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INDICACIONES DEL ESTUDIO GENTICO

Enrique Galn Gmez

o arbl genealgico. El pedigree, es simplemente un diagrama esquemtico de la

familia que nos proporciona de forma grfica la relacin entre los diferentes miembros de la familia y un resumen breve de
algunas enfermedades que podran tener
un significado gentico. La ventaja principal del pedigree es su interpretacin fcil
y su formato compacto. Su mayor inconveniente es la confusin a que puede dar
lugar por utilizar smbolos, que deben ser
universalmente admitidos.

INTRODUCCIN
El estudio gentico consiste en una historia clnica dirigida, una exploracin clnica
general y otra especifica (destinada a la
valoracin de rasgos dismrficos) y una
serie de exmenes complementarios destinadas al diagnstico y estudio de las enfermedades genticas. Ello determinar un
consejo gentico, que valorar: 1) el pronstico de la afeccin; 2) la gravedad y
complicaciones de la misma; 3) Las posibilidades de supervivencia del paciente que
padece la enfermedad; 4) el manejo, seguimiento y tratamiento del paciente; 5)
edad de aparicin del trastorno; 6) posibilidades de procreacin del paciente; 7)
grado de penetrancia y expresividad.

Tras la realizacin del rbol familiar es

necesario completar la historia familiar.
(tabla I). Debe seguirse una sistemtica
ordenada, para evitar olvidos que pueden
ser importantes para el diagnstico y posterior consejo gentico.

ETAPAS DEL ESTUDIO

GENTICO

b) EXAMEN CLINICO: EXPLORACIN FISICA:

a) HISTORIA CLINICA Y CONSTRUCCIN DEL PEDIGREE.

Una vez que hemos realizado la historia

clnica, el paso siguiente debe ser una
exploracin fsica completa. La exploracin debe ser estrictamente ordenada.
Aunque toda exploracin fsica en
medicina debe ser realizada de manera
ordenada, en dismorfologa debe serlo
todava ms. En segundo lugar, esta exploracin, adems de la habitual debe ir
acompaada de una definicin precisa de
posibles rasgos dismrficos (que son aquellas caractersticas fsicas que no estn
dentro del rango normal de los individuos

Antes de comenzar a realizar la historia clnica es muy importante disponer de los

informes que tiene el paciente o otros
miembros de la familia afectados.
El paciente afectado se denomina probando. Debe obtenerse una historia clnica del
probando y de todo aquel familiar que est
afecto.
La forma mas prctica de recoger la historia familiar es la construccin de pedigree
23

sanos normales). Por ultimo, la impresin

clnica (datos cualitativos) debe ser comprobada por una serie de medidas antropomtricas, que posteriormente son valoradas segn tablas de percentiles. El rango
normal de cada medida, varia con la edad
y sexo. Habitualmente todas las medidas
estn aproximadamente situadas en el
mismo percentil. Cuando esto no es as,
significa que esa medida puede indicar una
anomala. Por ejemplo, si la altura y el
permetro ceflico estn situadas en el percentil 10, pero la distancia interpupilar
est situada en el percentil 90, podemos
decir que existe un hipertelorismo relativo,
aunque la medida actual de esa distancia
interpupilar este dentro del rango normal.

La exploracin fsica se inicia por una

valoracin del aspecto general (estado
general, color, nutricin, etc.) Posteriormente comenzamos con una descripcin
de la cabeza y cara. Despus valoramos
sucesivamente cuello, trax, abdomen,
genitales externos, extremidades y terminamos con la exploracin neurolgica
bsica y de la piel.
Una vez que hemos terminado con el examen fsico detallado, podemos concluir
con el peso y talla del paciente (otra posibilidad es hacerlo al comienzo de la exploracin, pero en los pacientes pequeos, es
mejor realizarlo al final) y colocarlos en sus
correspondientes percentiles segn edad y
sexo.

TABLA I

DIAGNSTICO

PUNTOS QUE DEBEMOS VALORAR EN

LA HISTORIA FAMILIAR.

