunocomplejos quedan
retenidos sobre la superficie de las clulas foliculares dendrticas
durante periodos largos (semanas-meses y hasta aos) formando
acumulaciones
llamadas
iccosomas.
La
presencia
de
inmunocomplejos en la membrana de las clulas foliculares
dendrticas es esencial en la maduracin de afinidad de los linfocitos
B en el CG y en el mantenimiento de la memoria inmunolgica.
Cooperacin B-T necesaria para cambio de isotipo
Diferentes citoquinas inducen el cambio a los diferentes isotipos.
Las citoquinas individuales inducen (violeta) o inhiben (rojo) la
produccin de ciertos isotipos. Gran parte del efecto inhibido es
probablemente el resultado del cambio de isotipo dirigido hacia otro
isotipo.

Citoquin
a

IgM

IgG3

IgG1

IL-4

Inhib
e

Inhibe

Induc
e

IgG2b

IgG2a

IgE

Inhibe

Induc
e

IL-5

IgA

Aumenta
la
produccin

IFN-

Inhib
e

Induc
e

TGF-

Inhib
e

Inhibe

Inhibe

Induc
e
Induc
e

Inhibe
Induce

Centro germinal maduracin de afinidad de los anticuerpos


Para que se produzca la maduracin de afinidad, aumento gradual
de la afinidad de los anticuerpos, son necesarias caractersticas
especializadas del tejido linfoide: el centro germinal. Este aumento
es consecuencia de la hipermutacin somtica, asociada a la
seleccin de clulas B con inmunoglobulinas que han mejorado su
afinidad hacia el antgeno.
El centro germinal se forma al paso de una semana despus de
haber recibido la seal de las clulas Th 2, que entran conjuntamente
con las clulas B a los folculos primarios, donde comienzan a
proliferar, formando el centroblasto.
En los folculos primarios se encuentran las clulas dendrticas
foliculares, de origen desconocido. Las clulas foliculares dendrticas

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase de activacin

mantienen unidos a su membrana celular inmunocomplejos durante


mucho tiempo.
Los centroblastos dan lugar a los centrocitos, que comienzan a
contactar con las clulas dendrticas foliculares. La hipermutacin
somtica se produce a las regiones V reordenando durando la divisin
de los centroblastos. Los centrocitos derivados tendrn expresados
inmunoglobulinas con hipermutacin somtica, que contactarn con
el antgeno unido a la membrana de las clulas foliculares dendrticas.
Slo los centrocitos con inmunoglobulinas con mayor afinidad
seguirn a la diferenciacin final hacia clula plasmtica o de
memoria. La resta se muera por apoptosis.

La respuesta inmune fase efectora


Buena activacin de las clulas T CD4 es importante porque
colaboran en:
La divisin de las clulas B y su diferenciacin y produccin de
anticuerpos.
Las clulas T citotxicas, para la destruccin de las clulas diana.
Liberacin de citoquinas que causan la activacin de los
macrfagos para destruir mejor el patgeno que han fagocitado.
Incrementan la expresin de molculas de MHC en las APC.
La clula CD8 es muy peligrosa, porque puede atacar cualquier
clula que presenta MHC-I (cualquier clula somtica, excepto
eritrocitos y neuronas). Para activarse, necesitan la activacin de
clulas Th1. Es un mecanismo de control que sirve para asegurar que
no haya ataque innecesario de clulas somticas, que puede
desarrollar en una patologa autoinmune.
Las clulas CD4, una vez activadas, salen del ndulo a la
circulacin linftica a travs de los vasos eferentes.

Clulas T efectoras especficas


Linfocitos T CD8 + citotxicos lisan las clulas infectadas por
virus. Reconocen MHC-I + pptido.
Linfocitos T CD4 + Th1 activan macrfagos y la formacin de
una respuesta celular incluyendo los linfocitos CD 8+. Reconocen
MHC-II + pptido. Ejercen su funcin mediante IFN- e IL-2.
Linfocitos T CD4 +TH2 activan la respuesta humoral. Reconocen
MHC-II + pptido. Ejercen su funcin mediante IL-4, IL-5 e IL-10.

Clulas T citotxicas (CD8)


Las clulas CD8 activadas penetran el tejido. Sintetizan IL-2, que
estimula su proliferacin. Las clulas infectadas presentan los mismos
pptidos que presentaban las clulas dendrticas (MHC-I con pptido).

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase de activacin

Se produce la sinapsis inmunolgica entre la clula T y la clula


infectada (por las molculas de adhesin), seguida por la
desgranulacin del linfocito. Los grnulos contienen perforinas y
granzimas; las perforinas son molculas que forman poros parecidos a
los poros que produce el complemento; las granzimas son proteasas
que activan la cascada de apoptosis cuando penetran la clula (por
fragmentacin del DNA).

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

Anticuerpos
Actividad funcional

IgM

IgD

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgA

IgE

Neutralizacin

++

++

++

++

++

Opsonizacin

++
+

++

Sensibilizacin a muerte por


NK

++

++

Sensibilizacin a mastocitos

+++

Activa el complemento

++
+

++

++
+

Distribucin

IgM

IgD

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgA

IgE

+++

Transporte
epitelio

Transporte
placenta

travs

de

dimrico

Difusin
a
extravasculares

travs

de
sitios

Nivel medio en suero (mg/ml)

++
+

++

+/

+/

++
+

++
+

++
+

++
+

++

0.5

2.1

1.5

0.0
4

monmer
o

310-5

IgM es una inmunoglobulina pentamricas, por tanto tiene 10


lugares de unin. Es una buena neutralizadora y activadora del
complemento por eso. Por el otro lado, es muy grande, por tanto
difunde poco fuera de los vasos.
IgA, IgE e IgG tienen mayor afinidad al antgeno que la IgM
porque ha sufrido hipermutacin somtica. Difunden bien hacia
sitios extravasculares, por su tamao pequeo.
La IgE se encuentra anclada a los mastocitos se encuentra en
muy poca cantidad en circulacin.
La clula plasmtica cercana al epitelio sintetiza IgA dimrica, que
se reconoce por un receptor de la clula epitelial denominado PoliIg.
El receptor induce la captacin de la inmunoglobulina en una vescula
que no fusiona con ninguna vescula en su recorrido dentro de la
clula, sino que sale directamente a la luz. Cuando se libera al medio,
por accin de proteasa se rompe el receptor PoliIg, que se neutraliza.
La IgA est protegida por el fragmento del PoliIg que todava tiene
unido. La IgA se secretora es presente en las secreciones mucosas,

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

como secrecin gastrointestinal, respiratoria, vaginal y lacrimal e


incluso en la leche materna y el calostro.
Los isotipos de inmunoglobulina estn distribuidos selectivamente
el cuerpo. IgM e IgG predominan en plasma, mientras que IgG e IgA
monomrica son los isotipos mayoritarios en el fluido extracelular
dentro del cuerpo. IgA dimrica predomina en secreciones a travs de
los epitelios, incluida en la leche materna. El feto recibe IgG de la
madre por transporte transplacental. IgE se encuentra principalmente
como anticuerpo asociado a mastocitos, debajo de las superficies
epiteliales (sobretodo en el tracto respiratorio, gastrointestinal y la
piel). El cerebro normalmente no tiene inmunoglobulinas.

Regulacin de la respuesta inmune


La respuesta inmune es muy potente, y se ha de parar cuando el
antgeno ya se ha eliminado, porque puede perjudicar al propio
organismo. Niveles de regulacin de la respuesta inmune:
La eliminacin del antgeno reduce la intensidad de la respuesta.
Desactivacin o eliminacin de clulas T activadas.
Molculas que compiten con el CD28 inhiben la respuesta.
Citoquinas que inhiben la respuesta.
La propia clula T, al ser tan activada, se muere por apoptosis.

Th1, Th2 y lepra


La respuesta de clulas T y macrfagos a Mycobacterium leprae
son muy claramente diferentes en las dos formas polares de la lepra.
La infeccin por M. leprae da lugar a dos formas de lepra:
tuberculoide, en que el crecimiento del patgeno queda controlado
por clulas Th1 que activan macrfagos. Las lesiones tuberculoides
contienen granulomas e inflamacin local. Laos efectos son locales.
En la forma lepromatosa, la infeccin se disemina y los bacilos crecen
descontroladamente en los macrfagos, dando lugar a lesiones en los
tejidos conjuntivos y el sistema nervioso perifrico. Hay formas
intermedias.
Los estudios de expresin de citoquinas en las lesiones muestran
un patrn dominante de tipo Th1 en la forma tuberculoide y de tipo
Th2 en la forma lepromatosa. No se conocen los mecanismos que
controlan la desviacin de la respuesta inmune celular en las dos
formas de lepra.

Inhibicin de la respuesta inmune


Interaccin FAS-FASL
El FAS se expresa en muchas clulas. Es un receptor de
membrana, cuya cola citoplasmtica activa la cascada caspasas,

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

produciendo un producto final, la caspasa 8, que penetra el ncleo e


inicia la fragmentacin del DNA (apoptosis).
La clula T hiperactivada inicia la expresin de FASL (FAS-ligand).
Se produce una interaccin entre el FAS y su ligando (en la membrana
de la clula T) que desencadena su propia muerte por apoptosis la
clula T se suicida. El mecanismo tambin puede activar la cascada
de caspasas de clulas vecinas, que interaccionan con el FASL
expresado en la membrana de la clula T, afectando tanto a clulas T
vecinas como a clulas somticas.

