La Glomerulonefritis Focal y segmentaria

Introduccin
La glomrulo esclerosis focal y segmentaria (GEFS) es una lesin histolgica en s misma
inespecfi ca, siendo muchas las entidades que pueden causarla. De ellas en los ltimos
aos se ha prestado especial interes en la GEFS de causa gentica, principalmente
mutaciones en protenas esenciales en la estructura y funcin del podocito.
Mutaciones en genes que codifican protenas como la podocina se han identifi cado en
formas severas de sndrome nefrtico cortico resistente hereditario (SNCR) asi como en
SNCR espordicos. Describimos un caso de GEFS con mutacin en el gen NPHS2.
Descripcin del caso
Mujer de 19 aos en cuyos antecedentes personales slo destaca un bajo peso al nacer
(2,280 grs) y aborto espontneo en 2009, sin antecedentes familiares de inters. En Abril
de 2010 la paciente ingresa en Ginecologa por presentar en la 14 semana de gestacin,
edemas, HTA severa de difcil control y SN (proteinuria en sedimento urinario 500 mg/ dl
con protenas totales de 3,3 g/dl). Se decidi interrupcin voluntaria del embarazo.
Revisando analticas previas se detect hipoproteinemia (3,8g/dl) desde al menos 2007
sin determinaciones de proteinuria previas. Ingresa en nuestro servicio 2 meses despus
para realizar biopsia renal. En la exploracin fsica destacaba una altura de 145 cm y un
peso de 45 kg (IMC= 21,4 Kg/ m), TA 138/75 mmHg. El resto de la exploracin fsica fue
normal. Analticamente se objetiv un sndrome nefrtico severo con: protenas 3,5 g/dl,
albmina 0,8 g/dl, colesterol total 214 mg/dl y proteinuria de 10 gr/24h con funcin renal
normal. El resto de los parmetros estudiados incluyendo complemento, estudio
inmunolgico, proteinograma, autoinmunidad y hormonas tiroideas fueron normales. La
ecografa abdominal mostraba unos riones de tamao normal con aumento de
ecogenicidad en parnquima. El ecodoppler mostr una vascularizacin intrarrenal
conservada con venas y arterias renales permeables, fl ujo y velocidad pico sistlica
dentro de la normalidad..
Histolgicamente, la muestra presentaba una estructura conservada: identifi camos un
total de 20 glomrulos de los que 3 estaban esclerosados globalmente, 8 con
hialinoesclerosis segmentaria y 4 quistificados. En el resto de los glomrulos
encontramos una lesin de distribucin focal y segmentaria con incremento de la matriz
mesangial, oclusin de luces capilares y sinequias a la cpsula de Bowman. El
componente tbulointersticial mostraba atrofia tubular leve con fi brosis moderada de
patrn parcheado y un infiltrado inflamatorio focal, de tipo mixto asociado a histiocitos
espumosos. La inmunofuorescencia contaba con 3 glomrulos, 2 de ellos quistifcados y 1
esclerosado, observndose leve positividad con IgM y C3 en depsito segmentario.
La tincin para sinaptopodina como protena del citoesqueleto de la barrera de
filtracin, present disminucin de la intensidad y forma discontinua y la podocina como
protena estructural del podocito mostr un marcaje alterado con respecto a los
controles, todo lo cual indica dao a este nivel. En el estudio ultraestructural se observ
hipertrofia y fusin podocitaria completa con ampliacin de la matriz mesangial y colapso
capilar.
Se descartaron formas secundarias de GEFS, como nefropatas con reduccin de masa
renal (refljo vesicoureteral), toma de frmacos y drogas, infecciones virales (VIH y
parvovirus) y otras enfermedades glomerulares (GEFS superpuesta).
Se solicit tambin estudio gentico, que mostr una mutacin patognica en los exones
5 y 7 del gen NPHS2. La paciente present la variante de secuencia C.686G>A (p.R229Q)
junto a la mutacin C.851C>T (p.A284V) en heterocigosis compuesta.

