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EL RECIN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS. NUEVOS

CONCEPTOS DIAGNSTICOS. ESCENARIOS Y DECISIONES
CLNICAS. PRIMERA PARTE.
Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky
Julio 2004.
Esta revisin se presenta en dos partes. En la primera parte se define
el problema, se mencionan algunos conceptos sobre la diferenciacin sexual
normal, se presentan las pautas generales de orientacin diagnstica y se
comenta el tema de la asignacin de sexo personal, social y legal. En la
segunda parte, que se publicar en el nmero siguiente del Sitio
Endocrinologa Pediatrica On Line, se presentarn los problemas diagnsticos
y las decisiones teraputicas ms comunes que debe enfrentar el mdico o el
equipo mdico tratante.
EL PROBLEMA
Un recin nacido con genitales ambiguos representa una clsica urgencia de la
prctica endocrinolgica peditrica [1]. El manejo adecuado de la ansiedad y
sufrimiento de padres y familiares es la primera cuestin que debe enfrentar el mdico.
Es frecuente que el mdico especialista sea consultado en segunda instancia, luego de
que otros mdicos hayan intervenido, circunstancia que puede influenciar el manejo del
problema. El interrogatorio es una herramienta muy valiosa para evaluar, en primer
lugar, las vivencias de los padres en relacin a sus propias fantasas relativas al sexo de
su hija/o, y la informacin recibida hasta el momento. En segundo lugar, se debe
evaluar el contexto familiar y social, para que la reinsercin del recin nacido en su
familia sea lo ms adecuada posible. Luego del interrogatorio y del examen clnico
inicial, se debe anunciar algo respecto al sexo. Por la complejidad habitual del problema
y la trascendencia de lo que se anuncie, el mdico debe ser prudente en lo que informe,
y en la mayora de los casos debe solicitar un tiempo de espera para estudios
diagnsticos, antes de definir el sexo. Los tiempos deben ser lo ms cortos posibles,
pero conviene que la decisin sea tomada por un equipo multidisciplinario con
experiencia en el tema, lo que genera demoras. Por ello, es recomendable que en la
primera consulta clnica, los padres comprendan que la asignacin del sexo debe
realizarse con cuidado y que es un proceso que requiere descubrir que informacin nos
brindarn los estudios citogenticos, hormonales y de imgenes. Se debe tener especial
cuidado de no mencionar la posible existencia de testculos u ovarios, en primer lugar
porque no se puede estar seguro de que tipo de gnada est presente, se palpe o no se
palpe. Un trmino abarcativo como gnada es conveniente, explicando su significado.
Tambin sucede con frecuencia que el citogenetista informe el cariotipo como
femenino o masculino, en lugar de 46,XX o 46,XY, respectivamente.
Estrictamente, el cariotipo es una fotografa de fragmentos nucleares, y puede llevar a
engao sobre cual es el mensaje gentico. Estos trminos, usados prematuramente,
suelen tener gran impacto entre mdicos, no mdicos y familiares, y puede causar un
dao psicolgico innecesario. Finalmente, no debe olvidarse que, en algunos casos, los
genitales ambiguos se asocian a una insuficiencia suprarrenal severa que pone en
peligro la vida del paciente.
Es frecuente que el recin nacido deba ser derivado a un Centro de Salud u
Hospital de alta complejidad. Dependiendo de los Centros, el equipo podr estar
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constituido por un endocrinlogo pediatra, un genetista, un cirujano especializado en
ciruga infantil ginecolgica, un urlogo infantil, un psiclogo, un especialista en
imgenes, un pediatra y un abogado experimentado en cuestiones legales de asignacin
de sexo. A nuestro juicio, el coordinador del equipo debe ser un endocrinlogo pediatra.
MECANISMOS DE LA DIFERENCIACION SEXUAL HUMANA NORMAL
Es til hacer un breve repaso sobre los mecanismos de la diferenciacin sexual
para poder comprender mejor sus alteraciones (2). En el momento de la formacin del
huevo queda definida la determinacin sexual, producindose la constitucin
cromosmica, 46, XY con los determinantes masculinos, o 46, XX, con los
determinantes femeninos.
