HIGADO GRASO NO

ALCOHOLICO
Dr. Andrs Alvarez
CLINICA DE GASTROENTEROLOGIA
Prof. Dr. Henry Cohen
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
DEFINICIONES
EPIDEMIOLOGIA
ETIOPATOGENIA
ANATOMIA PATOLOGICA
DIAGNOSTICO
TRATAMIENTO
CONCLUSIONES
DEFINICION
Entidad anatomo-clnica caracterizada por:
Esteatosis heptica
Diferentes grados de inflamacin y fibrosis
Hallazgos semejantes a la hepatopata alcohlica
Ausencia de ingesta significativa de alcohol
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Definiciones
NAFLD: Enfermedad por hgado graso no-alcohlico
NAFL: NAFL: Esteatosis simple
NASH: Esteatohepatitis no-alcohlica
NAFL NASH
Tipo I: Esteatosis Tipo I: Esteatosis
Tipo II: Esteatosis ms
inflamacin lobular
Tipo II: Esteatosis ms
inflamacin lobular
Tipo III: Balonamiento
Tipo IV: Cuerpos de Mallory y/o
Fibrosis
NAFLD
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Incluira un amplio espectro de lesiones:
Esteatosis heptica simple
Esteatosis heptica ms inflamacin
Esteatosis heptica ms balonamiento
Esteatosis ms lesiones similares a la hepatitis alcohlica
fibrosis sinusoidal, infiltrado PMN
Cirrosis heptica
Incluira un amplio espectro de lesiones:
Esteatosis heptica simple
Esteatosis heptica ms inflamacin
Esteatosis heptica ms balonamiento
Esteatosis ms lesiones similares a la hepatitis alcohlica
fibrosis sinusoidal, infiltrado PMN
Cirrosis heptica
ENFERMEDAD HEPATICA POR DEPOSITO DE GRASA NO ASOCIADA
AL CONSUMO DE ALCOHOL
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
EPIDEMIOLOGIA
Frecuencia no bien conocida: - mayoria asintomaticos
- no se someten a PBH
Incidencia 1/ 100 000 hab / ao
Prevalencia 5/ 100 000 hab
Por su estrecha relacin con la obesidad , y el incremento de
sta , se considera como la causa ms frecuente de hepatopata
en occidente.
Relacin 1:1 entre sexos
Afecta a individuos ms jvenes
Can Fam Physician 2007;53:857-863
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
ETIOPATOGENIA
Asociacin con resistencia a la insulina
Manifestacin heptica del sndrome metablico:
Resistencia insulnica / hiperinsulinismo / DM tipo II
Obesidad
Dislipemia (TG >180 o HDL-col <40)
HTA
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Etiologa
Trastornos metablicos / nutricionales
Enfermedades gastrointestinales
Frmacos
Enfermedades metablicas hereditarias
Miscelnea
Idioptica
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Trastornos metablicos
Obesidad
Diabetes Mellitus
Hipertrigliceridemia / hipercolesterolemia
Prdida de peso rpida
Kwashiorkor
Desnutricin aguda
NPT
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Trastornos metablicos
Obesidad - Valoracin
IMC = Peso (kgs)/ talla (m)
2
Bajo peso: <18.5
Normal: 18.5 - 24.9
Sobrepeso: 25 - 29.9
Obesidad I: 30 - 34.9
Obesidad II: 35 - 39.9
Extrema: > 40
Enfermedades gastrointestinales
Bypass yeyunoileal o yeyunocolnico
Sndrome de intestino corto
Gastroplastia
Derivacin biliopancretica
Celiaqua
E.I.I.
