Republica Bolivariana de Venezuela

Ministerio del Poder Popular para la Educacin Superior

La Universidad del Zulia
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Inmunologa

Cuestionarios temas 4, 5 y 6

Arturo Pizuorno, C.I 21.372.894

Maracaibo, 9 de Octubre 2013

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

1. Definiciones y componentes del sistema de complemento y sus funciones
Es un conjunto de protenas del suero que interaccionan entre si e forma
muy controlada y con otros componentes de los sistemas inmunes innatos y
adquiridos para eliminar microorganismos y sustancias extraas que
ingresan al organismo. La activacin de estas protenas esta dirigida
fundamentalmente hacia la eliminacin directa o indirecta de los
microorganismos invasores, la inflamacin, y la eliminacin de
inmunocomplejos de la sangre. Es capaz de discriminar entre lo propio y lo
extrao debido a la presencia en nuestras clulas de una serie de protenas
de membrana denominadas protenas reguladoras del complemento, que
bloquean su activacin sobre nuestras clulas o tejidos.
2. Activacin de las cascadas del complemento
a. Va Clsica: se activa por la presencia de complejos AntgenoAnticuerpo (complejo inmune), por lo que es un mecanismo efector
de la inmunidad humoral. Se inicia por la unin del complejo C1
(C1q, C1r y C1s) a el anticuerpo del complejo inmune. El C1s activo
va a servir cuando llegue a unirse la protena C4, ya que la va a
dividir en dos partes, C4a y C4b, donde la C4b se va a unir a la
membrana del antgeno y la C4a va a salir. Luego de esto, va a
pasar lo mismo con C2, llega a la membrana del antgeno y por
accin de C4, esta se va a dividir en dos partes, C2a y C2b, C2b se
adhiere a la membrana y C2a sale, as formndose la convertasa C3.
Esta convertasa va a servir ya que luego que se formo el complejo
C4b2b va a llegar C3 y va a ser dividida en C3a y C3b, con C3b
unindose al complejo anterior para formar la convertasa C5. Ahora
llega C5 para ser dividida tambin, y C5b se adhiere a la membrana
del antgeno. C5 va a atraer a la membrana del antgeno a las
protenas C6, C7 y C8, y esta ultima va a servir de anclaje a la
membrana para que lleguen las numerosas protenas C9 para formar
un poro en la membrana y as que entre liquido extracelular y la
clula sea destruida por lisis.
b. Va Alterna: El C3 circulante, va en busca de protenas con restos de
acido sialico, y los que no tengan acido sialico son identificados
como anormales, o patgenos. Al identificarlo, C3 se autocorta y C3b
se adhiere a la membrana del patgeno. El Factor B se une y es
cortado por accin del factor D, para que a C3b se adhiera Bb y se
forme el complejo C3bBb que forma la convertasa de C3. Esta
convertasa corta otro C3 para que se adhiera C3b y forman la
convertasa C5, para cortar esta misma protena y que C5b se
adhiera. Luego de esto llega el CAM (complejo de ataque a
membrana) formado por C6, C7, C8 y las mltiples protenas C9 que
forman el poro para que la clula sea desestabilizada y guiarla a la
muerte celular.