EMBRIOGENESIS DE LAS GONADAS
PRECURSOR
DE CEL. DE
SOPORTE
SERTOLI GRANULOSA
MIGRACION DE
GERMINALES
GONOCITO
XX
GONOCITO
XY
PRECURSOR
DE CEL. ESTE-
ROIDOGENICA
TECA
LEYDIG
TEJIDO
CONECTIVO
MIOIDES
PERITUB.
PERIFOLI-
CULARES
Rivarola. Hospital Garrahan, Bs. As.
FIGURA 1
En la Figura 1 se muestra el origen embriolgico de los principales tipos
celulares de las gnadas. A partir de un precursor celular (clula precursora de las
clulas de soporte) se diferenciarn en las crestas genitales las clulas precursoras de
Sertoli en el testculo o de la granulosa en el ovario. Un evento inicial importante es la
migracin de las clulas germinales primordiales desde la lnea media hacia las crestas
urogenitales de ambos lados, las que van a dar lugar a gonocitos 46, XY en el sexo
masculino, y a gonocitos 46, XX en el femenino. En las crestas urogenitales tambin se
diferencia una clula precursora de las clulas esteroidognicas que va a dar lugar a las
clulas de Leydig en el testculo y a las clulas de la teca en el ovario. Finalmente, del
tejido conectivo circundante se diferenciarn las clulas de mioides peritubulares que
rodean a los cordones seminferos (futuros tubos seminferos) del testculo, o a las
clulas perifoliculares del ovario.
Las clulas germinales primordiales proliferan por mitosis durante la migracin.
En el caso de las masculinas, la divisin celular se inhibe al llegar a la gnada primitiva.
En el caso de las femeninas, una vez que se encuentran en el ovario primitivo inician las
primeras etapas de la divisin meitica, sin completarla.
Diferenciacin testicular. En la gnada primitiva bisexual, la diferenciacin
testicular comienza a una edad gestacional anterior (7 semana) a la del ovario (10
semana). El gen SRY del brazo corto del cromosoma Y es central en la diferenciacin
del testculo. Est constitudo por un solo exn de 612 pb. La protena SRY se expresa
en las clulas de Sertoli y germinales y es importante en la diferenciacin del testculo.
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Es un factor de transcripcin de 204 aa y al pegarse es capaz de curvar al ADN. Sin
embargo, necesita de la accin de otras protenas para diferenciar al testculo
embrionario.
Este proceso tiene mltiples actores estimuladores e inhibidores, y su alteracin genera
diversos tipos de disgenesias gonadales.
Celula Precursora
Mesenquimatosa
Leydig
Mioides
Sertoli
WT-1 Lhx9 SF-1
DAX-1 WNT-4
OTROS
AMH
Testo
Insl3
HIPOTESIS
SOX9
SRY
Rivarola. Hospital Garrahan, Bs. As.
FIGURA 2
Los mecanismos de la diferenciacin de las clulas no germinales del testculo
se esquematizan en la Figura 2. La hiptesis ms aceptada es que en una primera etapa
se diferencia la gonada primitiva bisexual modulada por una serie de factores de
transcripcin, de los cuales se muestran solamente algunos: el WT-1, LhX9 y SF-1. Este
ltimo est codificado por un gen ubicado en el cromosoma 9p33, y es esencial en la
diferenciacin de las gnadas, las suprarrenales, el hipotlamo y la hipfisis. Adems
regula a las enzimas de la esteroidognesis, al receptor de ACTH, al AMH (hormona
anti-mulleriana) y a su receptor. Avances recientes de la gentica molecular han
permitido aclarar muchos aspectos de estos procesos, pero an quedan aspectos sin
definir. La hiptesis actual propone que el SRY induce la diferenciacin de las clulas
de la gonada primitiva pero requiere de la protena SOX9 para ejercer su accin. El gen
del SOX9 est ubicado en el cromosoma 17q24, tiene 3923 pb y transcribe una protena
madura, factor de transcripcin, de 509 aa. Se acepta que otra protena, DAX-1,
ejercera un efecto inhibitorio tanto sobre el SF-1 como sobre el SOX9. El gen del
DAX-1 est ubicado en el cromosoma X (Xp21). A su vez, otra protena, Wnt-4, que es
un factor de crecimiento extra-celular, estimulara al DAX-1 e inhibira a la
diferenciacin de las clulas de Leydig. Es importante conocer que el efecto de los
factores moduladores de la diferenciacin es dosis-dependiente, es decir, que tanto la
deficiencia como el exceso de inhibiciones o estimulaciones condiciona el resultado
final. El proceso de diferenciacin del testculo lleva a la diferenciacin de las clulas
de Leydig fetales, mioides y pre-Sertoli. Estas ltimas engloban a las clulas germinales
constituyendo los cordones seminferos. Las clulas de Leydig segregan testosterona,
necesaria para la diferenciacin de los gonaductos y los genitales externos del varn, y
la protena Insl3 (insulin-like3) que participa del descenso testicular. A su vez, la clula
de Sertoli fetal segrega AMH, que es necesaria para inhibir a los conductos de Mller
ipsilaterales, no permitiendo su diferenciacin a trompas de Falopio y tero.
