BASES MOLECULARES

Considerando los trastornos que originan morbilidad y secuelas graves como incapacidad fsica
o deficiencia mental, las influencias genticas adquieren mayor trascendencia, sto obliga a
tener un mayor conocimiento de los factores genticos y su influencia en la enfermedad
humana adems de la diversidad gentica en poblaciones "normales".
La variabilidad entre los seres vivos tiene como factor comn una notable unidad L! C"L#L!,
que contiene en su interior al ncleo y es en ste en donde ocurren los cambios durante el
fen$meno de divisi$n celular, los cromosomas %del griego chroma, color soma, cuerpo&, que
son los elementos que contienen los genes o unidades de herencia y cuyo nmero es
constante para cada especie.
La membrana nuclear en su superficie e'terna se contina con el (etculo "ndoplsmatico
(ugoso y posee ribosomas, mientras que en su superficie interna se relaciona con la
cromatina, material del que estn constituidos los cromosomas.
! intervalos regulares, las superficies e'terna e interna de la membrana nuclear se fusionan y
forman los poros los que permiten el intercambio de informaci$n entre le ncleo y el citoplasma.
! travs de ellos via)an al citoplasma las distintas clases de !(* mensa)ero %m!(*&, de
transferencia o soluble %t!(*& y ribo%r!(*&,ribosomal para participar en la sntesis de
protenas.
+arte de la cromatina est condensada y apretadamente enrollada constituyendo los
denominados cromocentros, y se denomina heterocromatina, el resto es la eucromatina, que
consiste de fibras desenrolladas, es electr$nicamente plida y metab$licamente activa.
La cromatina consiste de fibras de !-* unidas a la protenas %del tipo de histonas&, siendo su
subunidad fundamental el nucleosoma. "l !-* %cido deso'irribonucleico& es el material, y el
cual tiene que reproducirse de tal manera que la informaci$n y tambin dirige la sntesis de
protenas %polipptidos&, molculas constituidas por secuencias definidas de amin$acidos.
+ara cumplir esta funci$n, la informaci$n gentica esta
codificada en el !-* segn la secuencia de las bases
nitrogenadas %las que unidas a una pentosa y enla.adas
en la secuencia por radicales fosfato, forman la doble
hlice de cadenas complementarias, modelo de /atson y
Cric0&, las cuales de 1 en 1 %tripletas& van formando las
palabras del comple)o c$digo gentico. Cada tripleta
codifica un aminocido. #n gen es una secuencia de
tripletas que ordena una secuencia de aminocidos con
un polipptido. La sntesis de las protenas se reali.a en
los ribosomas del citoplasma.
Los genes o unidades fundamentales de la herencia estn ocupando sitios o %lugares& loci
definidos en los cromosomas y son los responsables de las caractersticas estructurales
metab$licas de la clula y, por consiguiente, de los caracteres fsicos o clnicos de un individuo,
lo que conocemos como su fenotipo.
"l con)unto de los genes de un su)eto constituye su genotipo, los genes se transmiten de una
clula a otra y de los padres a su descendencia. Los genes estn alineados a lo largo de la
estructura comos$mica y los que ocupan los mismos lugares en los cromosomas hom$logos se
denominan alelos. 2i los dos alelos son iguales, %!! o aa& se dice que individuo es homocigoto
para ese par de alelos, si son diferentes %!a&, el individuo es heterocigoto. "l gen que se
e'presa en estado heterocigoto se llama dominante, y se designa con letras maysculas %!& el
gen que solamente puede e'presarse cuando se encuentra en estado homocigoto %aa&, se
llama recesivo y se designa con letras minsculas. +or lo cual el fenotipo se representar
-ominante !!3 afectado, !a3 adectado, aa3 sano
(ecesivo aa3 afectado, !a3 sano,!!3 sano
DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGA MOLECULAR.
"l !-* constituye el dep$sito fundamental de informaci$n gentica. "sta informaci$n es
copiada o trascrita en las molculas de ARN, cuyas secuencias de nucle$tidos contienen el
c$digo para las secuencias especficas de aminocidos. "ntonces se produce la sntesis de las
protenas, en un proceso en el que interviene la traduccin del !(*, ""l enlace molecular
entre estos dos tipos de informaci$n relacionados %el cdigo d ADN de los genes y el cdigo
d a!ino"cidos de las protenas& es el ARN".
La informaci$n del !-*, el !(* y las protenas est interrelacionada del !-*, dirige la
sntesis y la secuencia de !(* y ste dirige la sntesis y secuencia de los polipptidos.
!simismo, e'isten protenas implicadas en la sntesis y el metabolismo del !-* y !(*. "ste
flu)o de informaci$n se conoce como el DOGMA CENTRAL.
4. 2ntesis de ARN mediante un proceso Transcripcin.
5. "l ARN! es transportado desde el n#c$o a$ citop$as!a donde la secuencia de ARN es
descodificada %traducida& en los Ri'oso!as los cuales estn compuestos de protenas
estructurales asociadas con un tipo de ARN ( ARNr.
1. La traduccin implica a ARNt el cual proporciona el n$ac del ARN! y la secuencia de
a!ino"cidos de la protena.
CITOGENTICA
Con e'cepci$n de las clulas de la lnea germinal, todas las clulas del cuerpo se denominan
clulas somticas. Los 67 cromosomas de las clulas somticas humanas constituyen 51
pares. -e stos, 55 son iguales en varones y mu)eres, se denominan autosomas. "l par
restante comprende los cromosomas se'uales
8 99 en mu)eres.
8 9: en varones
Los miembros de un par de cromosomas %denominados cromosomas hom$logos& contienen
informaci$n gentica empare)ada "genes ordenados en la misma secuencia" pero en cada uno
de los loci pueden tener formas idnticas o ligeramente diferentes del mismo gen, llamadas
alelos. #n miembro de cada par de cromosomas se hereda del padre y el otro de la madre.
"'isten dos tipos de divisi$n celular
8 ;itosis divisi$n normal de las clulas somticas por la que el cuerpo crece, se diferencia y
lleva a cabo la regeneraci$n tisular.
8 ;eiosis s$lo se produce en clulas de la lnea germinal. <casiona la formaci$n de clulas
reproductoras %=ametos&, cada una con s$lo 51 cromosomas uno de cada clase de autosomas
y un 9 o un :.
CICLO DE UNA C)LULA *OM+TICA.
La mitosis es la ms corta de las cuatro etapas del ciclo celular.
+osterior a la mitosis la clula entra en una fase denominada
=4 en la que no se produce sntesis de !-* y puede llevar horas, das o incluso a>os, la
progresi$n del ciclo celular esta gobernado por una serie de puntos de control que determinan
la cronologa de cada paso de la mitosis. !dems, estos controles vigilan y comprueban la
precisi$n de la sntesis de !-*, si detecta da>o en el genoma, estos controles mit$ticos
detiene la progresi$n del ciclo celular hasta que se repara o, si el da>o es e'cesivo recibe
$rdenes de llevar acabo la apoptosis.
La ?ase 2 etapa de sntesis de !-* la cual se replica y se convierte en un cromosoma
bipartido compuesto por dos cromtides hermanas. Los e'tremos de cada cromosoma %o
cromtide& estn marcados por tel$meros, compuestos por secuencias de !-* especiali.adas
que aseguran la integridad del cromosoma durante la divisi$n celular y fsicamente se
encuentran unidas por un centr$mero el cual se asocia con una serie de protenas especficas
para formar el cinetocoro, el cual sirve para acoplar cada cromosoma a los microtbulos del
huso mit$tico y gobernar los movimientos cromos$micos durante la mitosis. "sta fase tiene su
tiempo caracterstico de replicaci$n el cual dura de 7@Ahrs.
La fase =5 en esta breve etapa se producen cidos ribonucleicos y protenas, y la clula va
creciendo para, finalmente, doblar su masa total antes de la siguiente mitosis. "sta fase termina
cuando la clula entra en mitosis.
Las fases =4, 2 y =5, constituyen la interfase. "n clulas humanas tpicas, las tres fases duran
entre 47 y 56 horas, mientras que la mitosis dura de 4 o 5 horas. !lgunos tipos de clulas,
como las neuronas y los gl$bulos ro)os, no se dividen en absoluto una ve. que se han
diferenciado por completo, y quedan detenidas de manera permanente durante =4 en una fase
conocida como =B.
MITO*I*.
