4.

1 AGENTES TROMBOLTICOS DE 1 GENERACIN

4.1.1 Estreptoquinasa (SK):

Identificada en 1933 por Tillet y Garner (1), utilizada en un
primer ensayo teraputico para disolver un derrame
pleural en 1948 (32) y administrada intravenosamente por
primera vez en 1955 (33).

Estructura qumica: La SK es una protena extracelular no
enzimtica constituida por una cadena polipeptdica
compuesta por 415 aminocidos sin puentes disulfuro y
un Pm de 47.400 daltons, que se obtiene, principalmente,
de cultivos de streptococos beta-hemolticos del grupo C.

Mecanismo de accin: La SK por s misma carece de
actividad proteoltica precisando de su unin con el
plasmingeno en proporcin 1:1 para formar el complejo
activador. Este complejo es el verdadero activador del
plasmingeno, hidrolizando al resto del plasmingeno a
nivel del enlace Arg561-Val562 y transformndolo en
plasmina (34). El plasmingeno que se une a la SK
mantiene su estructura funcional ("kringles"),
responsables de su afinidad por la fibrina, una propiedad
la cual es mantenida, aunque en un menor grado, por el
complejo SK-plasmingeno.

La SK, por tratarse de un fibrinoltico no especfico, no
slo activa al plasmingeno unido a la fibrina sino tambin
al plasmtico, induciendo hiperplasminemia. Adems
tambin provoca depleccin del fibringeno circulante y
de los factores V y VIII de la coagulacin con aumento
concomitante de los productos de degradacin del
fibringeno en plasma. Se ha descrito tambin un
disminucin de los niveles de antitrombina III,
antiplasmina y alfa1-macroglobulina tras el tratamiento
con SK. Con la dosis usual de 1.500.000 UI, el fibringeno
disminuye a un 20% aproximadamente de su valor inicial y
hay un aumento de los productos de degradacin del
fibringeno; sin embargo, y a pesar de la existencia de
este estado ltico sistmico se ha observado
prcticamente la misma incidencia de complicaciones
hemorrgicas que con otros agentes trombolticos que
presentan mayor afinidad por la fibrina (35).

Por otra parte, la plasmina estimula la conversin de
kalikreingeno en kalicrena, por lo que la infusin de SK
produce liberacin de quininas. A este hecho se ha
atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en
la mayora de los pacientes que reciben SK.

Farmacocintica: La cintica de este frmaco no es bien
conocida, ya que su concentracin plasmtica y su vida
media dependen de su afinidad por el sustrato y de las
concentraciones plasmticas de anticuerpos anti-SK. A
diferencia de los frmacos fibrino-especficos, el efecto
fibrinoltico de la SK no es directamente proporcional a la
dosis administrada y vara marcadamente de un paciente
a otro. Esto es, en parte debido a la variabilidad en el nivel
de anticuerpos anti-SK y en parte debido al inusual
mecanismo de accin, el cual precisa la presencia de
plasmingeno como cofactor y como sustrato.

Tras su administracin intravenosa, la SK es eliminada del
torrente circulatorio de forma bifsica: a) la fase ms
rpida se debe a la inactivacin parcial de la SK por
anticuerpos especficos, de manera que cantidades
pequeas de SK son eliminadas con una vida media de 4
minutos; se ha objetivado que para neutralizar los
anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas se
precisan dosis de SK de 350.000 UI.; b) tras la saturacin
de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor parte de la
SK libre se une con el plasmingeno para formar el
complejo activador de la fibrinolisis; la eliminacin de la
SK en esta segunda fase se produce con una vida media
aproximada de 30 minutos.

Los ttulos de anticuerpos anti-SK aumentan rpidamente
a los 5-6 das de su administracin, alcanzando
concentraciones mximas varias semanas despus (ttulos
de 50-100 veces superior a los basales), y se normalizan a
los 4-6 meses, por lo que una nueva administracin de SK
durante este perodo es controvertida (35).

La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el
rin en forma de pptidos y aminocidos. La SK apenas
atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos
especficos s, por lo que debera evitarse su
administracin durante las primeras 18 semanas de
gestacin (36).

Efectos secundarios: Al igual que ocurre con otros
frmacos trombolticos, la principal complicacin del
tratamiento con SK es la hemorragia, la cual est
relacionada con la dosis y duracin de la infusin
intravenosa. El sitio de sangrado ms frecuente es el lugar
donde se ha realizado un procedimiento invasivo. En un
estudio que incluy 5.860 pacientes tratados con SK se
observ sangrado mayor en un 0,3 % de los pacientes y
menor en un 3,7 % en ausencia de cualquier
procedimiento invasivo (37).

La hemorragia que se puede provocar tras un tratamiento
fibrinoltico viene dada por dos factores: a) por una parte,
debido a la lisis de la fibrina del trombo, en los lugares de
dao vascular, y b) por otra, al estado ltico sistmico que
se crea como resultado de la formacin sistmica de
plasmina que produce fibrinogenolisis, destruccin de
otros factores de la coagulacin especialmente factor V y
VIII, deplecin de fibringeno y generacin de productos
de degradacin del fibringeno con accin anticoagulante.

La SK debido a su origen bacteriano es antignica y por
tanto puede producir reacciones alrgicas. Un 4 % de los
pacientes del Second International Study of Infarct
Survival (ISIS-2) que recibieron SK tuvieron reacciones
alrgicas incluyendo fiebre, escalofros, urticaria o rash. El
shock anafilctico afortunadamente es muy raro (0,1-0,5
%); sin embargo, la hipotensin arterial precis
resucitacin con fluidoterapia en 7-10 % de los pacientes
(38). En nuestra experiencia la hipotensin arterial es ms
frecuente (aprox. 70%) durante la infusin i.v. de SK,
predominantemente, en IAM de localizacin Inferior, si
bien se corrige con aporte rpido de volumen.

Con poca frecuencia la administracin de SK produce
vmitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia, flebitis,
hipertransaminemia, alteraciones del sistema nervioso
central (delirio, depresin, reacciones psicticas, etc.) y
afectacin renal (glomerulonefritis por formacin de
inmunocomplejos). Tambin se han descrito algunos
casos de sndrome de Guillain-Barr supuestamente
relacionados con SK, al igual que la aparicin de sndrome
de distrs respiratorio agudo (39).

