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Ao 2010
59
0.5
5.3
15
49
89
61
52
34
30
26
20
16
9
10
0
10
1
20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95-
Diagnstico
Anemia / citopenias
Macrocitos Ovales
Neutrfilos hiposegmentados (Pseudo Pelger Hut)
Hipogranulacin
10% displasia mieloide en MO
Diseritropoyesis (sideroblastos en anillo)
Macroovalocitos
Megacariocitos
Uni y bilobulados
Pelger Huet
Diseritropoyesis
Sideroblastos
en anillo
Megacariocitos
hipolobulados
Abrev.
Principal Caracterstica
% de
pacientes
RA
10
RN
<1%
RT
Trombocitopenia y displasia Mg
<1%
RARS
Sndrome 5q-
Del(5q)
RCMD
20
RAEB-1
5-9% blastos
20
RAEB-2
20
inclasificable
MDS-U
10
SMD de la niez
RCC
hipocelularidad y pancitopenia
Rara
Edad
Dependencia transfusional
Valor del citogentico
Trombocitopenia
Considera a los SMD 1, los no
tratados y excluye a la LMMC.
Tratamientos previos
Comorbilidades
WPSS
Sobrevida acorde al Grupo de Riesgo
Score
(suma)
WPSS Risk
Categora
Sobrevida
Media
(meses)
Muy Bajo
136
Bajo
63
Intermedio
44
3-4
Alto
19
5-6
Muy Alto
Categora
Coeficiente
Puntos
0.479
<30
0.418
30-49
50-199
0.270
0.184
2
1
<12.0
0.274
PS (ECOG)
>2
0.267
Leucocitos
>20
0.258
% blastos en MO
5-10
0.222
11-29
0.260
60-64
>65
0.179
0.336
1
2
Si
0.107
Citogentico
Plaquetas
Hemoglobina
Edad
Transfusiones Previas
Haploinsuficiencia
Cambios Epigenticos
Mielopoyesis
clonal
Respuesta
estromal
alterada
Respuesta
inmune
alterada
Respuesta
a citokinas
alterada
Origen clonal
Apoptosis Incrementada
Mutaciones Puntuales Recurrentes
Prdida de la funcin telomerasa
Cambios epigenticos y Haploinsuficiencia
Inestabilidad Genmica
Polimorfismos genticos (UPD, LOH)
Cambios Citogenticos
del20q, 4% ASXL1 20q11
11q23, 1%
MLL
del y, 7%
del17p, 7%
p53
Normal, 40%
del 5/5q, 8%
RPS14
TET2 4q24
del 7, 8%
UTX
Trisomy 8, 10%
del 5/5q and 7,
15%
Inestabilidad Genmica:
Susceptibilidad a nuevas lesiones genticas
Afecta principalmente:
Genes Supresores Tumorales
Reparacin del ADN
SPARCs genes
reside within the 5q- CDR and inhibit myeloid proliferation.
They induce apoptosis by inhibiting phosphatases
(CDc25C and PP2A).
LENALIDOMIDE
up-regulates SPARCs gene and restores its expression.
TET2 + ASXL1
RUNX1
NRAS
P53
FLT3
JAK2
KIT
PDGFR
Metilacin
Panel de genes en SMD
(A) Criterios,
1.
2.
(B) Criterios,
1.
2.
3.
(C) Co-criterios,
1.
2.
3.
Prerequisitos
ICUS no es un SMD
Definicin
Resumen
El diagnstico es bsicamente morfolgico
Gran heterogeneidad clnica
Adelantos en Biologa Molecular:
Apoptosis
Nuevos genes involucrados
Epigentica
Criterios Mnimos / Sistemtica diagnstica
Bases para un tratamiento ms ajustado
IPSS
Tratamiento de sostn
IM-2 o Alto
Tratamiento de sostn
(quelantes de hierro)
Sd. 5q-
Anemia
Sintomtica
Trombocitopenia
y/o Neutropenia
Con donante
HLA
Sin donante
HLA
(PS, comorbilidades)
Epo>500
DR15+
Decitabina o
Azacitidina
Lenalidomide
(2 Epo)
GAT / CsA
Decitabina o Azacitidina
Transplante de MO
NCCN Practice Guidelines;
V4 2006; Greenberg PL et Al.
Nivel de evidencia >2A
Ejemplo:
Hipermetilacin del Gen Supresor Tumoral p15
Tratamientos Epigenticos
Universal
Metilacin
Silenciar Genes
Estabilidad del Genoma
Carcinognesis
DNMT-1
DNMT-3a, DNMT-3b
Embriognesis, de novo
DNMT-3L y DNMT-2
No funcionales
Azacitidina (5 Aza)
DK
UCK
DAC Monofosfato
5 Aza Monofosfato
DMK
PMK
Ribonucletido reductasa
DAC Difosfato
DDK
5 Aza Difosfato
PDK
DAC Trifosfato
5 Aza Trifosfato
Incorporacin
al ADN
Incorporacin
al ARN
Oki Y y col.
Issa JP y col.
Estudios Clnicos
Buenos resultados en Monosoma 7 y Combinaciones con HDACi
Ziyi Lim et al. Abstract 1449, ASH 2007.
Soriano et al. Blood 2007,110:2302-2308.
Citotoxicidad
Muerte celular
Decitabina
Bajas Dosis
Hipometilacin
Reactivacin del gen
RC+RP
CALGB 9221
99
16%
21 vs 12 meses (p0.007)
AZA-001
179
29%
S/V 24 vs 15 meses
Proportion surviving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
24.4 months
0.4
15 months
0.3
Azacitidine
0.2
Control arm
0.1
0.0
0
10
15
20
25
30
35
40
D-0007
ID03-0180
D-020 ADOPT
EORTC 06011
Kantarjian et al
Kantarjian et al.
