EVALUACION DE LA EFICACIA DE ASPIRINA, ESTATINAS O AMBAS PARA
LA REDUCCION DE LA GENERACION DE TROMBINA Y MARCADORES INFLAMATORIOS EN PACIENTES DIABTICOS SIN EVENTOS CARDIOVASCULARES PREVIOS (AspiRin StAtins Or BoTh or th! R!"#$tIon o ThrO%&in G!N!r'tion In DiA&!ti$ P!opL!( Th! RATIONAL St#")* V!rsi+n ,- ./ "! 0#nio "! 1..2 1 Intro"#$$i+n Est ampliamente documentado que la aspirina (AAS) resulta til para la prevencin de eventos vasculares mayores en pacientes que han sufrido eventos cardiovasculares previos (prevencin secundaria). Por otro lado, en suetos sin antecedentes de eventos cardiovasculares (prevencin primaria), la AAS se demostr efectiva en determinados !rupos de ries!o en donde la evidencia de "eneficio (reduccin de los eventos vasculares, particularmente infarto de miocardio) era mayor que la de da#o (san!rado mayor intra y e$tracraneano) (%&'). Estos mismos anlisis demostraron tam"i(n que la AAS no disminuy en forma si!nificativa la tasa de eventos vasculares en pacientes con dia"etes mellitus. Particularmente en este !rupo la reduccin relativa de ries!o de eventos vasculares mayores fue de un no si!nificativo )* contra una si!nificativa reduccin de ++* en todos los dems !rupos sin dia"etes (,). Estos resultados derivan "sicamente del estudio E-./S (Early -reatment .ia"etic /etinopathy Study), el nico que involucr un nmero importante de pacientes dia"(ticos (n01,2%%), en el cual la aspirina se asoci a un efecto neutro tanto so"re la mortalidad como so"re los eventos cardiovasculares (3). 4as an, esta aparente ausencia de "eneficio no se limita solo a la prevencin secundaria. 5n anlisis de su"!rupos de mas de %,666 pacientes dia"(ticos en el PPP (Primary Prevention Proect) mostr que la aspirina no modific el ries!o de eventos cardiovasculares mayores en el se!uimiento a 1 a#os (/ies!o relativo 0 6.)6) (2,7). A pesar de la actual recomendacin de la 8Asociacin Americana de .ia"etes9 para el uso de aspirina en pacientes dia"(ticos ()), los resultados de los ensayos cl:nicos y meta&anlisis, adems de no ser concluyentes, su!ieren que (ste !rupo de pacientes podr:a ser considerado 8no respondedor9 a la aspirina. ;a implicancia de esta hiptesis tiene particular inter(s en salud p"lica. Si, efectivamente la aspirina resultara inefica< en pacientes dia"(ticos, rapidamente de"er:an revisarse las lineas 2 !uias y recomendaciones, ya que =como se e$puso en forma precedente& el uso del cido acetilsalic:lico se asocia a un aumento del ries!o relativo de san!rado craneano de 1+* y de san!rado e$tracranial de ''*. ;os mecanismos de esta falta de respuesta no estn del todo claros, pero varias l:neas de investi!acin apoyan al menos + factores principales> el estado inflamatorio activado que lleva a la activacin plaquetaria y a una activacin pro&trom"tica por v:as diferentes de la del trom"o$ano, y el fracaso de la aspirina para suprimir completamente la produccin de -$A+ en pacientes dia"(ticos (%6). ;a enfermedad vascular de los dia"(ticos se caracteri<a por una pro!resin acelerada de la aterosclerosis (%%), acompa#ada de una incidencia incrementada de complicaciones como ulceracin, fisura y trom"osis de la placa aterosclertica. 4as an, los fenmenos inflamatorios parecen estar mas presentes en la placa aterosclertica de los pacientes dia"(ticos que en la de los no dia"(ticos (%+). ?actores espec:ficos presentes en dia"(ticos como la hiper!lucemia, la hiperinsulinemia, el estr(s o$idativo aumentado y una mayor !licosilacin de productos finales pueden 8up&re!ular9 una variedad de reacciones inflamatorias = humorales, celulares y particularmente trom"o!