Gua de Cefalosporinas. Dr. Antonio R. Urdaneta B. Dra. Belisa C. Urdaneta, Dr.

Ali Ayubi
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UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
CTEDRA DE FARMACOLOGA
CEFALOSPORINAS
ORIGEN.
Las Cefalosporinas son compuestos semisintticos que se obtienen por la
adicin de cadenas laterales al ncleo bsico obtenido de la Cefalosporina C,
descubierta por Brotzu en 1948 del cultivo de Cephalosporium acremonium,
modificaciones que han resultado en la produccin de una gran diversidad de agentes
con actividad antimicrobiana, farmacocintica y farmacodinmicas variable.
ESTRUCTURA QUMICA.
Por hidrlisis cida de la Cefalosporina C, se obtiene el Acido 7-amino-
cefalospornico (7-AC), estructura bsica de la cual se han desarrollado las actuales
Cefalosporinas. Este consiste en un anillo -lactmico fusionado con un anillo de
dihidrotiazina de seis lados. Modificaciones en esta estructura como por ejemplo,
sustitucines en la posicin R
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alteran la actividad antimicrobiana, mientras que en la
posicin R
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afectan principalmente los parmetros farmacocinticos. Sin embargo con
la aparicin de las llamadas Cefalosporinas de IV Generacin se ha observado que los
cambios en la posicin R
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tambin son capaces de modificar la actividad
antimicrobiana, al mejorar algunos de los factores que condicionan esta actividad.
Dentro de estos factores se incluyen: 1. Mayor volumen de distribucin que le permita
alcanzar cualquier tejido o compartimiento del organismo 2. Mayor capacidad o rapidez
para atravezar la membrana externa de las bacterias gram-negativas. 3. Mayor
resistencia a la destruccin por -lactamasas; 4. Menor capacidad inductora de
produccin de betalactamasas. 5.- Mayor afinidad por las PCP.
MECANISMOS DE ACCIN.
En forma semejante a las Penicilinas, las PCP son el sitio de accin de las
Cefalosporinas. Debido a la semejanza estructural entre estos antibiticos y los
substratos naturales de estas enzimas, las Cefalosporinas se unen a ellas de manera
covalente y prolongada, de tal forma que las inactivan, ocasionando diversos efectos en
la clula bacteriana dentro de los cuales destacan la interferencia con la sntesis de
peptidoglicanos de la pared celular y la activacin de enzimas autolticas.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA.
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El mecanismo ms frecuente de resistencia frente a las Cefalosporinas es la
produccin de -lactamasas, sin embargo en muchas bacterias gram-positivas la
resistencia se produce principalmente por cambios en las PCP. En los gram-negativas
se han descrito una gran variedad de -lactamasas, algunas mediadas por plsmidos
(TEM-1, TEM-2 y SHV-1) y otras inducibles cromosmicamente (Bush tipo 1). Tambin
se describen las llamadas -Lactamasas de Espectro Extendido (BLEE), tales como
TEM-3 y TEM-10 que derivan de una mutacin de TEM-1, TEM-2 o SHV-1. Por lo
menos se han identificado 26 BLEE relacionadas con TEM y 5 con SHV. Las de 1era G
y Cefoxitin son fuertes inductoras de la produccin de -Lactamasas Bush tipo 1; el
resto de las Cefalosporinas (II, III y IV G) son pobres inductoras de este tipo de -
Lactamasas. Las Cefalosporinas de IV G son menos susceptibles a la hidrlisis por -
Lactamasas Bush tipo1 y muchas BLEE.
CLASIFICACIN Y FARMACOCINTICA.
Generacin Va de Adm. T 1/2
(horas)
Intervalo de
Dosis(horas)
Niveles LCR
(mcg/ml)
Excrecin
1era Generacin.
Cefalotina EV 0,5 4 Renal
Cefazolina IM-EV 1,8 8 Renal
Cefradina Oral,IM,EV 1,1 6 Renal
Cefadroxilo Oral,IM,EV 1,5 12 Renal
Cefalexina Oral,IM,EV 0,9 6 Renal
2da Generacin.