Steensma et al.
Wijerman et al.
Fase
Dosis/ciclo
135mg/m2
100mg/m2
100mg/m2
135mg/m2
89
95
99
180
69
66
46
93
SMD 1
17%
68
89
NR
Nciclos, media
>7
RC (%)
34
17
13
RC+RP+MH (%)
30
73
43
34
23
NR
33
NR
14
19
19.4
10.1
70%
60%
ID03-0180
(MDACC)
50%
CR
ORR
40%
DACO-020
30%
EORTC 06011
D-0007
20%
10%
0%
0
Azacitidina
Mecanismo de Accin
ADN (100%)
Intensidad de Respuesta
+ 2 a 10 veces
Ciclo celular
Fase S especfica
Respuesta en LMMC
Alta
Transformacin a LMA
Retrasada
Historia Natural
Prolongada
4a6
6a9
N de ciclos pre-Trasplante
2a4
FUTUROS HIPOMETILANTES
ZEBURALINA
Menos txico,
Inhibe la DNMT
Citidina deaminasa
Inhibe el crecimiento celular
Accin fase S
SGI-110
RG108
Estudios Preclnicos
Molcula pequea
No forma ductos covalentes con la DNMT
Argentina
Seoul
Jujuy
Misiones
Crdoba
Santa Fe
Neuqun
Provincia de Bs. As.
Ciudad de Bs. As.
Resultados:
(n=116) ITT
Evaluables:
99 pacientes
Edad Media:
64 (R 23-84)
SMD de novo:
93%
9 meses
Previa Quimioterapia:
19%
Leukemia & Lymphoma 2010 in press
1%
ARSA
2%
CRDM
25%
CRDMSA
4%
AREB-1
12%
AREB-2
28%
SMD-u
1%
LMMC-1
17%
LMMC-2
9%
17%
Int-2
25%
Int-1
55%
Bajo
3%
Perodo de Seguimiento:
Jul 07 a Jun 09
Media de Ciclos
5 (R 1 13)
42% de Pacientes
6 ciclos
Leukemia & Lymphoma 2010 in press
19%
4%
4%
8%
15%
2.2 meses
3.9 meses
30%
35%
50%
Otros Resultados:
3 pacientes recibieron un SCT despus de alcanzar CR
2 % pacientes tuvieron respuesta Tarda despus del 4 ciclo
4 pacientes que suspendieron el tratamiento recayeron y
el re-tratamiento fue exitoso
21% de los pacientes desarrollaron LMA y 60% de ellos
fallecieron
High
Int-1
Int-2
50
40
30
20
10
0
Meses
3
12
15
18
21
24
1 Recuperacin de
Glbulos Rojos
Mejor Recuperacin de
Glbulos Rojos
2do ciclo
4to ciclo
.403846
Fraction
Fraction
.425926
0
1
1 rec GR
En pacientes respondedores
6
mejorrecGR
1 Recuperacin
de Plaquetas
1er ciclo
2do ciclo
Fraction
.36
Fraction
.72549
Mejor Recuperacin
de Plaquetas
0
1
t 1 Rec pq
En pacientes respondedores
6
mejor resp. Plaq
1 Recuperacin
de Neutrfilos
Mejor Recuperacin
de Neutrfilos
3er ciclo
Fraction
.409091
Fraction
.432432
0
1
t > Resp N
En pacientes respondedores
6
t 1 Rec N
Eventos Adversos
Neutropenia y Fiebre
59%
Trombocitopenia y Sangrado
18%
Astenia
30%
Fatiga
12%
Eosinofilia
4%
8 (27%)
Trombocitopenia y Sangrado
3 (10%)
Co-morbilidades
8 (27%)
Progresin a LMA
11 (37%)
HEMATOCRITO
Caso N 8 (NC)
40
30
20
10
0
Hematocrito
pre
DAC
susp
Hematocrito (%)
NEUTROFILOS
Neutrfilos (/mm3)
Pac N8 (NC)
6000
4000
2000
Neutrofilos
0
pre
DAC
5 susp
N de Ciclo
PLAQUETAS
Pac N8 (NC)
su
N de ciclo
sp
Plaquetas
DA
C
150000
100000
50000
0
pr
Rto de Plaquetas
(/mm3)
F 77
10 m Dx SMD
sin Co-Morbilidades
Anemia y plaquetopenia
Trat. Previo: Epo + TAL
ECOG II
Transf. GR y Plaquet.
15% Blastos en MO
AREB II
CTG 17q- y 11qIPSS: Alto
Pac N 8 (NC)
PLAQUETAS
Paciente N 17 (VL)
500000
400000
300000
200000
100000
0
Plaquetas
pre
DAC
HEMATOCRITO
Pac N 17 (VL)
14
12
10
8
6
4
2
0
AC
Hemoglobina
pr
e
M 44
SMD 1
LMMC Tipo1
Esplenomegalia,
5 m Dx SMD
CTG Normal
Blastos en MO: 1%.
Anemia y plaquetopenia.
Req. tx de GR,
sin co-morbilidades
Tx previo:Imatinib.
Pac N 17 (VL)
NEUTROFILOS
Paciente N 17 (VL)
5000
4000
3000
2000
1000
0
Neutrfilos
pre
DAC
Conclusiones
1. Respuesta Clnica fue Rpida (2.2 meses)
2. Tasa de Mejora hematolgica del 35%
3. Toxicidad manejable
4. Quimioterapia Previa: un factor de riesgo desfavorable
5. Respuestas Tardas (2%)
6. Al suspender el tratamiento, la recada ocurri siempre
7. Muy activo en LMMC
8. Permiti alcanzar el TMO sin agregado de toxicidad