EL VIRUS

Este virus es de forma esfrica y tiene 42 nm de dimetro con dos zonas, una interna de 27 nm
denominada ncleo o core, donde se encuentra el genoma, y una ms externa de composicin
lipoproteica. El VHB es un virus DNA y se clasifica dentro del gnero Hepadnavirus, en el grupo que
infecta exclusivamente a los mamferos
1
y en que tambin se encuentra el virus de la marmota
americana y el virus de la ardilla.
La estructura genmica del HBV est formada por dos cadenas de DNA de 3 200 nucletidos, una
negativa completa y otra incompleta, positiva. Dentro del genoma se distinguen cuatro fragmentos de
lectura abierta (ORF) denominados S/pre-S, Core/pre-C, P y X. El primero de ellos codifica tres
protenas del antgeno de superficie la SHBs, MHBs y LHBs. El segundo, denominado Core/pre-C,
sintetiza una protena de 183 a 185 aminocidos donde se identifican dos zonas la pre-C y C. Una
transcripcin parcial de este gen da lugar a la formacin del llamado antgeno e (HBeAg). El ORF P
sintetiza la DNA polimerasa y el ORF X sintetiza la protena HBx, que es exclusiva de los
Hepadnavirus que infectan a mamferos, con funcin en la transcripcion
2
. Figura 1.
La replicacin viral se inicia con la adherencia del virus al hepatocito por medio de la protena Pre-S1;
tras penetrar en la clula, el DNA se convierte en DNA cerrado circular e inicia la replicacin,
completndose la cadena incompleta que se transcribe a RNA pregenmico y sintetizndose a travs
de la transcriptasa inversa una nueva cadena negativa de DNA viral para, posteriormente generarse la
positiva
3
.
Los genotipos se identifican por una divergencia superior al 8% en la secuencia de nucletidos y se
han aislado siete diferentes, denominados con letras maysculas de la A a la G. La identificacin se
realiza con tcnicas de PCR no comercializadas.
Los genotipos del HBV tienen una distinta distribucin geogrfica. El genotipo A se encuentra en Norte
Amrica, Norte de Europa y frica. El genotipo B y C en Asia el genotipo D en el Sur de Europa, India
y medio Oriente. El genotipo F y H en Sur y Centro-Amrica y el genotipo G en EE.UU. y Europa
4
.
En el Per el genotipo en el Per corresponde al F y ADW4
5
.
El inters actual de los genotipos, aparte del epidemiolgico, es su relacin con ciertos aspectos
evolutivos y teraputicos del virus.
El diagnstico de la infeccin se hace fundamentalmente utilizando la tcnica de ELISA que permite
detectar los marcadores serolgicos sean antgenos del virus o anticuerpos generados por el sistema
inmune como respuesta a la presencia del virus, como se muestra en la Figura 2 . Para no olvidar la
estructura del virus y sus marcadores podramos hacer una analoga un poco genrica con cada uno
de los componentes de la palta, como se ve en la figura ya mencionada.
Tambin se puede determinar el antgeno e (HBeAg) que permite definir a un paciente altamente
infectante y con replicacin del virus. No obstante se debe tener en cuenta la presencia de una
variedad de hepatitis crnica B (mutacin precore o del promotor del core), en donde no se expresa el
HBeAg a pesar de haber replicacin viral documentada por carga viral del HBV DNA. Esta variante es
la que probablemente est presente en el Per, como se ha mostrado en estudios realizado en
gestantes portadoras de HBsAg de diferentes reas geogrficas
6,7
. De otro lado esta variedad de
hepatitis B HBeAg negativo cursa con mayor agresividad de la enfermedad y es ms resistente a los
tratamientos disponibles.
PATOGNESIS E HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIN
El HBV no es un virus patognico en si mismo, la infeccin crnica por este virus es un estado
dinmico de interacciones entre el virus, el hepatocito y la respuesta inmune. Este virus replica su
DNA va un RNA intermediario, una estrategia inusual que genera una poblacin heterognea de
variantes genticas durante el curso de la infeccin para evadir la respuesta inmune. Pero su
economa gentica extrema, lograda por el uso de cuatro fragmentos de lectura abierta (ORF), es su
mayor limitante evolutivo, que podra explicar el desarrollo y mejoras de las terapias existentes
11
. El
DNA circular cerrado covalente (ccc DNA) juega un papel clave en el mantenimiento de la infeccin.
Existen cuatro formas de HBV importantes en la prctica clnica. El virus B tipo salvaje y tres virus
mutantes que ocurren frecuentemente: el mutante precore, el mutante promotor del core y los
mutantes YMDD. Otras mutantes sern identificados con la aparicin de nuevos medicamentos, como
el descrito recientemente, el mutante resistente al adefovir (N236T).
La infeccin adquirida perinatal o tempranamente en la infancia es generalmente asintomtica,
llegando a ser crnica en el 90% y 30% de los casos respectivamente. Aproximadamente 30% de los
pacientes con infeccin aguda en los adultos se presentan como una hepatitis ictrica y solo 0,1% -
0,5% desarrollan hepatitis fulminante. La infeccin se resuelve en mas del 95% de los adultos con
prdida del HBsAg y la aparicin de anti-HBs. La infeccin crnica se caracteriza por la persistencia
del HBsAg, del antiHBc y por niveles de DNA HBV detectables en suero por ms de seis meses. La
historia natural de la infeccin por el HBV puede ser dividido en tres fases consecutivas
12