Durante muchos aos se ha estado debatiendo si los
pacientes tratados con SK APSAC deban recibir una
nueva dosis. Varios estudios se han realizado en esta lnea
y actualmente se ha demostrado que tras el tratamiento
con estos frmacos, el organismo crea anticuerpos tipo Ig
G que perduran durante aproximadamente 4 aos; sin
embargo, no hay ningn estudio que haya demostrado
que estos valores serolgicos estn asociados con un
aumento en la frecuencia de aparicin de reacciones
alrgicas ni con una disminucin en la eficacia del
tratamiento tromboltico (40, 41, 42).

4.1.2 Uroquinasa:

La UK es un activador endgeno y no fibrinespecfico del
plasmingeno que fu aislada inicialmente en la orina
humana (2), obtenindose ms adelante a partir de
diferentes tejidos como endotelio, clulas renales y varios
tumores, y recientemente, utilizando tcnicas
recombinantes de DNA (43). Fue utilizada por primera vez
para el tratamiento del IAM en los aos 60 y actualmente
es el tromboltico recomendado para el tratamiento del
IAM en Japn, siendo su actividad tromboltica similar a la
de la SK, pero su aplicacin en clnica ha estado limitada
por su alto coste y por la inexistencia de grandes estudios
randomizados que prueben su eficacia.

Estructura qumica: La UK es una sern-proteasa similar a
la tripsina, compuesta por dos cadenas polipeptdicas (A y
B) de 20.000 y 34.000 daltons, respectivamente, y unidas
por un puente disulfuro, siendo sta la forma fisiolgica o
nativa. Bernick y Barlow demostraron en cultivos
celulares que la aparicin de UK era precedida por la de
un proenzima inactivo, pro-UK, de cadena nica y 54.000
daltons de peso molecular. Posteriormente se comprob
que la pro-UK era convertida en la forma activa por la
accin de la plasmina que hidroliza el enlace peptdico
Lis158-159Isol dando lugar a la UK de doble cadena,
tambin denominada HMW-UK (44).

Ms tarde, utilizando distintos mtodos experimentales
(45), se han descrito dos formas de UK con pesos
moleculares de 54.000 (HMW-UK) y 36.000 (LMW-UK)
daltons. Se ha comprobado que la HMW-UK es la forma
nativa mientras que la de bajo peso molecular (LMW-UK)
es el resultado de la degradacin proteoltica de la UK
nativa por la uropepsina de la orina o durante su proceso
de purificacin. En general, las preparaciones comerciales
de UK contienen ambas en proporciones diferentes, de
acuerdo con el mtodo usado para su purificacin y a
pesar de las diferencias observadas in vitro, ambas formas
de UK tienen similar eficacia "in vivo" (46).

Mecanismo de accin: La UK acta activando al Glu-
plasmingeno por rotura de un enlace peptdico Arg561-
Val562 y produciendo los cambios estructurales
necesarios para la formacin de Glu-plasmina, una enzima
proteoltica tripsina-"like", la cual degrada a la fibrina y a
otras protenas plasmticas (47).

Al igual que la SK es un activador no fibrinespecfico por
lo que provoca un estado ltico sistmico. La
administracin de UK produce una disminucin rpida de
la concentracin plasmtica de plasmingeno y de forma
paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina.
Cuando alcanza concentraciones elevadas, adems de
fibrinolisis, puede producir alteraciones de la coagulacin
al reducir los niveles plasmticos de fibringeno y de los
factores V y VIII de la coagulacin, y provoca la formacin
de productos de degradacin del fibringeno.
Actualmente ningn agente tromboltico tiene capacidad
para lisar el cogulo sin producir efectos sistmicos.

Farmacocintica: La cintica plasmtica de la UK es
biexponencial con una semejante fase inicial (vida media
de 4 minutos) para ambas formas y una vida media final
ms corta para la forma HMW-UK, aproximadamente de
10-20 minutos (48). El metabolismo de la UK no est bien
estudiado en el hombre, pero parece que la mayor parte
se metaboliza en el hgado y una proporcin pequea es
eliminada por la orina en su forma activa.

Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una
relacin directa entre la dosis de UK administrada y el
efecto farmacolgico inducido, de tal manera que puede
establecerse una correlacin lineal entre la actividad
tromboltica plasmtica y la dosis de UK. Esta estrecha
relacin es debida probablemente a su mecanismo de
accin y a la ausencia de anticuerpos neutralizantes.

Efectos secundarios: Al igual que la SK su principal efecto
secundario es la hemorragia. La UK carece de propiedades
antignicas en humanos por lo que su administracin no
produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones de
hipersensibilidad a diferencia de la SK. Esto supone que el
tratamiento puede ser repetido en cortos espacios de
tiempo.

Las preparaciones de UK pueden tener propiedades
adversas ya que existe una actividad tromboplstica
residual incluso en las preparaciones altamente
purificadas, lo que provoca un estado transitorio de
hipercoagulabilidad, caracterizado por una elevacin de la
concentracin del factor VIII y un aumento del tiempo de
tromboplastina parcial al inicio de la infusin. Sin
embargo, a pesar de su efecto potencial sobre el sistema
de coagulacin, no se han observado efectos secundarios
debidos a este estado transitorio de hipercoagulabilidad
(49).

4.2 AGENTES TROMBOLTICOS DE 2 GENERACIN

Es un grupo de trombolticos de los cuales el mejor
estudiado y conocido es el t-PA. Este grupo tambin
incluye otros como los derivados acilados del complejo
activado SK-plasmingeno (APSAC) y la UK de cadena
nica (pro-UK scu-PA).