Cuando terminamos con la exploracin

fsica debemos tener presente diversas consideraciones. En pacientes con rasgos dismrficos mltiples es necesario considerar
un sndrome. Un sndrome es la ocurrencia
no al azar en un mismo individuo de 2 o
ms anomalas que estn relacionadas etiolgicamente. La mayora de los sndromes
tienen muchos hallazgos, algunos de los
cuales son patognomnicos (por ejemplo
el fenmeno miotnico en la distrofia miotnica de Steinert), y otro son inespecficos tales como la talla corta o el paladar
elevado que pueden presentarse en pacientes con retraso mental de cualquier etiologa. Por otra parte, el patrn de rasgos dismrficos y de otros hallazgos, es ms
importante que un signo aislado. Adems,
algunos rasgos dismrficos estn relacionados con la edad, por lo que los pacientes
deben ser evaluados peridicamente.

1. Historia parental.
- Edad de los padres al momento de la concepcin.
- Ocupacin y hbitos de los padres
- Salud general de los padres
- Historia y evolucin de embarazos anteriores
2. Historia gestacional
- Factores maternos
- Factores fetales
3. Parto
- Trabajo de parto, duracin, distocias
- Sufrimiento fetal, reanimacin, test de
Apgar
4. Periodo neonatal
- Estado neonatal
- Alimentacin
- Ganancia ponderal
- Signos neurolgicos de alerta
- Olores especiales de la orina
- Infecciones
5. Historia evolutiva del paciente
- Salud general
- Crecimiento y desarrollo: fsico y motor.
- Comportamiento
- Personalidad

La historia clnica y la exploracin fsica

pueden indicarnos un diagnstico o la
necesidad de exploraciones complementarias. A veces por la historia clnica y la
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Algoritmo 1
Genealoga
Antecedentes positivos
Monognico

Antecedentes negativos

Cromosomopatas

Polignico

Edad materna elevada: cromosomopata

Edad paterna elevada: mutaciones
Consanguinidad: herencia A.R.
Abortos: herencia dominante, ligada al X
Cromosomopata balanceada
Exposicin a teratgenos: SAF, S. hidantonico,
S. warfarnico, etc

exploracin fsica podemos tener ya una

orientacin diagnstica (ver algoritmo1).
En ocasiones puede ser de utilidad la
exploracin fsica de determinados miembros de la familia del paciente. Otras
veces, los individuos afectados han fallecido o no pueden ser evaluados. Por ello
siempre debemos intentar que la familia
aporte informacin adicional con informes
de diversos especialistas o conseguir informacin de historias clnicas de centros
hospitalarios donde el paciente fue valorado previamente, o en su defecto filmaciones, fotografias, etc.
Hay dos hechos fundamentales que debemos considerar siempre en el diagnstico
desde el punto de vista clnico. El primero,
es conocer cuales son los signos y sntomas
guas o claves en algunos pacientes desde
el punto de vista dismorfolgico. A veces,
un signo, sntoma o dato puede ponernos
en la sospecha del diagnstico (antecedente de teratgeno, brida amnitica, ciertas
tumoraciones, manchas de la piel, etc.).
Otras veces, debemos intentar buscar si
existe relacin entre los diferentes signos
y sntomas e identificar el mecanismo
patognico y la causa del defecto (secuencia oligoamnios: falta de lquido amnitico, hipoplasia pulmonar, deformidades

esquelticas, facies de Potter, etc.) La dismorfologa es muy amplia, y con frecuencia aparecen nuevos sndromes y enfermedades previamente no descritas. Es virtualmente imposible el conocimiento de todos
los sndromes y enfermedades genticas.
Para ello es muy importante conocer el
manejo de diversos catlogos y bases de
datos que pueden ayudarlos a conocer
diversas entidades. Entre ellos tenemos los
textos de "Smithss Recognizable Patterns
of Human malformations" de K.L. Jones, el
"Birth Defects Encyclopedia" de M.L.
Buyse, el "An atlas of Clinical Syndromes.
A visual to Diagnosis" de HR Wiedemann
y "Syndromes of the Head and Neck" de
R.J. Gorlin. Entre las bases de datos, probablemente la de mayor utilidad es la de
"London Dysmorfology Database y
London neurogenetics Database" de R.M.
Winter y M. Baraitser. Esta ultima nos permite no solo una revisin de los diferentes
sndromes (incluye imgenes y citas bibliogrficas) sino tambin la posibilidad de
realizar determinados diagnsticos diferenciales a partir de determinados hallazgos
importantes en el paciente. Debemos sealar, que la utilizacin de estas bases de
datos tienen utilidad para la orientacin
preliminar en un paciente que puede ser