c. Va de las Lectinas: Es similar a la va clsica, solo se diferencia en

la primera fase donde es llevada a cabo por la protena de unin a
manosa, la cual detecta residuos de manosa en la superficie de los
patgenos y solo a los que tengan estos residuos se puede adherir.
Cuando se adhiere a la superficie, activa a la Serin Proteasa
Activada por Manosa (MASP) que corta a C4 y C2 para que
comience el proceso tambin iniciado en la va clsica.
d. Complejo de Ataque a la Membrana (CAM): Esta formado por las
protenas C6, C7, C8, y C9 (poliproteina de 14 unidades), donde C8
sirve para anclar este complejo a la protena, y las unidades de C9
sirven para formar un complejo que sirve de poro a la membrana del
patgeno.
e. Importancia de las C3 y C5 convertasas durante la activacin del
sistema de complemento:
3. Principales anafilatoxinas: Caractersticas y funciones
C3a, C4a y C5a inducen la liberacin de mediadores inflamatorios en
diversas clulas los que producen el aumento de la permeabilidad vascular
caracterstico de la anafilaxia. Las clulas cebadas, basfilos, clulas
musculares lisas y linfocitos expresan receptores para C3a y C4a. Las
clulas cebadas, basfilos, neutrfilos, monocitos/macrfagos y endotelios
poseen receptores para C5a. Las clulas cebadas y basfilos son
estimuladas a liberar mediadores qumicos especialmente histamina la que
produce aumento de la permeabilidad vascular y contraccin del msculo
liso. Las clulas musculares y endoteliales se contraen por accin directa
de las anafilatoxinas.
4. Consecuencias biolgicas de la activacin del complemento
a. Lisis del microorganismo: Esta funcin esta a cargo del CAM y
parece ser importante en la defensa frente a algunos tipos de
microorganismos.
b. Opsonizacion del antgeno: Sobre las membranas celulares
microbianas en las cuales se activa el complemento por va clsica o
alternativa, se fijan fragmentos de C3b, iC3b o C4b que actan como
opsoninas y favorecen la fagocitosis por macrfagos y neutrfilos
que tienen receptores especficos para estos fragmentos.
c. Respuesta inflamatoria: C5a, C4a y C3a funcionan como
anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria. La
inflamacin caracterizada por hinchazn, edema, calor, rubor o
eritema y dolor, ayuda a eliminar el patgeno cuando se recluta y
activa mas clulas y molculas en la zona de infeccin.
d. Solubilizacion de inmunocomplejos: En el curso de las respuestas
inmunes, la interaccin de los antgenos con los anticuerpos produce
la formacin de inmunocomplejos. Cuando estos son muy grandes y
abundantes, pueden depositarse en las paredes vasculares y causar
reacciones inflamatorias que lesionan el tejido circulante.

5. Regulacin de las cascadas de complemento:

a. Control de inicio: el inhibidor de C1 es C1INH, capaz de inhibir la
actividad proteoltica de C1r y C1s. El mecanismo de accin de este
inhibidor se inicia cuando el C1q se ha unido al anticuerpo y se
activa el complemento por la va clsica. El C1INH se convierte en el
blanco de C1r2-C1s2, y es escindido por estas. Se une a este
complejo covalentemente y, como resultado, el tetrmero C1r2-C1s2
se disocia de C1q, detenindose as la activacin del complemento.
b. Regulacin de C3 y C5 convertasas: protenas de membrana,
factor acelerador del consumo DAF, la protena cofactor de
membrana MCP y receptor de complemento tipo 1, CR1, que se
encuentran en membranas normales de diferentes tipos celulares,
son capaces de desplazar el C2b de la convertasa C3 de la va
clsica. El DAF y la CR1 son capaces tambin de desplazar el
componente Bb de la convertasa C3 de la va alternativa. La protena
de unin a C4, C4BP es capaz de inhibir la convertasa de C3 de la
va clsica desplazando a C2b. El factor H se une al C3b de la
convertasa C3 de la va alternativa y desplaza a Bb.
c. Regulacin de la formacin del complejo de ataque a membrana
CAM: La protena S es una protena soluble que se une al complejo
C5b, C6 y C7 impidiendo as su insercin en las membranas
celulares cerca del punto en el que se inicio la cascada del
complemento. Estos inhibidores garantizan que no se produzca la
lisis de las clulas espectadoras inocentes cerca del sitio de
activacin del complemento. El CD59 es una protena unida a
muchos tipos celulares, incorporndose a complejos CAM en
crecimiento tras la insercin de C5b-8 en la membrana, inhibiendo
as la adicin subsiguiente de molculas C9.
6. Receptores para los componentes del complemento
a. Receptor CR1: o tambin llamado CD35, induce fagocitosis de
partculas recubiertas por C3b y C4b ya que tiene alta afinidad para
estos fragmentos. Tambin interviene en la eliminacin de
inmunocomplejos. Pueden actuar como cofactor en la escisin de la
convertasa del C3 en la va alternativa y en la clsica. Este receptor
se expresa en clulas sanguneas como eritrocitos, neutrfilos,
monocitos, linfocitos T y B, eosinofilos, y clulas dendrticas
foliculares de ganglios linfticos y del bazo.
b. Receptor CR2: tambin denominado CD21, acta como correceptor
para la activacin de las clulas B e induce el atrapamiento de
complejos antgeno anticuerpo recubiertos por iC3b y C3dg en los
centros germinales. En los humanos, el CR2 es el receptor para el
virus Epstein-Barr. Este receptor se expresa en linfocitos B, epitelio
nasofarngeo.