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Metabolopatas hereditarias
Hipo / Abetalipoproteinemias
Galactosemia
Tirosinemia
Enfermedad de Wilson
Sndrome de Weber-Christian
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Frmacos
Amiodarona
Estrgenos
Corticoides
Tetraciclinas
Tamoxifeno
Nifedipino
Maleato de perhexilina
Otros
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Miscelnea
Diverticulosis yeyunal con sobrecrecimiento bacteriano
Sndrome de Reye
Hgado graso del embarazo
Lipodistrofia de miembros
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Etiopatogenia
TEORIA DEL DOBLE IMPACTO
PRIMERO: Resistencia insulnica
- Acmulo de cidos grasos libres
Esteatosis simple
Day C, James O. Gastroenterology 1998; 114: 842-5
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Etiopatogenia
TEORIA DEL DOBLE IMPACTO
PRIMERO: Resistencia insulnica
- Acmulo de cidos grasos libres
Esteatosis simple
SEGUNDO: Factor adicional de estrs oxidativo
- Supera mecanismos defensivos celulares
- Dispara vas proinflamatorias y proapoptticas
Esteatohepatitis Cirrosis
Day C, James O. Gastroenterology 1998; 114: 842-5
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Etiopatogenia
Aumento de aporte de AGL al hepatocito
Aumento de la sntesis heptica
Disminucin / Saturacin de betaoxidacin mitocondrial
Disminucin de sntesis y/o secrecin de VLDL
Acumulacin de AGL
ESTEATOSIS
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Etiopatogenia
Progresin a Esteatohepatitis
Oxidacin microsomal (sobreexpresin de citocromo P450-2E1)
Betaoxidacin peroxisomal
Radicales libres de oxgeno
Estrs oxidativo
Peroxidacin lipdica
Necrosis hepatocitaria
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Etiopatogenia
Estrs oxidativo
Peroxidacin lipdica
TNF-alfa
IL-6, IL-8
Estmulos
Quimitcticos
Clulas
estrelladas
Antgenos
proteicos
Inflamacin Fibrosis H. Mallory
Historia Natural
Esteatohepatitis
Hgado graso no alcohlico
Esteatohepatitis con fibrosis
Cirrosis
HCC Descompensacin
Esteatosis
macrovacuolar
Tipo I
Esteatosis Heptica Simple
Esteatosis macrovacuolar
ms inflamacin lobular
Tipo II
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Esteatohepatitis no alcoholica Esteatohepatitis no alcoholica
Balonizacin celular
Tipo III Tipo III
Hialina de Mallory - Fibrosis
Tipo IV Tipo IV
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Cirrosis Heptica
En las etapas finales la
esteatosis desaparece
Descompensacin y
Hepatocarcinoma
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Diagnstico
Sntomas y signos
Laboratorio
Pruebas de imagen (ecografa)
Exclusin de consumo excesivo de alcohol
Exclusin de otras causas de hepatopata
Puncin Bipsica Heptica
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Sntomas y signos
Asintomtico (50-75%)
Sntomas inespecficos: astenia, dolor HCD (30-40%)
Hepatopata descompensada (5-10%)
Hepatomegalia (55-85%)
Signos fsicos de hepatopata avanzada (5-10%)
Castellano G. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: 13-19
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Laboratorio
Elevacin de transaminasas
- Menor de 5 veces VN
- GPT > GOT
Elevacin de GGT y fosfatasa alcalina
Alteracin de parmetros de funcin heptica (cirrosis)
Hiperglicemia
Hipertrigliceridemia / hipercolesterolemia
Sobrecarga frrica
Autoanticuerpos
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Ecografa Abdominal
Tcnica de imagen de primera eleccin
Patrn heptico brillante con atenuacin posterior
Sensibilidad total del 60% / 90% si esteatosis >25%
Especificidad del 60%
Signos de cirrosis y/o HTP
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Ecografa Abdominal
Tcnica de imagen de primera eleccin
Patrn heptico brillante con atenuacin posterior
Sensibilidad total del 60% / 90% si esteatosis >25%