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Diferenciacin ovrica. La demora de la diferenciacin del ovario embrionario
dependera de la doble dosis del cromosoma X. Hay falta de informacin molecular
sobre las etapas iniciales de la diferenciacin del ovario. Se conoce que el Wnt-4 es
necesario para la diferenciacin ovrica, incluyendo las las clulas germinales. La
presencia de las clulas germinales es necesaria para la diferenciacin del ovario y la
formacin de los folculos primordiales. Los gonocitos 46, XX maduran a oogonias y
comienzan la meiosis intra-tero, detenindose en el estadio de ovocito diploteno.
Diferenciacin de los gonaductos. En ausencia de testculo fetal funcionante, se
desarrolla el conducto de Mller, bajo el estmulo de Wnt4, para formar las trompas, el
tero y el tercio superior de la vagina. Como se dijo, las clulas de Sertoli del testculo
fetal de cada lado, segregan AMH para inhibir al conducto de Mller de su lado,
probablemente por difusin local, entre la 9 y 12 semanas. El efecto es mediado por un
receptor de membrana, especfico para la AMH. Por otra parte, las clulas de Leydig del
testculo fetal segregan testosterona para estimular la diferenciacin del conducto de
Wolf de su lado, que va a dar lugar al epiddimo y al conducto deferente..
Diferenciacin de los genitales externos. En ausencia de testculo fetal
funcionante, o andrgenos circulantes de otro origen, la morfologa de los genitales
externos es femenina. La testosterona circulante llega a los genitales externos y a la
prstata del embrin para masculinizar los genitales externos entre la 8 y la 13 semana.
Sin embargo, la testosterona acta como pro-hormona y necesita convertirse a
dihidrotestosterona, por accin de la enzima 5_-reductasa tipo 2, para poder actuar. El
mecanismo requiere la unin al receptor de andrgenos para estimular los genes
especficos involucrados. El receptor de andrgenos est ubicado en el cromosoma X,
Xq11-12 y tiene 8 exones. La protena tiene 919 aa, y la estructura caracterstica de los
receptores de hormonas proteicas. Es un factor de transcripcin ligando-dependiente,
que une con mayor afinidad a la dihidrotestosterona que a la testosterona. El complejo
receptor-dihidrotestosterona se une al ADN como homodmero para activar la
transcripcin de genes andrgenos dependientes.
Descenso de los testculos al escroto. El descenso de los testculos al escroto
durante el tercer trimestre del embarazo completa la diferenciacin sexual del varn.
Este proceso puede dividirse en dos etapas: 1, la migracin trans-abdominal y 2, el
descenso inguino-escrotal. La migracin trans-abdominal se facilita por la regresin del
ligamento suspensorio cranial (inducido por la testosterona) que fija el testculo al la
pared del abdomen, y por el desarrollo del gubernaculum testis (estimulado por la
hormona insulino-simil 3 (Insl3) que conecta el polo inferior del testculo al fondo del
escroto. La Insl3 acta sobre un receptor llamado GREAT (G-protein-coupled-receptor
affecting testis descent). Los procesos de la primera etapa llevan al testculo al orificio
inguinal interno. Finalmente, el descenso inguino-escrotal se produce por la retraccin
del gubernaculum , estimulado por la testosterona testicular.