Cefuroxima IM,EV 1,7 8 1.1-17 Renal
Cefamandol IM,EV 0,8 6 Renal
Cefoxitin IM;EV 0,7 6 Renal
Cefaclor Oral 0,7 8 Renal
Acetil-cefuroxima Oral 1,7 12 Renal
Cefprozyl Oral 1,3 12 Renal
3era Generacin.
Cefotaxima IM,EV 1,1 4-8 5,6-44 Renal
Ceftriaxona IM,EV 8,0 12-24 1,2-39 Biliar ++
Ceftazidima IM,EV 1,8 8-12 0,5-30 Renal
Cefoperazona IM,EV 2,1 12-24 Biliar+++
Cefodizima IM,EV 3,0 12-24 Renal
Cefixima Oral 3,5 12-24 Renal
Cefpodoxima Oral 2,2 12 Renal
Ceftibuten Oral 2,0 12 Renal
4ta Generacin.
Cefepima EV 2,0 12 Posible Renal
Cefpiroma IM,EV 2,0 12 Renal
ESPECTRO ANTIMICROBIANO.
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Bacteria I G
Cefazolina
II G
Cefuroxima
II G
Cefoxitin
III G
Cefotaxima
IV G
Cefepima
GRAM POSITIVOS
S.aureus (Met-S) +++ ++ + + +++
Str.pyogenes + ++ + +++ +++
Str.pneumoniae + ++ + +++ +++
Str.bovis + ++ + +++ +++
Str.viridans + ++ + +++ +++
Str.agalactiae + ++ + +++ +++
B.anthracis + ++ + +++ +++
C.diphtheriae + ++ + +++ +++
GRAM NEGATIVOS
N.gonorrhoeae +++ Ceftriaxona ++++
N.meningitidis ++ ++++/ o CTX ++++
M.catarrhalis +++ ++++ ++++
E.coli + ++ ++ ++++ ++++
P.mirabilis + ++ ++ ++++ ++++
K.pneumoniae + ++ ++ ++++ ++++
Enterobacter ++++ ++++
Proteus vulgaris ++ ++++ ++++
Providencia ++ ++++ ++++
Morganella ++ ++++ ++++
Serratia ++ ++++ ++++
Citrobacter diversus ++++ ++++
Citrobacter freundii ++++
Salmonella Ceftriaxona
Y.enterocoltica. ++++ ++++
Acinetobacter ++++ +++
Ps.aeruginosa Ceftazidima ++++
H.influenzae +++ + ++++ ++++
ANAEROBIOS.
Estreptococos + + +++ + +
Cl.perfringes + + +++ + +
Cl.tetani + + +++ + +
F.nucleatum + + +++ + +
P.melaninogenicus +++
B.fragilis +++
Otras consideraciones muy importantes respecto al Espectro Antimicrobiano de
las Cefalosporinas son las siguientes:
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1.- Todas las Cefalosporinas son de Amplio Espectro.
2.- Las Cefalosporinas de I G son las de mayor actividad contra S.aureus (Met-S) y
entre estas Cefalotina y Cefazolina son las ms estables a la hidrlisis por la
Penicilinasa. Sin embargo se prefiere a la Cefazolina como prototipo de esta
generacin por su media vida ms larga, lo que extiende el intervalo de administracin
y porque adems puede ser administrada por va IM y EV, mientras que Cefalotina no
debe administrarse por va IM por ser altamente irritante. Las Cefalosporinas de II y III
G en realidad tienen mayor actividad que I G sobre otros cocos gram-positivos (excepto
Enterococo contra el cual ninguna Cefalosporina es activa).
3.- A medida que se avanza en las generaciones se amplia el espectro y aumenta la
actividad contra gram-negativos aerbicos y facultativos (neisserias, haemophilus,
enterobacteriaceas, etc).