Anergia
Cuando se produce la primera seal (interaccin MHC-TCR) en
ausencia de la segunda seal, la clula T entra en anergia (no se
activa).
En su membrana, las clulas T expresan un receptor, CTLA-4 (o
CD152) que tiene afinidad elevada hacia el B7 su afinidad es superior
a la del CD28. A diferencia del CD28, el CTLA-4 enva al ncleo una
seal inhibitoria.
El hecho que las molculas co-estimuladoras se expresan slo bajo
induccin (y no de forma constitutiva) es un mecanismo de control
asegura que la clula T no se active sin la presencia de la 2 seal, es
decir, que no se active por el propio estmulo, que puede proceder del
metabolismo de la clula somtica.

Clulas T represoras
A lo largo de la respuesta, las clulas T (no se sabe cmo)
empiezan a sintetizar IL-10, Tr-1 y TGF-, transformndose en clulas
T supresoras.
IL-10 inhibe las funciones APC, disminuye la secrecin de IL-12
(necesaria para la activacin de clulas Th 1) y reduce la
expresin de B7 (anergia).
TGF- inhibe la proliferacin de clulas T (antagonista de la IL2).
En conjunto, estas dos citoquinas inhiben la activacin de
macrfagos.

Receptores inhibidores
Las seales activadoras e inhibidoras inducidas por los ITAMs e
ITIMs de diversos receptores compiten en el citoplasma en delicado
equilibrio. La respuesta celular depender de la que prevalezca. Los
fosfo-ITAMs reclutan quinasas activadoras (PTK); los fosfo-ITIMS
reclutan fosfatasas inhibidoras (SHP, PTP).
Los anticuerpos son capaces de suprimir la activacin de clulas B
preinmunes mediante la unin cruzada con receptor (sIg) y con el
receptor Fc de baja afinidad de la clula (CD32).

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

Los ITIMs estn unidos a un FcR de baja afinidad, es decir, que se


produce interaccin con el anticuerpo slo cuando hay saturacin en
el medio. La reaccin entre antgeno, anticuerpo y BCR activa una
fosfatasa, que revierte el efecto de la fosforilacin, desactivando la
clula. La defosforilacin de la protena Ig implica el bloqueo de la
sealizacin por el BCR.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

rganos linfoides
Las clulas progenitoras de los linfocitos se generan durante el
periodo fetal al hgado y despus la mdula sea se convierte en la
principal productora de linfocitos. Es sistema inmune se diferencia en
dos tipos de torrndoos dependiendo de su funcin:
rganos primarios: maduracin de linfticos T (timo) y B (mdula
sea en mamferos, bursa de Fabricio en aves)
rganos secundarios: lugares donde se da la respuesta inmune
(linfonodos, bazo, GALT, MALT, placas de Peyer, hemolinfa).

rganos linfoides primarios


Timo
El timo se localiza en el mediastino anterior. Este rgano tiene su
mximo desarrollo hasta la pubertad, y despus se atrofia, aunque no
totalmente ya que hay vestigios funcionales.
Es un rgano capsulado; la cpsula se invagina formando
trabculas que dan una imagen de rgano compartimentado en
lbulos. Cada lbulo tiene una estructura determinada: se puede
distinguir el crtex y la mdula. El crtex est formado por un
soporte de clulas epiteliales que apoya a un elevado nmero de
timocitos que sufrirn la seleccin positiva. La mdula tambin est
formada por clulas epiteliales, pero el nmero de timocitos es menor.
A este nivel se da principalmente la seleccin negativa. A la mdula
tambin se encuentran los corpsculos de Hassl.
La funcin del timo es la educacin de los timocitos T. Animales
timectomizados tienen el numero de clulas T circulantes muy
reducido, y son incapaces de montar respuestas inmunes celulares.

Bursa de Fabricio
La bursa de Fabricio slo se encuentra en aves. Es un rgano con
aspecto de saco localizado por encima de la cloaca. Este rgano tiene
su mximo desarrollo entre 1 y 2 semanas despus de la nidada y se
atrofia gradualmente. Es un rgano encapsulado, que consiste en
tejido epitelial que soporta a los linfocitos V. la disposicin es en
forma de folculos, que presentan divisin morfolgica en crtex y
mdula. El crtex est formado por linfocitos B (90%), clulas
plasmticas y macrfagos; la mdula est formada por clulas
epiteliales, linfocitos B y clulas dendrticas.
La funcin de la bursa de Fabricio es la educacin de los
linfocitos B. Animales busectomizados producen ttulo de anticuerpos
muy bajo, pero en cambio pueden desencadenar respuestas inmunes
celulares.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

rganos linfoides secundarios


Los antgenos se concentran en los rganos linfoides
secundarios, y los linfocitos circulan por donde estn los antgenos.
La captacin del antgeno y la recirculacin linftica son esenciales
para una respuesta inmune eficiente. Los rganos linfoides
secundarios son los linfonodos, bazo, MALT, tejido linfoide subcutneo
y hemolinfa.

Linfonodos
Los linfonodos se localizan dispersos a lo largo de los vasos
linfticos que recorren todo el organismo. Son rganos encapsulados
en forma de juda. La linfa penetra el linfonodo por vasos aferentes, y
sale por vasos linfticos eferentes.
Se diferencia el crtex, paracrtex y mdula. El crtex est muy
rico en clulas B (folculos primarios, o secundarios con centro
germinal); el paracrtex es muy rico en clulas T, macrfagos y
clulas dendrticas; la mdula est formada por los cordones
medulares, y es rica en clulas plasmticas y macrfagos. La funcin
de los linfonodos es producir respuesta contra los antgenos que
entran principalmente va tejidos.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

El antgeno entra al linfonodo a travs de los vasos aferentes y se


filtran a travs del estroma nodular; tambin entra cargado en las
clulas dendrticas maduras por la misma va. Desemboca en el rea
paracortical, donde entra en contacto con clulas dendrticas,
macrfagos y clulas B. Se producen altos niveles de ingestin,
internalizacin y presentacin de antgeno a clulas T.
Aproximadamente 25109 pasan a travs de los linfonodos cada
da.

Bazo
El bazo se localiza en el cuadrante superior izquierda del
abdomen. Su parnquima se divide en pulpa roja, que almacena
eritrocitos, y pulpa blanca, que es tejido linfoide.
El bazo es un rgano linfoide secundario intercalado con la
circulacin sangunea. La arteria esplnica se ramifica y las pequeas
arteriolas estn recubiertas de tejidos linfoides PALS (Periarteriolar
Lymphoid Sheaths). El PALS est envuelto de una zona marginal
formada por macrfagos y clulas T principalmente. Alrededor de la
arteriola hay linfocitos T; a su alrededor hay folculos ricos en
linfocitos B. Carece de venas de endotelio alto.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

La funcin del bazo es de desencadenar respuestas contra


antgenos que entran a travs del torrente sanguneo.

Placas de Peyer
Las placas de Peyer son masas de tejido linfoide situadas en el
tracto gastrointestinal. Se incluyen dentro de MALT, tejido linfoide
secundario asociado a mucosas.
Su estructura y funcin varan en funcin de la especie. En
rumiantes y cerdos (animales jvenes tienen 2 metros de placas),
caballos, perros y humanos las placas forman tejido linfoide continuo
a lo largo del leon; conejos y roedores presentan placas de Peyer a
intervalos entre el leon y el yeyuno.
Los linfocitos se distribuyen en forma de folculos. La parte central
de estos folculos son zonas ricas en linfocitos B, generalmente con
centro germinal. Las zonas interfoliculares estn formadas por
linfocitos T. Por encima de las placas de Peyer se encuentra epitelio
especializado que contiene clulas M; las clulas M carecen de
microvellosidades y tienen actividad pinoctica y transportan
macromolculas del lumen intestinal a tejidos subepiteliales la placa
de Peyer.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

La funcin de las placas de peyer es de montar respuestas contra


los antgenos que entran a travs del tracto gastrointestinal.

MALT
Tejido linfoide asociado a mucosas. Incluye las placas de Peyer,
amgdalas, adenoides, apndice y todo el tejido linfoide asociado a
mucosa gstrica, respiratoria, reproductiva etc.

Hemolinfa
Los ndulos hemolinfticos son estructuras parecidas a los ndulos
linfticos que se encuentran asociados con los vasos sanguneos y el
cerebro de los rumiantes y otros mamferos.
La distribucin de la linfa es similar a la que se encuentra en los
ndulos linfticos, es decir, tienen cortes con clulas B, clulas T
predominan en el centro en asociacin con los senos linfticos en la
parte medular.
Su funcin no es muy clara. Aumentan de tamao tras la
esplenectoma.

Localizacin de la respuesta inmune


La mayora de los antgenos entran a travs de la piel, mucosas o
tracto respiratorio. Las clulas B y T estn expuestas
simultneamente al antgeno en la periferia y en rganos linfoides
secundarios. Es importante tener en cuenta que:
Los antgenos se concentran en los ndulos linfticos
Linfocitos preinmunes (naive) tienden a concentrarse en los
linfonodos
Las clulas de memoria migran a tejidos perifricos
Los tejidos cooperan con los linfocitos para darles cobijo
(homing)
Los portales de entrada de antgeno estn alineados con tejidos
linfoide
La respuesta inmune est influida por la recirculacin, el homing y
la retencin de los linfocitos. El sistema inmune puede recoger y
concentrar anfgeno en sitios ptimos; distintos tejidos desencadenan
distintas respuestas. Los sistemas de amplificacin permiten la
eliminacin de antgeno en tejidos perifricos.
Circulacin:
Hay 109 clones diferentes de linfocitos especficos de antgeno
Slo 1 de 1,000,000,000 reconocer un antgeno determinado

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

Cmo puede reconocer antgeno una subpoblacin tan mnima


de linfocitos y conseguir montar una respuesta inmune?