c. Receptor CR3: tambin denominado Mac-1, es un receptor para el

fragmento iC3b que desempea un papel importante en la
fagocitosis de partculas recubiertas de este fragmento en la
inmunidad innata. Este receptor en los neutrfilos y monocitos
tambin se unen a molculas de adhesin intercelular 1 (ICAM1)
presente en las clulas endoteliales e induce la unin estable de los
leucocitos al endotelio. El receptor se expresa en neutrfilos,
fagocitos mononucleares, mastocitos y clulas NK.
d. Receptor CR4: denominado CD11c/CD18, se une a iC3b y su
funcin probablemente es similar a la de CR3. Se expresa
abundantemente en clulas dendrticas.
7. Enfermedades relacionadas con el sistema de complemento
Una enfermedad hereditaria autosmica dominante causada por la
deficiencia de C1INH es la denominada edema angioneurotico hereditario
(EAH). Las manifestaciones clnicas de esta enfermedad son, acumulacin
aguda intermitente de liquido edematoso en la piel y las mucosas, que
causa dolor abdominal, vmitos, diarrea y obstruccin de la va area
potencialmente mortal.
El dficit de DAF y del CD59 causa una enfermedad denominada
hemoglobinuria paroxstica nocturna. Se caracteriza por crisis recurrente de
hemolisis intravascular, atribuibles al menos en parte, a una activacin del
complemento no regulada sobre la superficie de eritrocitos.
Otras enfermedades autoinmunes por depsitos de inmunocomplejos son
causadas por dficits genticos de componentes de la va clsica, as como
el mismo caso pero en la va alternativa causa aumento de la
susceptibilidad a infecciones por bacterias pigenas. El mismo caso pero en
los componentes finales de estas vas, nos hace mas susceptibles a una
infeccin diseminadas por la bacteria neisseria como meningitis y gonorrea.
El dficit de factor I hace que se consuma el C3 plasmtico, lo cual nos
hace mas propensos a ser victimas de una infeccin por bacteria pigena.
La falta de factor H provoca la activacin excesiva de la va alternativa,
consume el C3 plasmtico, ocasiona glomerulonefritis por insuficiente
eliminacin de inmunocomplejos.
Por ultimo, el dficit de receptores como CR3 y CR4 ocasiona dficit de
adhesin leucocitaria, y tambin infecciones por bacterias pigenas.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

1. Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH): Definicin y localizacin
gentica en el humano
Es una familia de genes alineados en una regin grande y continua del
genoma. En la especie humana se sita en el brazo corto del cromosoma 6
y se conoce como la regin HLA. En cada especie de mamfero, los
distintos loci de CMH son muy polimrficos, poseen la mayor variabilidad
gentica intraespecifica detectada en la Gentica de Poblaciones; esto se
debe a un largo proceso de evolucin a lo largo de miles de millones de
anos como consecuencia de la presin evolutiva ejercida por agentes
infecciosos.
2. Clasificacin y estructura de: Clase I y Clase II
a. Clase I: Estn formadas por dos cadenas polipeptidicas: una cadena y
una cadena 2 microglobulina. La cadena alfa, glucoproteina de unos 45
KiloDaltons (kDa), polimrfica, transmembranal, codificada por los loci
de tipo I codificada por el CMH, es mas pesada, de mayor tamao.
Posee una cola citoplasmica de unos 30 aa, un segmento
transmembranal hidrfobo de 40 aa, y tres dominios extracelulares (alfa
1-3) cada uno de 90 aa. Los dominios alfa 1 y 2 constituyen las paredes
de la hendidura en la superficie de la molcula donde se une el pptido,
son variables y definen de este modo la especificidad antignica. La
cadena alfa 3 es la nica transmembrana, invariable y se asocia a la
cadena beta de forma no covalente. El dominio alfa 3 esta bastante
conservado entre las molculas de MHC-I y contiene una secuencia que
ser reconocida por la molcula CD8 de la membrana de los linfocitos
TCD8.
La cadena Beta 2 microglobulina, de 12 kDa, invariante, codificada por
un gen que no forma parte del CMH, ubicado en el cromosoma 15, es
mas pequea e invariable. Posee solo un dominio globular de tipo IG, y
se asocia no covalentemente con el dominio alfa 3, estabilizado cada
uno por un caracterstico enlace disulfuro intracatenario.
b. Clase II: son glucoproteinas unidas a membrana con dominios
extracelulares, segmento transmembrana y cola citoplasmtica.
Consiste en un complejo no covalente formado por dos cadenas
polipeptidicas y , ambas transmembrana, que se asocian entre si de
forma no covalente. La cadena tiene unos 33 kDa y consta de dos
dominios globulares (amino terminal, 1, sin puentes disulfuro, y el 2
de tipo IG con su puente disulfuro) un segmento transmembrana y
finalmente una cola intracitoplasmatica. La cadena esta constituida por
los dominios 1 y 2. Los dominios 1 y 1 interaccionan entre si de
modo no covalente, conforman esta vez la hendidura de unin al pptido
(10 a 30 aa) derivado del procesamiento intracelular por va endocitica
de antgenos exgenos, y con los sitios con principal polimorfismo, lo