Sexualizacin prenatal y/o perinatal del cerebro. Existe una controversia
importante sobre si los andrgenos pre o perinatales programan al cerebro hacia una
identidad sexual masculina en la vida adulta. En este aspecto, se puede considerar
separadamente la conducta sexual, de la identidad sexual (3). Existe informacin
recogida de la experimentacin animal, y datos sugerentes recogidos de los pacientes
con diversas anomalas de la diferenciacin sexual, que sugieren que el fenmeno
existe. En nuestra opinin debe ser considerado como un factor adicional a tener en
cuenta, sin que sea necesariamente decisivo, en el momento de definir el sexo en un
recin nacido con genitales ambiguos.
Activacin post-natal del testculo (minipubertad). En la dcada del 70,
Forest y co. (4) describieron que la concentracin plasmtica de la testosterona,
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segregada por las clulas de Leydig, se incrementaba fuertemente durante el segundo o
tercer mes de la vida post-natal, para descender luego a valores muy bajos durante el
resto de la prepubertad. Ultimamente se ha descripto que la concentracin de la inhibina
B (5) y de la AMH (6), segregadas por las clulas de Sertoli, son altas en los primeros
meses de la vida post-natal, y luego descienden paulatinamente. Los efectos de esta
activacin post-natal del testculo de los lactantes no son bien conocidos. Algunas
evidencias experimentales en monos sugieren que tendra efectos importantes para la
funcin sexual en la vida adulta. Adems, se podra postular que participa de la
maduracin del cerebro que es muy activa en esta etapa de la vida. Tambin hay
activacin gonadotrfica post-natal en el sexo femenino.
EL EXAMEN CLNICO ESPECFICO
El interrogatorio especfico orientado no debe dejar de incluir el antecedente de
familiares afectados, hermanos con genitales ambiguos, pubertad precoz del varn o
muerte en los primeros meses de la vida (insuficiencia suprarrenal), u otros familiares
afectados en la lnea materna, incluidas tas o tas abuelas maternas con amenorrea
(sndrome de insensibilidad a los andrgenos). Informacin sobre el embarazo:
medicaciones potencialmente virilizantes para el feto femenino (en especial por
amenaza de aborto), signos de virilizacin detectados en la madre durante el embarazo.
Cuando la edad lo justifique se interrogar sobre el estado general, la alimentacin y el
progreso de peso del recin nacido.
El examen fsico de los genitales debe ser ordenado. En la lnea media se
evaluarn las caractersticas del falo, su tamao (longitud y dimetro), curvatura y
frecuencia de erecciones; la apertura de las vas urinaria y genital (frecuentemente
nica), su ubicacin y dimetro; las caractersticas del escroto y/o labios mayores
(repliegues labio-escrotales). El grado de pigmentacin de la piel puede reflejar un
exceso de ACTH. Finalmente un examen cuidadoso en bsqueda de gnadas palpables,
incluidos ambos conductos inguinales, es de suma importancia. El tamao, ubicacin y
caractersticas palpatorias de las gnadas, o si no fuesen palpables, debe quedar
registrado.
LA ORIENTACIN DIAGNSTICA
Una aproximacin al diagnstico etiolgico es central para la toma de
decisiones. Lo primero que se debe descartar, por su frecuencia y gravedad, es el
diagnstico de hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) con prdida de sodio. Estas
nias tienen con frecuencia un cuadro de deshidratacin grave que puede llevar a la
muerte en las primeras semanas de la vida. En este contexto, la evolucin de la curva
ponderal es un dato clnico valioso para el diagnstico. Ante un recin nacido con
genitales ambiguos en el que no se palpan gnadas, se debe pedir inmediatamente un
ionograma y un dosaje de 17-hidroxiprogesterona en suero. Se debe tener en cuenta que
la alteracin del ionograma puede demorarse unos das despus del nacimiento, y que el
lmite superior del valor normal de la 17-hidroxiprogesterona es ms alto en las dos
primeras semanas de la vida, especialmente en los prematuros.
Debido a que el diagnstico etiolgico puede ser difcil de establecer
inicialmente, es importante definir dentro de que grupo se ubica el paciente en la
siguiente clasificacin general:
a) pseudohermafrodistismo femenino con cariotipo 46,XX, diferenciacin ovrica
normal
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b) pseudohermafrodistimo masculino con cariotipo 46,XY, diferenciacin
testicular normal
c) disgenesias gonadales con cariotipo variable, frecuentemente anmalo.