Trfico y circulacin de linfocitos

Homing de clulas T preinmunes


Las clulas T vrgenes hacen extravasacin a travs de las venlas
de endotelio alto (HEV). Las HEV desaceleran los linfocitos T
permitindoles el paso a travs de ellas (diapdesis) para penetrar en
el estroma nodular. Las clulas T vrgenes expresan niveles altos de Lselectina, que hacen interacciones rpidas de baja afinidad con las
clulas endoteliales.

Inmunidad contra patgenos


Bacterias
Las bacterias extracelulares circulan en los tejidos conectivos y los
espacios tisulares. Pueden provocar una inflamacin, como por
ejemplo los cocos pigenos provocan la produccin de pus; tambin
pueden producir toxinas, como las endotoxinas (LPS, induce la
produccin de citoquinas) o exotoxinas, como la toxina tetnica
(accin citotxica) o la toxina diftrica (destruccin de clulas,
induccin de produccin de citoquinas).
Las bacterias intracelulares se replican dentro de las clulas del
organismo afectado. En este caso, el macrfago se convierte en nido

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

de replicacin del patgeno dentro de los fagosomas. La bacteria


puede pasar al citoplasma.

Bacterias extracelulares
Las bacterias extracelulares activan la inmunidad innata y la
inmunidad adquirida. Los principales mecanismos de la inmunidad
innata activados por las bacterias extracelulares son la activacin del
complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria.
Activacin del complemento.
o Bacterias Gram positivas. Los peptidoglicanos activan
la va alternativa del complemento.
o Bacterias Gram negativas. Los LPS activan la va
alternativa del complemento.
o Bacterias (en general). La manosa
complemento por va de las lectinas.

activan

el

Fagocitosis. Los fagocitos se unen a las bacterias por:


o Los receptores de lectinas de unin a la manosa.
o Los receptores del complemento (como receptores de
C3b).
Respuesta inflamatoria. El LPS y los peptidoglicanos activan
los macrfagos que estimulan la secrecin de TNF-, IL-1 y
quimioquinas (RANTES, IL-8) que inducen la infiltracin de
leucocitos al foco de inflamacin. Adems, las citoquinas
producidas por los macrfagos inducen las manifestaciones
generales de la infeccin como la fiebre y la sntesis de
protenas, entre stas las protenas de fase aguda (HSP).
Otros mecanismos de la inmunidad innata es la presencia de
molculas antimicrobianas en los tejidos del hospedador:
cidos grasos insaturados. Presentan actividad bactericida.
Lisozimas. Se encuentran fundamentalmente en los neutrfilos.
Su funcin es de hidrolizar carbohidratos (peptidoglicanos)
presentes en la pared celular de las bacterias.
Lectinas. Son protenas de unin a carbohidratos presentes en
la pared de la bacteria y que favorecen la activacin del sistema
de complemento.
o Colectinas. Mannose Binding Protein (MBP) se une a
los carbohidratos; su funcin es similar a la de IgG, IgM
y C1q.
o Pentraxinas. (Protena C reactiva) provoca activacin
del complemento y estimulacin de los leucocitos en la
fagocitosis y favorece la produccin heptica de IL-1 e
IL-6.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune fase efectora

Protenas de unin a hierro. Transferrina y lactoferrina.


Secuestran el hierro e impiden la replicacin de la bacteria.
Dentro de la inmunidad adquirida, la inmunidad humoral
(respuesta Th2) es la principal respuesta inmunoprotectora frente a
bacterias extracelulares y acta eliminando los microorganismos y
neutralizando sus toxinas. La respuesta humoral incluye:
Neutralizacin de toxinas, mediada por los isotipos IgG e IgA.
Opsonizacin de bacterias por algunas de las subclases de IgG
(otra opsonizacin importante realiza el C3b del complemento).
Activacin del complemento por la va clsica, mediada por IgM y
algunas subclases de IgG.

Bacterias intracelulares
La respuesta inmunitaria innata frente a bacterias intracelulares
depende principalmente de los fagocitos y de las clulas NK.
Los neutrfilos circulantes migran al tejido por quimiotaxis o
estimulados por otros mediadores de la respuesta innata. Ellos
producen sustancias bacteriostticas y txicas (metabolitos txicos
del oxigeno, oxido ntrico, fosfolipasas, protenas antibacterianas,
proteasas etc.).
Los macrfagos secretan IL-12, que activa las clulas NK; stas
responden con la secrecin IFN-, que a su vez activa los macrfagos:

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Bacterias

La principal respuesta inmunitaria protectora frente a las clulas


bacterianas intracelulares es la inmunidad celular, o bien respuesta
Th1. La respuesta celular incluye la activacin de clulas CD 4
(mediante IL-12), la activacin de macrfagos (secrecin de IFN-), el
cambio de isotipo a IgG opsonizantes y la activacin de las clulas
CD8, que son las principales efectoras en este tipo de respuesta.

Las bacterias intracelulares disponen de mecanismos de evasin


del sistema inmune:
Inhibir la fusin de los lisosomas al fagosoma.
Escapar del fagosoma al citoplasma.
Producir molculas que interfieren o inhiben las enzimas
lisosomales.
La formacin de un granuloma es evita que el sistema inmune
pueda erradicar la infeccin y crea un equilibrio en el organismo que
conduce a infeccin subclnica o latente; es un compromiso entre el
organismo y la bacteria.
El granuloma es un ndulo de tejido inflamatorio compuesto por
linfocitos T y macrfagos activados, a menudo con zonas necrticas y
fibrosis asociada. Es una forma de hipersensibilidad retardada
crnica, con frecuencia en respuestas bacterianas intracelulares,
como Mycobacterium tuberculosis y hongos.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Bacterias

Consecuencias patolgicas de la respuesta efectora


Bacterias extracelulares
Shock sptico. Una produccin excesiva de citoquinas TNF- y
IL-1 pueden ocasionar un colapso circulatorio y una coagulacin
intravascular diseminada.
Superantgenos. Algunas toxinas bacterianas pueden actuar
como potentes mitgenos que estimulan los linfocitos T. Estos
linfocitos producen gran cantidades de citoquinas que ocasionan
alteraciones similares a las descritas en shock sptico.
Enfermedades producidas por anticuerpos. Infeccin por
estreptococo
-hemoltico
puede
producir
carditis
y
glomerulonefritis por reacciones cruzadas del anticuerpo antiprotena M bacteriana contra la miosina cardaca.

Bacterias intracelulares
Formacin de granulomas. Infecciones latentes de bacterias
intracelulares pueden producir una estimulacin constante de
linfocitos T as como una migracin al tejido de clulas del sistema
inmune que junto a los macrfagos tratan de bloquear el foco
infeccioso con el objetivo de que ste no se disemine. Este proceso
induce a la formacin de granulomas. Estos granulomas tisulares
estn asociados a procesos inflamatorios y de necrosis tisular.

Principales mecanismos de evasin bacteriana


Streptococcus equi

E. coli, M.
tuberculosis,
P. aeruginosa
Staphylococcus
aureus

Protena M reduce la opsonizacin interfiriendo la depositacin del complemento


sobre la superficie bacteriana.

Secretan molculas que disminuyen la fagocitosis por neutrfilos.

Inhibe la quimiotaxis y fagocitosis debida a la streptolisina O que lisa las


membranas de los neutrfilos; inhibe la fagocitosis por FcRc por la protena A
expresada en su superficie, que se une a los Fc de las inmunoglobulinas.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Bacterias
Pasteurella
haemolitica

Secreta una toxina que mata los macrfagos alveolares y los linfocitos en
corderos.

Moraxella bovis

Secreta una toxina que mata los neutrfilos bovinos

Mycoplasma
mycoides

Tiene efecto txico sobre las clulas T bovinas.

Salmonella
typhimurium

Expresa un gen Rck que confiere resistencia a la lisis mediada por el


complemento, previniendo la formacin del MAC

Neisseria
gonorrhoeae,
Haemophyllus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae

Producen proteasas especficas para IgA.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Hongos

Hongos
Caractersticas
Se produce una combinacin de las respuestas similares a las que
ocurren frente a bacterias intracelulares:
Respuesta innata. Neutrfilos y macrfagos secretan sustancias
fungicidas, como productos intermediario reactivos de oxigeno,
enzimas lisosomales, fagocitosis y muerte intracelular. Los cidos
grasos saturados presentan una actividad fungicida.
Respuesta adaptativa. Respuesta efectora celular mediante la
accin de linfocitos CD4 y CD8.
La respuesta humoral no es muy importante frente a estos
patgenos; sin embargo, es til para el diagnstico de la enfermedad.
Ejemplos de hongos patgenos:
Candida albicans. Provoca candidiasis. Activacin de la va
alternativa del complemento.
Aspergillus fumigatus. Provoca aspergilosis. Invasin y trombosis
de los vasos sanguneos provocando dao del tejido.
Histoplasma capsulatum. Provoca histoplasmosis. Infeccin del
pulmn con caracterstica granulomatosa.
La respuesta contra hongos es muy pobre porque son organismos
muy complejos y pueden reaparecer despus de un tiempo, porque
producen esporas que pueden permanecer en el tejido.