(nicas, que ue!an un rol importante en la iniciacin, pro!resin y precipitacin de la aterosclerosis (%1&+6). Estos halla<!os su!ieren que el fracaso cl:nico de la aspirina en dia"(ticos podr:a de"erse a mecanismos no relacionados con su principal efecto "ioqu:mico en su "lanco farmacol!ico & la s:ntesis de trom"o$ano A+ y la activacin plaquetaria & y su"raya los aspectos inflamatorios y trom"ticos su"yacentes como las principales causas de resistencia. Por otro lado, estudios recientes documentaron que en al!unos pacientes tratados con aspirina, el ries!o de e$perimentar un nuevo evento cardiovascular mayor se correlaciona"a con una reducida capacidad de la aspirina para inhi"ir adecuadamente la s:ntesis de -rom"o$ano A+ in vivo (+%), as: como tam"i(n para 3 disminuir adecuadamente la activacin y la a!re!acin plaquetaria ex vivo (++). Esto su!iere que, al menos en su"po"laciones de pacientes de alto ries!o cardiovascular, los mecanismos directamente relacionados a la menor capacidad de la aspirina para alterar la s:ntesis de -$A+ y afectar la funcin plaquetaria, pueden ser responsa"les de este fracaso de la aspirina. .e hecho, la s:ntesis de -$A+ y la funcin plaquetaria se encuentran up&re!uladas en pacientes dia"(ticos e incluso aceleradas por la hiper!lucemia a!uda (+1). Se ha su!erido adems, que la eficacia de la aspirina para inhi"ir la funcin plaquetaria e$ vivo podr:a ser mas "aa en pacientes dia"(ticos (+,& +'). En conclusin, los factores inflamatorios y trom"o!(nicos e$tra&plaquetarios tanto como los mecanismos intraplaquetarios, pueden contri"uir a la complea falla de la aspirina en los dia"(ticos. ;as estatinas, por su parte, poseen efectos "eneficiosos tanto en prevencin primaria como secundaria en la enfermedad coronaria (+3). 5na serie de efectos pleiotrpicos (+2), as: como la precocidad de su accin terap(utica (+7), su!ieren que su "eneficio va mas all de la mera reduccin de los valores del colesterol e involucra un efecto anti&inflamatorio y antitrom"otico. En contraste con la aspirina, la ma!nitud de los "eneficios o"tenidos con estatinas es similar en pacientes dia"(ticos y no dia"(ticos (+)), su!iriendo que los mecanismos anti&inflamatorios modificados por las estatinas son diferentes y complementarios a aquellos de la aspirina. Por su parte, plaquetas o"tenidas de pacientes hiperlipid(micos son altamente trom"o!(nicas, hecho que fue asociado a una peor respuesta plaquetaria a la aspirina (16). /ecientemente (1%) se document que la aspirina tiene una moderada accin antitrom"tica directa, disminuyendo los niveles de trom"ina plasmtica en apro$imadamente un +6 & ,6* (1+&,%). An ms interesante resulta el hecho que la accin antitrom"tica de la aspirina parece ser dependiente de los niveles plasmticos de colesterol (,+). En este sentido la aspirina solo parecer:a tener accin 4 antitrom"tica cuando los niveles de colesterol plasmtico no son elevados (,+). ;as estatinas tam"i(n tienen accin antitrom"tica directa y el efecto parece no tener solo relacin con su efecto hipolipemiante sino so"retodo por su mecanismo anti& inflamatorio (1%). @uriosamente, a pesar de lo mencionado, no e$isten estudios que e$aminen la efectividad de cada una de estas dro!as, solas o en com"inacin, en pacientes dia"(ticos. En resumen, Ao e$iste evidencia directa concluyente so"re la eficacia de la AAS en pacientes con dia"etes. .iversos mecanismos fisiopatol!icos presentes en la dia"etes podr:an ustificar un efecto reducido de la AAS. .os ensayos cl:nicos de !randes dimensiones y actualmente en marcha evalan este tpico. Sin em"ar!o los resultados estarn disponi"les solo a fines del a#o +6%+. ;as estatinas son i!ualmente tiles en pacientes con y sin dia"etes. El