FARMACOLOGA

2010
APUNTES ANTIBIOTICOS
AUTOAPRENDIZAJE IA
Penicilinas
Docentes:
Dr. Miguel Reyes
Prof. Mara Ester Pesce
Ayudantes Alumnos:
Frances Norris
Valentina San Martn
Rodrigo Herrera
Hernn Herrera
Matas Arancibia
Andres under!ald
Manuel "orca
INSTRUCCIONES
- "os a#untes $ue se entregan corres#onden a la %ateria de la clase.
- "&alos atenta%ente
- El da de la clase se reali'ar un control (de entrada) sobre la
%ateria de los a#untes
- El da de la clase se reali'ar un traba*o de taller en gru#os
#e$ue+os, dirigidos #or un facilitador, $ue in-olucrar desarrollar una
gua de traba*o relati-a a los a#untes de la clase de autoa#rendi'a*e.
Al final de la acti-idad se entregar un infor%e gru#al, $ue lle-ar
nota.
Penicilinas
A. Background Histrico: "a #enicilina #ro-iene de un .ongo de la fa%ilia de los penicillium. Fue
descubierta en /012 #or Fle%%ing. Sin e%bargo su #roducci3n co%ercial co%en'3 en los a+os 456,
luego de $ue se .i'o #osible su sntesis. Fue el #ri%er antibi3tico descubierto, #ero el segundo en ser
co%erciali'ado, luego de las sulfas.
B. Estructura qumica:
Estn co%#uestas #or un anillo 78lact%ico 9co%:n #ara todas las #enicilinas y otros antibi3ticos 78
lact%icos, #or e*e%#lo cefalos#orinas; asociado a un anillo tia'olidina, los cuales unidos for%an el
anillo < a%ino#enicilnico, el anillo #rinci#al de las #enicilinas. =ienen una cadena lateral R/, las
-ariaciones en este radical son la $ue dan el es#ectro y las caractersticas far%acocin&ticas de los
distintos ti#os de #enicilinas.
Debido a la necesidad de au%ento del es#ectro y al incre%ento en la resistencia, se fueron creando
nue-as #enicilinas %ediante la %odificaci3n de su cadena lateral. As nacieron las a%ino#enicilinas
9gru#o a%ino en R/; co%o la a%#icilina, con es#ectro #ara gra% 98;, las carbo>i#enicilinas con acci3n
anti#seudo%3nica 9alde.ido en R/; co%o la carbenicilina, y las #enicilinas antiestfiloc3cicas, co%o la
clo>acilina, #ara contrarrestar el au%ento de la resistencia del estafilococo.
C. Mecanismo de accin:
"os antibi3ticos 78lact%icos en general son bactericidas y act:an %ediante la in.ibici3n de la sntesis de
#e#tidoglicano de la #ared bacteriana. =anto los gra% 98; co%o gra% 9?; tienen #e#tidoglicano en su
#ared, los gra% 9?; en %ayor cantidad. El #e#tidoglicano es necesario #ara darle solide' a la bacteria,
sin el la bacteria no #uede -i-ir.
E>isten unas en'i%as lla%adas P@P6s 9#enicilina binding #roteins; $ue son carbo>i#e#tidasas,
trans#etidasas y endo#e#tidasas, i%#licadas en la fase final de la for%aci3n de la #ared celular , estas
estn entre la %e%brana cito#las%tica y el es#acio #eri#ls%ico en el caso de los de gra% 98; y entre la
%e%brana y la #ared en los gra% 9?;.
El #e#tidoglicano esta for%ado #or %on3%eros de disacridos, N8acetil8glucosa%ina 9NAA; y N8acetil
%ur%ico 9NAM;, los cuales estn unidos a B a%inocidos 9#enta#&#tido;. Estos co%#onentes se
sinteti'an dentro de la c&lula, y son e>#ortados fuera de la %e%brana, en donde se #roduce la
transglicosilaci3n 9inde#endiente de P@P6s; y $uedan los %on3%eros listos #ara el ensa%bla*e. Es a.
en el ensa%bla*e donde act:an las P@P, #roceso $ue se deno%ina trasn#e#tidacion, y se #roduce
%ediante la for%aci3n de enlaces cru'ados entre distintos %on3%eros a tra-&s de #uentes a%ino, con
la consiguiente #&rdida de un a%inocido 9alanina; del #enta#&#tido.
"os betalact%icos se unen a estas #rotenas P@P e in.iben su funci3n i%#idiendo as la
trans#e#tidaci3n.
Estructura del anillo <
a%ino8#enicilnico.
"a #enicilina A #osee
un gru#o acetilo en R/.