Parsitos
Protozoos
La respuesta frente parsitos protozoos es similar a la respuesta
contra
patgenos
intracelulares
(Toxoplasma,
Leishmania,
Plasmodium, Trypanosoma etc.). En muchos casos presentan
infecciones crnicas.
La respuesta de la inmunidad innata es dbil puede generalmente
los protozoos viven y se replican dentro de la clula infectada; la
respuesta de la inmunidad adquirida es similar a la estudiad en
infecciones con bacterias intracelulares.
Estos parsitos generalmente presentan un ciclo de vida complejo,
y amplio espectro de mecanismos de evasin de la respuesta inmune.
Provocan la produccin de gran cantidad de antgenos, que pueden
provocar reacciones de hipersensibilidad.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Parsitos

Plasmodium falciparum
La respuesta inmune humoral es dbil, debido a los cambios de
antgeno en la superficie del parasito al pasar de uno a otro estadio
de su ciclo. Adems, el hecho que los esporozoitos permanecen muy
poco tiempo en circulacin antes de llegar al hgado influye la
capacidad de respuesta del organismo (tiempo muy corto no puede
desarrollar una respuesta). Las clulas del hgado y los eritrocitos
donde el parasito se multiplica sirven como escudos de proteccin al
parsito.

Helmintos parsitos
La respuesta contra helmintos parsitos es similar a la respuesta
contra patgenos extracelulares; sin embargo, hay poca accin de los
fagocitos, pues generalmente no son organismos que se pueden
fagocitar. La respuesta es mediada por la desgranulacin de
eosinfilos y mastocitos, provocada por la IgE. La principal respuesta
es de tipo Th2, con abundante expresin de IgE y accin de los
eosinfilos (IL-5).
Es frecuente la formacin de granulomas, por ejemplo
Schistosoma, que obstruye la circulacin en el hgado y la vescula
biliar.
Los helmintos pueden evadir la defensa del hospedador por varios
mecanismos:

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Parsitos

Tegumento resistente, o desprendimiento del tegumento.


Mimetismo con protenas del hospedador.
Por la resistencia a la lisis mediada por complemento.
Las parasitaciones por helmintos parsitos producen gran cantidad
de antgenos, que pueden provocar hipersensibilidad.

Respuesta
inmune
mansoni

generada

contra

Schistosoma

La respuesta humoral se caracteriza por altos ttulos de


anticuerpos
antischistosom
IgE.
La
IgE
desencadena
la
desgranulacin de mastocitos e incremento de nmero de eosinfilos.
Se producen diferentes citoquinas:
IL-4 induce cambio de isotipo a IgE
IL-5 estimula
eosinfilos.

la

mdula

para

producir

precursores

de

IL-3 incrementa el nmero de mastocitos.


La respuesta celular citotxica est mediada por anticuerpos (IgE).
Los eosinfilos producen un mediador (protena bsica) txico para los
helmintos.

Principales mecanismos de evasin de parsitos


Pasar al citoplasma. Leishmania y Trypanosoma cruzi.
Adquieren
inhibidores
Trypanosoma cruzi.

plasmticos

del

complemento.

Variacin antignica. Trypansoma.


Distraccin inmunolgica. Plasmodium.
Sobrecarga de antgenos que inducen a la tolerancia en
infecciones crnicas. Reducen la antigenicidad por seleccin
natural. Parsitos helmintos que producen infecciones crnicas.
Mimetismo. Absorben protenas propias del hospedador en su
superficie.
o Taenia solium. Receptores de las IgG.
o Schistosoma. Neutralizacin de la va alternativa del
complemento (DAF factor regulador del complemento).

Mecanismos de
helmintos

evasin

en

larvas

Inmunosupresin
Secrecin de prostaglandinas
Proteasas separadoras de inmunoglobulinas

migratorias

de

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Parsitos

Inhibidores de proteasas
Antioxidantes

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Virus

Virus
Los virus son microorganismos parsitos intracelulares obligados,
porque nicamente se pueden replicar dentro de la clula infectada.
Hay dos tipos de virus, en funcin del cido nucleico que tienen: DNA
y RNA virus.
Los virus tambin se diferencian en funcin de varios criterios:
Va de entrada a la clula. Normalmente infectan a una gran
variedad de poblaciones celulares, y lo hacen utilizando
receptores especficos y molculas expresadas en la membrana
plasmtica de la clula.
o

Virus de la rabia

receptor de acetilcolina

Virus Epstein-Barr

receptor de C3

Rinovirus
celular

integrinas

de

superficie

Funcin dentro de la clula hospedadora. Utilizan con frecuencia


la maquinaria de sntesis de cidos nucleicos y protenas de la
clula infectada.
Efectos producidos por la infeccin vrica
o

Efecto citoptico. Cuando la replicacin viral


interfiere en la sntesis proteica normal de la clula y
su funcin, provocando lesin y muerte celular. En este
caso se dice que la infeccin es ltica.
Efectos no citopticos. Producidos por virus que
provocan infecciones de forma latente en las clulas,
durante las cuales residen en clulas y elaboran
protenas que pueden alterar o no las funciones
celulares. Los virus que presentan estos efectos son
ms difciles de diagnosticar.

Respuestas de la inmunidad innata contra los virus


La lisozima destruye varios tipos de virus; otras enzimas
intestinales y la bilis hacen lo mismo. Las colectinas se unen a
glicoprotenas virales e inhiben por estresis la interaccin del virus
con las clulas hospedadoras; por ejemplo, MBP SP-A y SP-D
desactivan el virus de la influenza. Las clulas invadidas por virus
suelen experimentar apoptosis prematura en un intento de
prevenir la invasin y multiplicacin del virus en clulas vecinas.
La clula infectada por virus empieza a sintetizar y secretar un
interfern de accin paracrina, con el fin de avisar a las clulas
vecinas del virus. El interfern de tipo 1 ( o ) provoca en las clulas
vecinas una modificacin del metabolismo: la clula empieza a
secretar una gama de sustancias, con el fin de evitar la infeccin viral
mediante la inhibicin de sntesis proteica.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Virus

MX inhibe la sntesis de protenas.


NO sintasa incrementa la cantidad de radicales libres.
eLF inhibe la sntesis de protenas
RNAasa degrada el RNA mensajero
Los principales mecanismos de la respuesta innata frente los virus
son la produccin de INF tipo 1 ( y ) y la lisis celular mediada por
clulas NK.
Las clulas NK reconocen el ligando de la clula NK en las clulas
infectado, pero slo se activan en ausencia del MHC-I, cuya expresin
se reduce en clulas infectadas por virus (o tumorales). Cuando la
clula se activa, empieza una cascada de lisis de la clula afectada.

Respuesta adaptativa frente los virus


Los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa frente los
virus implica una respuesta humoral (anticuerpos) que se desarrolla
en la fase extracelular de la infeccin vrica. Esta respuesta no suele
eliminar la infeccin y tiene poco efecto una vez que el virus ha
penetrado dentro de la clula y ha comenzado la replicacin.
Los anticuerpos generados contra virus se denominan
anticuerpos neutralizantes. Generalmente, estos anticuerpos
interaccionan con protenas de la cpside o envuelven al virus
impidiendo que ste encuentre su ligando a la membrana de la clula.
En las secreciones mucosas los principales anticuerpos contra virus
son de la clase IgA. Aparte, facilitan la fagocitosis del virus mediada
por opsonizacin y pueden desencadenar la activacin del
complemento y la lisis del virus con cubierta lipdica.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Virus

La respuesta celular est mediada por clulas CD 8. Las clulas CTL


(virus especficas) reconocen pptidos que provienen de la
degradacin citoslica de las protenas vricas y son presentadas por
molculas MHC-I en las clulas nucleadas. Para la activacin completa
de las clulas CTL es necesaria la ayuda de citoquinas producidas por
clulas CD4 (Th1). El principal mecanismo efector de las clulas CTL es
la lisis de las clulas del organismo infectadas por virus.

Principales mecanismos de evasin en virus


Variacin gentica

influenza, rinovirus, HIV, EIA

Inhibicin del procesamiento de antgeno


o
o
o

Bloqueo del transportador TAP Herpes simplex


Eliminacin de MHC-I del RE
Inhibicin del proteosoma

Induccin de protena homologas


a receptores de citoquinas

Citomegalovirus
Virus Epstein-Barr
Vaccinia,

Poxvirus

(IL-1,

IFN-)

Citomegalovirus (quimioquina)

Produccin de protenas inmunorepresoras Virus Epstein-Barr (IL-10)


Infeccin en clulas inmunocompetentes

HIV

Infecciones vricas
Canine Distemper Virus (CDV)
Va de entrada y transmisin: penetra por las vas areas y se
transmite por inhalacin de aerosoles, estornudos, tos etc.
Infeccin: macrfagos y moncitos de las amgdalas y BALT. Se
disemina a travs de la linfa y la sangre a los tejidos linfoides. En
una infeccin aguda afecta al SNC.
Respuesta inmune:

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Virus

o Respuesta humoral los anticuerpos aparecen a los


8-9 das despus de la infeccin. Elevados ttulos
coinciden con una disminucin de la carga viral en
plasma.
o Respuesta celular CTL y tambin activacin de las
clulas NK.

Anemia Infecciosa Equina (EIA)


Va de entrada y transmisin: cutnea, a travs de
instrumentos de ciruga, jeringuillas mal esterilizadas o por
insectos portadores.
Infeccin: macrfagos; se produce una infeccin crnica.
Respuesta inmune:
o Respuesta humoral formacin de anticuerpos.
Como es una infeccin clnica, hay formacin de
inmunocomplejos (hipersensibilidad II y III) causantes
de anemia.
Mecanismos de evasin: alta variabilidad antignica.