"l proceso de la mitosis es continuo, pero se distinguen cinco etapas +rofase, +rometafase,
;etafase, !nafase y Celofase.
+rofase Condensaci$n gradual de los cromosomas, desintegraci$n y desaparici$n del nuclolo
y el comien.o de la formaci$n del huso mit$tico y los centromas se mueven gradualmente hacia
los polos de la clula.
+rometafase (uptura de la membrana celular los cromosomas se dispersan por la clula y se
acoplan a los microtbulos del huso mit$tico. Los cromosomas empie.an a moverse hacia un
punto situado a medio camino "(euni$n".
;etafase Los cromosomas alcan.an su m'ima condensaci$n. 2e disponen en el plano
ecuatorial de la clula, equilibrados por las idnticas fuer.as e)ercidas sobre los cinetocoros de
cada cromosoma por los microtbulos que surgen de los dos polos del huso.
!nafase los cromosomas se separan por su centr$mero. Las cromtides hermanas de cada
cromosoma se convierten en cromosomas hi)os independientes que se mueven hacia los polos
opuestos de la clula.
Celofase Los cromosomas comien.an a descondensarse a partir de su estado altamente
condensado, se empie.a a formar una membrana nuclear alrededor de cada ncleo hi)o y cada
ncleo vuelve de forma gradual a su estado de interfase.
+ara completar el proceso de la divisi$n celular, el citoplasma se escinde por un proceso
denominado Citocinesis, que comien.a cuando los cromosomas se acercan a los polos del
huso. +or ltimo, tenemos dos clulas hi)as completas, cada una con ncleo que contiene toda
la informaci$n gentica de la clula original.
MEIO*I*.
! diferencia de la mitosis, la meiosis permite la reducci$n del nmero de cromosomas por
medio de dos sucesivas divisiones celulares denominadas primera y segunda divisiones
mei$ticas s$lo la primera es precedida de la duplicaci$n de los cromosomas. Los cromosomas
se aparean % los hom$logos& en la primera divisi$n de la meiosis y reali.an un proceso de
intercambio de material gentico, denominado entrecru.amiento %crossing@over&, que tiene
notable importancia en la evoluci$n y variaci$n gnica de las especies que se reproducen
se'ualmente.
La profase de la primera divisi$n mei$tica est a su ve. dividida en D etapas
4.@ Leptoteno cromosomas aparecen como delgados filamentos.
5.@ Cigoteno, anfiteno o sinapteno cromosomas hom$logos se aparean formando los
bivalentes, gracias a la formaci$n del comple)o sinaptonemal constituido por 1 elementos
paralelos, electrodensos, uno central y dos laterales llamados sinapt$meros.
1.@ +aquiteno Los cromosomas se han ido acortando y cada uno aparece formado por 5
cromtides, por lo cual el bivalente presenta 6 filamentos %ttradas& en ntima asociaci$n. "n
esta fase ocurre el entrecru.amiento.
6.@ -iploteno.@ Comien.a la separaci$n de los bivalentes quedando unidos en los llamados
quiasmas los cuales son la manifestaci$n citol$gica del entrecru.amiento. ! medida que
progresa el diploteno, los quiasmas parecen moverse hacia los e'tremos del cromosoma,
proceso llamado de terminali.aci$n de los quiasmas.
-iacinesis.@ Los cromosomas se contraen y los quiasmas se despla.an a los e'tremos.
"n la metafase de la primera divisi$n mei$tica los cromosomas bilaterales se colocan en el
plano ecuatorial de la clula.
-urante la !nafase los dos cromosomas miembros de cada par se separan y un miembro
va a cada polo. "sta separaci$n constituye la base fsica de la segregaci$n de los alelos.
"n la Celofase se completa la primera divisi$n de meiosis, la cual es seguida, despus de
un perodo intercintico por la ;"E<2E2 EE, sin nueva sntesis de -*!.
;etafase EE.@ Los cromosomas hom$logos, se colocan en el plano ecuatorial de la clula.
!nafase EE.@ <curre divisi$n longitudinal del centr$mero, completndose la migraci$n hacia
los polos en la Celofase EE.
Las dos clulas, con 51 cromosomas cada una y por consiguiente cuatro en total de la
segunda divisi$n mei$tica.
La meiosis presenta diferencias importantes segn sea var$n o mu)er.
"n el var$n, la esperermatognesis tiene lugar en el testculo, en donde los espermatogonios
se encuentran en la pared de los tbulos seminferos, multiplicndose activamente por mitosis.
Los ms maduros se acercan a la lu. del tbulo y se transforman en espermatocitos primario
origina dos espermatocitos secundarios y cada uno de stos, en la segunda divisi$n de
meiosis, dos espermtides que se transformarn en el proceso de espermiognesis, en los
espermato.oides o gametos masculinos.
-e los cuatro espermato.oides resultantes, dos llevan cromosoma 9 y dos cromosoma :
adems de los 55 cromosomas autosomas % 51 en total&.
"l ciclo de la espermatognesis dura en el hombre apro'imadamente F6 das, y en cada
eyaculaci$n se liberan alrededor de 5BB millones de espermato.oides.
"n la mu)er el ovocito primario produce un solo gameto funcional, el $vulo, que posee mayor
cantidad de citoplasma gracias a una divisi$n desigual, que adems del $vulo produce tres
corpsculos polares que degeneran. "l $vulo portar s$lo el gonosoma 9. !l nacimiento la ni>a
ha iniciado la primera divisi$n de meiosis en sus ms de 1BB BBB ovocitos primarios, pero la
han detenido en un estado que se denomina dictioteno.
2$lo 6BB ovocitos primarios continuarn la segunda divisi$n mei$tica, ya que partir de la
pubertad y hasta la menopausia, en cada ciclo menstrual un ovocito alcan.a su maduraci$n e
inicia la segunda divisi$n mei$tica. 2$lo los ovocitos secundarios que son fecundados terminan
la segunda divisi$n mei$tica. ! este proceso le denominamos <ogenesis.
"n 1B y DBG de los productos abortados espontneamente en el primer trimestre, se aprecian
anormalidades cromos$micas. "n el 4 de cada 5BB neonatos vivos %B.DG& es posible identificar
una aberraci$n cromos$mica. "n ni>os con retardo mental grave y malformaciones congnitas
se muestra que de 4B a 4DG de dicha poblaci$n tiene una anormalidad cromos$mica.
#tili.ando una muestra de sangre o en algunos casos una biopsia de te)ido, se puede hacer un
cultivo de clulas sometiendo los cromosomas a anlisis microsc$pico. Los cromosomas no
solo tienen un nmero constante en cada especie, sino que adems, presentan estructura y
morfologa definidas.
Los cromosomas se anali.an en la profase tarda o en la metafase, en las cuales cada
cromosoma consta de dos cromtides unidas por una constricci$n primaria que es el
centr$mero
-e acuerdo a la locali.aci$n de ste, hay 1 tipos de cromosomas en el humano
a& 2i el centr$mero est locali.ado en la parte media ;etacntrico
b& 2i el centr$mero est ms cerca de uno de los e'tremos 2ubmetactrico.
c& 2i est situado muy pr$'imo a uno de los e'tremos !crocntrico.
Los die. cromosomas acrocntricos en el humano tienen, adems, en el bra.o corto unas
formaciones que recuerdan palillos de tambor y que se denominan satlites.
"l ordenamiento de los cromosomas, de acuerdo con su tama>o y con la locali.aci$n del
centr$mero se llama cariotipo. Los cromosomas humanos se clasifican en F grupos que se
designan por letras
! Los ms grandes cariotipo e incluye a los pares 4,5 y 1.
"l 4 y 1 son metacntricos, y el 5 es submetacntrico.
H Comprende los ares 6 y D, submetacntricos
C +ares del 7 a 45 submetacntricos. 2e incluye el gonosoma 9.
- +ares 41.46 y 4D acrocntricos y con satlites en sus bra.os cortos.
" +ares 47,4F, y 4A submetacntricos, pero el 47 tiene centr$@ mero
ms hacia la parte media y constricci$n secundaria en su bra.o largo.
? +ares 4I y 5B metacntricos.
= +ares 54 y 55 los ms peque>os, acrocntricos y con satlites.
2e incluye el gonosoma : el que carece de satlites.
#tili.ando tcnica de bandas, los cromosomas ti>en formados por una secuencia de
segmentos claros y oscuros, o fluorescentes y no fluorescente, que forman las denominadas
bandas. Con estas tcnicas se detectan ms las variantes normales o polimorfismos de los
cromosomas. La tcnica ms usada es Handas =.