La caracterstica fundamental de estos frmacos (t-PA y
scu-PA) es la posibilidad terica de lograr una trombolisis
selectiva. Debido a su especificidad por la fibrina (Fig.4),
debe ser posible el uso de estos agentes para la lisis
selectiva de fibrina y, por consiguiente evitar el aumento
en los niveles de plasmina circulantes que conllevan a la
digestin del fibringeno y otras protenas del organismo.
Estudios en humanos demostraron que la especificidad
por la fibrina de estos frmacos no es absoluta y que dosis
teraputicas efectivas causan un grado variable de
fibrinogenolisis, siempre menor que el observado tras la
administracin de SK. En definitiva, se pretenda reducir la
incidencia y/o severidad de complicaciones hemorrgicas,
pero esto, actualmente an no se ha conseguido.

4.2.1 Activador tisular del plasmingeno (t-PA):

La existencia de un activador tisular del plasmingeno fue
demostrada en 1947 por Astrup y Permin (50) y, ms
tarde, Todd observ que la actividad de esta sustancia se
localizaba en las clulas endoteliales vasculares, pero
hasta 1983 no se obtuvo la prueba definitiva de que el t-
PA se sintetizaba en clulas endoteliales (51). En 1980 se
identific el t-PA en clulas de melanoma y un ao ms
tarde se purific dicho enzima de cultivo de dichas clulas.
El aislamiento del cdigo complementario del DNA, su
localizacin en el cromosoma 8, su introduccin en el
genoma de clulas ovricas de hamster y su posterior
expresin en cultivos de estas clulas, ha facilitado la
produccin a gran escala de este frmaco, as como
mediante tcnicas de ingeniera gentica.

Estructura qumica: El t-PA es una enzima producida de
manera natural por las clulas endoteliales vasculares del
hombre y se considera el mediador endgeno clave en la
activacin del plasmingeno intravascular (52). Es una
glicoprotena de 68.000 daltons de Pm y constituda por
530 aminocidos. Es sintetizada y secretada
primariamente como molcula de cadena nica (sct-PA,
Alteplase), dividindose posteriormente en una doble
cadena (tct-PA, Duteplase) unidas por un nico puente
disulfuro debido a la rotura del enlace Arg278-Ile279 por
la accin de una serie de protenas endgenas tales como
la plasmina, kalicreina tisular y factor X activado. Esta
doble cadena contiene una cadena pesada A con un Pm
de 36.000 daltons y 278 aminocidos derivada de la parte
amino-terminal y una cadena ligera B con un Pm de
32.000 daltons y la secuencia de aminocidos 279-530 del
extremo carboxi-terminal.

Estructuralmente, la regin amino-terminal se compone
de varios dominios homlogos a otras protenas: a) los
residuos del 1 al 43 son homlogos a los de la
fibronectina, denominado dominio "finger"; b) los
residuos comprendidos entre las aminocidos 44 y 91 son
homlogos a los del factor de crecimiento epidrmico
(dominio EGF); y c) los residuos del 92 al 173 y del 180 al
261 son homlogos a las regiones "kringle" del
plasmingeno.

La regin "kringle-2" junto con el dominio "finger" son
esenciales para la unin con la fibrina mientras que el
dominio EGF es el que permite la fijacin a las clulas
hepticas para su posterior aclaramiento. La regin
carboxi-terminal (279-530) es homloga a la de otras
protenas sricas y contiene la regin responsable de la
actividad cataltica compuesta por los siguientes
aminocidos: His322, Asp371 y Ser478 (53).

Ante la presencia de fibrina, no han sido observadas
marcadas diferencias entre la actividad de las dos
variantes de t-PA (54).

Mecanismo de accin: La fibrinolisis fisiolgica es regulada
por una serie de interacciones moleculares entre el t-PA,
plasmingeno,PAI-1, alfa2-antiplasmina y fibrina. En
ausencia de fibrina, el t-PA activa pobremente el
plasmingeno por tratarse de un agente
fibrinespecfico. Sin embargo, al formarse la fibrina, el t-
PA y plasmingeno se unen al cogulo y, de forma
ordenada y secuencial, se produce la activacin del
plasmingeno.

El t-PA tiene una gran especificidad por la fibrina, lo que
supone un gran aumento de su actividad enzimtica en
presencia de fibrina y esto parece ser el resultado de un
cambio conformacional tanto en el t-PA como en el
plasmingeno producido tras la unin a la fibrina. El t-PA y
el plasmingeno se unen a la fibrina directamente gracias
a la presencia de los dominios "kringle". El plasmingeno
tiene cinco dominios "kringle", teniendo una alta afinidad
por la fibrina el primero de ellos. El t-PA posee dos
dominios "kringle" y el segundo junto con el dominio
"finger" es esencial para la unin con la fibrina (55).

La alta afinidad del t-PA por el plasmingeno en presencia
de fibrina permite la activacin eficaz de la fibrina del
cogulo, mientras que no se produce en plasma una eficaz
activacin del plasmingeno. A diferencia de la plasmina
libre, que es rpidamente inhibida por la alfa2-
antiplasmina, la plasmina formada sobre la superficie de
la fibrina tiene sus lugares de unin de lisina (LBS) y su
lugar activo ocupado, por lo que es lentamente inactivada
por la alfa2-antiplasmina (vida media de 10 a 100 seg
comparada con la de la plasmina libre que es de 0,1 seg).
La cadena sencilla de t-PA una vez en la superficie de la
fibrina es rpidamente convertida a cadena doble (56).

La relativa especificidad del t-PA sobre la fibrina parece
aumentar la velocidad con la que este agente consigue la
recanalizacin coronaria respecto a otros agentes no
fibrinespecficos, adems de aumentar la capacidad para
lisar cogulos relativamente antiguos (57). Por el
contrario, esta temprana tasa de recanalizacin se ha
acompaado por una mayor incidencia de reoclusiones,
13% frente al 8% con respecto a los agentes no
fibrinespecficos (58). Al parecer este aumento de la tasa
de reoclusiones esta relacionada con la escasa depleccin
de fibringeno que se provoca (59) ya que, a dosis
convencionales, los niveles de fibringeno srico apenas
disminuyen un 50% de su valor, con una elevacin mnima
de los productos de degradacin del fibringeno. Otras
propiedades del t-PA son la activacin del sistema del
complemento y activacin de plaquetas in vivo.