Para poder establecer esta aproximacin diagnstica primaria, es importante realizar
el estudio del cariotipo con urgencia. Como excepcin, en el caso de la HSC, la clnica
y las determinaciones hormonales permiten establecer con alto grado de certeza el
diagnstico etilogico y ubicar al paciente en el grupo a, sin necesidad de cariotipo.
Estudios posteriores, ya definido el sexo, podrn demostrar la mutacin del gen
CYP21B en ambos alelos, responsable de la enfermedad.
El segundo paso en la aproximacin diagnstica es intentar definir dentro de que
subgrupo se clasifica al paciente (aproximacin diagnstica secundaria). Este
diagnstico es, frecuentemente, ms complejo y puede requerir un tiempo y unos
estudios que no siempre estn disponibles al momento de asignar el sexo. Una
evaluacin muy completa de este tema se puede consultar en el captulo Anomalas de
la diferenciacin sexual del libro Tratado de Endocrinologa Peditrica, editado por
M. Pombo [7].
Los subgrupos de pacientes con genitales externos ambiguos ms importantes son
los siguientes:
a) Pseudohermafrodistismo femenino con cariotipo 46,XX, diferenciacin ovrica
normal
Los genitales internos (tero y trompas) son femeninos
1. HSC por deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (gen CYP21B) [8-12]
- Forma perdedora de sodio
- Forma virilizante simple
2. HSC por deficiencia de la enzima 11_-hidroxilasa (gen CYP11B1) [13]
Se asocia a hipertensin arterial
3. HSC por deficiencia de la enzima 3_-hidroxiesteroide deshidrogenasa (gen
3_-HSD II) [14]
4. Deficiencia de la enzima aromatasa (gen CYP19) [15]
5. Ingestin de medicamentos con accin andrognica por parte de la madre
durante el embarazo
6. Tumor virizante en la madre durante el embarazo
7. Deficiencia del receptor de glucocorticoides [16]
b) Pseudohermafroditismo masculino con cariotipo 46,XY, diferenciacin
testicular normal
No hay tero ni trompas por buen funcionamineto de la hormona antimulleriana
(AMH) segregada por las clulas de Sertoli. Excepcionalmente puede fallar esta
hormona o su accin aisladamente y, entonces, hay persistencia de tero y trompas con
genitales externos masculinos normales.
1.Deficiencia del receptor de andrgenos (AR) (gen del AR del cromosoma X)
[17]
Sinnimos: sndrome del testculo feminizante o de insensibilidad a los
andrgenos.
- Forma incompleta: con genitales externos ambiguos
- Forma incompleta: con micropene
- Forma completa: con genitales externos femeninos
La secrecin de testosterona es normal o elevada, pero falla la respuesta
de los tejidos blanco para andrgenos.
2. Deficiencia de la enzima 5_-reductasa (gen SRD5A2) [18]
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Esta enzima cataliza la formacin de dihidrotestoterona (DHT) a partir de
testosterona en los rganos perifricos, por ej. genitales externos y prstata.
La DHT es necesaria para la diferenciacin masculina normal, en la vida fetal.
La secrecin de testosterona es normal, pero no se forma DHT de manera
eficiente.
3. Deficiencia de protenas necesarias para la esteroidognesis (deficiencia de la
secrecin de testoterona en el testculo fetal)
- Hipoplasia de las clulas de Leydig (deficiencia del receptor de LH)
[19]
- Deficiencia de 7-deshidrocolesterol reductasa, (gen DHCR7).
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz [20]
- Deficiencia de la protena StAR (transporte de colesterol a la
mitocondria)*. HSC lipoidea [21]
- Deficiencia de la 3_-hidroxiesteroide deshidrogenasa (gen 3_-HSD II)*
[14]
- Deficiencia total de la 17-hidroxilasa (gen CYP17)* [22]
- Deficiencia de 17-hidroxilasa/17, 20-desmolasa (gen CYP17)* [23]
- Deficiencia de la 17_-hidroxiesteroide deshidrogenasa (gen 17_-HDS
III) [24, 25]
* se asocia deficiencia de cortisol y aldosterona. La insuficiencias mineralocorticoidea y
glucocorticoideas estn compensadas en la deficiencia de 17-hidroxilasa/17, 20
desmolasa. En la deficiencia completa de 17-hidroxilasa se asocia hipertensin arterial.
c) Disgenesias gonadales con cariotipo variable, diferenciacion gonadal alterada.