Alteraciones
4.@ !lteraciones en la estructura
Los agentes mutagnicos pueden alterar la estructura cromos$mica. "stos agentes pueden ser
fsicos %radiaciones&, biol$gicos %virus& o qumicos %como las mosta.as nitrogenadas, los
antimetabolitos y algunos antibi$ticos&.
2e consideran las siguientes alteraciones en la estructura
-eleci$n o prdida del material gentico
2i un cromosoma pierde un segmento de su estructura se dice que tiene.
2i la deleci$n ocurre en los dos e'tremos del cromosoma, la porci$n que porta el centr$mero
une sus e'tremos rotos y forma un cromosoma en anillo.
-uplicaci$n cuando una misma secuencia de genes aparece duplicada en el mismo
cromosoma.
Enversi$n cuando un segmento cromos$mico rota 4ABJ sobre s mismo y se coloca en el
cromosoma en forma invertida, quedando la secuencia normal de genes alterada. La inversi$n
puede ser paracntrica si el segmento invertido no incluye el centr$mero o pericntrica si el
centr$mero queda incluido.
Cranslocaci$n intercambio de segmentos cromos$micos entre cromosomas no hom$logos.
#n tipo especial es la fusi$n cntrica %translocaci$n robertsoniana& que ocurre entre
cromosomas acrocntricos.
#n isocromosoma es un cromosoma metacntrico formado por dos bra.os iguales que se ha
originado por divisi$n anormal del centr$mero.
"l cromosoma con dos centr$meros se llama dicntrico.
*,ndro!s d d$cin autos!ica-
5.@!lteraciones en el nmero
Las alteraciones en el nmero de cromos$mico pueden comprender todo el con)unto haploide
de cromosomas %euploidas& o s$lo implicar la prdida o ganancia de uno o ms cromosomas
%aneuploidas&.
Las euploidas no son compatibles con la vida y son por e)emplo triploidas
%1*&37I cromosomas, tetraploida %6*& o I5 cromosomas.
Las aneuploidas comprenden
;onosomas.@ Kace falta un cromosoma para completar los 67
Crisomas .@ Kay un cromosoma de ms 6F cromosomas.
Cetrasoma.@ Cuando hay 5 cromosomas iguales de ms %6A cromosomas&.
-oble trisoma.@ Cuando hay 5 cromosomas adicionales pero cada uno de ellos pertenece a
un par diferente.
Las aneuploidas se producen por falta de separaci$n %no disyunci$n& de los cromosomas
hom$logos en la meiosis, o durante la divisi$n mit$tica dando origen en este ltimo caso a las
mi'oploidas o mosaicos.
"l re.ago anafsico es otra causa de alteraci$n en nmero.
Cipo
*ombre de la
enfermedad
!normalidad -escripci$n
!neuploidas en 2ndrome de Crisoma 41 -efectos mltiples y muerte a la edad de 4 a 1
autosomas +atau
meses
?recuencia 4 en 7BBB nacimientos
(iesgo de recurrencia 2i un progenitor es
portador 4BG
+oca probabilidad de vida por las
malformaciones que presenta.

2ndrome de
"dLadrs
Crisoma 4A
-eformaciones del odo, defectos cardiacos,
espasticidad, otras lesiones, muerte a la edad de
4 a>o?recuencia en 6BBB nacidos vivos. ;s
frecuente en mu)eres %54&
+oca probabilidad de vida por las
malformacionesque se encuentren

2ndrome de
-oLn
Crisoma 54
+liegue cutneo sobre el o)o, grados variables de
retardo mental, corta estatura, lengua saliente,
deformidades cardiacas
"s la cromosomopata ms comn. ?recuencia 4
en 7BB I6G es por cromosoma adicional. -e 1 a
6G tiene trisoma por traslocaci$n
4@5G ;i'oploida
(iesgo de recurrencia
Crisoma (egular 4GCrisoma portadora de
translocaci$n - 54 o 54@55. 4B a DG. ;adre
+ortadora. +adre portador 5@DG. +adre o madre
portador de translocaci$n 54@544BBG
HERENCIA MENDELIANA
TRASTORNOS AUTOSMICOS DOMINANTES.
Los genes dominantes que producen caracteres anormales o enfermedades en los humanos
no son tan comunes. Estas n.r!dads s trans!itn n 'as a patrons d /rncia
snci$$os 0 pudn originars por distintos tipos d !utacions.
*i un padci!into c$,nico /rdado s ocasionado por una !utacin d un gn
$oca$i1ado n cua$2uira d $os autoso!as %Cro!oso!as 3455&, dci!os 2u ta$
padci!into s autos$mico. *i $ gn st" u'icado n $ cro!oso!a 6, /a'$a!os d un
padci!into ligado a 9, si $ gn stu7ira n $ cro!oso!a 0, sr,a ligado a : u
/o$"ndrica.
L!2 C!(!CC"(M2CEC!2 -" L! K"("*CE! !#C<2N;EC! -<;E*!*C" 2<*
?!CC<("2 O#" ;<-E?EC!* L! "9+("2EN* =P*EC!
E8EM9LO* CLNICO* DE 9ADECIMIENTO* AUTO*:MICO* DOMINANTE*.
9ADECIMIENTO. CARACTER*TICA*.
!condroplasia.
"s la condrodisplasia ms comn, 457,BBB (*. IBG se
trata de mutaci$n de novo, relaci$n con edad avan.ada
paterna. Calla ba)a desproporcionada, megalocefalia,
frente prominente, puente nasal deprimido e hipoplasia
facial media, agu)ero magno peque>o, hiperlordosis
lumbar y mano corta %presenta "signo del tridente"&.
!crocefalosindactilia.%2ndrome de
!pert&.
Encidencia de 447B,BBB (* la mayora son mutaci$n de
novo.Craneosinostosis Q sindactilia de manos y pies,
retraso mental, acrocefalia, frente alta, hipertelorismo,
estrabismo.2e locali.a en 4Bq5D y se denomina ?=?(5
%receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo
5&.
"nfermedad de Kuntington.
"nfermedad degenerativa del 2*C, movimientos
coreicos, deterioro mental progresivo, se puede
presentar en edad avan.ada, la muerte ocurre de 6 a
5B a>os despus de los sntomas. <curre fen$meno de
anticipaci$n en el que la edad de inicio se va
modificando en cada generaci$n hasta a ver casos
infantiles.
-isostosis craneofacial.%2ndrome de
Crou.on&.
Ciene e'presividad variable, 5D@1BG son mutaci$n de
novo. "l efecto del gen afecta solo en rea
craneofacial.+roptosis ocular con hipoplasia de las
$rbitas, estrabismo divergente, hipertelorismo,
prominencia frontal, nari. en pico de loro, paladar
estrecho, craneoestenosis en sutura lambdoidea,
coronal y sagital.
-isostosis ;andibulofacial.%2ndrome
de Creacher@Collins&.
;anifestaciones ms importantes son las
mandibulofaciales, se caracteri.a con penetrancia casi
del 4BBG. Kendidura palpebral antimongoloide con
coloboma de prpado inferior, ausencia parcial o total
de pesta>as inferiores, huesos malares y mandibulares
con hipoplasia, atresia de conducto auditivo e'terno y
sordera conductiva. =en causal CC<?E locali.ado en
Dq15
Kipercolesterolemia ?amiliar.
2e caracteri.a por concentraciones altas de
lipoprotenas de ba)a densidad %L-L& por mutaciones en
el receptor de L-L. "s la enfermedad gentica ms
comn con incidencia de 4DBB. presentan 'antomas,
opacidad corneal, arterioesclerosis mltiple, infarto al
miocardio. 2e manifienstade entre la 1R y 6R dcada.
2ndrome de ;arfan.
"nfermedad del te)ido conectivo con anormalidad de la
fibrilina codificada por gen 4Dq4D ?*H4. talla alta,
e'tremidades largas y delgadas, escasa grasa
subcutnea, hipotona muscular leve, dolicocefalia,
sublu'aci$n temporosuperior de cristalino, miospa,
desprendimiento de retina y escler$ticas a.ules.
+resentan defectos cardiovasculares
"nfermedad de Son (ec0linghausen.
%*eurofibromatosis&.
#na de las ms comunes con incidencia de 41BBB (*.