efecto de las estatinas est ms all del efecto hipolipemiante e involucra mecanismos anti inflamatorios y antitrom"ticos. Pese a esto, no e$isten tra"aos que especif:camente e$aminen si la asociacin de estatinas con aspirina en pacientes dia"(ticos, resultan superiores al solo uso de cada uno de estos a!entes. En el estado actual de conocimientos pro"a"lemente la propuesta de 8aspirina a todos los dia"(ticos sin eventos cardiovasculates previos por toda la vida9, no est sustentada suficientemente y hasta podria resultar en un e$ceso de eventos hemorr!icos. Se propone reali<ar un ensayo cl:nico de peque#as dimensiones, con puntos finales surro!ados, de naturale<a e$ploratoria desde el punto de vista fisiopatol!ico, para 5 evaluar si la asociacin de aspirinas y estatinas resultan mas efectivas que cada uno de estos a!entes para la disminucin de los niveles en plasmticos de trom"ina, que constituye el efector final de la interaccin inflamacin&trom"osis. 6 PACIENTES Y METODOS El ensayo cl:nico que se propone es de tipo pra!mtico con la intencin que se asemee en la mayor medida de lo posi"le a la prctica cl:nica cotidiana, con el do"le propsito de hacerlo transferi"le a conte$tos asistenciales reales y con el o"etivo de impactar poco en los costos de la asistencia. Se incluirn en este estudio pacientes dia"(ticos tipo BB sin antecedentes cardiovasculares previos y que al momento de la firma del consentimiento informado no esta"an reci"iendo tratamiento con aspirina, ni estatinas ni tenian indicacin &a criterio de su m(dico tratante& de reci"irlas (ver criterios de inclusin y e$clusin). DISE3O Estudio prospectivo, randomi<ado, a"ierto, cie!o a las determinaciones (dise#o P/CDE) con asi!nacin aleatoria y centrali<ada a> /ama %> @ontrol (los pacientes continaran durante la duracin del estudio planificada en 7 semanas sin reci"ir ni aspirina ni estatinas como lo esta"an haciendo hasta el momento de la firma del consentimiento informado). /ama +> Solo Aspirina (%66 m! E d:a de AAS) /ama 1> Solo Estatinas (,6 m! E d:a de Atorvastatina) /ama ,> -ratamiento @om"inado (AAS %66 m! Edia F Atorvastatina %6 m! E dia) ;os pacientes sern randomi<ados en forma central. En caso que el estudio involucre a mas de un centro asistencial, la randomi<acin ser estratificada por centro. El estudio est dise#ado para ser reali<ado en centros que cuenten con consultorios e$ternos y con posi"ilidad de reali<ar e$tracciones de san!re perif(rica en forma am"ulatoria, sin la necesidad de instalaciones especiales. El per:odo de inclusin ser de apro$imadamente 3 meses y la duracin de la intervencin de 7 semanas. 7 POBLACION ;a po"lacin del estudio estar constituida por personas de am"os se$os, en se!uimiento am"ulatorio con dia"etes mellitus tipo BB y que adems presenten todos los criterios de inclusin y nin!uno de los de e$clusin que se enumeran a continuacin. @riterios de Bnclusin Al momento de la firma del consentimiento informado, todos los pacientes de"en presentar las si!uientes cuatro caracter:sticas> %) -ratamiento actual con hipo!lucemiantes orales yEo insulina desde al menos 3 meses antes de la firma del consentimiento informado por dia!nstico de dia"etes mellitus tipo BB. +) Ao estar en tratamiento actual ni ha"er reci"ido tratamiento previo (en los 3 meses precedentes a la firma del consentimiento informado) con estatinas 1) Ao estar en tratamiento actual ni ha"er reci"ido tratamiento previo (en el mes precedente a la firma del consentimiento informado) con aspirina ,) Edad G '6 a#os @riterios de e$clusin %) Edad H '6 a#os +) Evento cardiovascular previo (infarto de miocardio, an!ina, revasculari<acin o test funcional positivo) se!n conste en la documentacin cl:nica en la historia cl:nica del paciente. 