FAR

FAR
-
-
412
412
Prof. Patricia Acu Prof. Patricia Acu a Johnson a Johnson
Facultad de Farmacia Facultad de Farmacia
Universidad de Valpara Universidad de Valpara so so
F
F

RMACOS ANTIANGINOSOS
RMACOS ANTIANGINOSOS
La cardiopat
La cardiopat

a isqu
a isqu

mica
mica
La cardiopata isqumica es el resultado del desequilibrio
entre la oferta y el consumo de oxgeno en el miocardio.
El consumo miocrdico de oxgeno depende directamente
de 3 factores:
frecuencia cardiaca
contractilidad del miocardio
tensin de la pared ventricular
La cardiopat
La cardiopat

a isqu
a isqu

mica
mica
En la cardiopata isqumica se incluyen 2 sndromes:
1. Angina de pecho (segn forma de presentacin
clnica):
de esfuerzo
de reposo
mixta
2. Infarto agudo del miocardio
ANGINA DE PECHO: Caracter
ANGINA DE PECHO: Caracter

sticas
sticas
ANGINA DE PECHO
ANGINA DE PECHO
Como signos, produce sensacin de ahogamiento y
presin en la regin torcica.
Es un signo que puede producir dolor torcico
irradiado que puede asociarse con isquemia
miocrdica aguda.
Suele empeorar con ejercicio y alivianarse con el
reposo, lo que puede considerarse como expresin
de un desajuste entre el aporte sanguneo coronario
y la demanda.
Enfermedades que causan angina
Enfermedades que causan angina
inestable
inestable
Ateroesclerosis coronaria
Agregacin transitoria de plaquetas y
trombosis coronaria
Espasmo coronario arterial
Vasoconstriccin coronaria posterior a
estimulacin adrenrgica
Acumulacin de vasoconstrictores potentes
en lugares de lesin endotelial
Rasgos cl
Rasgos cl

nicos de la angina de
nicos de la angina de
pecho variante
pecho variante
Dolor torcico en reposo
Dolor a la misma hora del da (por la maana
temprano)
Elevacin del segmento ST durante el dolor
torcico
Dolor torcico acompaado por arritmias
ventriculares
El dolor torcico y la elevacin del segmento
ST es suprimido por Nitroglicerina
Tabla 1. Tipos de angina de pecho
Tabla 1. Tipos de angina de pecho
TIPO CAUSA
De esfuerzo Generalmente por obstruccin coronaria
El cuadro se presenta asociado a
situaciones que aumentan la demanda
de oxgeno
De reposo Por espasmo de una arteria coronaria. Se
presenta de forma espontnea
Mixta Se presenta espontneamente y est
relacionada con aumento de la demanda
Objetivo del tratamiento
Objetivo del tratamiento
El objetivo del tratamiento:
1. Detener la crisis cuando se presenta
2. Reducir la frecuencia de los episodios de crisis.
Existen 2 posibilidades dentro de la teraputica
farmacolgica:
Aumentar el flujo coronario
Reducir la demanda miocrdica de oxgeno
Posibilidades dentro de la terap
Posibilidades dentro de la terap

utica
utica
farmacol
farmacol

gica
gica
Aumento del flujo coronario: de poca utilidad
prctica, puede aumentar el flujo coronario y
conllevar a la estimulacin de la contractilidad
miocrdica aumento perjudicial del consumo de
oxgeno
Reduccin de la demanda de oxgeno: centro de
los esfuerzos farmacolgicos ANTIANGINOSOS
Figura 1. Clasificaci
Figura 1. Clasificaci

n de los f
n de los f

rmacos
rmacos
antianginosos
antianginosos
ANTAGONISTAS ANTAGONISTAS
DE CALCIO DE CALCIO
Nifedipino Nifedipino
Nicardipino Nicardipino
Nisoldipino Nisoldipino
Diltiazem Diltiazem
Verapamilo
NITRATOS NITRATOS
Nitroglicerina Nitroglicerina
Mononitrato de Isosorbide Mononitrato de Isosorbide
Dinitrato de Isosorbide Dinitrato de Isosorbide
Tetranitrato de Pentaeritritol Tetranitrato de Pentaeritritol
BLOQUEADORES BLOQUEADORES - -
ADREN ADREN RGICOS RGICOS
Propranolol Propranolol
ANTIANGINOSOS ANTIANGINOSOS
Verapamilo
NITRITOS NITRITOS
Nitrito de Amilo Nitrito de Amilo
OTROS OTROS
Amiodarona Amiodarona
Molsidomina Molsidomina
Figura 2. Estructura qu
Figura 2. Estructura qu