Virus de Leucemia Felina (FeLV)


Va de entrada y transmisin: penetra por va oral y se
transmite por la secrecin salival.
Infeccin: infecta macrfagos de las amgdalas y leucocitos en
general. Se disemina por va sangunea.
Respuesta inmune: respuesta humoral y celular.
Produce: dao tisular, formacin
linfosarcoma, timomas y leucemia.

de

neoplasias

con

Peritonitis Infecciosa Felina (FIP)


Va de entrada y transmisin: es una infeccin fatal de felinos
causada por un cornavirus.
Infeccin: afecta fundamentalmente las clulas epiteliales y
macrfagos que diseminan la infeccin por todo el cuerpo Respuesta inmune: la respuesta inmune principal es de tipo
Th1. Hay animales que no son capaces de desarrollar una
respuesta Th1 y solamente desarrolla respuesta de tipo Th2; stos
presentan casos de hipersensibilidad tipo III. A muchos de los
animales infectados la falta de respuesta celular los conduce a la
muerte frente al virus.

Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV)


Sndrome de inmunodeficiencia adquirida. Apareci en 1981. Se
caracteriza por la sensibilidad a infecciones de agentes oportunistas,

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Virus

susceptibilidad a tumores y disminucin de las clulas CD 4+. Esta


enfermedad es causada por un lentivirus denominado HIV.
Va de entrada: fluidos corporales (sangre, semen, fluidos
vaginales o leche). Se disemina por las clulas T CD 4+, CD y
macrfagos infectados.
Mecanismos de infeccin: el virus infecta mediante la
interaccin de un complejo proteico de la cpside gp160
(gp41/gp120). La gp120 tiene dos dominios de interaccin con el
CD4 y con un co-receptor (receptor de quimioquinas).
Dos cepas del virus:
o RX. Utiliza el CoRc CCR5 y transmite la infeccin.
o X4. Derivada de R5 por mutaciones. Utiliza el CoRc
CXCR4. Cuando ocurre este cambio gentico la
infeccin se hace aguda y desencadena la muerte.
Se ha descrito que hay entre 5-10% de individuos que estn
protegidos del HIV. Una vez infectados, pueden demorar ms de 10
aos en presentar sntomas de la enfermedad. Se ha observado que
en estos individuos hay un elevado desarrollo de la respuesta CTL a
nivel vaginal, o que tienen elevada produccin de MIP1b, que es una
quimioquina que se une a CCR5; y tambin los individuos con una
variante allica no funcional del CCR5.
La falta de proteccin en los individuos afectados conduce a la
aparicin de infecciones oportunistas y tumores.

Hipersensibilidad
La hipersensibilidad se define como el reconocimiento de una
molcula inocua como antgeno, lo que desencadena una respuesta
excesiva.
Tipo I

Tipo II

Tipo III

Tipo IV

Reactante
inmune

IgE, Th2

IgG

IgG

Clulas T

Antgeno

Antgeno
soluble

Clula o matriz
asociada

Mecanismo
efector

Activacin
de
mastocitos

Complemento,

Ejemplo de
una
reaccin de
hipersensib
ilidad

Rinitis
alrgica,
asma,
anafilaxis
sistmica

Clulas FcR
(NK, fagocitos)
Alergias a
frmacos,
reaccin a
transfusin,
anemia
hemoltica
autoinmune

Receptores
de
superficie

Antgeno
soluble

Antgeno
soluble

Antgeno
asociado a
clulas

Anticuerpo
modifica
seal

Complemento
, fagocitosis

Activacin
de
macrfago
s

Citotoxicidad

Enfermedad
de Graves,
miastenia
gravis

Lupus
eritematoso
sistmica,

Dermatitis
por
contacto,
artritis
reumatoid
e

Dermatitis
por contacto,
diabetes
mellitus

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Virus

Hipersensibilidad inmediata tipo I


La reaccin de hipersensibilidad inmediata de tipo I (alergias) es
una potente y rpida respuesta inmune que se produce en individuos
susceptibles que previamente han estado en contacto con un
antgeno denominado alergeno. Estos individuos poseen cantidades
elevadas de IgE especfica unida a mastocitos y basfilos, por
receptores FcRI y FcRII.
Los individuos que producen IgE en respuesta a diversos antgenos
ambientales y adems presentan respuestas de hipersensibilidad se
denominan atpicos (inusual) y se dice que padecen alergias.
Otras sustancias que pueden actuar como antgenos en la
hipersensibilidad de tipo I son las protenas producidas por los
parsitos helmnticos, as como molculas que son inoculadas o
segregadas por los insectos.

Vas de penetracin y respuestas frente alergenos


Antgenos inhalados. Respuesta inflamatoria en las vas areas
altas y trquea. Bronquitis producida por la exudacin de mucosa
nasal (rinitis) constriccin traqueobronquial (asma) etc.
Antgenos en aerosoles. En contacto con ojos produce
conjuntivitis intensa y lacrimacin.
Antgenos en la ingesta. Contraccin violenta de los msculos
lisos intestinales que produce diarrea y clicos.
Antgenos por la piel. Inflamacin cutnea con eritema y
edema; dermatitis local.

Segundo contacto
La reaccin de hipersensibilidad propiamente dicha comienza
durante una segunda exposicin (segundo contacto) del individuo
con el alergeno que se une a la IgE especfica producida en el primer
contacto. Esta unin del alergeno provoca un entrecruzamiento con
los anticuerpos unidos a receptores de los mastocitos y basfilos, y
trae como consecuencia que estas clulas se activen y liberen
mediadores que producen: permeabilidad vascular, vasodilatacin,
contraccin del msculo liso bronquial e inflamacin.
Histamina. Contraccin del msculo liso, incremento de la
permeabilidad vascular, activacin de la secrecin exocrina.
Leucotrienos, prostaglandinas. Incrementan los efectos de la
permeabilidad vascular.
Citoquinas. Amplifican la respuesta (allergy loop).

Receptores de IgE

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoLa respuesta inmune contra patgenos
Virus

Otros aspectos a destacar en alergia


Los eosinfilos tienen un papel central en el mantenimiento de la
respuesta alrgica, especialmente en el asma; liberan diversas
sustancias, que intervienen en la respuesta:
Enzimas: peroxidasa, colagenasa
Citoquinas: IL-3, IL-5, GM-CSF
Protenas toxicas: Major Basic Protein (MBP), protena catinica
del eosinfilo (ECP), neurotoxina del eosinfilo etc.
Mediadores lipdicos: LTC4, LTD4, PAF
Quimioquinas: IL-8
La eotaxina es un factor quimiotctico que determina
especficamente la llegada de los eosinfilos al lugar de respuesta.
La IL-4 tiene un papel central, manteniendo el allergy loop:
Regula el equilibrio Th1-Th2 de la respuesta alrgica
Determina el cambio de clase hacia IgE
Hay dos clases de mastocitos: los asociados a los vasos
(mastocitos del tejido conjuntivo) y los situados en la submucosa
(mastocitos mucosos). En un individuo alrgico, la respuesta depende
de qu mastocitos estn activados; la activacin de los mastocitos
conjuntivos (alergeno circulante) produce una respuesta sistmica
(por histamina y otras) mientras que la activacin de los mastocitos
mucosos conlleva una inflamacin local (asma, vmitos etc.).

Hipersensibilidad inmediata tipo I sistmica


La reaccin ms extrema de esta hipersensibilidad se denomina
anafilaxis. En este caso los mediadores pueden producir asfixia y
colapso cardiovascular. Esta reaccin presenta efectos tardos (2-4
horas) que producen una reaccin denominada reaccin de fase
tarda.
Esta fase se caracteriza por la presencia de un infiltrado
inflamatorio de eosinfilos, neutrfilos y linfocitos en el foco de
infeccin que provocan dao tisular e inflamacin.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I

Anafilaxis en especies domsticas y el ser humano


Especie

rganos de
choque

Sntoma
s

Patologa

Mediadores
principales

Rumiantes

Vas respiratorias

Tos
Disnea
Colapso

Edema pulmonar
enfisema
hemorragia

Serotonina
Dopamina,
Leucotrienos
Cininas

Caballo

Vas
respiratorias,
intestino

Tos,
Disnea
Diarrea

Enfisema
hemorragia
intestinal

Histamina
Serotonina

Cerdo

Vas
respiratorias,
intestino

Cianosis
Prurito

Hipotensin
sistmica

Histamina

Perro

Venas hepticas

Colapso
Disnea
Diarrea
Vmitos

Ingurgitacin
heptica,
hemorragia visceral

Histamina
Leucotrienos
Prostaglandinas

Gato

Vas
respiratorias,
intestino

Disnea,
Vmitos
Diarrea
Prurito

Edema pulmonar,
edema intestinal

Histamina
Leucotrienos

Ser
humano

Vas respiratorias

Disnea
Urticaria

Edema pulmonar,
enfisema

Histamina
Leucotrienos

Pollo

Vas respiratorias

Disnea,
convulsion
es

Edema pulmonar

Histamina
Serotonina
Leucotrienos

Hipersensibilidad tipo II
La reaccin de hipersensibilidad de tipo II es una respuesta
inmune que se produce cuando en un organismo hay destruccin de
clulas (sobre todo eritrocitos) mediada por anticuerpos.
Esta reaccin de hipersensibilidad de tipo II puede presentarse
ante de:
Rechazo
durante
incompatibles)

la

hemotransfusin

(transfusiones

Enfermedad hemoltica del recin nacido


Hemlisis a consecuencia de la administracin de frmacos o
producida por enfermedades infecciosas.

Consecuencias de la hipersensibilidad tipo II


Hemlisis intravascular mediada por anticuerpos y activacin del
complemento. La hemlisis masiva provoca hemoglobinemia y
hemoglobinuria, mientras que la activacin elevada del complemento
produce anafilaxis y activacin de eosinfilos y basfilos. Estos
efectos producen hipotensin, bradicardia y apnea. La opsonizacin y

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I

destruccin extravascular y eliminacin fagoctica: los restos de


eritrocitos provocan coagulacin intravascular.
La magnitud de las reacciones de hipersensibilidad de tipo II en un
organismo es dependiente de la dosis.