"l 6AG por mutaci$n de novo, probable relaci$n con
edad paterna avan.ada. "'presividad variable,
manchas caf con leche %ms de seis& neurofibromas
subcutneos en trayectos
TRASTORNOS AUTOSMICOS RECESIVOS.
En la herencia autosmica recesiva puee verse la reserva e !enes normales "
anormales #ue posee el ser humano " la manera en #ue se moi$ica la e%presin e la
herencia por los i$erentes moos e cru&amiento en la especie humana.
Se e%presan 'nicamente en presencia e una o(le osis el !en mutante )o en raros
casos en una sola osis* cuano el alelo normal su$re elecin o es omitio el
cromosoma homlo!o+. En t,rminos !enerales entra-an e$iciencias e en&imas*
incluios casi toos los errores innatos e meta(olismo. Se caracteri&an por una
situacin en la #ue los pro!enitores heteroci!otos son $enot.picamente normales " en
sus hi/os se o(serva una proporcin e un hi/o a$ectao por tres cl.nicamente normales
)e los cu0les os son portaores " uno es !enot.picamente normal+. 1as personas
a$ectaas por lo !eneral pertenecen a una sola !eneracin* e%cepto en el caso e cruces
eno!0micos en #ue un hi/o a$ectao puee casarse con un pariente portaor " e%iste la
posi(ilia e 23423 e #ue caa uno e sus hi/os a su ve& sean a$ectaos )herencia
pseuominante+.1os ras!os autosmicos recesivos son m0s $recuentes en la prole e
matrimonios entre consan!u.neos pues aumenta la posi(ilia e #ue los os cn"u!es
ten!an el mimo !en reces. As. hereamos sus !enes e un ancestro com'n.
1os pares e un hi/o a$ectao se consieran portaores " por lo tanto sus $uturos los
hi/os tienen la posi(ilia e uno e cuatro e ser a$ectaos. 1a eteccin e portaor
actualmente es posi(le en !ran n'mero e transtornos recesivos pero no lo es toav.a en
muchos otros* " solo se cuenta con ci$ras emp.ricas e ries!o. M0s e 533
paecimientos se conocen en el humano #ue tienen este tipo e herencia. E/emplos e
ellos la Mucovisciosis )$i(rosis #u.stica el p0ncreas+* la !alactosemia* la
$enilcetonuria* la tirosinosis* al al(inismo* el s.nrome e Mor#uio* el s.nrome e
6urler* la !luco!enosis " la en$ermea e Ta" Sachs. Se consiera el ries!o e
recurrencia e 728 por caa em(ara&o.
1AS CARACTER9STICAS :E 1A 6ERENCIA AUTOSMICA RECESIVA SON;
E8EM9LO* CLNICO* DE 9ADECIMIENTO* AUTO*:MICO* RECE*I;O*.
?ibrosis
Oustica.
Crastorno recesivo ms comn que afecta a ni>os de ra.a caucsica.
;utaci$n del gen C? su Encidencia 45DBB y portadores 45D. se caracteri.a
por afectar a los canales de Cl locali.ados en la membrana apical de las
clulas epiteliales.+ncreas e'$crino y pulmones son los ms afectados. 2e
caracteri.a por elevaci$n de *aCl en sudor.
?enilcetonuria.
Crastorno del catabolismo de la fenilalanina por mutaciones en el gen que
codifica la +!K en.ima que convierte la fenilalanina en tirosina de la cual
e'iste un incremento en el cido fenilpirvico. !ltera el desarrollo del sistema
nervioso central en la infancia temprana e interfiere con la funci$n del cerebro
maduro. La alteraci$n neurol$gica puede evitarse casi completamente
mediante modificaciones dietticas.
!lbinismo.
2e divide en tipo 4 y tipo 5. "l tipo 4se caracteri.a por la ausencia de pigmento
en el cabello, piel y o)os. *o hay predilecci$n por ra.as. ;uestran nistagmus,
fotofobia y agude.a visual disminuda.
Cay@2achs.
!lteraci$n en la en.ima Ke'osaminidasa !, generando una enfermedad por
acumulaci$n lisosomal las gangliosidosis =;5 imposibilitando la degradaci$n
de esfingolpidos %gangli$sido =;5&. Los genes que )uegan el papel primordial
de esta patologa son K"9@! y K"9@H. La poblaci$n primordialmente afectada
son los Tudos !sh0ena.is.Los ni>os afectados parecen normales hasta los 1@
7 meses de vida, posteriormente sufren un progresivo deterioro neurol$gico el
cual conduce hasta la muerte entre los 5@6 a>os de edad.
2ndrome de
Kurler
+erteneciente a las mucopolisacaridosis donde los mucopolisacridos o
glucosaminoglicanos %dermatn, heparn y condroitnsulfato& se acumulan en
los lisosomas por deficiencia de la alfa@L@iduronidasa. 2u acumulaci$n genera
tosquedad de los rasgos faciales %=argolismo&, retraso mental, anomalas
esquelticas y estatura corta.
<steognesis
Emperfecta
Crastorno heredado del colgeno tipo E afectando a la colgena alfa@4 y alfa@5
primordialmente, predisponiendo al paciente a presentar fracturas $seas an
con peque>os traumatismos as como deformidades esquelticas. La
osteognesis imperfecta tipo EE de carcter recesivo y letal. 2u incidencia es de
alrededor 44B,BBB su caracterstica primordial es que posee heterogeneidad
de locus %!- y !(& como heterogeneidad de alelo %5BB formas alternas&.
=alactosemia.
"rror innato del metabolismo de los hidratos de carbono. "'iste la
imposibilidad de metaboli.ar la galactosa %a.car de la leche& por deficiencia
de la en.ima galactosa@4@fosfato uridiltransferasa %=!LC&. Los pacientes son
normales en el momento de nacer, se desarrolla la patologa con problemas
gastrointestinales, cirrosis heptica y cataratas a las semanas de alimentarse
con leche.Causa retardo mental grave yUo la muerte si no se suspende la
ingesta de leche oportunamente.
!nemia de
?anconi.
La incidencia en heterocigotos es de 41BBCrastorno recesivo, es la forma ms
comn de anemia aplsica congnita, se caracteri.a por pancitopenia,anemia
macroctica, prpura trombocitopnica y anormalidades fsicas.
!parentemente mltiples genes son responsables por lo menos A en su
totalidad %?!@! a ?!@K&, en el 7B@7DG el ?!@! es el responsable. La edad
media de diagn$stico es entre 7@I a>os. Caractersticas clnicas incluyen
manchas hipopigmentadas, manchas caf claro, microcefalia, hipogonadismo
y estatura ba)a. La complicaci$n se presenta en la mayora a los 4B a>os de
edad con falla de medula $sea.
Trastornos ligaos a ! recesi"os
-ependen de genes situados en el cromosoma 9, que se e'presan s$lo en ausencia del alelo
normal. Los varones tienen un solo cromosoma 9, y los que tienen un gen mutante sufrirn la
enfermedad manifiesta, por lo tanto ya que son hemicogotos siempre sern afectados.
Las mu)eres tienen dos cromosomas 9, y en el caso que sur)a una mu)er afectada, tendr
seguramente una doble dosis del gen mutante o s$lo un cromosoma 9.
Los varones tienen la enfermedad, y las portadoras no afectadas son las que transmiten el
rasgo. *inguno de los hi)os de un var$n afectado recibe el cromosoma 9 del padre, y por tal, la
transmisi$n de var$n a var$n no es posible. La mu)er tiene la probabilidad de DBUDB de ser
portadora.
! menudo se detecta el estado de portador en una mu)er e'puesta a riesgo, pero es
prcticamente imposible e'cluirlo por completo %por la aplicaci$n y consecuencias de la
hip$tesis de Lyon&.La hip$tesis de Lyon se>ala que en toda clula dada solamente un
cromosoma 9 es el activo y el otro es el inactivo. La masa cromatnica nuclear %corpsculo de
Harr& representa al cromosoma 9 inactivado.
"n las mu)eres heterocigotas en quienes el cromosoma 9 normal queda inactivado, casi todas
las clulas tienen alguna manifestaci$n del ataque clnico. Las ni>as con un solo cromosoma 9
tambin muestran la e'presi$n completa de rasgos mutantes ligados a 9.
")emplo 2ndrome de Kunter, -istrofia ;uscular de -uchenne, Kemofilia ! y H, -eficiencia
=lucosa 7 fosfato -eshidrogenasa.