Es$ue%ati'aci3n del
#roceso de
trans#e#tidaci3n
Entonces los antibi3ticos 78lact%icos act:anC
Dn.ibiendo la trans#e#tidaci3n del #e#tidoglicano
con lo cual i%#iden su ensa%bla*e, i%#idiendo con
esto el creci%iento y la re#licaci3n.
En c&lulas con su #ared ya for%ada, la e>#licaci3n
de su efecto se debe a $ue cuando se i%#ide la
trans#e#tidaci3n, se acti-an unas autolisinas $ue
acaban destruyendo indirecta%ente la c&lula,
%ediante esti%ulaci3n de autolisis.
De todas for%as se re$uiere una re#licaci3n acti-a #ara $ue e*er'a su acci3n
antibi3tica.
PBPs: Es una fa%ilia con 4 ti#os de #rotenas con acci3n en'i%tica trans#e#tidasa, tienen una funci3n
%uy i%#ortante dentro de la celula, aun$ue solo corres#ondan al /E de las #rotenas de %e%brana. Se
enu%eran de %odo ascendente 9/a, /b, /c, 1, etc; a %edida $ue -a dis%inuyendo su #eso %olecular y
su i%#ortancia dentro de la c&lula. De esta for%a las con PM F B5GD son esenciales, las de ba*o PM son
carbo>i#e#tidasas, las P@P / son i%#ortantes en la elongaci3n 9 uni3n a ella #ro-oca lisis;, las P@P 1 en
elongaci3n y for%a bacilar 9for%as redondas;, las P@P H en la di-isi3n 9for%as fila%entosas;. Es #or esto
$ue si un 78lact%ico act:a en la P@P /a, -a a tener un efecto %ayor y %as r#ido $ue uno $ue act:e en
la P@P 4, ya $ue la P@P /I tiene una funci3n %as trascendental dentro de la c&lula.
D. Esectro de accin y clasi!icacin.
1. Penicilinas naturales C Penicilina A, Penicilina V
a. Es#ectroC Ara% 9?; no #roductores de 7 J
lacta%asas, neu%ococo, %uc.os enterococos,
S. #yogenes, Neisseria s## 9%eningitidis
senible, #ero gonorrea es resistente;,
es#iro$uetas 9tre#one%a #alidu%; les#tos#ira y
borr.elia, Anaerobios Ara% 9?; y Ara% 98;
e>ce#to bacteroides y algunas Pre-otella.
2. Penicilinas antiestafiloc3cicas C %eticilina, %a>icilina,
clo>acilina, o>acilina, diclo>acilina
a. Es#ectroC estafilococo, #ierden eficacia #ara el
resto de las bacterias. Pierden acci3n contra
enterococo.
3. A%ino#enicilinas C a%#icilina, a%o>icilina
a.Es#ectroC Recu#era todo el es#ectro de
Penicilinas, acci3n contra enterococo, H pylori.
Ms acti-as $ue #enicilina A contra Enterococcus
faecalis y "isteria %onocytogenes, #ero %enos
acti-as sobre es#ecies de Stre#tococcus.
Se agregan algunos bacilos gra% 98; no
#roductores de 7 J lacta%asas co%o E. coli 9cada -e' .ay %s resistencia;
4. Penicilinas anti#seudo%3nicas C gran acci3n gra% 98; %antiene es#ectro de #enicilinas.
a. Karbo>i#enicilinas 9carbenicilina, ticarcilina;C %enos acti-as contra enterococo
b. Lreido#enicilinas 9#i#eracilina;C a%#lio es#ectro de acti-idad contra bacterias gra%#ositi-as
y gra%negati-as, incluyendo anaerobiasM #ero son %enos acti-as $ue #enicilina A y
a%ino#enicilinas contra es#ecies de Stre#tococcus y Enterococcus.
E. Mecanimos de resistencia "acteriana a #$lact%micos.
/. BetalactamasasC Al unirse un antibi3tico a las P@PNs se #roducen se+ales $ue inducen la sntesis
de P@PNs fi*as o solubles. Produce algunas :tiles en la tras#e#tidaci3n, #ero ta%bi&n #roduce
algunas inacti-as en la sntesis de la #ared, $ue act:an uni&ndose al antibi3tico 78lact%ico y
desacti-ndolo %ediante la .idr3lisis del anillo 78lact%ico. =ienen la ca#acidad de luego liberarse
de el y unirse a otra %ol&cula de antibi3tico 78lact%ico #ara re#etir el #roceso, esto las .ace %uy
eficientes ya $ue una 78lacta%asa #uede .idroli'ar %uc.as %ol&culas de antibi3tico.