Especificidad del 60%
Signos de cirrosis y/o HTP
No distingue esteatosis de EHNA
Ecografa Abdominal en el Higado Graso No Alcohlico
Incremento de la ecogenicidad
heptica (comparada con el
rin)
V.Suprahepticas con lmites
poco netos difcil visualizacin
del diafragma-
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Otras pruebas de imagen
TAC abdominal
- Hgado hipodenso respecto al bazo y a vasos intrahepticos
- Correlacin de valores de atenuacin con grado de esteatosis
Resonancia Magntica
- Valor en estudio de esteatosis focal
- Secuencias potenciadas en T1 y tcnicas eco de gradiente
- RMN con espectroscopia, empleando 13C
Mart-Bonmati L. Gastroenterol Hepatol 1999; 22:25-26
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Otras pruebas de imagen
TAC abdominal
- Hgado hipodenso respecto al bazo y a vasos intrahepticos
- Correlacin de valores de atenuacin con grado de esteatosis
Resonancia Magntica
- Valor en estudio de esteatosis focal
- Secuencias potenciadas en T1 y tcnicas eco de gradiente
- RMN con espectroscopia, empleando 13C
Estimacin semicuantitativa del grado de esteatosis
Mart-Bonmati L. Gastroenterol Hepatol 1999; 22:25-26
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Exclusin de consumo de alcohol
Concepto: > 20 g/da / > 40 g/semana
Anamnesis cuidadosa a paciente y entorno
Exmenes de laboratorio: VCM, GGT, GOT/GPT > 2
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Exclusion de otras causas de hepatopata
Viral
Autoinmune
Metablica
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Biopsia heptica
Establece el diagnstico de certeza
Esteatosis macrovesicular
Balonizacin hepatocitaria y necrosis
Hialina de Mallory
Megamitocondrias, ncleos glucogenados
Infiltrado inflamatorio polinuclear
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Biopsia heptica
Establece el diagnstico de certeza
Esteatosis macrovesicular
Balonizacin hepatocitaria y necrosis
Hialina de Mallory
Megamitocondrias, ncleos glucogenados
Infiltrado inflamatorio polinuclear
Fibrosis: pericelular perivenular portal puentes
Fase de la enfermedad y gravedad de las lesiones
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Biopsia heptica
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
PBH: Clasificacin de Brunt
Grado de esteatosis
0: no I: <33% II: 33-66% III: >66%
Grado de actividad de EHNA
1. Leve: esteatosis +/++ balonizacin +, infiltrado + (central)
2. Moderado: balonizacin ++ (central), infiltrado ++ (portal)
3. Grave: balonizacin +++, infiltrado +++ (difuso)
Estado de fibrosis de EHNA
I. Perisinusoidal / pericelular (pericentral)
II. Portal o periportal
III. En puentes
IV. Cirrosis
Brunt et al. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-74
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
PBH: argumentos en contra
Pacientes asintomticos
Dagnstico de presuncin sencillo
Pronstico relativamente bueno
No existe tratamiento eficaz establecido
Costes y riesgo de la PBH
Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
PBH: argumentos a favor
Confirma diagnstico y excluye otros
Clasifica a los pacientes segn lesin, grado y estado
Existen pacientes con lesiones serias en PBH inicial
Transaminasas normales no excluye formas avanzadas
Gran utilidad para establecer el pronstico
Imprescindible en un estudio teraputico
Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62
PBH: valor pronstico
0
5
10
15
20
25
30
35
40
EHNA
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 4
Incidencia de
cirrosis (%)
Matteoni CA. Gastroenterology 1999; 118: 1413-9
PBH: valor pronstico
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
EHNA
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 4
Mortalidad
heptica (%)
Matteoni CA. Gastroenterology 1999; 118: 1413-9