mica de f
mica de f

rmacos
rmacos
antianginosos representativos
antianginosos representativos

Nitratos y nitritos: Mecanismo de acci
Nitratos y nitritos: Mecanismo de acci

n
n
Los nitratos y nitritos orgnicos liberan xido ntrico
(NO), que se combina con diversos intermediarios.
El NO inhibe la produccin y accin de endotelina,
(pptido de 21 aminocidos formado en las clulas endoteliales)
El NO e intermediarios son capaces de estimular
directamente guanilciclasa que cataliza la
transformacin de GTP en GMPc (involucrado en la
fosforilacin de protenas del MLV; especialmente, cadenas ligeras
de miosina que regulan la contractilidad de MLV) Ca
2+
intracelular
Relajaci
Relajaci

n
n.

xido n
xido n

trico (NO)
trico (NO)
El El xido n xido n trico trico es el primer gas descrito como
neurotransmisor, es una de las diez molculas ms
pequeas de la naturaleza, componente del smog y
la lluvia cida.
( (Science Science 1992: 1992: NO la mol NO la mol cula del a cula del a o o ) )
FUNCIONES FUNCIONES: :
Acci Acci n moduladora del tono vascular n moduladora del tono vascular
Neurotransmisi Neurotransmisi n n central y perif central y perif rica rica
Acci Acci n inmunol n inmunol gica (NOS i) gica (NOS i)
Mecanismo de acci
Mecanismo de acci

n del NO
n del NO
O Oxdo xdo
O Oxdo n xdo ni iroo roo
+z +z
+z +z
va:odlaao va:odlaaoo on n
S
S

ntesis y liberaci
ntesis y liberaci

n de Oxido N
n de Oxido N

trico (NO)
trico (NO)
NO se forma a partir de L-Arginina en presencia de
xido ntrico sintetasa (NOS).
Existen 2 isoformas de Nos:
1. Endotelio vascular y neuronas: constitutiva,
acta por perodos breves, enviando seales a
las clulas adyacentes, produciendo
vasodilatacin o neurotrasmisin.
2. Macrfagos: inducible, sintetiza NO en grandes
cantidades y por perodos prolongados,
destruyendo bacterias y parsitos.
S
S

ntesis y liberaci
ntesis y liberaci

n de Oxido N
n de Oxido N

trico (NO)
trico (NO)
La isoforma constitutiva de la NOS, tanto en el
endotelio como en las neuronas, se halla presente en
forma inactiva, hasta que se produzca un aumento
del calcio intracelular.
En las clulas endoteliales, los agonistas como
acetilcolina, ADP, bradicinina o el estrs de
cizallamiento actan como estmulos, aumentando el
calcio intracelular.
Calmodulina (protena fijadora de calcio) se une Ca
+2
y
el complejo formado: calmodulina-calcio, activa la
NOS estimulando la produccin de pequeas
cantidades de NO, hasta que el nivel del calcio
disminuye.
S
S

ntesis y liberaci
ntesis y liberaci

n de Oxido N
n de Oxido N

trico (NO)
trico (NO)
A nivel de las clulas del msculo vascular liso, de las
plaquetas y de las neuronas, el xido ntrico estimula
la enzima guanilato ciclasa para que se convierta el
guanocin trifosfato cclico (GTPc) en guanocin
monofosfato cclico (GMPc).
La produccin de GMPc, condiciona la entrada de
sodio y potasio a travs de los canales de calcio,
originando la relajacin del msculo vascular liso de
las arteriolas y arterias (Fig. 2)
Fig.2. Liberaci
Fig.2. Liberaci

n constitutiva de NO
n constitutiva de NO
Calmodulina Calmodulina + + Ca Ca
+2 +2
L L Citrulina Citrulina
Calmodulina Calmodulina- -Ca Ca
+2 +2
L L Arginina Arginina
NO
NO
NOS NOS
Acetilcolina Acetilcolina
ADP ADP
Bradicinina Bradicinina
Estr Estr s de s de
cizallamiento cizallamiento
Glutamato Glutamato
EST EST MULOS MULOS
GMPc
GMPc GTP GTP
GC GC
Ingreso Na Ingreso Na
+ +
, K , K
+ +
a canales a canales
de Ca de Ca
+2 +2
Relajaci Relajaci n n
MLV MLV
Mecanismos de acci
Mecanismos de acci