Se clasifican en gru#os A, @, K y D, sin e%bargo .ay una e>ce#ci3n, ya $ue las del gru#o @
9%etalobetalacta%asas fi*as; act:an de diferente for%a.
&ios y Caractersticas de #$lactamasas
'(ue son las #$)EE*
Se deno%inan 78lacta%asas de es#ectro e>#andido. Son un ti#o de betalacta%asas $ue se
locali'an en #las%idios, lo cual las .ace transferibles entre ce#as y es#ecies bacterianas. Su
#re-alencia -a en au%ento, es#ecial%ente en E. coli y O. #neu%oniae 94/E #osee @"EE;.
Deri-an de otras betalacta%asas 9=EM y SHV;, y son ca#aces de .idroli'ar -arios ti#os de 78
lact%icos co%o #enicilinas, cefalos#orinas y %onobact%icos. Esto .ace a las bacterias $ue
las #oseen, alta%ente resistentes.
1. +mermea"ilidad de mem"rana e,terna y E!lu-o acti.o: En el caso de los gra%98;, se #uede
i%#edir la entrada y uni3n del antibi3tico a las P@P, %ediante desregulaci3n de la sntesis de sus
#orinas 9no las #roduce;, o eli%inando las ya sinteti'adas. Esto no #er*udica a la bacteria #or$ue se
in.iben selecti-a%ente las #orinas #or las $ue entra el antibi3tico, y se %antienen algunas #ara la
entrada de nutrientes. Ptro %ecanis%o de resistencia es el eflu*o acti-o, el $ue in-olucra bo%bas
9#roteicas; $ue sacan el antibi3tico $ue entr3. Estos dos %ecanis%os de resistencia se asocian
general%ente a la #roducci3n de 78lacta%asas, lo cual au%enta a:n %s su resistencia.
H. Cam"ios en la a!inidad de las PBPs or los #$lact%micos: %ediante %utaciones, la bacteria
sinteti'a otras P@P con %enor afinidad #or un 78 lact%ico, de esta for%a el antibi3tico #ierde su sitio
de uni3n en la bacteria y crea resistencia. Esto .a ocurrido en el neu%ococo y en el estafilococo $ue
antes eran sensibles a #enicilina.
/. /armacocin0tica 1!armacodinamia
Poseen una far%acologa %uy -ariada ya $ue las %odificaciones %oleculares de cada gru#o les
confieren %odificaciones en sus caractersticas. En general tienen escaso -olu%en de distribuci3n, su
eli%inaci3n es #redo%inante%ente renal, asociada a %etabolis%o .e#tico #arcial. "as #enicilinas
naturales y las anti#seudo%nicas no se absorben -a oral, debido a $ue #oseen inestabilidad al %edio
cido, a e>ce#ci3n de la #enicilina V. Kon res#ecto a las a%ino#enicilinas, la a%o>icilina tiene buena
absorci3n -a oral, #ero la a%#icilina act:a %e*or -a endo-enosa.
Su distribuci3n es a%#lia, e>ce#to o*o, #r3stata, #ncreas y SNK 9sin e%bargo la infla%aci3n de las
%eninges la au%enta;. "as #enicilinas naturales y antiestafiloc3cicas tienen alta uni3n a #rotenas.
Klase A%ber 8
@us.
"ocali'aci3n
gen&tica
=i#o Sustrato
A
1a,1b,1c,1e,1f
Kro%oso%as
Plas%idios
Ara%9?;, Ara% 98;
=EM J SHV
7"EE
Penicilinas,
Kefalos#orinas
Q Karba#ene%es
@
H
Kro%oso%as
Metalo 7
lacta%asas
=odos e>ce#to
%onobacta%es
K
/
Kro%oso%as,
Plas%idios
A%#K
Penicilinas,
Kefalos#orinas
D
1d
Plas%idios Klo>acilinasa Penicilinas, Klo>acilina
=odos los betalact%icos son tie%#o de#endientes, esto $uiere decir $ue %ientras %ayor tie%#o se
encuentren sobre la Koncentraci3n Dn.ibitoria Mni%a 9KDM;, %s efecto antibi3tico #oseen, es #or esto
$ue se utili'an inter-alos de ad%inistraci3n cortos 9cada <82.rs;. A la -e' #oseen %ni%o o nulo efecto
#ost antibi3tico 9Korres#onde al efecto bactericida residual $ue #resenta el antibi3tico luego de .aber
descontinuado su uso;
2. 3sos Clnicos:
Penicilinas naturalesC Dnfecci3n #or Estre#tococo gru#o @ en e%bara'ada 9S. agalactiae;, infecciones
causadas #or S. #yogenes co%o a%igdalitis, fiebre reu%tica infecciones de #iel y #artes blandas
9erisi#ela, i%#&tigo, foliculitis;. Dnfecciones #or es#iro$uetas co%o la sfilis 9=re#one%a #allidu%;.