Este es un grupo importante, complejo y controvertido, y sobre cuya patogenia se
han producido los mayores avances en los ltimos tiempos. Si la disgenesia es
testicular, frecuentemente coexisten gonaductos de ambos sexos.
1. Hermafroditismo vero, con coexistencia de tejido testicular y ovrico [26]
Hay heterogeneidad citogentica. La constitucin cromosmica puede ser:
a) 46,XX (66 %). Solamente en algunos pocos casos se ha demostrado
translocacin del gen SRY a un autosoma o a un cromosoma X [27]. Los
dems casos se deberan a anomalas de genes autosmicos activos en la
diferenciacin testicular [28,29].
b) 46,XX/46,XY u otros mosaicismos celulares (33 %) [30].
c) 46,XY (7 %) con una mutacin con prdida de funcin del gen SRY [31], o
una disociacin entre el cariotipo en sanfre perifrica (46,XY) y en gnada
(46,XX/ 46,XY).
2. Disgenesia gonadal mixta o diferenciacin gonadal asimtrica [32]
Diferenciacin de un testculo de un lado y de una cintilla gonadal atrfica del
otro lado. El cariotipo suele ser 46,XY/45,X u otras variantes. Se asocian
frecuentemente otras anomalas congnitas presentes en el sndrome de
Turner. Se ha postulado que la presencia de dos dosis de DAX-1 de los
cromosomas X, aunque estn ubicados en dos lneas celulares diferentes,
podra tener un papel en la regresin de una de las gnadas [2].
3. Disgenesias testiculares con cariotipo 46,XY [2].
Tambin llamado pseudohermafroditismo masculino disgentico (o reversin
del sexo XY en casos extremos). Hay grados variables de diferenciacin
testicular y por ende de las dos funciones del testculo. En el caso extremo, los
genitales externos son femeninos (sndrome de Swyer), pero existen
deficiencias parciales con genitales ambiguos.
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En las ltimas dcadas, se han hecho avances importantes en la comprensin
de los mecanismos de la diferenciacin testicular (ver Figura 1). sta se
desencadena por la presencia en la gnada precursora embrionaria del factor
determinante del testculo, del cromosoma Y (SRY), que es un factor de
transcripcin. En algunos de los pacientes se han encontrado mutaciones
inactivantes del gen SRY [33]. La alteracin puede tambin deberse a
anomalas de otros genes autosmicos activos en la diferenciacin testicular,
con mutaciones inactivantes, o exceso de dosis de genes inhibidores
autosmicos o del cromosoma X. Por ejemplo, el DAX-1 que antagoniza la
accin del SRY [34].
Algunos de las mutaciones inactivantes constituyen sndromes especficos,
tales como el sndrome de Frasier y el de Denys-Drash, que asocian anomalas
gonadales y renales por alteraciones del gen del factor de transcripcin WT1
[2]. As mismo, la deficiencia del SF-1 que regula la expresin de numerosos
genes que participan del desarrollo sexual tambin produce
pseudohermafroditismo masculino disgentico [35]. La displasia campomlica
asocia, tambin, disgenesia testicular y anomalas esquelticas producidas por
una deficiencia del factor de transcripcin SOX9 [36].
Alternativamente, una dosis excesiva de genes inhibidores de la diferenciacin
testicular puede generar disgenesia testicular. Como se mencion previamente,
una dosis excesiva del DAX-1 (un locus de reversin sexual sensible a dosis)
inhibe la diferenciacin del testculo fetal [37]. Ms an, una dosis excesiva de
la molcula de sealizacin WNT-4 ha sido encontrada en algunos pacientes
con pseudohermafroditismo masculino disgentico. La sobre-expresin del
WNT-4 lleva a una aumento del DAX-1 con la consecuente accin inhibitoria
sobre la diferenciacin testicular [38].
Sin embargo, cabe destacar que en la mayora de los casos de disgenesias
testiculares con cariotipo 46,XY, no se encuentra la causa etiolgica.