Farmacocintica: La farmacocintica del t-PA puede ser
explicada por un modelo bicompartimental (60),
compuesto por un compartimento central, el plasmtico,
y otro perifrico. En estudios experimentales en animales
se ha visto una rpida acumulacin y degradacin en el
hgado, y una lenta velocidad de eliminacin del t-PA del
plasma en animales que haban sufrido una hepatectoma
funcional.

Se ha demostrado que el t-PA es eliminado casi
exclusivamente por el hgado al ser reconocido a nivel del
dominio EGF, aunque no puede excluirse la contribucin
de otros mecanismos fisiolgicos en su eliminacin, como
puede ser el catabolismo pulmonar a pesar de que su
significacin sea muy escasa (61). La vida media inicial del
t-PA recombinante en sujetos sanos es de 5-6 minutos,
siendo la vida media final de aproximadamente 64
minutos (62).

Efectos secundarios: El efecto secundario ms comn, al
igual que ocurre con otros agentes trombolticos, es el
riesgo de hemorragia, siendo ste prcticamente el
mismo que para la SK o la UK, a pesar de que el t-PA es
bastante fibrinespecfico. La incidencia de hemorragia es
menor cuando se utiliza en el tratamiento del IAM
comparado con otras enfermedades como la trombosis
venosa, ya que la duracin del tratamiento en este ltimo
caso es mayor.

La incidencia observada de hemorragia cerebral con dosis
de 100 mg, es del 0,4 % que asciende al 1,3 % cuando la
dosis aumenta; mientras que la frecuencia de sangrado
gastro-intestinal es del 5 %, hemorragia genito-urinaria
del 4 %, equimosis del 1 %, y hemorragia retroperitoneal,
gingival y epistaxis < del 1%. Las hemorragias menores a
nivel de los lugares de puncin venosa o arterial son
frecuentes, situndose entre un 25-50 % (63).

No se han descrito reacciones inmunolgicas ni alrgicas
graves, aunque s se han observado algunos casos de
hipersensibilidad leve como prurito o urticaria (63). Otros
efectos secundarios pueden ser nuseas y vmitos,
hipotensin arterial y fiebre, aunque no se sabe hasta que
punto son debidos al tratamiento o son atribuibles al
propio IAM (57).

4.2.2 Complejo activador SK-plasmingeno acilado
(APSAC):

Es un complejo equimolecular no covalente formado por
SK y plasmingeno humano (lis-plasmingeno), cuyo
centro cataltico ha sido acilado de forma reversible por
un derivado p-anisol (p-amidinofenil-p-anisate). Dicha
molcula es inactiva y se halla protegida de los inhibidores
circulantes hasta que sufre la deacilacin.

Este frmaco tiene una serie de ventajas tericas: a)
mayor vida media (90-100 minutos), lo cual permite su
administracin en bolo (64); b) es un frmaco no
fibrinespecfico aunque presenta mejor unin a la fibrina y
acumulacin en el trombo, por lo que causa menor
fibrinogenolisis que la SK; c) menor incidencia de
reacciones adversas secundarias al tratamiento: las
reacciones alrgicas, incluyendo el shock anafilctico,
ocurren con la misma frecuencia, mientras que la
hipotensin es menos frecuente que tras el tratamiento
con SK (65).

4.3 AGENTES TROMBOLTICOS DE 3 GENERACIN

Este grupo est compuesto por una serie de agentes
trombolticos que intentan mejorar las caractersticas de
sus predecesores de 1 y 2 generacin. La mayora de
estos agentes no son utilizados en la clnica, ya que estn
en fase experimental y casi todos son obtenidos por
ingeniera gentica. Son pocos los trombolticos de 3
generacin que han comenzado a utilizarse en ensayos
clnicos con humanos, despus de extensos estudios de
experimentacin "in vitro" y con animales y que
actualmente comienzan a utilizarse en la clnica diaria.

4.3.1 Reteplasa (r-PA):

Es un activador del plasmingeno cuyo diseo se bas en
el activador natural del plasmingeno de tipo tisular y es
elaborado por tcnicas genticas de recombinacin en E.
coli (66). Consiste en una molcula de cadena nica que
contiene 355 aminocidos correspondiente a las
secuencias de codificacin del 1 al 3 y del 176 al 527
aminocidos del t-PA nativo. Su expresin en E.coli
produce una protena no glicosilada que se acumula
dentro de las clulas en forma de cuerpos de inclusin
inactivos que tienen que ser replegados in vitro y
purificados para restaurar su estructura nativa (67).

El gen de la reteplasa no tiene la secuencia de ADN
complementario que codifica los tres dominios N-
terminales ("finger", EGF y "kringle-1") que se encuentran
en el t-PA nativo, pero mantiene los dominios "kringle-2"
y proteasa srica en forma funcional (67), lo que le infiere
una serie de caractersticas diferenciales con respecto al t-
PA nativo.

Mecanismo de accin y farmacocintica: La reteplasa es
un activador del plasmingeno recombinante no
glicosilado y sus diferencias estructurales con la alteplasa
le confieren una vida media ms larga (18 minutos frente
a 3-6 minutos del t-PA), con dos consecuencias derivadas:
primera, se necesita menos dosis de frmaco para
mantener niveles teraputicos, y segunda, puede
administrarse en forma de "bolus" intravenoso, iniciando
ms rpidamente la trombolisis y consiguiendo, por tanto,
una reperfusin ms precoz.

Comparada con t-PA, la reteplasa tiene menos afinidad
por la fibrina debido a carecer del dominio "finger", el cual
es una regin homloga a la fibronectina y proporciona al
t-PA su alta afinidad de unin a la fibrina (68). Aunque es
deseable que la molcula presente una cierta
especificidad por la fibrina, ya que disminuye la
plasminemia, una afinidad muy alta puede comportar una
concentracin elevada del fibrinoltico en la superficie del
cogulo de fibrina, como ocurre con el t-PA, lo que
conlleva una menor penetracin en el cogulo. La r-PA al
presentar afinidad reducida, ve favorecida su penetracin
en el interior del cogulo, especialmente, cuando su
administracin es en forma de "bolus", lo que genera
picos elevados de concentraciones plasmticas que
favorecen la penetracin y difusin en el cogulo (67).