25

sindrmico o para obtener informacin

inicial de un sndrome poco conocido.
Con ello, queremos decir que no es til
para realizar un diagnostico por una persona que no est familiarizada con la
Dismorfologa. En segundo lugar, para el
diagnstico y seguimiento de los pacientes
en Dismorfologa es fundamental la obtencin de fotografas. Ello nos permite poder
comparar con otros pacientes, revisar la
exploracin escrita y observar como evolucionan determinados rasgos del paciente.

describimos los principales exmenes complementarios que pueden ser tiles para el
diagnostico de enfermedades de origen
gentico.
Las anomalas cromosmicas pueden ser
las responsables de rasgos dismrficos y
diversas malformaciones. Por este motivo
debemos realizar un cariotipo si estas anomalas estn presentes, sobre todo si se
acompaan de retraso mental. Las indicaciones de cariotipo quedan reflejadas en la
tabla III. Es importante recordar que nuestra capacidad para identificar alteraciones
cromosmicas estructurales depende del
desarrollo tecnolgico. As, hace unos
aos solo disponamos del bandeo cromosmico con un nivel inferior a 500 bandas.
Mas recientemente, con la posibilidad de
realizar estudios cromosmicos prometafsicos, aument el nivel de bandas, pudiendo realizarse cariotipos con mas de 800
bandas. En la actualidad las tcnicas de
citogentica molecular nos permiten reco-

Para el diagnstico necesitamos en muchas

ocasiones consultar con determinados
especialistas, tales como cardilogos,
radilogos, endocrinlogos, etc. Frecuentemente,necesitamos determinadas
exploraciones complementarias como
comentamos anteriormente. Estas incluyen, cariotipo en sangre y otros tejidos,
anlisis bioqumicos de sangre y orina y de
cultivos celulares, estudios radiolgicos,
estudios moleculares, etc. En la tabla II

TABLA II
EXMENES COMPLEMENTARIOS PARA LOS GRUPOS
DE ENFERMEDADES GENTICAS.

Tipo

Test diagnstico

1. Trastornos cromosmicos

Cariotipo

2. Enfermedades monognicas

Anlisis bioqumicos
Estudios moleculares-ADN

3. Enfermedades multifactoriales

Anlisis bioqumico
Estudios moleculares-ADN
Otras investigaciones:
- radiologa, neuroimagen
- estudios funcionales
Estudios enzimticos
Estudios moleculares-ADN