1) @ualquier condicin que, a uicio del investi!ador, pudiera perudicar la evaluacin de la eficacia o se!uridad del protocolo, o afectara la adherencia al mismo. ,) -ratamiento actual con estatinas yEo aspirina (ver criterios de inclusin) o indicacin se!n el criterio del m(dico tratante de reci"irlas. 8 ') -ratamiento actual o previo (I % mes) con cualquier a!ente anti&inflamatorio no esteroideo, clopido!rel, ticlopidina, dipiridamol, anticoa!ulacin oral (tanto con acenocumarol o Jarfarina). 3) Procedimientos quirr!icos previos (I % mes) o planificados al momento de la firma del consentimiento informado (para los pr$imos 1 meses desde la fecha de firma del consentimiento informado). 2) Bncapacidad para entender o firmar el consentimiento informado. TRATAMIENTO .ro!as de investi!acin y control ;as si!uientes dro!as de estudio sern administradas> Aspirina %66 m! diarios en una toma. Atorvastatina ,6 m! diarios en una toma. @om"inacin (en comprimidos separados) de Aspirina %66 m! diarios y Atorvastatina ,6 m! en una toma. Krupos de tratamiento ;os pacientes sern asi!nados a reci"ir una de las , estrate!ias propuestas y se!uirn este tratamiento hasta finali<ar el estudio. ;a duracin del tratamiento ser de 7 semanas desde la randomi<acin. Ctros tratamientos concomitantes -odos los tratamientos indicados para la dia"etes sern permitidos. 5na dieta adecuada, actividad f:sica y otras actividades hi!i(nico&diet(ticas sern fuertemente recomendadas de acuerdo a las !u:as de prctica cl:nica vi!entes. El investi!ador de"er instruir al paciente a notificar al centro coordinador de cualquier nueva medicacin que sea iniciada lue!o del inicio de la dro!a del estudio. -odas las medicaciones concomitantes sern re!istradas. 9 .iscontinuacin de la dro!a ;a discontinuacin de la medicacin del estudio ser considerada (y mientras sea posi"le discutida con el @entro @oordinador) slo si una de las si!uientes condiciones est presente> a) El paciente decide retirar su consentimiento a continuar participando del estudio. A partir de ese momento no continuar reci"iendo la medicacin del estudio ni nin!n otro dato ser recolectado en el @/?L ") El investi!ador considera que es aconsea"le de"ido a una ra<n cl:nica relevante, e$pl:cita y documentadaL c) 5n evento adverso serio (incluyendo alteraciones de la"oratorio) que se sospeche que pueda estar relacionado con la medicacin del estudio yEo evite que pueda continuarse con la medicacin del estudio. PUNTO PRIMARIO DE EFICACIA( El punto final de eficacia de este ensayo cl:nico ser la determinacin de los niveles de !eneracin de trom"ina al momento de finali<acin del estudio y su comparacin con los niveles "asales. OTROS PUNTOS DE EFICACIA( En todos los pacientes se evaluarn adems una serie de marcadores inflamatorios inmediatamente posterior a la randomi<acion y al finali<ar el estudio, incluyendo los niveles de proteina @ reactiva y S@.,6;, sP&selectina, sB@A4&%, sE&selectina y factor tisular serico. PLAN ESTADISTICO C"etivo primario de eficacia> En pacientes dia"(ticos los valores medios de trom"ina medida por el m(todo de MemNer y col.con el uso del @A- (@ali"rated Automated -hrom"o!ram) es de %'6 n4 O ,' n4. .iversas comunicaciones reportan que la AAS disminuye los niveles de trom"ina en apro$imadamente 16*. En consecuencia el nmero necesario de suetos para 10 demostrar una reduccin con AAS de 16* con un poder de 6.)'