La reteplasa presenta aproximadamente un 20-30 % de la
potencia plasminogenoltica "in vitro" de la t-PA,
determinada mediante ensayos estndar (67). La
reteplasa , al igual que la alteplasa, se unen a la plasmina
a nivel del enlace Arg275-Ile276, lo que indica que las dos
molculas presentan los mismos dominios proteasa y
"kringle-2", perdiendo de la misma manera su actividad
cuando se incuban con el PAI-1. Por otro lado, la r-PA es
menos efectiva que la alteplasa en la lisis de cogulos
plasmticos ricos en plaquetas y trombos antiguos (69).

Las propiedades farmacocinticas de la reteplasa se han
estudiado en ratas, conejos, perros y primates (67). El
aclaramiento heptico representa una cantidad mucho
menor del aclaramiento plasmtico total en la reteplasa
que en la alteplasa en todas las especies estudiadas. La
reteplasa es eliminada principalmente por rin.

Efectos secundarios: Los efectos adversos y la seguridad
de la reteplasa se ha evaluado ampliamente en diversos
ensayos clnicos (INJECT, RAPID-1, RAPID-2 y GUSTO III). La
hemorragia interna puede producirse a nivel intracraneal,
retroperitoneal, gastrointestinal, genitourinario o
respiratorio, mientras que el sangrado externo o
superficial, se da en zonas de discontinuidad cutnea y,
normalmente, tiene relacin con procedimientos
invasivos. La incidencia global de sangrado en pacientes
que recibieron r-PA (doble bolo de 10 U + 10 U) en el
estudio INJECT (70), RAPID-1 (71) y RAPID-2 (72) fue del
21,1 %. Este porcentaje fue similar al de SK y alteplasa
(tabla IV).

El sangrado intracraneal constituye la mayor
preocupacin en cuanto a la seguridad en el uso de los
agentes trombolticos. La incidencia global fue del 0, 7 %
para la reteplasa. La incidencia global de accidentes
vasculares cerebrales (isqumicos + hemorrgicos) en los
3.805 pacientes tratados con r-PA en los tres ensayos
clnicos controlados fue del 1,1 %. No hubo diferencias
significativas en las tasas globales de accidentes
vasculares cerebrales entre r-PA y SK en el estudio
INJECT (1,23 % frente a 1 %) (tabla V).

En cuanto a las complicaciones cardiovasculares, en el
estudio INJECT se registr un nmero significativamente
menor (p<0,05) de pacientes tratados con r-PA que
presentaron insuficiencia cardaca congestiva y/o shock
cardiognico que los tratados con SK. La incidencia de
hipotensin, edema pulmonar, fibrilacin auricular o
flutter y asistolia, fue significativamente inferior en
pacientes tratados con r-PA, sufriendo al menos una
complicacin cardiovascular el 60 % de los tratados con r-
PA y el 63 % de los tratados con SK. Las diferencias entre
reteplasa y alteplasa observadas en los estudios RAPID-1 y
RAPID-2 no fueron significativas para ninguno de los
efectos cardiovasculares. La incidencia de complicaciones
alrgicas en el estudio INJECT fue menor para el grupo de
r-PA (1,1 %) que para el de la SK (2 %).

Fibrinolticos
Los fibrinolticos actan como trombolticos, pues activan
el plasmingeno para que se forme la plasmina, que
descompone la fibrina y, con ello, los trombos.
La utilidad de los trombolticos en el tratamiento del
infarto de miocardio est demostrada (seccin 2.10.1). La
estreptoquinasa y la alteplasa han reducido la mortalidad.
La reteplasa, y la tenecteplasa, estn autorizadas para el
infarto agudo de miocardio; se administran en inyeccin
intravenosa (la tenecteplasa se inyecta en bolo). Los
trombolticos estn indicados ante todo paciente con
infarto agudo de miocardio, si el beneficio del tratamiento
supera, en principio, el riesgo. En los ensayos se ha
comprobado que el efecto beneficioso es mayor para
aquellos con cambios del ECG que consisten en elevacin
del segmento ST (sobre todo, en el infarto de la cara
anterior) y en pacientes con bloqueo de rama. No hay que
negar el tratamiento tromboltico slo por razones de
edad, puesto que la mortalidad de este grupo es alta y el
descenso de la mortalidad es el mismo que en los
pacientes ms jvenes.
La estreptoquinasa se utiliza para tratar la trombosis
venosa potencialmente mortal; la alteplasa y la
estreptoquinasa se utilizan para la embolia de pulmn. El
tratamiento debe iniciarse de inmediato.
PRECAUCIONES. Riesgo de sangrado, entre otros con la
venopuncin o los procedimientos invasivos, el masaje
torcico externo, el embarazo (apndice 4: v. frmacos
pertinentes), los aneurismas abdominales o trastornos en
los que la tromblisis pudiera originar complicaciones
emblicas, como aumento de tamao de la aurcula
izquierda con fibrilacin auricular (riesgo de disolucin del
cogulo y embolizacin posterior), retinopata diabtica
(riesgo bajsimo de hemorragia retiniana), tratamiento
anticoagulante reciente o asociado.
CONTRAINDICACIONES. Hemorragia reciente,
traumatismo o ciruga (incluida la extraccin dental),
defectos de la coagulacin, ditesis hemorrgica,
diseccin de aorta, coma, antecedentes de enfermedad
cerebrovascular, sobre todo episodios recientes o con
discapacidad residual, sntomas recientes de posible
ulceracin pptica, hemorragia vaginal intensa,
hipertensin grave, enfermedad pulmonar activa con
cavitacin, pancreatitis aguda, hepatopata grave, varices
esofgicas; adems, en el caso de estreptoquinasa,
reacciones alrgicas previas a la estreptoquinasa o a la
anistreplasa (ya se ha retirado del mercado).
La persistencia prolongada de anticuerpos contra la
estreptoquinasa y la anistreplasa (ya retirada) puede
mermar la eficacia del tratamiento posterior, por lo que
no debe repetirse la administracin de estreptoquinasa
pasados 4 das desde su administracin inicial o de la
anistreplasa. Pueden aparecer anticuerpos tras el uso
tpico de la estreptoquinasa en heridas.
EFECTOS ADVERSOS. Los efectos adversos de los
trombolticos consisten sobre todo en nuseas, vmitos y
hemorragia. Cuando se utilicen trombolticos en el infarto
de miocardio, pueden aparecer arritmias por reperfusin.
Tambin puede aparecer hipotensin, que suele
controlarse elevando las extremidades inferiores,
reduciendo la velocidad de perfusin o suspendindola de
forma pasajera. Se ha descrito dolor de espalda. La
hemorragia suele limitarse al lugar de inyeccin, aunque
pueden aparecer hemorragias intracerebrales o en otras
localizaciones. La hemorragia grave obliga a retirar el
tromboltico y puede exigir la administracin de factores
de la coagulacin y frmacos antifibrinolticos (aprotinina
o cido tranexmico). La estreptoquinasa puede ocasionar
reacciones alrgicas (del tipo de erupcin, rubefaccin y
uvetis) y se ha descrito anafilaxia (si desea conocer los
detalles del tratamiento, v. Urgencias alrgicas, seccin
3.4.3). Rara vez se ha notificado sndrome de Guillain-
Barr tras el tratamiento con estreptoquinasa.