Hipersensibilidad II citotxica
Una mujer Rh puede tener el hijo Rh+; durante el parto de su
primer embarazo los eritrocitos fetales pasan a la madre, y provocan
la produccin de anticuerpos anti-Rh del feto. Si la mujer se queda
preada otra vez, teniendo un feto Rh+, sus anticuerpos anti-Rh pasan
a travs de la placenta, provocando hemlisis en el feto. Esta
situacin se conoce como eritroblastosis fetal.
Lo mismo pasa en los caballos una yegua aa que da a luz a un
potro Aa tendr anticuerpos contra el antgeno A en su leche; el potro,
al mamar de su madre, sufre la enfermedad hemoltica del recin
nacido.

Hipersensibilidad II producida por frmacos


El frmaco puede unirse directamente a anticuerpos, produciendo
una activacin del sistema de complemento, lo que desencadena
hemlisis por un efecto de transente inocente.
Frmacos como penicilina, quinina, L-dopa etc. se adsorben a la
superficie de los eritrocitos y la modifican resultando clulas
exgenos para el sistema inmune, lo que produce anemia hemoltica.
Por ejemplo, la anemia hemoltica es frecuente en tratamientos con
penicilina en caballos.
Medicamentos como sulfamidas, cloranfenicol etc. pueden unirse a
granulcitos y producir agranulocitosis; otros frmacos como
fenilbuazona, quinina etc. pueden unirse a trombocitos y producir
trombocitopenia.

Hipersensibilidad II producida por enfermedades

Hipersensibilidad tipo III

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I

La hipersensibilidad tipo III o mediada por inmunocomplejos se


caracteriza por la formacin de inmunocomplejos (antgenoanticuerpo) a nivel de un tejido o a nivel sistmico. Los
inmunocomplejos depositan en el tejido, lo que desencadena
procesos biolgicos tales como:
Activacin del sistema de complemento
Alteracin de neutrfilos por pptidos quimiotcticos
Liberacin de radicales libres y enzimas
Inflamacin y destruccin tisular
Las reacciones de hipersensibilidad tipo III pueden ser;
Reacciones locales. Ejemplos: enfermedad del ojo azul,
neumonitis por hipersensibilidad (pulmn de granjeros, pulmn
de criadores de palomas etc.)
Reacciones
generalizadas.
glomerulonefritis,
vasculitis,
trombocitopenia.

Enfermedad
del
suero,
anemia,
agranulocitosis
y

Estas reacciones de hipersensibilidad pueden variar en gravedad e


importancia dependiendo de la dosis, ya que los inmunocomplejos
formados por la interaccin entre anticuerpo y antgeno se eliminan.
Los inmunocomplejos se adhieren a los eritrocitos por un receptor de
la fraccin constante de la inmunoglobulina. Los eritrocitos
transportan los inmunocomplejos hacia las clulas de Kupffer en el
hgado, donde los descargan los eritrocitos.
Si la dosis de inmunocomplejos es muy elevada, el proceso natural
de su eliminacin no es eficaz. Los inmunocomplejos tienden a
depositarse en vasos, lo que activa all el complemento y provoca
vasculitis. Este proceso es ms acentuado en vasos especializados en
la filtracin, como el glomrulo renal y la sinovia articular. Por lo
tanto,
los
procesos
que
frecuentemente
acompaan
la
hipersensibilidad tipo III son la glomerulonefritis y la artritis.

Hipersensibilidad tipo III

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo I

La hipersensibilidad tipo IV tambin se denomina hipersensibilidad


tarda (no confundirse con la hipersensibilidad tipo I tarda). Se
caracteriza por la respuesta celular del organismo frente la entrada
de un antgeno. Las interacciones fundamentales que se establecen
estn dadas entre el antgeno, las clulas presentadoras y los
linfocitos T.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV

Mecanismos
El antgeno activa macrfagos que producen gran cantidad de
citoquinas, los ms importantes el IFN- y el TNF-. En respuesta
llegan del linfonodo proximal los linfocitos CD 4 y CD8; los mastocitos
se activan por mediadores del complemento. Todas estas clulas son
responsables de los procesos de inflamacin y necrosis tisular.

Reaccin de la tuberculina

Hipersensibilidad tipo IV retardada


Un ejemplo de la hipersensibilidad tipo IV retardada es el proceso
de dermatitis por contacto el contacto de la piel con productos
qumicos como formaldehdo, cido pcrico, resinas de plantas,
medicaciones tpicas con neomicina, sales de metales como nquel y
berilio activan clulas dendrticas que inducen una fuerte respuesta
Th1, produciendo un gran infiltrado de clulas T y macrfagos que

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV

conducen a un prurito e inflamacin en el lugar del contacto con el


antgeno.
Formaldehdo. Por manipulacin en los dedos de los patlogos.
Neomicina. En las orejas de perros con otitis externa tratados con
neomicina.
Desodorantes de alfombras. En las almohadillas plantares,
escroto y abdomen de los perros.
Plstico. En el hocico de los perros (causado por el bozal).
El agente sensibilizante por contacto penetra en la piel y se une a
las protenas propias, que son capturadas por las clulas de
Langerhans. Las clulas de Langerhans presentan a las clulas Th 1
pptidos propios haptenados con el agente sensibilizante por
contacto; las clulas Th1 responden con la secrecin de IFN- y otras
citoquinas.
Los queratincitos activados secretan citoquinas como IL-1 y TNF-
y quimioquinas como IL-8, IP-9 y MIG. Los productos de los
queratincitos y las clulas Th1 activan los macrfagos para que
secreten mediadores inflamatorios.

Autoinmunidad
La autoinmunidad es el estado del sistema inmune adaptativo
caracterizado por la respuesta a los antgenos propios que se
produce cuando fracasan los mecanismos de autotolerancia.
La autotolerancia es la ausencia o falta de la respuesta del sistema
de inmunidad adaptativa a los autoantgenos; la autotolerancia se
produce principalmente a consecuencia de la inactivacin o la muerte
de los linfocitos T autoreactivos inducida por la exposicin a estos
antgenos (seleccin negativa en el timo).
La autotolerancia es la caracterstica cardinal del sistema inmune
normal y el fallo de esta propiedad provoca las enfermedades
autoinmunes.
La tolerancia se clasifica en diferentes niveles:
Nivel central. Seleccin tmica. No es perfecta, ya que salen
algunos linfocitos autoreactivos.
Nivel perifrico.
o Reposo. Baja expresin de MHC-II y molculas coestimuladoras reduce la probabilidad de activacin de
linfocitos T autoreactivos.
o Clulas dendrticas inmaduras. Ancladas al tejido y no
llegan al linfonodo.
o Subpoblaciones de linfocitos T reguladores (CD4+ y
CD25+).

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV

o Tr1 secreta TNF- e IL-10, que suprimen la respuesta


inmune.
o Recubrimiento de sustancias no reconocidas
membranas (ejemplo: aparato reproductor).

por

Desarrollo de la autoinmunidad
La principal hiptesis acerca del desarrollo de la autoinmunidad
propone que sta se desencadena cuando los linfocitos T encuentran
autoantgenos que antes estaban ocultos.
La tolerancia de las clulas T a los antgenos propios slo puede
desarrollarse si stas se exponen a cantidades suficientes de esos
antgenos para inducir ya sea la seleccin negativa en el timo o la
anergia en otros tejidos.
Por tanto, hay muchos autoantgenos que no inducen tolerancia,
sea porque no son procesados o presentados de manera eficaz, o
porque se encuentran en cantidades muy bajas.

Causas que pueden generar autoinmunidad


Exposicin a antgenos ocultos
Dao fsico a los sistemas de proteccin como a nivel del aparato
reproductor pone en contacto los autoantgenos con el sistema
inmune. Ejemplos:
Antgenos testiculares
Antgenos expuestos despus del infarto de miocardio
Antgenos expresados durante hepatitis crnica
Antgenos hsticos
tuberculosis

consecuencia

de

tripanosomiasis

Los antgenos producidos por cambios moleculares pueden


provocar una respuesta inmune; el desarrollo de eptopos nuevos en
protenas normales forma un nuevo autoantgeno. Ejemplos:
Factor reumatoide
Artritis reumatoide
Inmunoconglutininas

Mimetismo molecular
Al procesar los antgenos procedentes de patgenos se pueden
producir pptidos parecidos a estructuras propias, lo que produce una
reaccin cruzada con tejidos propios. Ejemplos:
Tripanosoma cruzi contiene antgenos que experimentan
reaccin cruzada con neuronas y miocardio en mamferos.

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV

Estreptococos del grupo A producen la protena M; los


anticuerpos contra esta protena presentan reaccin cruzada con
la miosina cardiaca.

Fallo en el control regulador


La inoculacin de eritrocitos de rata en ratn provoca el desarrollo
de anticuerpos contra los editorcitos de rata y contra los propios; sin
embargo, cuando existe una buena regulacin de la respuesta
inmune, en unos das se controla la autorespuesta. Sin embargo,
cuando esta experiencia se lleva a cabo en ratones negros de Nueva
Zelanda, estos autoanticuerpos producen destruccin eritrocitaria
considerable con anemia grave, por falta de la actividad reguladora
normal.