4. Enfermedades mitocondriales

5. Enfermedades genticas de clulas

somticas

Histopatologa
Estudios moleculares-ADN
Cariotipo

26

Actualmente
nocer microdeleciones
puede extraerse
cromosmicas
ADN que
mediante
no se pueden
micromtodos
realizar cona las
partir
tcnicas
de unade
muestra
bandeo de
inferior
alta resolucin.
a 1cc de sangre.
Por todo ello,
ante un nio con defectos congnitos, hay
que realizar siempre un cariotipo con banBIBLIOGRAFA
das de alta resolucin (cromosomas prometafsicos).
Si un paciente
tuviera
1.
Aase J. Dysmorphologic
diagnosis
forun
thecariotipo
previo
normal
pero
con
menos
de1992,
500
pediatric practitioner. Pediatr Clin North Am
39:135-156.
bandas, habra que repetrselo. De igual
forma, si la clnica lo indica (pacientes con
2. Carey JC, Viskochil DH. Current status of the
rasgos dismrficos, defectos congnitos,
human malformation map. Birth Defects Original
retraso1996,
de crecimiento
y retraso mental),
Series,
32:13-33.
habra que realizar estudios de citogentica
3.
Jones KL, para
Jonesdescartar
MC. A clinical
approach to the
molecular
microdeleciones
dysmorphic
child. En:
Rimoin
DL, una
Connor
JM, a
cromosmicas.
Para
recoger
muestra
Pyeritz
RE
(eds).
Emery
and
Rimoins
Principles
fin de realizar cariotipo se necesitan 2-3 cc
and Practice of Medical Genetics. Vol.1. Churchill
de sangre New
(perifrica
de corazn en casos
Livinstone.
York, ppo687-696.
de fetos muertos) en un tubo con heparina
litio.
Si tenemos
remitirGentico.
la muestra a
4.
Delgado
A, Galan que
E. Consejo
otro centro,
se debe
enviar aVolumen
temperatura
Grandes
Sindromes
en Pediatria.
11.
Bilbao
1999.para que llegue al destino y
ambiente
pueda ser cultivada en 48-72 horas. Si se
necesita muestra para estudio cromosmico de tejidos (para descartar mosaicismos),
deben obtenerse al menos 5 mm de piel
que deben colocarse en un medio especial
para tejidos.

TABLA III
IV
INDICACIONES PARA REALIZAR
ESTUDIOS
MOLECULARES.
UN CARIOTIPO
1.
1) Paciente
Periodo Prenatal:
con trastorno monognico conocido o sospechado
- Edad mayor
de 35 aos.
2. Trastorno
monognico
conocido (estudio
- Ansiedad
familiar
s se materna.
necesita estudio de ligamien- Triple screening alterado.
to).
- Oligoamnios-polihidramnios.
3. Tejidos
tumorales.
- Retraso
de crecimiento
intrauterino
(CIR)
4. Muerte
neonatal
con sospecha
de trastorArteria
umbilical
nica.
no metablico.
- Sospecha
ecogrfica
de cromosomopata
5. Algunos
trastornos
multifactoriales.
Antecedentes
de
cromosomopata
6. Enfermedad mitocondrial (conocida balanceada
o sosen un progenitor
pechada).
2) Periodo neonatal:
- Malformaciones mayores aisladas.
- Presencia de 3 o ms defectos congnitos
menores.
medios
para nacido
tejidoscon
lo rasgos
mismodismrficos.
que los estu- Recin
dios -de
citogentica.
Recin
nacido con genitales ambiguos.
- Parto con producto muerto de causa inexplicable.
- Muerte neonatal de causa inexplicada.

NOTAS

3) Periodo de lactancia:
- Nios con dificultades para el aprendizaje.
- Nios con rasgos dismrficos.
- Nios con retraso psicomotor.
4) Periodos Preescolar-Escolar:
- Trastornos del crecimiento.
- Retraso psicomotor.
- Rasgos dismrficos.

Los estudios de gentica molecular deben

ser considerados sobre todo en enfermedades monognicas, enfermedades multifactoriales y enfermedades mitocondriales. En
la tabla IV, sealamos las indicaciones para
realizar estudios moleculares. En muchas
ocasiones es importante obtener el ADN
de determinados pacientes y almacenarlo
para poder realizar estudios en un futuro,
sobre todo ante pacientes fallecidos con
sospecha de trastornos genticos no definidos, tales como algunas displasias seas,
trastornos metablicos, etc., cuyo trastorno gentico no est precisado. Las muestras para estudio de ADN, habitualmente
se obtienen de 5-10 ml de sangre perifrica
que se colocan en tubos de EDTA, o de
otro tejido que se deposita tambin en

5) Periodo de adolescencia:
- Ginecomastia.
- Falta de desarrollo puberal.
- Amenorrea primaria o secundaria
- Retraso mental.
- Rasgos dismrficos.
6) Periodo del adulto:
- Padres de nios con anomalas cromosmicas
estructurales.
- Abortos de repeticin.
- Infertilidad inexplicable.
- Diagnostico prenatal (liquido amnitico y
biopsia de corion).
- Rasgos dismrficos.
7) En todas las edades:
- Procesos malignos (cariotipo constitucional y
tumoral).
- Control de transplantes de medula sea.

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