* y un error alfa de 6.6' es de %1 suetos en la rama con solo aspirina. Para poder demostrar la hiptesis que el a!re!ado de estatinas disminuye ulteriormente un 16* adicional los niveles de trom"ina (una reduccin de 36* con respecto a los niveles "asales) en la rama de tratamiento com"inado har:an falta solo , pacientes en este !rupo. @onsiderando que se usar como !rupo control un nmero de suetos similares a la numerosidad de los otros !rupos se conformaran , !rupos de +6 pacientes cada uno. ;as S@.,6;, sP&selectina, sB@A4&% y sE&selectina sern medidas en plasma mediante Nits comerciales Elisa (todos ellos de Dender 4ed Systems, Piena & Austria). El factor tisular s(rico ser medido en plasma utili<ando Nits Elisa de American .ia!nostica (Bnstrumentation ;a"oratory, 4ilan, Btalia). 4as all de todas las determinaciones relacionadas con el presente protocolo de investi!acin, los marcadores tradicionales de !lucemia, perfil lip:dico y microal"uminuria sern medidos en el la"oratorio central utili<ando los m(todos estndar en todos los pacientes. ;a !lucosa plasmtica en ayunas ser medida mediante el m(todo o$idativo. El colesterol total y los tri!lic(ridos, mediante el m(todo en<imticoL la lipoprote:na de alta densidad (M.;) ser medida en suero lue!o de precipitada en cido fosfotn!sticoE4!@B+. ;a frmula de ?riedJald se utili<ar par calcular el colesterol ;.;. ;as concentraciones urinarias de al"mina sern determinadas mediante el m(todo inmune tur"idim(trico (al"umin&tinaquant, /oche .ia!nostics). A todos los pacientes se les reali<ar una determinacin de urea, creatinina, -KC, -KP y ;.M al momento del inicio del estudio y al finali<ar el mismo. Asimismo al iniciar y finali<ar el estudio se medira en todos los pacientes los niveles de MC4A (Momeostasis 4odel Assessment) y proteina @ reactiva. 11 BUENAS PRACTICAS CLINICAS ;a ltima revisin de la declaracin de MelsinNi y tam"i(n de la declaracin de Cviedo proveen el marco !eneral para los aspectos (ticos de este estudio. El protocolo del estudio est dise#ado para ase!urar adherencia a los principios y procedimientos de "uenas prcticas cl:nicas (K@P), como estn descriptos en los si!uientes documentos> Ku:as B@M Armoni<adas de Duenas Prcticas @l:nicasL .irectiva )%E'62EEE@, 8-he /ules Kovernin! 4edicinal Products in the European @ommunity9L 5S +% @ode of ?ederal /e!ulations, tratando los ensayos cl:nicos (incluyendo partes '6 y '3 so"re el consentimiento informado y re!ulacin de comit(s de (tica) y la disposicin '116E)2 AA4A- con sus modificaciones. @omit( de (tica independienteE@omit(s de revisin institucionales (@EBE@/B) Antes de implementar el estudio, el consentimiento informado propuesto y otras informaciones para pacientes de"e ser revisado por un @EBE@/B apropiadamente constituido. 5na declaracin escrita, fechada y firmada que el protocolo y el consentimiento informado han sido apro"ados por el @EBE@/B de"e ser dado al @entro @oordinador antes del inicio del estudio. @onsentimiento informado El @entro @oordinador proveer una propuesta de consentimiento informado, que sea parte del protocolo y cumpla con los requerimientos re!ulatorios de"er ser apro"ado por el @EBE@/B unto con el protocolo. Se!uro El estudio ser ase!urado con una pli<a de se!uros dotada de los montos adecuados a la relevancia del mismo. Se enviar al @omit( de Etica una copia de la citada pli<a /andomi<acin -odos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusin y e$clusin sern asi!nados en forma central con un nmero de randomi<acin. Para o"tener el nmero 12 de randomi<acin un procedimiento de randomi<acin centrali<ado telefnico ser implementado. ;os si!uientes datos sern requeridos al momento de la randomi<acin> Q ?echa de firma del consentimiento informado Q Bniciales del paciente Q ?echa de nacimiento Q Se$o Q @umplimiento de los criterios de seleccin E; sistema solicitar confirmar los criterios de seleccin. El paciente ser considerado randomi<ado cuando el sistema le asi!ne un nmero de randomi<acin y tratamiento. Este nmero ser consi!nado en el formulario (@/?) en la seccin de inclusin. El investi!ador reci"ir confirmacin de la inclusin del paciente con el nmero de randomi<acin y tratamiento inicialmente por fa$, firmada por un responsa"le del centro coordinador. Evaluacin de pacientes y visitas de se!uimiento Pisita 6 (Screenin!)