CLULAS MADRE:

USOS PRESENTES Y FUTUROS

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2008; 19(3) 290 - 293]

DR. FRANCISCO BARRIGA C.

Profesor Adjunto.
Pontificia Universidad Catlica.
Hemato-Oncologa Infantil.
Hospital Clnico Universidad Catlica de Chile.
fbarriga@med.puc.cl

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RESUMEN
Las clulas madre son la base de la medicina regenerativa,
cuyo objetivo es la reparacin de tejidos daados por diversas enfermedades. Clulas madre adultas se han identificado
en una multiplicidad de tejidos y se usan en la actualidad en
muchas reas de la medicina. El uso mejor conocido es el trasplante de clulas hematopoiticas que se utiliza desde hace
dcadas en el tratamiento de enfermedades hematolgicas
(leucemia). A pesar de las expectativas de la comunidad cientfica y los medios de comunicacin, la mayora de las otras
aplicaciones de las clulas madre son experimentales. Mltiples barreras deben resolverse para su aplicacin: integracin
a tejidos daados y sobrevida prolongada en los mismos,
proliferacin de suficiente nmeros de clulas para hacer esta
funcin, diferenciacin en las estirpes deseadas, entre otras.
Una de las reas de evaluacin de terapia con clulas madre
que ejemplifican estas dificultades es la reparacin de tejido
miocrdico daado por enfermedad coronaria.
SUMMARY
Stem cells are the basis of regenerative medicine, which
focuses on the repair of damaged tissue resulting from various
diseases. Adult stem cells have been identified in multiple
tissues and are currently used in several areas of medicine.
The best known use is the transplantation of hematopoietic
stem cells, which has been ongoing for decades for the
treatment of hematological diseases like leukemia. Despite
great expectations in the scientific community and media,
most clinical uses of stem cells remain experimental. Multiple

biological barriers need to be overcome to incorporate these

therapies: integration of stem cells into damaged tissues
and long term functioning in them, proliferation of enough
quantities of stem cells to repair tissue, differentiation into
desired lineages, among others. One of the areas currently
undergoing extensive evaluation of stem cell therapy is the
repair of damaged miocardium secondary to ischemic heart
disease.
Key words: Stem cells, embryonic stem cells.

INTRODUCCIN
Las clulas madre (clulas stem, clulas troncales, clulas precursoras)
preconizan una revolucin en todos los mbitos de la medicina moderna. La identificacin y caracterizacin de estas clulas es objeto de investigacin intensa y amplia en mltiples centros y pases y la cantidad
de recursos destinados a ello son enormes. Todo este esfuerzo apunta
a un objetivo relativamente simple: conseguir que estas clulas acten
como reparadoras de tejidos daados o regeneradoras de funciones
perdidas por enfermedad. A esto se le ha llamado en un sentido amplio
medicina regenerativa y abarca conceptualmente desde usos actuales
de las clulas madre en el tratamiento de enfermedades hematolgicas
a la mejora de enfermedades comunes que constituyen causas ms
frecuentes de morbilidad y mortalidad. El rea de la medicina que ms
se puede beneficiar inicialmente de estas terapias es el trasplante de
rganos. El trasplante de mdula sea, ahora mejor denominado como
trasplante de precursores hematopoiticos, es un trasplante de clulas
madre ms que de un tejido u rgano. Idealmente si se pudieran de-