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Factores de riesgo de fibrosis
Edad > 45 aos
GOT / GPT > 1
GGT / GPT > 1
GPT > 2 VN
IMC > 28 kg/m
2
DM tipo II
Hipertrigliceridemia
Enfermedades asociadas
Angulo P. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Mtodos no Invasivos para estimar la magnitud de Fibrosis Heptica
M M todos Serol todos Serol gicos: gicos:
AST/ALT ratio (AST y ALT)
PGA index (plaquetas, GGT, apo-A)
Fibrotest (GGT, haptoglobina, bilirrubina, apo-A y alfa-2-
macroglobulina
M M todos por Im todos por Im genes: genes:
Fibroscan (transelastografa heptica)
Utilidad para establecer los extremos del espectro:
ausencia de fibrosis vs fibrosis avanzada
Indicaciones de biopsia heptica
Establecer pronstico
Decisin teraputica y ensayos clnicos
NO: si se sospecha esteatosis simple
SI: ante sospecha de EHNA
Cuando existan dos o ms factores de riesgo de fibrosis
Garca-Monzn C. Gastroenterol Hepatol 2004; Vol 3
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Tratamiento:
No existe tratamiento farmacolgico especifico
Dos tipos de medidas:
evitar txicos hepticos conocidos
tratar los factores etiolgicos asociados
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Tratamiento no-Farmacolgico
Prdida de peso:
El objetivo inicial es el 10% del basal (3-4 Kg al mes)
Dieta hipocalrica:
Pobre en cidos grasos saturados,carbohidratos y rica en fibras
Ejercicio aerbico:
Un mnimo de 3 veces por semana
Normalizacin del hepatograma y mejora de la esteatosis.
No hay evidencias claras de que mejore la inflamacin
(esteatohepatitis)
Tratamiento Basado en la Teora del Doble Impcto
Resistencia a la
insulina
Stress oxidativo
AUDC
Vitamina E C
SAMe
Betana
N-acetil cistena
Reduccin peso
Dieta Ejercicio
Ciruga baritica
Metformina
Thiazolidinedionas
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Hipoglucemiantes -resistencia insulnica
Metformina
Troglitazona,pioglitazona y rosiglitazona
Mejora histolgica ------promisorio
Hipolipemiantes
Clofibrato,gemfibrozil,atorvastatina
Mejora bioqumica pero no histolgica
Citoprotectores
AUDC, taurina no til para el NASH
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
Antioxidantes
Vitamina E, betana no hay evidencia suficiente de que sean efectivos
Otros
Orlistat de la lipasa disminuye absorcin y aumenta excrecin de
grasas
Probucol- hipolipemiante de efecto antioxidante
Losartan- inhibidor de la angiotensina II con propiedades antifibrticas ,
mejorara la resistencia insulnica
Pentoxifilina- inhibidor de produccin de tnf
Tratamiento Quirurgico- ciruga baritrica mejorara esteatosis
inflamacion y fibrosis
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
CONCLUSIONES:
El HGNA es una de las causas ms frecuentes de hepatopata en
occidente
Dentro del espectro de HGNA el NASH puede progresar a fibrosis
y cirrosis
El HGNA se asocia a insulino resistencia primer impacto- que
origina esteatosis
El NASH requiere para su desarrollo segundo impacto-
peroxidacin lipdica, inflamacin y apoptosis
No existe an terapia efectiva para el HGNA/NASH
El HGNA es el componente heptico del sindrome metablico, el
tratamiento inicial debera ir dirigido a corregir sus comorbilidades-
--insulino resistencia
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
CONCLUSIONES:
La dieta y el ejercicio constituye el tratamiento de base para todos
los pacientes
Gran desarrollo de numerosos frmacos , faltaran ms estudios
En obesos mrbidos la ciruga baritrica se asocia a mejora
histolgica del NASH
La PBH es el nico mtodo que permite diferenciar la esteatosis
simple de la esteatohepatitis y lamagnitud de la fibrosis
La PBH debera indicarse de forma selectiva
Se han propuesto numerosas variables clnicas y bioqumicas para
estimar compromiso histolgico-fibrosis-pero ninguna es
probadamente efectiva