Virus como inductores de autoinmunidad


Los roeovirus, por ejemplo, pueden provocar en ratones diabetes
mellitus y retraso del crecimiento. Estos ratones sintetizan
autoanticuerpos contra la hipfisis, pncreas y mucosa gstrica. Uno
de los posibles mecanismos puede ser el mimetismo molecular.

Base gentica de las enfermedades autoinmunes


En estudios realizados en humanos se ha demostrado que casi
todas las enfermedades autoinmunitarias guardan relacin con
determinados genes del MHC. Se supone que un prerrequisito
esencial para cualquier enfermedad autoinmunitaria es que el
autoantgeno sea procesado y presentado de forma adecuada por una
molcula de MHC. Por ejemplo, si un autopptido se une dbilmente a
una molcula de MHC, tal vez no desencadene la seleccin negativa
del linfocito T en el timo.

Predisposiciones raciales
Se conoce que hay muchas razas de animales ms propensas a
presentar enfermedades autoinmunitarias que otras, como el pastor
ingles; por el otro lado, el desarrollo de lneas endogmicas produce
animales que de manera espontnea sufren enfermedades
autoinmunes, como los pollos de la cepa OS de Nueva Zelanda, que
sufren glomerulonefritis por inmunocomplejos.

Patogenia de la enfermedad autoinmunitaria

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV

La hipersensibilidad incluye reacciones exageradas frente a un


antgeno extrao con dao tisular; la autoinmunidad incluye
algunos procesos que generan dao tisular utilizando mecanismos de
hipersensibilidad frentes antgenos propios.

Clasificacin de las enfermedades autoinmunes


Enfermedades autoinmunes de rganos especficos
Se plantea que estas enfermedades tienen como punto de partida
la prdida de tolerancia a un nmero reducido de autoantgenos, y
no necesariamente existe una perdida relevante del control del
sistema inmune en conjunto. Ejemplos:
Neuropatas autoinmunitarias
Anemia hemoltica autoinmunitaria
Miopatas autoinmunitarias.

Enfermedades autoinmunes sistmicas


Es el conjunto de varios sndromes sistmicos interrelacionados
entre s con abundante manifestaciones clnicas; pero todas tienen un
o varios componentes autoinmunitarios donde se pone de manifiesto
reacciones especficas del sistema inmune contra elementos propios.
Ejemplos:
Lupus eritematoso sistmica
Sndrome de Sjgren
Poliartritis autoinmunitaria

Mecanismos de dao tisular en la autoinmunidad


Hipersensibilidad tipo I
Alergia a la leche en el ganado bovino
Se produce cuando hay retraso en el ordeo y la presin
intramamaria empuja las protenas lcteas hacia la circulacin

Clulas del sistema inmune


Clulas presentadoras de antgenoHipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV

general. La reaccin inmunitaria que estimula la casena- es mediada


por linfocitos Th2 y se producen anticuerpos de la clase IgE; se
manifiestan reacciones de anafilaxis sistmica aguda.

Hipersensibilidad tipo II
Anemia hemoltica mediada por anticuerpos citotxicos
Enfermedad de graves
Los anticuerpos contra el receptor de TSH estimulan el receptor
sin el ligando, lo que provoca hipertiroidismo. Esta enfermedad est
mediada por anticuerpos agonistas anti-receptor.

Clulas del sistema inmune


Autoinmunidad

Miastenia gravis
Se producen anticuerpos antagonistas anti-receptor de la
acetilcolina; la enfermedad se caracteriza por aflojamiento de los
msculos, por la incapacidad de la
conduccin nerviosa.

Hipersensibilidad tipo III


Lupus eritematoso sistmica
En el lupus eritematoso sistmico
es caracterstica la prdida de control
de los linfocitos B, que producen una
ganmapata
policlonal
con
la
produccin de muchos anticuerpos,
entre ellos anticuerpos contra el
ncleo
de
las
clulas.
Otra
caracterstica es la formacin de
elevados
cantidades
de
inmunocomplejos. Esta enfermedad
est descrita en caballos, ratones,
gato, perro, primates y humanos.
Criterios de diagnstico:
Debe haber dos de los siguientes:
o Lesiones cutneas caractersticas
o Poliartritis
o Anemia hemoltica positiva para antiglobulina
o Trombocitopenia
o Proteinuria
Y cualquiera de los siguientes
o Prueba positiva de anticuerpos antinucleares
O bien
o Prueba de clulas de lupus eritematoso

Hipersensibilidad tipo IV
Diabetes mellitus tipo I
La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad autoinmunitaria
caracterizada por el ataque de las clulas -pancreticas mediante
una respuesta autoinmunitaria celular de tipo Th 1. Las clulas CD8
atacan las clulas -pancreticas liberando perforinas.
Encefalitis autoinmunitaria experimental
Es una enfermedad neurolgica que puede inducirse en animales
mediante la inmunizacin con antgenos proteicos de mielina del SNC

Clulas del sistema inmune


Autoinmunidad

con adyuvante. Se produce una respuesta autoinmunitaria de clulas


T contra la mielina que culmina con:
Activacin de los macrfagos entorno al tejido nervioso
Destruccin de la mielina
Anomalas en la conduccin nerviosa y dficit neurolgico
Se ha postulado que esta enfermedad es el equivalente
experimental de la enfermedad de esclerosis mltiple.

Inmunodeficiencias
El trmino inmunodeficiencias engloba todo un conjunto de
entidades patolgicas producidas por la falta de uno o varios
componentes del sistema inmune, y/o por su deficiencia funcional.
Las inmunodeficiencias se clasifican en:
Segn la causa
o Primarias. La mayor parte de stas tienen base
gentica.
o Adquiridas o secundarias
Segn los componentes afectados del sistema inmune
o Dficit de inmunidad natural (complemento, fagocitos
etc.)
o Dficit de la inmunidad adquirida (inmunodeficiencia
de tipo celular, humoral o mixta.

Sintomatologa de la inmunodeficiencia
Hay un listado de signos clnicos que hace sospechar una
enfermedad inmunodeficiente:
Infecciones crnicas recurrentes
Diarrea crnica
Hepatosplenomegalia
Algunos defectos anatmicos tpicos de inmunodeficiencias
primarias (timo reducido, por ejemplo).
Eczema y ciertas manifestaciones autoinmunes
Neoplasias (generalmente linforeticulares)
Alteracin de los parmetros de normalidad inmunolgica

Clulas del sistema inmune


Inmunodeficiencias

Manifestaciones clnicas segn el componente del sistema inmune:


Tipo

Manifestaciones clnicas

Humoral

Infecciones bacteriales crnicas: neumonas y otitis


media.

Celular

Infecciones por parsitos


(frecuentemente fatales).

Humoral
y celular

Inmunodeficiencias
condicionada aun
burbuja).

Complement
o

Sepsis por bacterias encapsulados

Fagocitosis

Infecciones bacterianas por Gram positivos, sobre todo


Staphylococcus.

(candidiasis)

virales

muy
graves,
sobrevivencia
aislamiento casi total (nios

Inmunodeficiencias primarias
Efectos hereditarios en la inmunidad innata
Entre las deficiencias hereditarias de la inmunidad innata se
incluyen:
Fallo fagoctico
o Deficiencia en la opsonizacin. Falta de respuesta a
estmulos leucocitarios cuya consecuencia es la
alteracin en la movilidad o en adherencia a las
clulas fagocitarias.
o Deficiencia en la eliminacin intracelular. Deficiencia
en el sistema NADPH oxidasa situada en la membrana
del fagosoma. ste provoca incapacidad de generar
intermediarios de oxigeno como superxido, lo que
conlleva una dificultad en la digestin de las bacterias.
Deficiencias de los componentes del complemento
Deficiencias de protena de unin a la manosa (slo descrita en
humanos).

Sndrome de Chdiak-Higasi
Este sndrome se ha descrito en bovinos, visn, gatos persas,
tigres blancos, ratn beige, ballenas orca y humanos. Se caracteriza
por mutaciones en una protena que es similar en estructura a una
quinasa (serina/treonina) y se supone que esta protena participa en
la transduccin de seales.

Clulas del sistema inmune


Inmunodeficiencias

Los individuos que presentan este sndrome tienen leucocitos con


actividad quimiotctica deficiente, movilidad reducida y menos
capacidad de eliminacin intracelular; sus clulas NK son deficientes
en su capacidad de matar las clulas que constituyen sus blancos.
Estos animales tambin son ms susceptibles a tumores e infecciones
por virus, por las clulas NK deficientes.

Anomala de Pelger-Hut
Esta anomala fue descrita en humanos, perros de raza Cocker
Spaniel, Basenji, terrier de Boston y sabuesos de caza de zorros, as
como en gatos domsticos de pelo corto.
Es un trastorno hereditario caracterizado por la incapacidad del
ncleo de los granulcitos (precursores de moncitos y neutrfilos) de
segmentarse en lbulos; estos individuos tienen pocos neutrfilos y
moncitos circulantes, si los presentan. Aparte, sus neutrfilos tienen
poca capacidad de migracin in vivo. En esta patologa pueden estar
afectados tambin los linfocitos B que se presentan con respuestas
deprimidas.
Estos animales presentan ndice de supervivencia reducido.

Deficiencia de adhesin leucocitaria bovina (BLAD)


Esta enfermedad hereditaria se ha descrito en terneros de la raza
Holstein. Presentan una mutacin en el gen que codifica el CD 18, y no
se produce una protena funcional (mutacin en la secuencia que
codifica una glicina en vez de asprtico). Como consecuencia, no se
forma la interina completa (CD11b/CD18).
En estos individuos, los neutrfilos no se unen con fuerza a las
clulas endoteliales vasculares y son incapaces de emigrar de los
vasos. Estos animales presentan infecciones bacterianas recurrentes,
anorexia, ulceracin bucal, gingivitis, periodontitis, neumona crnica,
retraso del crecimiento, cicatrizacin lenta, linfoadenopatia perifrica
y neutrofilia extrema persistente (presencia de grandes cantidades de
neutrfilos intravasculares).