que define la especificidad antignica. La cadena , formada por 1 y

2, de 28 kDa consta de un dominio amino terminal 1, con puentes
disulfuro no de tipo IG, seguido por el dominio 2 de tipo IG con puentes
disulfuro, segmento transmembrana y cola citoplasmtica.

3. Clulas que expresan cada clase de CMH y caractersticas del antgeno

presentado por las mismas.
a. Expresin de CMH-I: en general, aparecen molculas de clase I en
todas la clulas somticas nucleadas, aunque en cantidades diversas
segn los tipos celulares: los linfocitos poseen los mayores niveles
(500.000 molculas por clula), menos abundantes en hgado, rin, y
pulmones, apenas nada en cerebro y musculo esqueltico, nada en
clulas de placenta. Cada clula nucleada de un organismo sano
expresa en su superficie varios tipos de molculas MHC de clase I y
cada uno de ellos se une a una gama de pptidos propios procedentes
de procesamiento citosolico de protenas normales de la propia clula.
Cuando la clula es infectada por un virus, algunos de los pptidos
propios unidos a las hendiduras del MHC-I son desplazados por
pptidos de los virus igualmente procedentes de procesamiento
intracitoplasmatico. Cada clula infectada por un determinado virus tiene
varios tipos de MHC-I en su membrana y cada tipo despliega un juego
diferente de pptidos de ese virus
b. Expresin de CMH-II: las molculas de clase II solo aparecen en ciertos
tipos de clulas, a saber, aquellas que funcionan habitualmente o
pueden funcionar eventualmente como clulas presentadoras de
antgenos: monocitos y macrfagos en reposo expresan bajos niveles
de CMH-II, pero al interaccionar con el antgeno inducen altos niveles,
clulas dendrticas, clulas de Langerhans de la piel, clulas B maduras,
clulas T activas.