> El paciente ser invitado a participar del estudio y confirmar su li"re voluntad de participar mediante la firma del consentimiento informado. El paciente puede firmarlo en ese momento o solicitar una nueva visita para comunicar su decisin y eventualmente firmarlo. Pisita %> Se reali<ar la randomi<acin, historia cl:nica, e$amen f:sico, si!nos vitales, entre!a de medicacin, revisin de medicacin del estudio y concomitante. Se completar el @/? y se solicitar el la"oratorio inicial se!n descripto precedentemente 13 Pisita + de ?inali<acin del Estudio> Esta visita se reali<ar a las 7 semanas o ante la finali<acin de la participacin del paciente en el estudio por cualquier motivo. Se reali<ar e$amen f:sico, si!nos vitales, anlisis de la"oratorio, re!istro de eventos adversos, e informacin de finali<acin del estudio. Al reci"ir los resultados de la"oratorio el paciente ser contactado telefnicamente para reportarle los resultados. El investi!ador de"er instruir al paciente a tomar la medicacin y se procurar mantener elevado el nivel de adherencia. Se!uridad .e"ido a que el presente ensayo cl:nco a) no evala nueva indicacin y ") tiene una duracin de slo 7 semanas, no se reali<ar anlisis interino de se!uridad, aunque s: se proceder por parte del investi!ador principal a un estricto control de los eventos adversos, se!n se comunica en la si!uiente seccin. Eventos adversos (EA) 5n evento adverso es la aparicin o empeoramiento de cualquier si!no, s:ntoma o condicin no deseada que se inicie lue!o del inicio de la medicacin del estudio, aun si el evento no es considerado como relacionado con la medicacin del estudio. ;a medicacin del estudio incluye todas las dro!as en evaluacin. ;as condiciones m(dicas o enfermedades presentes antes del inicio de la medicacin del estudio slo se consideran eventos adversos si empeoran lue!o del inicio de la medicacin. /esultados anormales de la"oratorio constituyen eventos adversos si inducen si!nos o s:ntomas, son considerados cl:nicamente si!nificativos o requieren tratamiento. -odos los EA se reportarn a los comit(s de (tica desde la firma del consentimiento. @ada evento adverso ser evaluado para determinar> %. su relacin con la(s) dro!a(s) del estudio (sospechada o no sospechada) +. su duracin (fechas de inicio y fin o si contina al final del estudio) 14 1. accin llevada a ca"o (nin!unaL interrupcin temporariaL interrupcin permanenteL medicacin concomitante indicadaL tratamiento no farmacol!icoL hospitali<acin) ,. si es o no serio -odos los eventos adversos de"en ser tratados apropiadamente. El tratamiento incluye cam"ios en la medicacin del estudio (interrupcin temporaria o permanente), inicio o suspensin de otras medicaciones concomitantes, cam"ios en la frecuencia o tipo de evaluaciones, hospitali<acin o cualquier otra intervencin m(dica requerida. 