Artculo recibido: 24-05-08

Artculo aprobado para publicacin: 17-06-08

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La expectativa que las terapias basadas en clulas madre puedan ofrecer en el futuro es tambin muy alta entre la comunidad cientfica, los
medios de comunicacin y el pblico en general. Esta expectativa est
alimentada por reportes de experiencias anecdticas de equipos tcnicos que pintan como realidad algo que todava est en un futuro ms
o menos distante. Afortunadamente esto no ha impedido la labor perseverante y callada de mltiples grupos cientficos que han conseguido
avances significativos en las ltimas dcadas. Hasta la fecha y con la
excepcin del uso en trasplante hematopoitico, la mayor evidencia
de las propiedades y posibles aplicaciones de clulas madre proviene
de estudios en animales de laboratorio (1). Estos estudios permiten
un cauto optimismo y han generado gran inters en dedicar recursos
a esta rea de la investigacin. Pensar hoy que la infusin de extractos celulares que tengan una abundancia de clulas madre (sangre de
cordn umbilical, mdula sea, clulas mesenquimticas obtenidas por
cultivo celular, etc.) permitir que las mismas vayan automticamente
a tejidos daados, se aniden y regeneren su funcionalidad, es una esperanza basada en muy poca evidencia cientfica. Como todo en biomedicina, los progresos sern lentos, llenos de obstculos y derroteros
falsos, y requerirn de nuevos paradigmas que cambien diametralmente nuestros conceptos.
Las clulas madre pueden clasificarse desde un punto de vista muy
general en embrionarias y adultas. Las primeras provienen de embriones animales y humanos, de los cuales se han desarrollado mltiples
lneas celulares. El uso de clulas embrionarias humanas est rodeado
de una gran controversia tica debido a que abre la posibilidad de
la clonacin de tejidos u organismos a partir de clulas totipotenciales. La obtencin de clulas madres embrionarias implica la muerte
del embrin. Por el contrario las clulas madre adultas son clulas en
un estado ms diferenciado que ya tienen un programa de desarrollo
hacia estirpes definidas. Estas clulas son objeto de la mayor investigacin actual y su uso no contradice ningn principio tico cuando
son obtenidas con el consentimiento pleno de los individuos que las
donan y usan. Esta breve revisin se centrar nicamente en los usos
posibles y actuales de clulas madre adultas. Analizar el uso y las
dificultades del mismo en dos reas en las que ya hay experiencia
clnica: el trasplante de precursores hematopoiticos y el uso de clulas madre para reparar tejido miocrdico daado por enfermedad
coronaria. En ambas reas existe una amplia experiencia clnica con
resultados reproducible que han permitido el estudio de la biologa de
las clulas madre.
Irnicamente el trasplante de precursores hematopoitico comenz
tambin de manera emprica y experimental sin ningn conocimiento
real de su biologa pero fue efectivo y reproducible y se continua desarrollando ampliamente junto con el conocimiento de su biologa. Como
en muchos episodios de la historia de la medicina la creatividad de los
clnicos motivados por dar a sus pacientes una solucin a su patologa

puede llevar a observaciones biolgicas fundamentales, de la misma

manera como la investigacin biolgica puede permitir el desarrollo
racional de terapias innovadoras. El uso actual de las clulas madre se
mueve entre estos dos paradigmas
La capacidad de las clulas madre de ser tiles para el tratamiento
de enfermedades depende de la posibilidad de ser manipuladas para
conseguir objetivos definidos en la Tabla 1. Estos objetivos han sido
ampliamente conseguidos en trasplante hematopoitico pero an eluden los esfuerzos para aplicar esta terapia en infarto miocrdico.

TABLA 1. CARACTERSTICAS DE LAS CLULAS MADRE

PARA PODER USARSE DE MANERA EFECTIVA EN
MEDICINA REGENERATIVA Y TRASPLANTE (4)

Proliferar extensamente y generar suficiente cantidad de tejido.

Diferenciarse en los tipos celulares requeridos.
Sobrevivir en el receptor despus del trasplante.
Integrarse al tejido circundante despus del trasplante.
Funcionar adecuadamente por la duracin de la vida del receptor.
No daar al receptor.
Evitar el problema del rechazo inmune.

TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOITICOS

Los objetivos de este trasplante estn en la Tabla 1. Prcticamente todos
los trasplantes de este tipo comienzan con un perodo de condicionamiento o preparacin en que el paciente recibe altas dosis de quimioterapia y/o radioterapia para tratar su cncer (generalmente leucemia) y
depletar el sistema inmune, lo que permite el prendimiento del injerto.
El injerto que se usa en ese tipo de trasplante no constituye ni el 0,01%
de las clulas madre que tiene un organismo adulto y sin embargo en
pocas semanas ese injerto es capaz de regenerar toda la funcin hematopoitica alcanzando recuentos celulares en mdula sea y sangre
perifrica absolutamente normales. Los precursores hematopoiticos se
diferencian en todos los tipos celulares (hemates, granulocitos, linfocitos, monocitos, plaquetas) recuperando la funcionalidad que tenan
antes del trasplante. Estas clulas del donante sobreviven inicialmente
hasta que se produce uno de los fenmenos ms centrales para cualquier intento de usar clulas madre en medicina regenerativa, lo que
se llama homing o anidamiento: las mismas deben hacerse un nicho u
hogar en el estroma del rgano en el que proliferarn o se repararn. En
el caso del trasplante hematopoitico, este nicho ocurre efectivamente
en la mdula sea, a la que se integran. Las clulas del estroma de la
mdula tienen un extenso repertorio de receptores y protenas en su
superficie que anclan las clulas madre cuando estas transitan por sus

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sarrollar tejidos para reparar rganos a partir de clulas madre esto

podra retrasar o prevenir completamente el trasplante.

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sinusoides. Una vez ancladas, reciben nutricin y estmulos de proliferacin y diferenciacin del mismo estroma (2). Este fenmeno
es definitivo en la mayora de los casos y las clulas transplantadas
mantienen su funcionamiento durante toda la vida del receptor. Los
pacientes que consiguen la curacin de su enfermedad de base persisten en la mayora de los casos con un injerto estable de origen
del donante. A pesar de los avances que se han conseguido en este
campo hay dos aspectos del trasplante hematolgico que no se han
podido obviar: el dao que produce en el receptor el uso de la quimioterapia o radioterapia preparatoria y las barreras inmunes al trasplante alognico que pueden determinar un rechazo o enfermedad
de injerto versus husped.

TABLA 2. OBJETIVOS DEL TRASPLANTE DE CLULAS

MADRE HEMATOPOITICAS

Terapia de soporte o rescate en el tratamiento de enfermedades

malignas, luego de dosis mieloablativas de quimio-radioterapia
(alognicos o autlogos).
Correccin de enfermedades que causan defectos en las clulas
progenitoras hematopoiticas (alognico).
Inmunoterapia adoptiva: los linfocitos T presentes en el injerto
son capaces de controlar enfermedades malignas (alognico).

CLULAS MADRE EN LA REPARACIN DE TEJIDO MIOCRDICO

POSTERIORMENTE A UN INFARTO.
Esta es una de las reas de ms inters actual en la aplicacin de clulas madre. Mltiples trabajos han sido publicados o estn en desarrollo
para establecer y mejorar esta terapia. A pesar del entusiasmo y el
esfuerzo dedicado todava es un campo incipiente en el que tendremos
que esperar a una mayor interaccin entre los hallazgos bsicos y resultados clnicos. El desarrollo de estas terapias subraya los puntos explicitados en la Tabla 1. Las vallas en su aplicacin en la actualidad son:

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1. Determinar el tipo de clula madre a utilizar. Tres son las que se han
considerado: clulas madre hematopoiticas, mesenquimticas y miocrdicas. Las dos primeras se han utilizado en clnica por la facilidad de
su obtencin y por su potencial de diferenciarse en msculo estriado.
2. Determinar la va de administracin de las clulas madre: movilizacin perifrica, inyeccin intracoronaria o inyeccin intramiocrdica.
Esto est directamente relacionado al fenmeno de homing. Si las clulas madre con capacidad de diferenciarse a una clula miocrdica tienen sistemas de anidamiento, anclaje y subsistencia similares a las de
los precursores hematopoiticos, entonces podra servir simplemente
movilizar estas clulas a la circulacin para que se aniden al pasar por
el msculo daado. Los experimentos clnicos basados en este principio han resultado poco efectivos (3). Muchos estudios estn centrndose en la actualidad en la inyeccin intracoronaria de clulas madre
hematopoitica y mesenquimtica. Un estudio randomizado usando
precursores hematopoiticos post infarto en humanos demostr un
incremento significativo en la fraccin de eyeccin a los seis meses
del mismo (4), pero ese mismo grupo comprob una nula mejora en
el anlisis de 18 meses (5). Adems la mortalidad no fue diferente en
ambos grupos. Estos resultados apuntan a que probablemente existen
mecanismos de homing para estas clulas, que son capaces de regenerar tejido infartado o producir neovascularizacin, pero los efectos no se
mantienen en el tiempo. Nuevamente mucho trabajo en investigacin
bsica ser necesaria para explicar el fenmeno e intentar desarrollar
condiciones para prolongar el efecto positivo. Estudios con mayor nmero de pacientes sern necesarios para definir si esta aproximacin es
efectiva. Pocos han explorado la inyeccin intramiocrdica por el riesgo

Reeducacin del sistema inmune: delecin clonal de linfocitos

autorreactivos (autlogo o alognico).

asociado y la dificultad de definir con precisin la topografa del dao

inducido por el infarto.
3. Determinar en qu momento de la evolucin del infarto es necesario aplicarlas; precozmente o despus que el dao ya est establecido
pero antes de la cicatrizacin definitiva. Esto tambin guarda relacin
con la disponibilidad de clulas madre autlogas en tiempos cortos.
Las clulas hematopoiticas son fciles de movilizar y de conseguir en
poco tiempo. En teora se podra disponer de un concentrado de estas
clulas (CD34) en pocas horas si se necesita. Por el contrario las clulas
madre mesenquimticas, que tambin se pueden diferenciar a miocitos
al menos en modelos de laboratorio, requieren de un cultivo primario
de dos semanas para poder purificar una cantidad suficiente que sea
til. Esto es un impedimento para su uso en la fase aguda postinfarto,
por lo que habra que plantear la conveniencia de tener estas clulas,
autlogas o alognicas, previamente congeladas para usar en este fin.
Debido a que las mismas no generan aparentemente una respuesta
inmune y por el contrario pueden inducir tolerancia inmune podra ser
una ventaja para el uso de clulas alognicas.
4. Conocer los mecanismos de accin del efecto regenerativo potencial de la aplicacin de las clulas, lo que llevara a contestar muchas
de las preguntas anteriores. Tres son los mecanismos aducidos tericamente: integracin al msculo cardaco y diferenciacin en miocitos;
fusin celular con miocitos presentes en el tejido daado; formacin
neovascular. Hay resultados de laboratorio que apoyan en parte a cualquiera de estas tres teoras.
Finalmente tampoco se conoce el potencial de dao que la aplicacin de
clulas madre en el miocardio pueda tener, ya que no se conocen los mecanismos de homing ni las seales diferenciadoras del tejido miocrdico.

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El uso de clulas madre mesenquimticas, que tambin poseen la capacidad de diferenciarse a tejido conectivo, hueso o cartlago podra
provocar ms dao que bien si por ejemplo induce proliferacin de la
ntima de la arteria por donde se inyecta.
En resumen, las expectativas del uso de las clulas madre en medicina
son altas y han estimulado un enorme inters y conseguido grandes recursos para su investigacin. Si bien en reas como el trasplante hematopitico ya han dado resultados muy positivos permitiendo tratar con
xito a muchos pacientes, la mayora de otras aplicaciones potenciales
est en una fase preclnica. Es esperable que en un futuro no muy lejano veamos la madurez en reas especficas de la medicina regenerativa
y la incorporacin de otras patologas a este campo.

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