Trastornos Ligados a < Do!inants
-ependen de genes mutantes que son transportados en el cromosoma 9, que se e'presan en
dosis nicas, por lo tanto sufren el padecimiento las mu)eres heterocigotos y los varones sern
normales, en tanto que las hi)as sufrirn el trastornos.
6ERENCIA NO TRA:ICIONA1
6erencia mitoconrial
<atrones No Cl0sicos :e 6erencia Meneliana
Aem0s e los patrones cl0sicos e herencia meneliana* cromosmica " poli!,nica* en
estos 'ltimos a-os se est0n consierano otras $ormas e herencia #ue complementan a
a#uellas e interpretan ciertos mecanismos hereitarios #ue no se a/ustan a las $ormas
cl0sicas. Estos son;
IM<RONTA =ENOMICA.> Tanto la mare como el pare contri(u"en a trav,s e sus
!ametos con su material hereitario* pero la e%presin e los !enes puee ser istinta
se!'n el se%o parental el #ue proven!an. A esta e%presin i$erencial* "a sea a nivel e
alelos* se!mentos cromosmicos o cromosmas homlo!os.
E/emplo S.nrome e <raer ?ill" )elecin paterna* S.nrome e An!elman* elecin
materna.
:ISOMIA UNI<ARENTA1.> Se re$iere a la presencia e un par e cromosomas
homlo!os erivaos el mismo pro!enitor)heteroisom.a+. Cuano el mismo
cromosoma est0 presente en uplicao* se ha(la entonces e una isoisom.a.
:e esta manera se pueen herear os osis e !en mutao e las en$ermeaes
autonmicas recesivas.
E/emplo S. <raer ?ill"> isom.a materna* S. An!elman; isom.a paterna.
6ERENCIA MITOCON:RIA1.> Una pe#ue-a parte e :NA est0 locali&ao en la
mitoconria. Su herencia es e%clusivamente materna. A i$erencia e los !enes
nucleares #ue est0n presentes a ra&n e os copias por c,lula* los !enes mitoconriales
e%isten en un n'mero ma"or e 733 copias por c,lula. 1a varia(ilia e la e%presin es
aa por la heteroplasmia )mitocontrias a$ectaas " normales+ o la homoplasmia )toas
las mitoconrias normales o toas a$ectaas+. E/emplo 16ON* 1E@ER.
MOSAICISMO =ERMINA1.> 1as mutaciones se encuentran en la l.nea e c,lulas
!erminales e uno e los pares por lo cual nin!uno e los pro!enitores mostrar0n la
en$ermea. E/emplo S. Crou&on )A:+.
Trinucletios )tripletes+ repetios Se encuentran tripletes repetios lo #ue ser0 la causa
e las entiaes.
6ERENCIA MU1TIAACTORIA1
Mal#or$aciones cong%nitas e etiolog&a $'lti#actorial
Las malformaciones congnitas ocupan un lugar preponderante dentro de la patologa
humana, tanto por su relativa frecuencia, como por las repercusiones estticas, funcionales,
psicol$gicas y sociales se implican.
;alformaciones congnitas los defectos estructurales presentes al nacimiento. 2e consideran 1
categoras.@
3. Ma$.or!acin.4 e'istencia de una alteraci$n intrnseca del te)ido afectado.
malformaci$n aislada.@ al defecto estructural nico presente al nacimiento ")em
craneosinostosis, labio hendido, microtia, polidactilia, etc.
campo de desarrollo.@ aquella porci$n de un embri$n que reacciona en forma coordinada,
como una unidad, ante los eventos del crecimiento y la diferenciaci$n, formndose as los
llamados comple)os o secuencia malformativas.
comple)o malformativo.@ dos o ms malformaciones vecinas provenientes del mismo origen
embriol$gico o secuenciales.
sndrome polimalformativo.@ presenta malformaciones en reas distantes y embriol$gicamente
no relacionadas, ocasionadas por un mismo defecto subyacente. "s necesario que se presente
un efecto pleiotr$pico embrionario, %diversas manifestaciones del mismo agente etiol$gico&.
5. D.or!acin.4 alteraci$n en la forma o posici$n de un $rgano o regi$n anat$mica causada
por fuer.as mecnicas e'ernas, siendo el te)ido afectado, intrnsicamente normal.
=. Disrupcin.4 falta de continuidad anat$mica de uno o varios te)idos especficos,
independientemente de la causa que la origin$. ")emplo alteraciones producidas por las
bandas amni$ticas. Labio y paladar hendido son otros e)emplos de estos.
"'iste ntima relaci$n entre los tres tipos de defectos al nacimiento, y que una malformaci$n
puede ocasionar una deformaci$n secundaria, o una disrupci$n, o ambas y viceversa como
ocurre con el sndrome de +ierre (obin %micrognatia@glosoptosis@paladar hendido&.
Las causas de las malformaciones congnitas son diversas y variables,reunindose en tres
grandes grupos
3.4 Gn>ticas
Kerencia ;onognica
Kerencia +olignica.@representa interacciones entre genes menores. -ichos genes se
denominan de predisposici$n gentica. ")em defecto de cierre de tubo neural., labio leporino
yUo paladar hendido, microtia,
Kerencia cromos$mica.
5.@ Causas ambientales.
-ebidas a terat$genos
1.@ Causas an desconocidas
En $a /rncia !u$ti.actoria$ s considran $os gns n co!#n-
En.r!dads !u$ti.actoria$s con rprcusin sist>!ica, n.r!dads COM9LE8A*
"nfermedades Enfecciosas diseminadas ")emplo.@fiebre reumtica
tifoidea
lepra
poliomielitis
2E-!
"nfermedades del 2*C
")emplo.@ enfermedades psicosomticas
alteraciones de pensamiento y conducta
!dici$n o ?armacodependencia
!lcoholismo
!rterioesclerosis
<besidad
-iabetes 2acarina
2enilidad
Kipertensi$n
CANCER-
2e considera que la mayora de los cnceres son heredados de una forma multifactorial y en
apro'imadamente un 4BG de una forma heredada.
NEO9LA*IA* MALIGNA* EN NI?O* @ 8O;ENE*-
L"#C";E! ("CE*<HL!2C<;!
*"#(<HL!2C<;! C#;<( -" /EL;2
K"+!C<HL!2C<;! K"+!C<C!(CE*<;!
2!(C<;!2 C"(!C<;!2
2!(C<;! "/E*= 2!(C<;! <2C"<="*EC<
LE*?<;! "*?"(;"-!- -" K<-=VE*,
TERATOGNESIS.
La teratologa es la ciencia relacionada con el estudio de las causas, mecanismos y
manifestaciones en el proceso de desarrollo que alteran su naturale.a y estructura normal.
(efirindonos entonces a todas esas consecuencias generadas antes del nacimiento.
!ctualmente se conocen ciertas causas yUo agentes teratognicos, cerca de 7BB agentes en
animales y menos de 5DG de estos en humanos por lo que es e'tremadamente limitada su
causa y prevenci$n.
FBG de las malformaciones son de origen desconocido.
5BG se relaciona con mutaciones gnicas.
-el A@FG con aberraciones cromos$micas.
;enos del 1G por terat$genos comprobados.
"'isten 5 causas generales para que se genere una malformaci$n por agente teratognico
4. "'$geno %fsico, qumico, biol$gico y nutrimental&
5. "nd$geno %metabolitos producidos por la madre, el feto o ambos&
La inducci$n de un terat$geno especfico depende de varios factores de entre los cuales se
consideran
2usceptibilidad gentica.
"tapa del desarrollo al momento de la e'posici$n.
-osis del terat$geno.
"specificidad del agente terat$geno.
"l proceso de la teratognesis puede resumirse por la secuencia de tres etapas causas,
!canis!os 0 !ani.stacions.
Las causas estn presentes en todo el entorno y actan de manera directa o indirecta en las
clulas germinales, embriones o fetos, alterando uno o varios procesos bsicos del desarrollo.
MECANI*MO @ MANIAE*TACI:N DE UNA REACCI:N TERATOG)NICA.
TERAT:GENO* EN BUMANO*.
A*ICO*.
AGENTE DEAECTO MA@OR.
(adiaci$n
Eoni.ante.