ESTREPTOQUINASA
Indicaciones: infarto agudo de miocardio (v. notas
anteriores y seccin 2.10.1); trombosis venosa profunda,
embolia pulmonar, tromboembolia arterial aguda y
trombosis venosa o arterial centrales de la retina; uso
tpico (seccin 13.11.7).
Precauciones: vanse notas anteriores.
Contraindicaciones: vanse notas anteriores.
Efectos adversos: vanse notas anteriores.
Posologa: infarto de miocardio: 1.500.000 UI durante 60
min. Trombosis venosa profunda, embolia pulmonar,
tromboembolia arterial aguda, trombosis venosa o
arterial centrales de la retina: perfusin intravenosa de
250.000 UI durante 30 min y luego 100.000 UI/h hasta 12-
72 h segn la respuesta y con control de los parmetros
de la coagulacin (consulte la ficha tcnica del producto).

ROQUINASA
Indicaciones: tromboembolismo arterial; trombosis
venosa profunda; trombosis de comunicaciones
arteriovenosas; trombosis coronaria; embolia pulmonar;
hemorragia retiniana; derrame pleural metaneumnico;
empiema pleural complicado.
Precauciones: vanse notas anteriores.
Contraindicaciones: vanse notas anteriores.
Efectos adversos: vanse notas anteriores.
Posologa: en perfusin intravenosa continua (en suero
salino isotnico): embolia pulmonar aguda masiva o
embolia pulmonar con inestabilidad: inicialmente 4.400
UI/kg en 10 min, seguida de perfusin continua de 4.400
UI/kg/h durante 12 h. Oclusiones de comunicaciones
arteriovenosas: 5.000-10.000 UI disueltas en 0,5-1 ml de
suero fisiolgico. Hemorragias intraoculares: 5.000-25.000
UI en instilacin intraocular directa. Derrames pleurales
metaneumnicos y empiemas complicados: vase ficha
tcnica del producto.

ALTEPLASA
(rt-PA, activador tisular del plasmingeno)

Indicaciones: infarto agudo de miocardio (v. notas
anteriores y seccin 2.10.1); embolia pulmonar; ictus
isqumico agudo (el tratamiento debe efectuarlo
exclusivamente un especialista en neurologa).
Precauciones: vanse notas anteriores; en el ictus agudo,
vigilar la hemorragia intracraneal y la presin arterial (se
recomienda un antihipertensivo si la presin sistlica
supera los 180 mm Hg o la diastlica los 105 mm Hg);
insuficiencia renal (apndice 3).
Contraindicaciones: vanse notas anteriores; en el ictus
agudo: convulsiones asociadas al ictus, ictus grave,
antecedentes de ictus entre pacientes con diabetes, ictus
en el ltimo trimestre, hipoglucemia, hiperglucemia.
Efectos adversos: vanse notas anteriores; adems,
aumenta el riesgo de hemorragia cerebral en el ictus
agudo.
Posologa: infarto de miocardio: pauta acelerada (se inicia
en las primeras 6 h) de 15 mg en inyeccin intravenosa,
seguida de la perfusin intravenosa de 50 mg durante 30
min y luego 35 mg durante 60 min (dosis total de 100 mg
durante 90 min); dosis ms bajas para los pacientes de
menos de 65 kg).
Infarto de miocardio: empezar en las primeras 6-12 h con
10 mg en inyeccin intravenosa, seguidos de la perfusin
intravenosa de 50 mg durante 60 min y luego de 4
perfusiones, cada una de 10 mg durante 30 min (dosis
total de 100 mg durante 3 h; 1,5 mg/kg, como mximo, a
los pacientes que pesen menos de 65 kg).
Embolia pulmonar: 10 mg en inyeccin intravenosa
durante 1-2 min, seguidos de la perfusin intravenosa de
90 mg durante 2 h; como mximo, 1,5 mg/kg para los
pacientes que pesen menos de 65 kg.
Ictus agudo (el tratamiento debe iniciarse en las 3
primeras horas): administracin intravenosa durante 60
min de 900 g/kg (90 mg como mximo); empezar con
inyeccin intravenosa del 10 % de la dosis; el resto en
perfusin intravenosa. ANCIANOS mayores de 80 aos: no
recomendado.


En medicina y farmacia, un anticoagulante es una
sustancia endgena o exgena que interfiere o inhibe la
coagulacin de la sangre, creando un estado
antitrombtico o prohemorrgico. Se distinguen
sustancias endgenas, producidas por el propio
organismo y sustancias exgenas (frmacos):
Anticoagulantes endgenos
antitrombina
anticoagulante lpico
inhibidores de factores de coagulacin de las
paraprotenas

Frmacos anticoagulantes
Heparinas
Heparina no fraccionada (heparina sdica)
Acelera la accin de la antitrombina III e inactiva el factor
Xa de la cascada de coagulacin. Se administra de forma
intravenosa. Requiere monitorizacin del tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPA). Su accin se
revierte con sulfato de protamina.
Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
La heparina de bajo peso molecular inactiva el factor Xa.
Se administra de forma subcutnea, y tiene una vida
media ms larga.
Inhibidores selectivos del factor Xa
Frmacos como fondaparinux.