5na ve< que un evento adverso es detectado, de"e ser se!uido hasta su resolucin. Eventos adversos serios (SAEs) 5n evento adverso serio se define como Q Es fatal o amena<a la vida Q Produce incapacidad persistente o si!nificativa Q /equiere hospitali<acin o prolon!acin de una hospitali<acin, e$cepto que la hospitali<acin sea por> a) tratamiento de rutina o monitoreo de la indicacin en estudio, no asociado con empeoramiento de la condicin ") tratamiento electivo o pre&planificado de una condicin pree$istente que no est relacionada a la indicacin en estudio y no se ha empeorado desde el inicio del tratamiento en estudio. c) tratamiento am"ulatorio no pro!ramado de un evento no cumpliendo con los criterios de un SAE definidos arri"a y no resultando en hospitali<acin. d) ra<ones sociales en ausencia de deterioro del estado cl:nico Q Es m(dicamente si!nificativo> definido como un evento que amena<a al paciente o puede requerir intervencin m(dica para prevenir al!uno de los resultados descriptos ms arri"a. 15 @omit(s del estudio El @omit( de .ireccin (Steerin! committee) actuar como patrocinante del estudio y tiene completa responsa"ilidad de planificacin, conduccin, anlisis y pu"licacin de resultados. Este comit( est compuesto por los doctores Aleandro 4acchia, Aleandra Sca<<iotta, /o"erto Altman, @ristin ;pe< Sau"idet. /e!istro de datos y retencin de documentos ;os documentos esenciales, listados de"ao, de"en ser retenidos por el investi!ador tanto tiempo como sea necesario para cumplir con las re!ulaciones nacionales e internacionales (en !eneral + a#os lue!o del desarrollo cl:nico o de la ltima apro"acin de mercado). El personal del estudio notificar a los centros cuando los re!istros del estudio no sean ya requeridos. El investi!ador acuerda adherir a los procedimientos de retencin de documentos al firmar el protocolo. ;os documentos esenciales incluyen> Q Apro"aciones de comit(s de (tica del protocolo del estudio y sus enmiendas Q .ocumentos fuente y re!istros de la"oratorio Q @opias de @/? Q @onsentimientos informados de los pacientes Q @ualquier otro documento pertinente Procedimientos de auditor:a Se esperar la reali<acin de inspecciones por autoridades re!ulatorias, y sern "ienvenidas. /ecoleccin de datos ;os investi!adores de"ern consi!nar la informacin requerida en el @/?. ;os @/?s sern enviados al @entro @oordinador. 5na copia del @/? ser retenida en el centro. 5na ve< que los @/?s son reci"idos, se re!istrar su recepcin, y sern entre!ados al personal encar!ado del maneo de datos para su procesamiento. 16 Pol:tica de pu"licacin ;a pu"licacin de los resultados de eficacia como estn definidos en el protocolo sern pu"licados por el @omit( de .ireccin, siendo adems facultad de este @omit( decidir incluir otros autores se!n se dispon!a en reuniones que se reali<arn oportunamente y finali<ado el estudio. 5n ap(ndice incluir los nom"res de los representantes de cada centro participante. 17 /E?E/EA@BAS %& Antiplatelet -rialistsR @olla"oration. @olla"orative overvieJ of randomised trials of antiplatelet therapy. B. Prevention of death, myocardial infarction, and stroNe "y prolon!ed antiplatelet therapy in various cate!ories of patients. D4S %)),L167>7%%63. +& Antiplatelet -rialistsR @olla"oration. @olla"orative overvieJ of randomised trials of antiplatelet therapy. BB. 4aintenance of vascular !raft or arterial patency "y antiplatelet therapy. D4S %)),L167>%')37. 1& Antiplatelet -rialistsR @olla"oration. @olla"orative overvieJ of randomised trials of antiplatelet therapy. BBB. /eduction in venous throm"osis and pulmonary em"olism "y antiplatelet prophyla$is amon! sur!ical and medical patients. D4S %)),L167>+1',3. ,& Antiplatelet -rialistsR @olla"oration. @olla"orative meta&analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroNe in hi!h&risN patients. D4S +66+L1+,>2%73. '& Eidelman /S, Mer"ert P/, Teisman S4, MenneNens @M. An update on the primary prevention of cardiovascular disease. 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