Defectos hereditarios de la inmunidad adquirida


Inmunodeficiencia grave combinada
Descrita en equinos. No hay produccin de linfocitos T o B
funcionales. Se observa leucopenia circulante. La poca defensa que
tiene el potro es aportada de la madre durante la lactancia mueren
entre 4 y 6 meses posteriormente al nacimiento.
Estos individuos se caracterizan por la ausencia de centros
germinales y vainas linfoides periarteriales en el bazo (PALS). En los
ganglios perifricos tambin se observa la ausencia de folculos
primarios y centros germinales. El timo presenta hipoplasia grave. Sin
embargo, el funcionamiento de los neutrfilos y moncitos y normal.
Estos animales presentan bronconeumona grave ocasionada por
adenovirus equino e infecciones oportunistas.

Clulas del sistema inmune


Inmunodeficiencias

Agammaglobulinemia grave
Tambin se ha descrito en equinos (potrillos). Los potros carecen
de linfocitos B identificables y presentan concentraciones plasmticas
muy bajas de todas las inmunoglobulinas. Los tejidos linfoides no
presentan folculos primarios, centros germinales y clulas
plasmticas. El funcionamiento de la respuesta de linfocitos T es
normal.
Estos animales presentan infecciones bacterianas y pigenas
recurrentes y llegan a vivir 17-18 meses.
Esta inmunodeficiencia es ms fcil de tratar que la
inmunodeficiencia combinada grave, ya que la produccin de
inmunoglobulinas se puede compensar administrando anticuerpos,
mientras que la respuesta de clulas T no se puede recuperar.

Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo


Descrita en perros Basset Hound y Cardigan Welh. Se caracteriza
por la falta de crecimiento, mayor susceptibilidad a infecciones y
ausencia de ganglios linfticos palpables. La lesin proviene de una
mutacin en el gen que codifica la cadena del receptor IL-2, que
tambin es componente de los receptores de IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15.
A nivel anatmico, se puede observar que el timo es de tamao
reducido y sin corteza definida.
Estos animales presentan linfopenia, con una relacin CD4/CD8 de
15/1 (el valor normal es 1.7/1) hay disminucin de las clulas
citotxicas e incremento de las clulas helper. Los escasos linfocitos
que hay no reaccionan a mitgenos policlonales. Sin embargo, el
animal presentan cantidades normales de linfocitos B, y tambin las
inmunoglobulinas IgM se observan en cifras normales; las IgA e IgG
son reducidas.
Sin tratamiento, estos animales se mueren por neumona, enteritis
o sepsis grave a los 4 meses de edad.

Ratones desnudos (nude mice, nu)


Esta anomala se ha descrito en murinos, pero se puede observar
tambin en ratas, cobayas, becerros y gatos.
Los ratones son desnudos (sin peo). Presentan el timo
rudimentario, por tanto son deficientes de linfocitos T maduros;
poseen un nmero limitado de linfocitos T inmaduros y linfocitos T.
Los ratones nu homocigotos carecen de la capacidad de producir IL-3.
No tienen respuesta a mitgenos policlonales. Las concentraciones
de IgG e IgA se encuentran diminuidas, tal vez a consecuencia de la
prdida de linfocitos T helper. No hay incremento de la frecuencia de
neoplasias, lo que hace pensar que los valores normales de clulas
NK pueden proteger en ausencia de linfocitos T.

Agammaglobulinemia tipo Bruton

Clulas del sistema inmune


Inmunodeficiencias

Se ha descrito en diferentes especies animales y en humanos. Es


un trastorno recesivo ligado al cromosoma X; los lactantes afectados
carecen de todas las clases de inmunoglobulinas. Sufren infecciones
recurrentes por estafilococos, neumococos y estreptococos; suelen
ser resistentes a infecciones por virus, hongos y protozoos.

Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son las ms
frecuentes. Pueden ser consecuencia de varias causas:
Nutricional. Malnutricin genrica o especfica
Tumoral. Infiltracin/paraneoplasica (Hodgkin, Mieloma).
Iatrognica/accidental. Por frmacos o irradiacin
Infecciosa. Parsitos, bacterias y virus (postvirals e infeccin por
HIV)
Otras. Asociadas a enfermedades autoinmunitarias.

Inmunodeficiencias inducidas por virus


Virus causante de la bursopata infecciosa (IBDV)
Destruye los linfocitos de la bursa de Fabricio. Tambin ataca el
bazo y el timo, pero estos rganos se recuperan mientras que la
bursa queda atrofiada.

SIDA simiano y felino


Estos virus causan enfermedad similar a la que producen en
humanos los virus HIV-I y HIV-II.

Virus del moquillo canino


Ataca el tejido linfoide, epitelial y nervioso. Ocasiona destruccin
del tejido linfoide, provocando linfopenia y deprimiendo el
funcionamiento de macrfagos. Tambin deprime la sntesis de IL-1 e
IL-2.

Inmunodeficiencias inducidas por toxinas


Toxinas ambientales
Los bifenilos, policlorados, yodo, plomo, cadmio, metilmercurio,
DTT etc. presentan efectos inmunosupresora en muchos animales. En
estos casos, se observan reacciones dbiles a vacunas, respuestas
mitgenas deficientes y menor cantidad de clulas NK.

Micotoxinas
La toxina T-2 del gnero Fusarium disminuye la respuesta de
linfocitos y la migracin quimiotctica de neutrfilos en terneros; en
bovinos disminuye la concentracin de IgM, IgA y C3.

Aflatoxinas

Clulas del sistema inmune


Inmunodeficiencias

Incrementan la susceptibilidad de los pollos a Salmonella como


consecuencia de la disminucin de la actividad fagoctica.

Clulas del sistema inmune


Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias adquiridas

Ocratoxinas y tricotecenos
Inmunosupresores en cerdos y aves.

Inmunodeficiencias inducidas por malnutricin


Deficiencias nutricionales graves
Las deficiencias nutricionales graves reducen la actividad de los
linfocitos T, y por ello, limitan la respuesta mediada por clulas; dejen
indemne la actividad de los linfocitos B. La inanicin provoca con
rapidez atrofia del timo y disminucin de las hormonas tmicas. Es
probable que la inmunodeficiencia sea mediada por la disminucin de
la hormona leptina.
Se reducen las reacciones de hipersensibilidad tarda, y suele
deteriorarse la sntesis de interfern.
Los valores de inmunoglobulinas permanecen normales pero
disminuirn los valores de los componentes del complemento; por
otro lado, disminuir la quimiotaxis de macrfagos y neutrfilos.
Todos los efectos inmunosupresores de la deficiencia nutricional
pueden ser revertidos (depende del grado de gravedad)
administrando una dieta normal; es frecuente observar este tipo de
inmunodeficiencia en pases subdesarrollados que sufren hambre,
pero tambin en jvenes anorxicas del mundo occidental.

Deficiencias de vitaminas
poliinsaturados

B,

cidos

grasos

Deprime las concentraciones de inmunoglobulinas a travs de sus


efectos en los linfocitos T reguladores.

Inmunodeficiencias iatrognicas
Exposicin a rayos X
Induce mutaciones locales letales para el desarrollo de la progenie
celular; causa ionizacin y formacin de radicales libres de oxigeno
que tienen efectos txicos que daan la divisin celular.

Corticosteroides
No est aun claro los mecanismos que utilizan estos frmacos
como supresores de la inmunidad. Sus efectos pueden varia de una
especie a otra; los roedores y humanos son muy sensibles a sus
efectos inmunosupresores, pero no as los animales domsticos.
De forma general, tienen efecto sobre la circulacin de leucocitos,
e influyen sus mecanismos efectores inmunitarios. Modulan la
actividad de mediadores de inflamacin, y tambin modifican el
metabolismo de lpidos, protenas y carbohidratos.

Clulas del sistema inmune


Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias adquiridas

Efectos de los corticosteroides en el sistema inmune


Neutrfilos
o

Neutrofilia

Disminucin del a quimiotaxis

Marginacin deprimida

Decremento de la fagocitosis

Descenso de la citotoxicidad celular dependiente de


anticuerpos

Depresin de la actividad bactericida

Macrfagos
o

Disminucin de la quimiotaxis

Depresin de la fagocitosis

Descenso de la actividad bactericida

Decremento de la produccin de IL-1

Menor procesamiento de antgenos

Linfocitos
o

Proliferacin deprimida

Depresin de las reacciones de linfocitos T

Trastornos en la citotoxicidad mediada por linfocitos T

Descenso de la produccin de IL-2

Decremento en la produccin de citoquinas

Inmunoglobulinas
o

Disminucin mnima

Complemento
o

No hay efecto

Inmunosupresin selectiva
La inmunosupresin selectiva es necesaria fundamentalmente en
el desarrollo de aloinjertos.
La ciclosporina es un polipptido derivado de dos especies de
hongos:
Tolypocladium infantum y Cylindrocarpon lucidum. Hay varias clases
de ciclosporinas (A, B, C, D y H).
La ciclosporina A inhibe de manera eficaz la transduccin de
seales y la produccin de IL-2 e IFN- en los linfocitos T. Como inhibe
la produccin de IFN- en los linfocitos T activados, bloquea la

Clulas del sistema inmune


Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias adquiridas

induccin de MHC-I y los efectos citotxicos de la activacin de


linfocitos CD8.