#na cantidad igual o mayor de 1B rads es suficiente para generar da>os
teratognicos, generando mutaciones de novo, alteraciones en la fase ;, muerte
celular, reempla.o y retardo del crecimiento celular.Los generadores de estas
alteraciones son principalmente rayos #S, rayos 9, rayos =amma, protones,
neutrones, partculas alfa."l halla.go clnico comn es microcefalia, anomalas
oculares, retraso mental y anomalas del 2*C.
Kipertermia
!lgunos estudios en humanos sugieren que la presencia de fiebre en el primer
trimestre puede vincularse con defectos del tubo neural y sndromes
dism$rficos.!ctualmente el nivel teratognico sugerido es una temperatura de
apro'imadamente 6BWc o ms refirindose en relaci$n a medio ambiental y de
traba)o.
;ecnicos.
Como traumatismo directo o indirecto el cual puede causar trastorno por ruptura
uterina, desprendimiento placentario o incluso el ser tan intenso que compromete
la vida del producto.
CUMICO*.
AGENTE DEAECTO MA@OR.
Calidomida.
2edante hipn$tico y antiemtico. 2e <bserv$ que )uega un papel en la
interacci$n con el metabolismo del cido f$lico, sntesis de cidos nucleicos,
supresi$n inmune e inhibici$n de la fosforilaci$n o'idativa. +roduce
primordialmente defectos en e'tremidades, retraso mental por da>o a la
cresta neural y neuronas sensitivas.
-ietilbestrol.
"str$geno utili.ado para combatir aborto y parto prematuro. 2e ha
identificado como agente causal de adenocarcinoma de clulas claras de
vagina y cervi., as como adenosis vaginal.
Xcido (etinoico.
+erodo crtico de e'posici$n entre la 1ra y Dta semanas de embara.o.
=enera malformaciones craneofaciales, paladar hendido, defectos del tubo
neural, malformaciones cardiovasculares, aplasia de timo entre otras.
Xcido Salproico.
!nticonvulsivante que actua a nivel del metabolismo de los folatos causando
mielomeningocele y encefalocele, en menor grado frente prominente,
hipoplasia facial media, malformaciones de odo y retardo del crecimiento
posnatal.
;etotre'ato..
?rmaco antineoplsico !ntagonista del cido f$lico, actua a nivel de la
en.ima dehidrofolato reductasa lo que determina una inhibici$n de la sntesis
de -*! y divisi$n celular. +or lo que muestra su efecto a nivel del cierre de
tubo neural.
Cumarnicos.
!nticoagulante antagonista de la vitamina V. 2u perodo crtico de e'posici$n
se sita entre la se'ta y novena semanas posterior a la concepci$n. =enera
alteraciones de crecimiento craneofacial, microcefalia, hipoplasia de la .ona
central de la cara, hipoplasia nasal, atrofia $ptica, opacidades corneales,
anomalas esquelticas, alteraciones en 2*C y retraso mental.
-ifenilhidantona.
"sta embriopata se caracteri.a por retraso del crecimiento pre y posnatal,
retraso mental leve, ptosis palpebral, estrabismo, hipertelorismo, puente nasal
ancho, labio y paladar hendido, u>as hipoplsicas y pulgar digitali.ado.
BIOL:GICO*.
AGENTE DEAECTO MA@OR.
(ubola.
+erodo crtico de e'posici$n entre las B@45 semanas de gestaci$n, presentan
retardo del crecimiento intrauterino, retardo mental, trombocitopenia,
microcefalia, cataratas, coriorretinitis, sordera, cardiopata congnita.
Citomegalovirus.
+erodo crtico de e'posici$n entre la 6@5A semanas de gestaci$n, presentan
retraso mental, calcificaciones intracraneales, microcefalia, coriorretinitis y
hepatoesplenomegalia.
Co'oplasmosis.
+erodo crtico de e'posici$n entre la A@5A semanas de gestaci$n, retraso
mental, microcefalia, hidrocefalia, coriorretinitis y hepatoesplenomegalia.
Saricela.
+erodo crtico de e'posici$n entre la A@I semana de gestaci$n, retardo del
crecimiento intrauterino, retraso mental, crisis convulsivas, atrofia cortical,
coriorretinitis, cicatrices cutneas congnitas, hipoplasia de miembros,
braquidactilia.
ENAERMEDADE* MATERNA*.
AGENTE DEAECTO MA@OR.
-iabetes. Ensulinodependiente o no insulino dependiente mal controlada durante el
embara.o se relaciona con malformaciones esquelticas, cardiopatas
congnitas, alteraciones del 2*C. La alteraci$n es generada por las cifras altas
de glucemia y no por alteraci$n en cifras de insulina.
"pilepsia.
Las crisis convulsivas generan hipo'ia en el feto y retardo en el crecimiento
intrauterino por lo que las alteraciones ms frecuentes enmarcan microcefalia,
retraso mental y del crecimiento, labio y paladar hendido, alteraciones cardiacas,
hipotona muscular y defectos en tubo neural.
Kipertensi$n.
2e relaciona con alta incidencia del crecimiento intrauterino, desprendimiento
prematuro de la placenta y sufrimiento fetal secundario a hipo'ia intrauterina.
E69O*ICI:N *OCIAL.
AGENTE DEAECTO MA@OR.
!lcoholismo.
+rovoca defectos fsicos y mentales al nacimiento ya que atraviesa la placenta y
entra al sistema circulatorio fetal, hay constricci$n de vasos sanguneos
induciendo malnutrici$n inutero e hipo'ia fetal %sndrome de embriopata por
alcohol&.
Cabaquismo.
"'iste presencia de retardo en el crecimiento intrauterino, desnutrici$n inutero,
aborto y labio paladar hendido.
Cocana
"stimulante del 2*C y vasoconstrictor por lo que e'iste alta incidencia de infarto
en el feto %insuficiencia vascular&, perforaci$n intestinal con atresia ileal,
alteraciones en placenta, ausencia de orte)os, abortos espontneos, microcefalia
y retardo en el crecimiento intrauterino.
DIAGNOSTICO GENETICO
CONTROL (RENATAL.
"l prop$sito del diagn$stico prenatal no es s$lo detectar anomalas de la vida fetal y permitir
terminar la gestaci$n cuando el feto presenta un defecto.
Los ob)etivos del diagn$stico prenatal son
3. +ermitir una elecci$n informada a las pare)as con riesgo de tener un hi)o con una anomala.
5. +roporcionar tranquilidad y reducir la ansiedad, en especial entre grupos de alto riesgo.
=. +ermitir a las pare)as con riesgo de tener un hi)o con defectos congnitos especficos, que de
otra forma decidiran no tener hi)os. ;uchas pare)as con riesgo de tener un hi)o con in trastorno
gentico grave han podido tener hi)os sanos debido a la disponibilidad del diagn$stico prenatal.
D. +osibilitar el tratamiento prenatal del feto afectado.
INDICACIONE* DEL DIAGN:*TICO 9RENATAL.
"dad materna avan.ada.
Ki)o previo con anomala cromos$mica de novo.
+resencia de una anomala cromos$mica estructural en uno de los progenitores.
Kistoria familiar de un trastorno gentico que puede ser diagnosticado mediante anlisis
bioqumico o del !*-.
(iesgo de defecto del tubo neural.
Cribado en suero materno y ecografa %si se encuentran anomalas yUo alteraciones&.
METODO* DE DIAGN:*TICO 9RENATAL.
A!niocntsis.
Consiste en e'traer lquido amni$tico a travs del abdomen del cual se
obtienen clulas fetales que pueden cultivarse para hacer pruebas
diagn$sticas. 2e reali.a entre las 4D o 47 semanas de gestaci$n aunque
otros lo reali.an desde la semana 4B.
Biopsia d
Corion.
Consiste en e'traer biopsia de las vellosidades terciarias del corion frondoso
entre las 4B y 45 semanas de gestaci$n. La e'tracci$n se lleva acabo
transcervical o transabdominal. !l igual que la amniocentesis se cultivan las
clulas para hacer pruebas diagn$sticas, su venta)a unicamente es que se
puede reali.ar semanas de gestaci$n antes que la amniocentesis.
Cordocntsis. <btener sangre fetal directamente del cord$n umbilical con gua ecogrfica.
2e cultivan las clulas para hacer pruebas diagn$sticas. 2e utili.a en situaciones en las que se
han detectado anomalas fetales por ecografa y ha fallado el cultivo de clulas del lquido
amni$tico. 2e reali.a entre las semanas 4I y 54.
Diagnstico gn>tico pri!p$antaciona$.