La fase inmunotolerante
La fase reactiva inmune
La fase no replicativa.

La fase inmunotolerante corresponde al perodo de incubacin en la infeccin aguda adquirida en el
adulto (2 a 4 semanas), mientras que esta fase dura dcadas en la infeccin adquirida perinatalmente.
En esta fase, los individuos son asintomticos, tienen las aminotrans-ferasas normales o mnimamente
elevadas, presentan altos niveles de HBV DNA >105 copias/ml y HBeAg (+) y no hay necroinflamacin
en la biopsia.
Se explica por falta o una dbil respuesta contra los hepatocitos infectados. Durante el curso de la
infeccin por HBV, por razones desconocidas los pacientes evolucionan a una forma ms activa de la
enfermedad, denominada fase reactiva inmune, caracterizada por elevacin de las aminotransferasas,
disminucin del DNA viral y variables grados de necroinflamacin reflejando la respuesta inmune de
husped con lisis de los hepatocitos infectados. La severidad y duracin de la fase reactiva inmune
determina el riesgo de complicaciones. En la infeccin aguda por el HBV esta fase corresponde al
periodo de sntomas clnicos e ictericia (3 4 semanas), mientras que en los pacientes con infeccin
crnica por el HBV puede durar de meses a aos. La tercera fase, no replicativa, o de baja replicacin,
se inicia con la seroconversin del HBeAg a Anti-HBe, ya sea espontneamente o con tratamiento,
con declinacin de los niveles de DNA VHB a menos de 105 copias /ml, normalizacin de las enzimas
hepticas y resolucin de la necroinflamacin en la histologa heptica13 . Probablemente en las fases
anteriores a la aparicin del anti-HBe, tiene lugar la integracin del VHB (la codificante del HBs Ag) en
el genoma del hepatocito. Esta integracin adems de producir abundante HBsAg, causa un riesgo de
carcinognesis independiente de si se ha o no producido cirrosis por el proceso inflamatorio.
Para el estado de portador son neCsarias algunas definiciones como:
a) Hepatitis B crnica, la cual es una enfermedad crnica necroinflamatoria del hgado causada por
infeccin persistente del VHB. Se divide en: hepatitis crnica HBe Ag (+) y hepatitis crnica HBe Ag (-
). Los criterios diagnsticos incluyen, HBs Ag positivo > 6 meses, DNA VHB > 105 copias/ml,
Elevacin persistente o intermitente de ALT/AST y biopsia heptica con hepatitis crnica (grado > o =
4)

b) Portador Inactivo del HBsAg (antes portador sano), que consiste en una infeccin persistente del
hgado sin enfermedad necroinflamatoria significativa. Los criterios diagnsticos incluyen: HBs Ag
positivo, HBe Ag negativo/ Anti-HBe positivo,DNA viral <105 copias/ml, ALT/AST persistentemente
normales, biopsia heptica sin inflamacin significativa (Score < 4).
Otros factores que pueden jugar un rol en la progresin de enfermedad heptica debido a HBV, estn
relacionadas a gnero, consumo del alcohol, e infeccin concomitante con otros virus de hepatitis. El
resultado de infeccin de HBV crnica depende de la severidad de enfermedad heptica en el
momento de la replicacin viral
14
.

