Biodisponibilidad de drogas

Los mecanismos de biotransformacin de drogas pueden dividirse en dos grupos, que dependen
de distintos procesos bioqumicos (Fig.1).

A) Reacciones de Fase I: Catalizadas por los sistemas de citocromos P450 (Cit P450) y afines, llevan
a la formacin de metabolitos intermedios mediante reacciones metablicas reductivas y
oxidativas. Estas permiten posteriormente la conjugacin de los metabolitos intermedios
formados, aumentando as su polaridad, en la llamada Fase II. Las reacciones adversas a drogas se
relacionan con la presencia de metabolitos intermedios en Fase I (Fig.2).

Las enzimas de Cit P450 son una familia compleja de enzimas bajo control gentico de la que an
desconocemos la mayor parte. Bsicamente corresponden a hemoprotenas capaces de transferir
electrones y son de gran importancia en las reacciones de Fase I y generacin de metabolitos
txicos reactivos. Los metabolitos generados por estas hemoprotenas son principalmente de dos
tipos: electrfilos y radicales libres.

Los electrfilos son producidos por la oxidacin de drogas y generan metabolitos reactivos que
actan como arilantes o alquilantes, unindose covalentemente a sitios nucleoflicos,
ejercerciendo su toxicidad a travs de la formacin de enlaces covalentes.


Los radicales libres que se producen por reacciones oxidativas o reductivas de los sistemas de Cit
P450, pueden unirse de manera covalente a protenas o cidos grasos no saturados y extraen
electrones de estos cidos grasos desde fosfolpidos de membrana. Los radicales libres pueden
combinarse con oxgeno y formar radicales peroxidados de cidos grasos, que a su vez extraen un
electrn del cido graso no saturado inmediatamente adyacente. Esto trae consigo una reaccin
en cadena que es capaz de autopropagarse, alterando gravemente la composicin de las
membranas (Ver Clasificacin de Hepatotoxicidad).

B) Reacciones de Fase II: No interviene la formacin de metabolitos intermedios e involucra a una
gran variedad de reacciones de conjugacin, donde se agregan molculas polares tales como cido
glucurnico, sulfatos, aminocidos y muy especialmente glutation (GSH). El GSH juega un papel
extremadamente importante por cunto el principal sitio nucleoflico es el grupo tiol de la cistena
y en las clulas, el GSH es la mayor reserva de tioles. De esta forma, ste sirve como substancia
protectora ya que las GSH transferasas (una familia de enzimas en el hepatocito), catalizan la
detoxificacin via conjugacin de metabolitos reactivos con GSH. As, los metabolitos electroflicos
interactan preferentemente con el grupo tiol de GSH en vez de hacerlo con las protenas
constitutivas de membrana o enzimas, y slo cuando ste se agota los metabolitos electroflicos
producen el dao.