!lfafetoprotena en suero materno. 2e mide por inmunoanlisis, mtodo relativamente simple y
econ$mico. Cuando el feto presenta defectos de tubo neural abierto es probable que la
concentraci$n de !?+ sea superior a lo normal. Kay que tomar en cuenta factores que pueden
alterar este mtodo de los cuales puede ser infraestimaci$n de la edad gestacional, la
concentraci$n de !?+ es mayor a las 45@46 sdg, otra causa es la posible contaminaci$n de la
muestra, muerte fetal, gestaci$n gemelar.
Cribado en suero materno. Llamado tambin triple cribado o triple screening mide 1
marcadores sanguneos y est disponible para la mayora de las gestantes entre las 4D@5B sdg.
2irve para identificar 2ndrome -oLn, trisoma 4A y -C*. Los tres marcadores utili.ados son
!?+, estriol no con)ugado %u"1& y la gonadotropina cori$nica humana %KC=&.
"cografa. +ermite la determinaci$n precisa de la edad fetal, identifica los embara.os mltiples
y verifica la viabilidad del feto. "n el 4er trimestre se utili.a para detectar anomalas mayores
como higroma qustico y anencefalia.
!islamiento de clulas fetales de la circulaci$n materna. 2e pueden aislar varios tipos de
clulas fetales para reali.ar anlisis cromos$mico, determinaci$n del se'o y el trastorno
molecular para trastornos monognicos. !n esta tcnica se encuentra en estudio.
DIAGNSTICO MOLECULAR.
T)CNICA. CARACTER*TICA*.
+C(
+ermite amplificar con gran rapide. segmentos relativamente cortos de -*! por
medio de tcnicas de calentamiento y enfriamiento. La combinaci$n de los
oligonucle$tidos descritos en el inciso de hibridaci$n molecular y sondas gnicas
para la identificaci$n rpida de mutaciones puntuales. La limitaci$n es que solo
amplifica la porci$n del gen en la que se sabe que hay una mutaci$n concreta
pero no informa nada sobre el resto del gen.
2<#CK"(*
Edentificaci$n de un gen por 4& el -*! se purifica y se trata con una o varias
en.imas de restricci$n. 5&se fracciona -*! en mltiples segmentos uno de los
cuales contiene el gen, se somete a electroforesis, 1&se desnaturali.an estos
segmentos separando las cadenas dobles de -*!t, 6&se reali.a la hibridaci$n y
D&se reali.a detecci$n.
*<(CK"(*
"l procedimiento es idntico a 2outhern, pero el cido nucleico anali.ado es el
(*!. 2e emplea principalmente para obtener informaci$n sobre tama>o de (nas
y sobre el mtodo de e'presi$n de genes especficos.
/"2C"(*
2u similitud mecanstica y tcnica es similar a las 5 anteriores. 2e utili.a para
detectar protenas presentes en una muestra. 2on sometidas a electroforesis en
gel de poliacrilamida y transferidas a una membrana %/estern blot&. La detecci$n
de las bandas proteicas en la membrana o filtro se reali.a ala uni$n especfica de
un anticuerpo contra la protena o regi$n proteica que se quiera estudiar.
?E2K
Kibridaci$n in situ por fluorescencia se reali.a sobre preparaciones en porta de
cromosomas metafsicos o prometafsicos, la detecci$n se reali.a ba)o
microscopio de fluorescencia. "sta tcnica se ha convertido en una tcnica con
elevado potencial diagn$stico en cromosomopatas, genes tumorales, virologa,
trasplantes, etc.. ...
+(E*@2
GENTICA ) C*NCER.
"l cncer es un proceso patol$gico que se caracteri.a por una proliferaci$n celular incontrolada
que provoca la formaci$n de una masa o tumor el cual es maligno lo que significa que su
crecimiento es incontrolado y el tumor es capa. de invadir te)idos vecinos yUo diseminarse
%;etstasis& a lugares ms le)anos.
"'isten 1 tipos de cncer
*arco!as- "l tumor surge del te)ido mesenquimtico como hueso, msculo o te)ido
conectivo.
Carcino!as- 2e origina de te)ido epitelial %intestino, bronquios o conductos mamarios.
B!atopo0>ticos 0 $in.oids- mdula $sea, sistema linftico y sangre perifrica.
Los procesos de divisi$n y muerte celular estn regulados por una gran serie de genes. Las
mutaciones en genes que controlan la proliferaci$n y la muerte son las responsables del
cncer.
E$ protooncog>n- acta como mediador de la divisi$n celular, la cual si se altera activar al
oncogn.
E$ oncog>n- es un gen mutante cuya funci$n o e'presi$n alterada provoca una estimulaci$n
anormal de la divisi$n y la proliferaci$n celulares.
E$ gn suprsor tu!ora$- bloquea el desarrollo del tumor regulando el crecimiento celular.
La prdida de funci$n de las protenas codificadas por los genes supresores de tumor produce
una divisi$n celular incontrolada y crecimiento celular an$malo o una apoptosis alterada.
"s importante el remarcar que continuamente se producen nuevas mutaciones durante la
divisi$n celular las cuales son moderadas yUo controladas por los sistemas de reparaci$n %Gn
suprsor cuidador& los cuales reparan el !-* y mantienen integridad gen$mica si estos se
alteran generan cncer en forma indircta y por otro lado los genes supresores %guardians&
regulan el crecimiento celular que si son alterados generan cncer en forma dircta. "n
general los oncogenes y genes supresores de tumor son ms mutables que otros.
LA BA*E GEN)TICA DEL C+NCER.
LI*TADO DE 9ATOLOGA*.
Luc!ia
Mi$oid Crnica.
!nomala citogentica denominada cromosoma .i$ad$.ia %+h4& producto de
trans$ocacin EF55. genera que el protooncogn ABL se traslade del
cromosoma Iq al gen BCR %regi$n de acumulaci$n de puntos de rotura& en
el cromosoma 55, generando actividad aumentada de la tirosincinasa de la
nueva prot,na 2ui!>rica y generando as el desarrollo de la leucemia
mieloide cr$nica.
Lin.o!a d
BurGitt
Cumor de c>$u$as B de la mandbula generado por trans$ocacin del gen
M@C locali.ado en H25D a una posici$n distal al locus de la cadena pesada
de la in!unog$o'u$ina en 3D2=5. esto genera una e'presi$n no regulada
que produce un crecimiento celular incontrolado.
Rtino'$asto!a
Causada por !utacin en un gn suprsor d$ tu!or. Cumor maligno que
se desarrolla en la retina de los infantes, su incidncia 3-5I,III nacidos.
!lelo mutante RB3 cromosoma 41 regi$n 3=23D debido a d$cin o
trans$ocacin citogentica del cromosoma 41. heredado a travs de $,na
gr!ina$, es heredado como rasgo dominante.Los ni>os con
retinoblastoma heredable tienen un riesgo muy elevado %6BB veces& de
desarrollar tu!ors !sn2ui!"ticos, como sarcomas osteognicos,
fibrosarcomas y melanomas.
*<. Li4Arau!ni
2on casos en los que e'iste sorprendentemente un /istoria$ .a!i$iar de
muchos tipos de cncer %sarco!as d /uso, d tJidos '$andos, c"ncr
d !a!a, tu!ors cr'ra$s, $uc!ia 0 carcino!a adrnocortica$&. !
este fenotipo tan variable se le conoce como 2'. Li@fraumeni, donde el gen
implicado es el gen suprsor tu!ora$ T9K=L es un polipptido de enlace
con -*! componente importante de la respuesta celular al da>o en el -*!,
acta como .actor d transcripcin que activa los genes que dtinn $a
di7isin c$u$ar 0 pr!itn $a rparacin d$ daMo n $ ADN, adems
de estar implicado en la induccin d apoptosis en clulas que han
sufrido un da>o irreparable. en ms del NIO de los casos son portadores de
una forma mutante de C+D1 el cual es /rdado n $,na gr!ina$.
Ca. D Ma!a
"l riesgo de padecer una mu)er Ca de mama se incrementa 1 veces si est
afectado un pariente de primer grado y hasta ms de 4B veces si hay ms
de un pariente de primer grado afectado. Los riesgos se aumentan ms si el
inicio de la enfermedad del pariente se produce antes de los 64 a>os de
edad. !lrededor del 5IO de todos los casos tienen un importante
co!ponnt po$ig>nico o !u$ti.actoria$ y por otra parte, parece haber
una peque>a proporci$n de que se deban por prdisposicin !nd$iana
do!inant. "s causado por !utacions en gen BRCA3 cro!oso!a
3N253 0 $ BRCA5 cro!oso!a 3=235.=. Los productos gnicos del H(C!