Como se puede apreciar en la Figura 5, la edad a la que ocurre la infeccin es determinante para el
desarrollo de infeccin crnica. Si la infeccin ocurre al nacimiento la probabilidad de quedar como
portador crnico es del 90%, si la infeccin ocurre entre 1 4 aos esta probabilidad est entre 30-
50% y si ocurre en la edad adulta se reduce a menos del 5%
15
. Por otro lado la infeccin en nios
pequeos cursa asintomtica. De modo que slo un 10% de nios menores de 10 aos presentan
sntomas que clnicamente orienten a una infeccin por hepatitis B
16


La infeccin crnica por HBV puede seguir el curso que se muestra en la Figura 6, la cual ha sido
descrita en varios estudios en diferentes partes del mundo . La HBV aguda y la coinfeccin con el
HDV tiende a ser ms severa que la infeccin de HBV aguda sola ms probablemente produce
hepatitis fulminante
17,18
. La superinfeccin con HDV en los pacientes con la infeccin crnica por HBV
crnica se acompaa por la supresin de la replicacin de HBV
19
, La mayora de los investigadores ha
encontrado que la superinfeccin por HDV est asociada con la enfermedad heptica ms severa y la
progresin acelerada a cirrosis
20,21
.

Virus de la hepattis B y enfermedad heptica
El hepatocarcinoma es la tercera causa de muertes por cncer en los hombres en el mundo y la
sptima causa ms comn de muertes de cncer en las mujeres, reportndose aproximadamente 500
000 muertes cada ao94 ,constituyendo la cuarta malignidad ms comn con una incidencia mayor en
las reas endmicas como China y Africa subsahariana donde la HBsAg portador proporcin es 10 a
15%, a 150 casos de HCC por 100 000 por ao 22 en contraste con los Estados Unidos donde la tasa
de portadore de HBsAg es menor al 1%.
En las reas hiperendmicas de HBV en el pas tambin es prevalente la presencia de HCC, como
ocurre en Quillabamba, Abancay y Huanta donde alrededor del 7% del total de fallecimientos
corresponden a enfermedades hepticas relacionadas a infeccin por el virus de la hepatitis B como
HCC, cirrosis y hepatitis fulminante
8,9,23
. En el caso de Huanta del 7% de fallecidos por enfermedades
hepticas 50% corresponden a hepatitis fulminante (asociado a infeccin por el virus Delta), 10% a
cncer de hgado y 40% a cirrosis heptica. (Figura 7) De otro lado el 73% de los que fallecen por
hepatitis fulminante son menores de 20 aos, en este mismo grupo de edad estan 18% de los que
fallecen por cirrosis heptica y 35% del los que fallecen por cncer de hgado y al igual que en otras
series mas del 60% son varones. Las asociaciones de la HBV y cirrosis, en el Per estn entre 19,5 y
40% mientras que su asociacin con hepatocarcinoma esta entre 53,3 y 74% como muestran estudios
nacionales
24,25,26,27
. En las Figuras 7,8,9 y 10 se observan secuelas de infeccin crnica por HBV en
poblacin infantil y adulta.








Carcinognesis
Est claro que los individuos que son HBsAg positivos tienen un mayor riesgo de padecer de
carcinoma hepatocelular que aquellos que son negativos para este antgeno. En los pacientes con
hepatitis crnica, hay destruccin de hepatocitos como resultado de la respuesta del sistema inmune
al virus. Esto provoca la regeneracin (mediante divisin celular) de las clulas hepticas lo que podra
conllevar al cncer. Aunque el virus no se integra durante el curso normal de la replicacin, partes del
genoma del VHB se encuentran integrados en el ADN de los pacientes con carcinoma hepatocelular.
Esto puede resultar en la activacin de un proto-oncogen celular de la misma manera que ocurre con
muchos de los cnceres causados por retrovirus; de hecho, en la mayora de los casos de carcinoma
hepatocelular de las marmotas (un sistema modelo ampliamente utilizado), el ADN viral se encuentra
cerca del myc o de un proto-oncogen similar. El carcinoma hepatocelular tarda aos en manifestarse y
esto puede ser reflejo de la infrecuencia de la integracin en ausencia de la enzima integrasa. El tumor
que se desarrolla es por tanto probable que sea un clon de una clula nica en donde se ha dado este
proceso.
Una protena del VHB llamada protena X es conocida por activar la src cinasa y esto tambin puede
ser una causa de la carcinognesis del VHB. Esta protena puede tambin interactuar con el p53, uno
de los genes supresores de tumores de la clula.