Se inicio tratamiento con corticoides tras resultado de la biopsia renal siendo suspendido
cuatro meses despus por falta de respuesta, presentando en sucesivas consultas
proteinuria: 8-10g/24h de media.
Discusin
La GEFS engloba distintas entidades clnico-patolgicas con diferente etiologa y
mecanismo patognico. En nuestro caso excluimos las secundarias a reduccin de masa
renal como reflujo vesicoureteral, frmacos, drogas, infecciones virales, etc. Existan
dudas si el bajo al peso al nacer se podra haber asociado a un nmero bajo de nefronas
al nacimiento y al desarrollo posterior de una GEFS. Nuestra paciente peso al nacer 2,820
gr.
Los casos descritos se presentan en nios prematuros con pesos por debajo de 1,500gr y
no suelen cursar con hipoalbuminemia severa ni con proteinurias masivas, tal y como
presentaba nuestra paciente.
Por todo esto ampliamos el estudio con el anlisis de mutaciones descritas en el SNCR
con vistas a decidir la actitud teraputica y el pronstico individualizado de nuestra
paciente. Este mostr una anomala funcional en el gen de la podocina NPHS2.
En los ltimos aos se han identificado mutaciones en genes que codifi can las protenas
del podocito en formas hereditarias de SNCR. Estas protenas estructurales, en su
conjunto ms de 15, forman parte de un complejo constituido por el diafragma de
filtracin y el citoesqueleto de los procesos podocitarios, todas ellas importantes en el
mantenimiento de su estructura y funcin. Entre ellas: nefrina, podocina, NEPH1, 2 y 3, Pcadherina, protena asociada a CD2 (CD2AP), cateninas, FAT 1 y 2, ZO-1, actina, alfaactinina-4, densina y CRIM1. El principal papel lo juega la podocina, codifi cada por el gen
NPHS2. La podocina se expresa exclusivamente en los podocitos, recluta a la nefrina y
estabilizan junto C2AP la barrera de filtracin glomerular. Las mutaciones en el gen
NPHS2 se describieron inicialmente en pacientes que desarrollaban SNCR en la edad
infantil, Santiet al demostraron la misma tasa de mutacin en el SNCR de aparicin tarda
como temprana, variando nicamente en el genotipo. La paciente presentaba la variante
de secuencia R229Q junto a la mutacin patognica A284V en heterocigosis compuesta
que es la combinacin allica ms frecuente causante de SNCR de aparicin tarda
(adolescencia o edad adulta) en pacientes espaoles. La variante R229Q se presenta en
3,7% de la poblacin general. El papel patognico de esta variante se desconoce pero
algunos estudios lo han relacionado con la aparicin de microalbuminuria como efecto
fenotpico, en cualquier caso cuando se asocia con una segunda mutacin en el gen
NPHS2 aumenta claramente la susceptibilidad de aparicin de GEFS, tal y como ocurre en
nuestra paciente.
Los pacientes con esta variante R229Q y otra mutacin de forma heterocigota en el gen
NPHS2 progresan a insuficiencia renal crnica terminal en un tiempo medio de 8 aos y
desarrollan SNCR a una edad significativamente ms tarda que los pacientes con dos
mutaciones patognicas en el gen NPHS 2.
Estos pacientes, la mayora no responden a tratamiento estndar con corticoides y el uso
de inmunosupresores es controvertido, aunque no hay evidencias claras en la respuesta.
La duda que nos surge en nuestro caso es el inicio de Ciclosporina A (CsA). Existen
estudios experimentales que demuestran como la CsA previene la degradacin de la
sinapotpodina mediada por catesinas. En nuestra paciente la tincin con sinaptopodina
se present con disminucin de la intensidad y de forma discontinua. La distribucin
normal se pierde en casos de proteinuria nefrtica, lo que puede sugerir que la alteracin
podocitaria encontrada en la paciente tiene relacin directa con la redistribucin o
prdida de la expresin de unas o varias de las protenas reguladoras de la dinmica de
la actina podocitaria, que son cruciales para
mantener la funcin de filtrado glomerular.

Con respecto al trasplante, en los ltimos estudios se demuestra como pacientes que
presenta este tipo de mutacin del gen NPHS2 (heterocigosis compuesta con la variante
p.R229Q) tienen un bajo riesgo de recidiva post-trasplante en comparacin con GEFS
primarias, aun as, se han identificados casos de recurrencia en pacientes con
mutaciones en el gen NPHS2, especulndose un posible factor plasmtico circulante que
puede
ser el responsable de de un incremento de la actividad de la integrina podocitaria,
desprendindose el podocito de la MBG.
Se describe un caso de una paciente con un SNCR con una GEFS secundaria a una
mutacin gentica en el gen NPHS2 que codifica la podocina.