4.- Ninguna Cefalosporina es activa contra los siguientes microorganismos:
S.aureus(MET-R), S.aureus(VISA), B.anthracis, Enterococos, C.jeikeium,
L.monocitogenes, Shigella, C.jejuni, X.maltophilia, C.difficile. L.pneumophila,
Micoplasma y Chlamidias.
5.- La actividad sobre anaerobios en general es pobre, con excepcin de Cefoxitina (II
G) la cual incluye en su espectro antianaerobio al B.fragilis. Esta actividad
antianaerobica de Cefoxitina es inferior a la de las Penicilinas y en cuanto al B. fragilis,
es superada por Sultamicilina Timentin, Tazopril, Imipenem, Meropenem, Clindamicina,
Cloranfenicol, y Metronidazol.
6.- Entre las Cefalosporinas existentes en Venezuela, solo tienen actividad contra
Ps.aeruginosa, Ceftazidima y Cefoperazona de III G, siendo la primera mucho ms
activa, y Cefepima de IV G. Esta ltima debe reservarse para infecciones por cepas
productoras de Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE).
7.-Ceftriaxona (III G) es considerada por varios autores como la de mayor actividad
contra N.gonorrhoeae, S.typhi, P.multocida, H.ducreyi y B.burdorgferi.
8.-Cefotaxima Ceftriaxona pueden ser usadas de 1era eleccin en infeccines por:
Str.pneumoniae (Pen-RI y Pen-R) y H.influenzae (Amp-R).
9.-Cefepima y Cefpiroma, de IV Generacin, deben reservarse para infecciones por
microorganismos productores de Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE) y
Bush tipo 1.
PRIMERAS ELECCIONES.
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Primera Generacin: Profilaxis quirrgica de intervenciones selectivas de ciruga
torcica, de cabeza y cuello, gastroduodenales y biliares, histerectomas, prdidas
gestacionales del 2do trimestre, traumas.
Segunda Generacin: H.influenzae:(otitis media, sinusitis, neumona).
Tercera Generacin:
Str.pneumoniae(R a Pen G):(neumona, otitis, sinusitis, artritis):
Ceftriaxona o Cefotaxima
Str.pneumoniae(RI a Pen G):(endocarditis, meningitis):
Ceftriaxona o Cefotaxima
Str.pneumoniae(R a Pen G):(endocarditis, meningitis):
Ceftriaxona o Cefotaxima (+Vancomicina
o Teicoplanina, Rifampicina)
N.gonorrhoeae (Pen-R): Ceftriaxona o Cefixima.
Enterobacteriaceas: E. coli: G-1, G-2 o G-3
K. pneumoniae: G-1, G-2 o G-3
P.vulgaris, P.rettgeri, M.morgagni: G-3 o G-4
P. stuartii: G-3 o G-4
Serratia: G-3 o G-4
Salmonella typhi: Ceftriaxona
Otros bacilos gram -: Ps aeruginosa: (I.T.U.):
Ceftazidima o Cefepima
Ps aeruginosa:(neumona, bacteriemia):
Ceftazidima o Cefepima (+Tobramicina)
H.influenzae: (ot. media,sinusitis,neumona)
G-2 o G-3
H.influenzae:(meningitis,epiglotitis)
Ceftriaxona o Cefotaxima
H. ducreyi: Ceftriaxona
Espiroquetas: B. burdorgferi: Ceftriaxona (estadio 2)
Cuarta Generacin: Estn particularmente indicadas en el tratamiento de infecciones
debidas a bacilos aerobios y facultativos gram-negativos resistentes a tercera
generacin por la produccin de -Lactamasas BLEE y Bush Tipo 1, tales como las
producidas por Enterobacter, Pr.vulgaris, Prov. rettgeri, M. morgagni, Prov. stuartii,
Serratia, Ps. aeruginosa.
EFECTOS ADVERSOS.
Las Cefalosporinas tienen un perfil de toxicidad altamente favorable en
comparacin con otros antimicrobianos. Con pocas excepciones, los efectos adversos
son similares para todo el grupo.