4. Disgenesia gonadal pura (sndrome de Swyer)
El cariotipo puede ser 46,XX o 46,XY. Las gnadas no se han diferenciado y
los gonaductos y genitales externos son femeninos.
5. Varn 46,XX disgenesia testicular con cariotipo 46,XX
Puede deberse a anomalas de genes autosmicos activos en la diferenciacin
testicular con exceso de dosis (duplicacin del gen) o a una translocacin del
gen SRY en un cromosoma X. Tambin, se ha descripto una disociacin entre
lneas celulares en linfocitos y en las gnadas [39]. Habitualmente no hay
genitales ambiguos, aunque puede haber hipospadias.
Excepcionalmente puede haber genitales externos ambiguos. Un ejemplo de
ello son los pacientes con exceso de dosis de SOX9 [40].
6. Sndrome de Klinefelter , 47,XXY o variantes [41].
Generalmente no hay genitales ambiguos.
7. Sndrome de Turner. 45,X o variantes [42]. Las gnadas son atrficas
Generalmente no hay genitales ambiguos.
d) Malformacin genital asociada a malformaciones congnitas mltiples
Este grupo es heterogneo y plantea algunas decisiones importantes sobre la
definicin de sexo, en especial cuando el desarrollo intelectual es normal.
Se menciona solamente el ejemplo de la exstrofia cloacal con exstrofia de vejiga
[43], en donde se ha publicado que una proporcin importante de sujetos 46, XY, a los
que se le ha asignado sexo femenino, no estn satisfechos o han cambiado de sexo en la
vida adulta (44).
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LA ELECCIN DEL SEXO SOCIAL Y LEGAL
La complejidad de causas que puede haber detrs de un recin nacido con genitales
ambiguos, que hemos analizado rpidamente, lleva a que, con alguna frecuencia, la
eleccin del sexo deba hacerse antes de que se establezca el diagnstico preciso. Sin
embargo, es importante contar con alguna aproximacin diagnstica para una eleccin
ms correcta.
El objetivo bsico es elegir el sexo en el que mejor funcionar el recin nacido en
su vida futura, un objetivo que es, en el mejor de los casos, una buena intencin. La
decisin puede ser difcil y controvertida, y muchas veces no hay solucin ideal. No
somos partidarios de postergar la decisin hasta que el recin nacido pueda decidir por
s mismo, como ha sido postulado. En el recin nacido se tomarn en cuenta la
potencialidad funcionante de los genitales externos, e internos, y las probabilidades de
una ciruga correctora exitosa. Es importante que, en el futuro, el individuo se auto-
identifique con el sexo asignado, su conducta sea compatible con el mismo y que el
medio familiar y social lo acepte como tal. En esta etapa de la vida todava no existen
las experiencias personales post natales, tan importantes ms adelante. Sin embargo,
existen evidencias en animales de experimentacin y en humanos (indirectas) que
hormonas prenatales (andrgenos), actuando sobre el cerebro del feto, podran ejercer
alguna influencia en la programacin de la conducta sexual futura. En la segunda parte
de esta revisin se analizarn las decisiones que se aconseja tomar ante diferentes
subgrupos de pacientes.
Las pautas bsicas sobre la eleccin del sexo en un recin nacido con genitales
ambiguos han sido cuestionadas por pacientes insatisfechos al llegar a la adultez (44).
En una encuesta reciente se ha detectado que la mayora de los pacientes adultos con
intersexualidad 46, XY, manifiesta estar satisfecho con el gnero asignado y con sus
genitales. Una minora significativa, sin embargo, no est satisfecha y propone un
cambio (45).
ANUNCIO DE LA SEGUNDA PARTE
El prximo nmero de Endocrinologa Peditrica On line continuar con la segunda
parte de la Revisin de EL RECIN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS.
NUEVOS CONCEPTOS DIAGNSTICOS. ESCENARIOS Y DECISIONES
CLNICAS. En ella, se describirn los escenarios clnicos ms frecuentes que enfrenta
el equipo mdico tratante, y pretenden ser una ayuda orientadora para el mdico
tratante. Se basan en el examen clnico del recin nacido y en las caractersticas del
cariotipo.
REFERENCIAS
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