Dnfecciones #or S.#neu%oniae sensible, %eningitis %eningoc3cica 9N. Meningitidis;
A%ino#enicilinasC Lso en infecciones gra-es asociadas a%inogluc3sidos y nitroi%ida'oles 9otros ti#os de
antibi3ticos, -er clases siguientes;. En neu%ona ad$uirida en la co%unidad, otitis %edia, sinusistis se
utili'an s3las o asociadas a cido cla-ulnico. Dnfecciones urinarias altas y ba*as. Dnfecciones #or
enterococo, "isteria %onocytogenes, y co%o alternati-a en le#tos#irosis.
Penicilinas Antiestafiloc3cicasC Dndicaci3n en infecciones #or cocos gra% 9?; sensibles co%o SAMS
9estafilococo aureus %eticilino sensible;, infecciones de #iel y te*idos blandos co%o celulitis, for:nculo.
Neu%onia estafiloc3cica,;, artritis s&#tica, se#sis, endocarditis.
Penicilinas anti#seudo%3nicasC
Karbo>i#enicilinas 9carbenicilina;C uso en infeccion urinaria alta, #ielonefritis, y #seudo%onas sensibles
Lreido#enicilinas 9#i#eracilina;C :til #ara infecciones #or bacilos gra% 98; co%o #seudo%onas y Olebsiella
sensibles.
H. 4eacciones ad.ersas e interacciones:
4AM:
Hi#ersensibilidad, $ue #uede ir desde ras. .asta s.ocG anafilctico, causados #rinci#al%ente #or los
%etabolitos cidos #eniciloico y #enicilnico, ta%bi&n der%atitis, -asculitis y enfer%edad del suero
9fiebre, urticaria, #oliartralgias, eru#ci3n cutnea; %ediadas #or DgE, %s frecuente%ente causadas #or
PNK y A%#icilina.
Reacti-idad cru'ada con las cefalos#orinas #uede ocurrir en H a BE.
Manifestaciones AastrointestinalesC -3%itos, diarrea, intolerancia. El uso de a%#icilina #uede causar
diarrea #or Klostridiu% difficile 9alteraci3n de flora intestinal;.
He%atol3gicasC disfunci3n #la$uetaria #or carbo>i#enicilinas, ane%ia .e%oltica. A%bas raras.
Renales e .idroelectrolticas C nefritis intersticial #or #enicilinas antiestafiloc3ccicas e .i#oGale%ia #or
sobrecarga s3dica causada #or PNK y carbo>i#enicilinas
SNKC El uso intratecal de PNK y a%#icilina #ro-oca con-ulsiones.
+nteraccionesC "a in.ibici3n de la #ared bacteriana #or las #enicilinas fa-orece el acceso de los
a%inogluc3sidos a su sitio de acci3n intrabacteriano 9sinergis%o;. Probenecid, cido acetil saliclico,
sulfin#ira'ona e indo%etacina in.iben la secreci3n tubular de las #enicilinas #udiendo llegar a du#licar su
-ida %edia. Pueden dis%inuir la -ida %edia de los a%inogluc3sidos en #acientes con falla renal. E-itar la
ad%inistraci3n con*unta con antibi3ticos bacteriostticos ya $ue antagoni'an el efecto bactericida.
+. Presentaciones en C5ile:
Penicilina A s3dicaC Dnyectable E.V 3 D.M frasco8a%#olla /.555.555 L.D y 1.555.555 L.D
Penicilina @ @en'atinaC Dnyectable E.V 3 D.M frasco8a%#olla <55.555 L.D y /.155.555 L.D
A%o>icilinaC Ko%#ri%idos B55%g, RB5%g y /grM sus#ensi3n de 1B5%g, B55%g y /gr SB%l
A%o>icilina STcido Kla-ulnicoC Ko%#ri%idosM A%o>icilina B55%g ? Acido Kla-ulnico /1B%g
A%o>icilina 2RB%g? Tcido Kla-ulnico /1B%g
Sus#ensi3nC A%o>icilina 1B5%g ? Tcido Kla-ulnico <1.B%g
A%o>icilina 455%g ? Tcido Kla-ulnico BR%g
Klo>acilinaC co%#ri%idos B55%g
Fluclo>acilinaC c#sulas B55%gM sus#ensi3n de 1B5%g