1.- Reacciones de Hipersensiblidad: Son los efectos adversos ms comunes. No
obstante, las reacciones anafilcticas o urticarias mediadas por IgE se presentan raras
veces, especialmente con IIG y IIIG y en frecuencia muy inferior a la observada con
Penicilina G. Eritema cutneo con o sin fiebre y eosinofilia ocurre en 1 a 3% despus
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de periodos variables de terapia. No se han reportado reacciones de hipersensibilidad
con alguna en especial, con excepcin de una incidencia aparentemente mayor de
Sndrome de Enfermedad del Suero en nios que han recibido Cefaclor. La produccin
de nefritis intersticial como reaccin de hipersensibilidad es rara.
La reactividad cruzada entre penicilinas y Cefalosporinas contina an sin ser
aclarada. A niveles clnicos se ha informado que la frecuencia de reaccin alrgica
cruzada para pacientes con historia de alergia a la Penicilina es del 3-7 %; sin
embargo se considera que bajo ningn concepto deben utilizarse estos antimicrobianos
si se han presentado previamente reacciones severas con la administracin de otros
betalactmicos.
Los haptenos especficos para la hipersensiblidad a las Cefalosporinas se
desconocen, aunque el nmero de haptenos potenciales es grande. No se ha
diseado ningn test inmunolgico para detectar alergia a este tipo de
antimicrobianos.
2.- Reacciones Hematolgicas: Eosinofilia (1-4%), neutropenia reversible (menos del
1% durante terapia prolongada), test de Coombs positivo (3%), inhibicin de la sntesis
y absorcin de la Vitamina K por destruccin de la flora intestinal til.
3.- Toxicidad Gastrointestinal: Molestias gstricas con las de uso Oral. Elevacin
moderada de transaminasas y fosfatasas alcalinas que no requieren descontinuar el
tratamiento. Diarrea (2-5%) no especfica asociada a antibiticos, siendo ms frecuente
con las de eliminacin biliar alta, tales como Cefoperazona y Ceftriaxona, con el
consiguiente riesgo de colitis pseudomembranosa por C.difficile. Ceftriaxona ha sido
implicada en la formacin de bilis espesa en Vescula y Coldoco que puede ser
diagnosticada por Ecografa y manifestarse clnicamente como una colecistitis
(Pseudolitiasis); incluso en nios cuando se administra en forma prolongada o en altas
dosis (> 2gr/da), ya que en esas concentraciones excede su solubilidad y precipita
como cristales de Ceftriaxona clcica, los cuales pueden coalescer ocasionalmente y
producir una colelitiasis verdadera.
4.- Nefrotoxicidad: A las dosis usuales rara vez son nefrotxicas, excepto en ancianos
y otras condiciones (deshidratacin, hipokalemia, insuficiencia renal
preexistente, etc). A dosis altas pueden producir necrosis tubular aguda. El riesgo de
nefrotoxicidad aumenta con la administracin conjunta o previa de
Aminoglicsidos, Polimixinas, Vancomicina, Anfotericina B, Diurticos,
Digitlicos, Ciclosporina.
5.- Reacciones tipo Disulfiram: pueden presentarse en pacientes que reciben
Cefamandol o Cefoperazona.
6.- Superinfeccin: Adems de la posibilidad de producir Colitis Pseudomembranosa,
pueden presentarse otras superinfecciones por microorganismos resistentes como por
ejemplo: a nivel de SNC (Enterococo), a nivel ginecolgico (monilias).
7.- Reacciones locales: Tromboflebitis cuando se admnistran por va EV. Ocurre en 1-
5% de los casos. Dolor en el sitio de inyeccin IM, es frecuente pero puede disminuirse
agregando lidocaina al diluente. La mejor tolerada por va IM es la Cefazolina.
Dr.Antonio R. Urdaneta B. Facultad de Medicina. Ctedra de Farmacologa.
Dra. Belisa C. Urdaneta J. Facultad de Odontologa.Ctedra de Farmacologa
Dr. Ai M.l Ayubi D. Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. LUZ.