4 y 5 son protenas nucleares que pertenecen al mismo comple)o
multiprotenico. "ste comple)o ha sido implicado en la respuesta celular
frente a roturas de la doble cadena de !-*.
Ca. D Co$on
*eoplasia del epitelio del colon y el recto. !fecta a ms de 4D,BBB
individuos al a>o y responsable del 3KO de todos los tipos de cncer. "s
debido por po$iposis adno!atosa .a!i$iar %9AA& 0Fo *< d Gardnr los
cuales son de carcter autos!ico do!inant. "l gen responsable A9C
ubicado en el cro!oso!a 3K2, el 2' de =ardner es una variante allica
por mutaci$n en el mismo cromosoma e incluye adems osteoma de
mandbula y desmoides."l gen !+C codi.ica una prot,na citop$as!"tica
que regula la catnina4B la cual funciona como enlace en la porci$n
citoplasmtica de las molculas de adhesi$n %cadrinas 0 citos2u$to
actina& y como activador de transcripci$n. Cuando se pierde el gen !+C
provoca una acu!u$acin d catnina4B libre citoplasmtica, que es
transportada al ncleo, donde acti7a $a transcripcin de genes de
proliferaci$n celular, incluido el gen M@C, el mismo que se sobre e'presa
en el linfoma de Hur0itt.
TERA(IA GNICA ) +ARMACOGENTICA.
Como toda terapia, el ob)etivo de tratar enfermedades genticas es eliminar o reducir los
efectos del trastorno no s$lo en el paciente, sino en la familia. !dems la familia debe ser
informada sobre el riesgo de que la enfermedad apare.ca en otros miembros.
ENAERMEDADE* MULTIAACTORIALE*.
Canto el componente ambiental como el gentico de la mayora de enfermedades
multifactoriales son poco conocidos. Cuando se reconoce un factor ambiental, tenemos una
oportunidad de efectuar una intervenci$n efectiva, ya que a menudo la e'posici$n puede
modificarse.
La mayora de las enfermedades con herencia comple)a son susceptibles a alguna forma de
tratamiento mdico o quirrgico, aunque ste puede no tener necesariamente un enfoque
gentico.
ENAERMEDADE* MONOG)NICA*.
"l tratamiento tristemente deficiente en la actualidad pues hoy en da es efectiva en el 45G de
los casos debido a que en el FDG de las enfermedades genticas no se conoce el locus
mutante y en resto no se conoce bien los mecanismos patognicos de la enfermedad %factores
Hioqumicos& con e'actitud.
"l tratamiento $ptimo de los defectos monognicos requiere un inusual grado de precisi$n
diagn$stica, a menudo en la molcula afectada.
Las enfermedades genticas pueden tratarse a muchos niveles, a veces ale)ados del gen
mutante.
La estrategia de tratamiento se enmarca en la siguiente pgina.
E*TRATEGIA DE TRATAMIENTO.
=rado de intervenci$n "strategia de Cratamiento
ARECUENCIA DE UTILIPACI:N TERA9)UTICA.
TRATAMIENTO DE ENAERMEDADE* GEN)TICA* 9OR MANI9ULACI:N METAB:LICA.
TERA9IA G)NICA.
La terapia gnica consiste en la introducci$n de un gen en una clula para producir un efecto
teraputico.
Codava no se ha conseguido una cura gentica permanente de una enfermedad humana
heredada.
INMUNOGENTICA.
La organi.aci$n y el control del sistema inmunitario presenta varias caractersticas genticas
inusuales que son diferentes a las del resto de los sistemas un gran polimorfismos en la
e'presi$n de protenas, una evidente relaci$n evolutiva entre sus componentes y,
especialmente, una singular manera de generar una gran diversidad utili.ando relativamente
pocos loci. Los genes del sistema inmunitario tienen importancia clnica por su implicaci$n en
los trasplantes, las enfermedades autoinmunes y la respuesta a infecciones, as como porque
son responsables de varios trastornos monognicos.
=ran parte de la singularidad inmunol$gica humana depende de la e'presi$n de los genes del
Comple)o ;ayor de Kistocompatibilidad %C;K& el cual esta compuesto de un gran grupo de
genes locali.ados en el bra.o corto del cromosoma 7 y se clasifican en tres clases
Clase E comprende !ntgeno Leucocitario Kumano %KL!& y comprende a KL!@!, KL!@H y
KL!@C que codifican antgenos que son parte integral de la membrana plasmtica de las
clulas nucleadas. 2e compone de 5 subunidades de polipptido, una cadena pesada
codificada en el C;K y un polipptido no polim$rfico.
Clase EE 2on constitutivas de la membrana celular y se compone de varias subregiones que
codifican antgenos de superficie celular, como los KL!@-+, KL!@-O y KL!@-( y protenas
polim$rficas C!+ y L;+ implicadas en el procesamiento de antgenos para la presentaci$n de
pptidos. 2e e'presan en un principio en los linfocitos H, los macr$fagos y los linfocitos C
activados. Cada molcula clase EE es un heterodmero compuesto por subunidades alfa y beta
codificadas por el C;K y se sinteti.an en retculo endoplsmico y liberados por los endosomas.
Clase EEE *o son KL!, pero incluyen genes de protenas sricas polim$rficas y receptores
de membrana.
!unque no se conoce la base de la mayor parte de las asociaciones KL!@"nfermedad, la
evidencia e'istente hasta el momento sugiere que los genes KL! no s$lo son responsables de
determinadas enfermedades , sino que adems pueden contribuir, )unto con otros factores
genticos y ambientales, a la predisposici$n a enfermedades. Las molculas KL! son parte
integral del mecanismo de reconocimiento del antgeno de la clula C, se ha especulado con
que su papel en la patogenia de las enfermedades puede estar relacionado con diferencias en
la capacidad de estas protenas polim$rficas para interactuar con el antgeno y el receptor de la
clula C en el inicio de la respuesta inmunitaria.
INMUNOGLOBULINA*.
Los anticuerpos son inmunoglobulinas que se forman en respuesta a un estmulo de un
antgeno e'tra>o y pueden reconocer y enla.ar el antgeno facilitando su eliminaci$n. 2on
mediadores de la respuesta inmunitaria relacionadas por KL!. La importancia gentica es por
su propiedad singular en el reordenamiento somtico, por el que cortando y pegando
secuencias de -*! en las clulas precursoras de linfocitos.
Las molculas de inmunoglobulinas se componen de cuatro cadenas de polipptidos
5 cadenas pesadas %K&.
5 cadenas ligeras %L&.
Las cuales se mantienen unidas por enlaces bisulfuro intercatenarios . segn las diferencias
estructurales en la porci$n carbo'ilo terminal, las cadenas K se dividen en D isotipos
Eg=
Eg!
Eg;
Eg-
Eg"
I!agn Aig 3D4D pag 5EQ T/o!pson R T/o!pson.
Cada cadena K y L de una protena de inmunoglobulina se compone de 5 segmentos
(egi$n constante %C&.
(egi$n Sariable %S&.
Las regiones variables S de las cadenas K y L forman el sitio de enlace con el antgeno y
determinan la especificidad del anticuerpo.
Las posibilidades de diversificaci$n producidas por el empare)amiento de diferentes cadenas K
y L por los reordenamientos del !-* que unen diferentes segmentos de genes S, - y L de la
lnea germinal se originan durante el desarrollo embrionario de las clulas H. 2in embargo si
una mutaci$n en una clula H incrementa la afinidad de una molcula de anticuerpo por un
antgeno, esa clula H recibe estimulaci$n adicional y ampla su producci$n de anticuerpo
me)orado.
2iendo tan comple)o, no es e'tra>o que el sistema inmunitario pueda tener un gran nmero de
defectos que producen fenotipos muy pleotr$picos de intensidad variable. 2e han descrito un
gran nmero y variedad de trastornos monognicos del sistema inmunitario y se estn
identificando un nmero creciente de genes responsables. !lgunos genes de inmunodeficiencia
estn implicados en las vas de se>alamiento celular implicadas en la maduraci$n de los
linfocitos.
Ta'$a 3D4D pag =II T/o!pson R T/o!pson.