Anticoagulantes orales
Inhibidores de la vitamina K: cumarinas
Son frmacos como el acenocumarol o la warfarina.
Inhiben la sntesis heptica de los factores de coagulacin
dependientes de vitamina K. Estn contraindicados en el
embarazo por producir efectos teratognicos.

Anticoagulantes inhibidores directos de trombina.
El dabigatran es un inhibidor directo de la trobmina, es un
profrmaco que se transforma rpidamente en dabigatran
de forma directa y reversible a la trombina, eliminacin
va renal. Vida media de 14 horas. Su actividad
anticoagulante es predecible y no necesita
monitorizacin. No se metaboliza por las isoenzimas del
citocromo p450, escasas interacciones farmacolgicas.

Nuevos anticoagulantes orales
Son frmacos como dabigatrn, rivaroxaban o apixaban.


La warfarina es un medicamento anticoagulante oral que
se usa para prevenir la formacin de trombos y mbolos.
Inhibe la produccin de factores de coagulacin
dependientes de la vitamina K y as reduce la capacidad
de la sangre de coagular. Su mtodo de accin ms lenta
hace que generalmente se requiera ms de un da para
notar su efecto despus de primera dosis.1 Hay algunos
riesgos asociados con terapia con warfarina, incluyendo
sangrado excesivo, interacciones con otros frmacos, y
malformaciones congnitas, as que los pacientes que la
toman deben ser vigilados con cuidado por sus mdicos.2
Se pueden dar altas dosis de vitamina K para contrarrestar
los efectos de la warfarina, aunque a menudo la inhibicin
completa ocurre solo hasta 12-24 horas despus la
administracin.3

La warfarina se deriva de la micotoxina anticoagulante
natural dicumarol, que se encuentra en el trbol dulce
putrefacto y que causa la muerte por sangrado excesivo
de los animales que comen la planta.1

Uso mdico[editar]
La warfarina se usa principalmente para reducir el riesgo
de trombosis y tromboembolismo en pacientes
predispuestos a formar estos cogulos peligrosos. Por su
desarrollo lento de los efectos antitrombticos y su
mtodo de administracin oral, se emplea a menudo en
terapia a largo plazo.4

Indicaciones[editar]
Se administra para prevenir trombosis venosa y embolia
pulmonar en pacientes de alto riesgo, como los que ya
han padecido este tipo de cogulo aberrante o los que se
han sometido a ciertos procedimientos quirrgicos.5 6
Otras indicaciones incluyen afecciones cardacas como
fibrilacin auricular y la presencia de una vlvula
mecnica, que tambin aumentan el riesgo de formar un
cogulo que puede causar un derrame.5 Tambin se usa
en la prevencin de ataques de corazn en pacientes con
infartos previos, a veces en conjunto con la aspirina.5

Posologa y supervisin[editar]
La dosificacin especfica que mantiene el nivel de
anticoagulacin teraputico depende de factores como
edad, dieta, predisposicin gentica e interacciones con
otros frmacos, as que se determina empricamente.7
Por eso, se realizan exmenes de sangre con frecuencia
para que la dosis se pueda cambiar cuando sea necesario.
La prueba ms usada es la razn normalizada
internacional (INR, por sus siglas en ingls), que mide de
una manera estandardizada la actividad de las vas
extrnseca y comn de coagulacin. Cambios en los
niveles de 3 de los 4 factores dependientes de la vitamina
K (II, VII, y X) se reflejan en la INR. El valor normal es de
1,0, pero durante terapia anticoagulante la INR debe ser
mayor. Para los pacientes que toman warfarina,
frecuentemente la INR ptima es entre 2,0 y 3,0, pero
puede ser entre 3,0 y 4,0 en pacientes con un riesgo
mayor de coagulacin.5

Cuando se empieza terapia con warfarina, el efecto
antitrombtico del frmaco no se desarrolla
completamente hasta unos das despus de la primera
dosis.8 Generalmente se administra heparina, un frmaco
anticoagulante que tiene un efecto casi inmediato,
durante al menos 5 das al comienzo de la terapia, hasta
que la INR se estabilice a un nivel adecuado.9
Anteriormente se usaban dosis altas al iniciar la terapia
con warfarina. Sin embargo, esas dosis de carga se
asociaban con un riesgo mayor de hemorragia, y
paradjicamente, podan causar un estado
hipercoagulante por la inhibicin de protenas C y S,
promoviendo el desarrollo de necrosis cutnea.10 6 El
American College of Chest Physicians y el American
College of Cardiology recomiendan una dosis inicial entre
5 y 10 mg.7 5

Complicaciones[editar]
Hemorragia[editar]
El tratamiento con warfarina reduce los niveles
plasmticos de factores de coagulacin claves en la
hemostasis. Por eso, la sangre de los pacientes que toman
warfarina no puede coagular tanto como lo normal. La
anticoagulacin oral se asocia con un riesgo elevado de
hemorragia severa, que puede ocurrir externamente o en
sitios internos como el crneo y el tubo digestivo.11 Este
riesgo aumenta con edad, la presencia de otras
enfermedades y el tratamiento simultneo con aspirina,
antiinflamatorios no esteroideos, o drogas
antiplaquetarias.5 La terapia con warfarina debe ser
reducida o suspendida hasta que la prdida de sangre se
controle. En casos ms serios se puede administrar la
vitamina K1, plasma fresco congelado, o soluciones de
factores de coagulacin para que la sangre coagule.10