PROCESAMIENTO ANTIGENICO
1. Presentacin de antgenos a los linfocitos T colaboradores CD4
a. Clulas accesorias y su papel en la respuesta inmunitaria
Las clulas captan antgeno exgeno por endocitosis, mediada o no
por receptor, proceso por el que la clula incorpora en su citoplasma
materiales del medio externo. La endocitosis puede ser por
pinocitosis o por fagocitosis. La internalizacin de la partcula se
inicia por la interaccin de receptores en la superficie de la clula con
ligando de la superficie de la partcula o por simple invaginacin
mecnica de la membrana.
b. Tipos de clulas presentadoras de antgenos para los linfocitos T
colaboradores CD4+
Las clulas presentadoras de antgeno pueden capturar antgenos
proteicos por medio de fagocitosis por endocitosis (mediada por
receptor como los linfocitos B), o incluso por ambos sistemas. Las
clulas dendrticas y macrfagos poseen una variedad de receptores
que, permiten reconocer estructuras compartidas por muchos tipos
de microorganismos e inducen fagocitosis.
c. Captacin y presentacin de antgenos proteicos
La captacin como se menciono antes, puede ser por va fagocitica o
pinocitica (endocitosis). Para su presentacin, los macrfagos
expresan receptores de manosa, quienes reconocen los residuos de
manosa y fucosa de las glicoprotenas y glucolipidos bacterianos.
Asimismo los receptores de las porciones Fc de los anticuerpos, a
travs de los cuales pueden reconocer y fagocitar a los
microorganismos o protenas recubiertas de anticuerpos. Una vez
reconocido el antgeno, es internalizado en vesculas. Una vez
dentro de la vescula membranosa, el antgeno viaja a travs de los
compartimientos de la ruta endocitica y al cabo de 1 a 3 horas,
algunos de los pptidos resultantes aparecen en la membrana en el
surco de molculas MHC clase II. El resto se excreta por exocitosis.
d. Procesamiento de antgenos internalizados por endocitosis para su
presentacin asociada al CMH clase II
Las protenas son degradadas enzimticamente generando pptidos,
que poseen caractersticas estructurales para poder interactuar con
las molculas de clase II. Esta lisis es llevada a cabo por proteasas.
Despus de la internalizacin, la vescula formada madura por fusin
con compartimientos de la va endocitica en varios pasos que
culminan en la formacin de lisosomas. La va endocitica esta
constituida por diferentes tipos de vesculas cuyo contenido se va
modificando a medida que van madurando en el interior de la clula.
El pH interior de estas vesculas es bajo y va acidificndose a

medida que estas van evolucionando hacia lisosomas. Las primeras

vesculas de la va endocitica son los endoso ms tempranos que
evolucionan a endoso ms tardos, pasan a prelisosomas y
finalmente a lisosomas. Los diferentes compartimientos de la ruta
tienen una variedad de hidrolasas acidas, incluyendo abundancia de
proteasas. Entre las proteasas acidas requeridas dentro del
endosoma para este procesamiento estn las catepsinas B, G, y L.
La catepsina es una proteasa de amplia especificidad de sustrato, y
es la enzima endosomal y lisosomal mas abundante. Por lo que, el
procesamiento de antgeno consiste en la desnaturalizacin de
protelisis de las protenas captadas en las vesculas acidicas, el
antgeno proteico se degrada y se originan algunos pptidos de entre
10 y 30 aa, que se unirn al MHC-II.
2. Presentacin de antgenos proteicos a linfocitos T citoliticos CD8.
a. Tipos de clulas presentadoras de antgenos para los linfocitos T
citoliticos CD8
Los antgenos endgenos citoplasmticos tanto propios como
sintetizados tras infeccin de la CPA por un microorganismo, estn
sometidos a la maquinaria degradantica del citoplasma y se
presentan preferentemente en el contexto de CMH-I. Los pptidos
antignicos generados en el citosol son transportados al RE por TAP
(Transportadores asociados a procesadores de antgeno) y aquellos
pptidos con afinidad por el alelo de clase I expresado en la clula
formaran el complejo CMH-I/pptido que finalmente se expresara en
la membrana celular.
b. Procesamiento de antgenos citosolicos para su presentacin
asociada al CMH Clase I
El mecanismo por el cual se generan la mayor cantidad de pptidos
antignicos citoplasmticos es a travs del proteasoma. Este
complejo multienzimatico, que reconoce a protenas intracelulares,
que hayan sido marcadas por un pequeo polipeptido denominado
Ubiquitina. Luego de la ubiquitinizacion, las protenas se despliegan
e ingresan al proteasoma, quien las degrada a pequeos pptidos
capaces de interactuar con las molculas del CMH-I
c. Importancia fisiolgica de la presentacin de antgenos asociada a
CMH
Las vas de procesamiento y presentacin de antgenos por
molculas de clase I es til para la defensa frente a virus, bacterias
intracelulares y clulas tumorales. Se ha descubierto que el CMH
tiene una gran importancia cuando se habla de la respuesta a
inmunizaciones. Tambin tiene importancia en la presentacin
antignica, por su papel en la inmunobiologia de los trasplantes, la
formacin del repertorio de clulas T y en la autoinmunidad.