Necrosis cutnea inducida por warfarina[editar]
La necrosis cutnea inducida por warfarina (NCIW) es una
complicacin poco comn pero seria. Los sntomas
empiezan de 3 a 6 das tras la administracin inicial de
warfarina. Los primeros sntomas son generalmente
cambios de sensacin.12 Luego, aparecen petequias,
ampollas hemorrgicas, y finalmente, lesiones necrticas.
La patogenia de esta condicin an no se conoce con
certeza, pero se ha propuesto que la reduccin en el nivel
de protena C por la accin de la warfarina contribuye a su
desarrollo. Los niveles de protena C caen rpidamente en
la etapa temprana del tratamiento, antes de que el efecto
anticoagulante completo se logre. Por eso, la actividad
coagulante de la sangre se aumenta, produciendo
oclusiones en los vasos sanguneos de la piel que provoca
necrosis.13 La deficiencia gentica de protena C y otros
estados hipercoagulantes hereditarios incrementan la
probabilidad de desarrollar NCIW.13 Para prevenir esta
complicacin, se recomienda que no se administren dosis
de carga altas y que se administre heparina hasta que la
warfarina reduzca los niveles de los factores de
coagulacin adecuadamente.13 Tratamientos para la
necrosis ya severa incluyen la suspensin de la warfarina,
la administracin de heparina, vitamina K, y plasma fresco
congelado, e intervenciones quirrgicas.12

Interacciones dietticas[editar]
La vitamina K inhibe la accin de la warfarina, as que los
pacientes que consumen alimentos ricos en vitamina K a
menudo requieren dosis ms altas del frmaco.10 Se
sugiere que los pacientes deben mantener una dieta con
un contenido estable de vitamina K, para que sus niveles
de anticoagulacin no cambien radicalmente.2 El alcohol
tambin afecta el metabolismo de la warfarina.10

Interacciones con otros frmacos[editar]
Las interacciones medicamentosas de warfarina son
complicadas y numerosas. Otros frmacos pueden
aumentar o disminuir la actividad de enzimas hepticas,
afectando el metabolismo de la warfarina. Por ejemplo,
frmacos como los barbitricos, la carbamazepina, y la
rifampicina hacen la eliminacin de la warfarina ms
rpida, mientras la amiodarona, la cimetidina, y el
metronidazol impiden su eliminacin.6 Tambin otros
medicamentos pueden interferir con el metabolismo de la
vitamina K o ocupar sitios en las protenas plasmticas
que se unen a la warfarina, desplazando a esta y
aumentando sbitamente la concentracin de warfarina
en el plasma.

Tratamiento durante el embarazo[editar]
A diferencia de la heparina, la warfarina puede cruzar la
placenta y entrar al torrente sanguneo del feto.5
Aumenta la tasa de aborto espontneo en un 24% e
interfiere con el desarrollo normal del feto.14 La
warfarina impide la formacin de los huesos fetales y
causa malformaciones congenitas.5 Por estos riesgos, no
se recomienda que se use la warfarina en el primer
trimestre, sino que la sustituya por la heparina.14 El
tratamiento con warfarina debe interrumpirse en las
semanas anteriores al parto anticipado, porque sus
efectos anticoagulantes pueden causar hemorragia
cerebral en el feto. A veces se administra heparina
durante todo el embarazo en vez de warfarina, aunque
esta terapia conlleva tasas ms altas de trombosis,
trombocitopenia, y osteoporosis.14 La warfarina no se
encuentra en la leche maternal.10

Farmacologa[editar]
Mecanismo de accin[editar]
La warfarina impide la accin de la enzima heptica que
reduce el 2,3 epxido de vitamina K, un paso clave en la
formacin de ciertos factores de coagulacin.10 La
vitamina K reducida es un cofactor esencial en la
carboxilacin de ciertos residuos glutamatos a -
carboxiglutamatos (Gla) en la produccin de los factores
II, VII, IX, X y las protenas anticoagulantes C y S.3 Este
proceso qumico oxida la vitamina, dejndola en la forma
de epxido. Para seguir carboxilndose los glutamatos, se
necesita reducir el epxido a la forma activa. Esta
reduccin se realiza en dos pasos. Primero, el epxido se
convierte en la quinona de vitamina K (vitamina K1), una
reaccin catalizada por la epxido reductasa de vitamina K
(VKOR). Luego, una quinona reductasa reduce la vitamina
K1 a la forma hidroquinona, que puede participar en la
carboxilacin de nuevo.10 La accin de la warfarina inhibe
la primera enzima, as previniendo la formacin de la
quinona e interrumpiendo el reciclaje necesario de
vitamina K. Sin los residuos de -carboxiglutamato
sintetizados con la ayuda de vitamina K, los factores II, VII,
IX, y X no pueden unirse a calcio divalente, un catin
necesario para su activacin normal.10 La vitamina K1
contrarresta los efectos de la warfarina, y se puede
administrar en casos de sobredosis, sangrado, o riesgo
elevado de sangrado peligroso.

Farmacocintica[editar]
La warfarina se absorbe fcilmente por el tubo digestivo,
ayudada por su solubilidad alta en lpidos, y tiene una vida
media entre 36 y 42 horas.15 7 Esta misma hidrofobicidad
hace que cruce la barrera placentaria. La mayora (99%)
de la warfarina encontrada en la plasma est unida a
albumina.6 Se excreta en el bilis y la orina.10

Generalmente se administra en una mezcla racmica de
dos enantimeros, con la forma S siendo la ms activa.5
10 Sin embargo, la forma S se elimina ms rpidamente
que la R.10

Farmacogentica[editar]
Variabilidad en el gen que codifica el citocromo P450 y el
que codifica la epxido reductasa VKOR afecta la
respuesta teraputica.

El complejo de citocromo P450 es encargado de
metabolizar la warfarina, cambindola a una forma que
puede ser eliminada del cuerpo.16 Los polimorfismos con
mayor importancia clnica se dan en la CYP2C9*2
(Arg144Cys) y la CYP2C9*3 (Ile359Leu), que en conjunto
hacen que sea ms probable una hemorragia con terapia
con warfarina.17 18 Estas dos variantes se encuentran en
aproximadamente el 30% de la poblacin.18
La enzima VKOR es el blanco molecular de la warfarina, as
que variantes en su estructura pueden responder en
maneras distintas al tratamiento. Polimorfismos en el gen
que codifica la subunidad 1 de este complejo se han
asociado con variaciones en la dosis diaria ptima en
pacientes afectados.