n molecular y
n molecular y
celular de los nitratos
celular de los nitratos
NOS
NOS
inducible
inducible
La isoforma inducible de la NOS est ausente en
macrfagos y hepatocitos.
Cuando estas clulas son activadas por las
citoquinas, se producen grandes cantidades de NOS
que inhibe o destruye los microorganismos
patgenos (proceso inflamatorio).
Rol del NO en Rol del NO en
situaciones situaciones
fisiol fisiol gicas gicas
1. 1. Relajaci Relajaci n del MLV n del MLV
2. 2. Inhibici Inhibici n de la adhesi n de la adhesi n n leucocitaria leucocitaria
3. 3. Inhibici Inhibici n de la adhesi n de la adhesi n n plaquetaria plaquetaria
4. 4. Inhibici Inhibici n de la proliferaci n de la proliferaci n celular n celular
Nitratos y nitritos: Mecanismo de acci
Nitratos y nitritos: Mecanismo de acci

n
n
Los nitritos y nitratos deben su acci Los nitritos y nitratos deben su acci n vasodilatadora a la n vasodilatadora a la
liberaci liberaci n de n de NO NO
El NO al inducir: El NO al inducir:
vasodilataci vasodilataci n n
inhibici inhibici n de la agregaci n de la agregaci n plaquetaria n plaquetaria
reducci reducci n de la adhesi n de la adhesi n de plaquetas al endotelio n de plaquetas al endotelio
producci producci n de efectos anticoagulantes y n de efectos anticoagulantes y
antifibrinol antifibrinol ticos ticos
Por lo tanto: adem Por lo tanto: adem s del efecto vasodilatador, reducen s del efecto vasodilatador, reducen
la isquemia y enlentecen el proceso de arteriosclerosis. la isquemia y enlentecen el proceso de arteriosclerosis.
Acciones farmacol
Acciones farmacol

gicas
gicas
Provocan relajacin de musculatura lisa de arterias y
venas.
1. A concentraciones bajas producen dilatacin del
territorio venoso que predomina sobre la dilatacin
arteriolar disminucin del retorno venoso, de la
presin y volumen diastlico de ambos ventrculos
disminucin de la precarga
2. La vasodilatacin de las arteriolas produce reduccin
de la postcarga y de la tensin de la pared del
ventrculo durante el sstole
1 + 2 = reduccin de la demanda de oxgeno del
msculo cardaco.
Acciones farmacol
Acciones farmacol

gicas
gicas
Cont.
Cont.
La administracin rpida de dosis elevada de nitratos
orgnicos :
presin arterial sistlica y diastlica
gasto cardaco
activacin compensadora del SNS con:
- taquicardia
- vasoconstriccin arterial perifrica Aumento
de resistencia vascular sistmica
- flujo sanguneo coronario de forma transitoria
(secundario a vasodilatacin)
Indicaciones de los nitratos
Indicaciones de los nitratos
NITROGLICERINA sublingual: tratamiento de eleccin
en crisis aguda de angina.
Eficaz (mucho) para prevenir la aparicin de crisis
desencadenada por factor desconocido (esfuerzo,
estrs).
En profilaxis se utilizan nitratos por va oral o tpica.
Tambin pueden utilizarse en tratamiento de ICC en
infarto agudo de miocardio (parece limitar el tamao del
rea infartada, mejorar la congestin pulmonar y reducir
los signos ECG de isquemia).
Farmacocin
Farmacocin

tica de nitratos
tica de nitratos
Se absorben con facilidad en el TGI, piel y tejido
sublingual.
Biodisponibilidad oral reducida por marcado efecto
heptico de primer paso, donde son metabolizados, al
igual que en el tejido vascular, por la glutatin-reductasa.
Concentraciones plasmticas y vida media de
eliminacin presentan variabilidad individual el
tratamiento debe indicarse para cada paciente particular.
La va de administracin se elige segn duracin y
velocidad de aparicin del efecto farmacolgico.
Relaci
Relaci

n v
n v

a de administraci
a de administraci

n y efecto
n y efecto
Va sublingual = efecto inmediato
Va cutnea, i.v. continua = efecto prolongado
Va oral = formas de liberacin sostenida
5 5- -mononitrato mononitrato de de isosorbide isosorbide: : a diferencia de sus
congneres, tiene una biodisponibilidad oral completa biodisponibilidad oral completa, con
poca variabilidad interindividual.
Se metaboliza en el hgado (igual que los otros nitratos),
pero por la ruta de denitrizaci denitrizaci n n y glucuronaci glucuronaci n n.
Su vida media es

que los otros nitratos.

Nitratos: Efectos adversos
Nitratos: Efectos adversos
El ms frecuente: cefalea cefalea. Se presenta con especial
intensidad al inicio del tratamiento y desaparece o
disminuye en intensidad al continuar ste.
Casi todos son secundarios a la vasodilataci secundarios a la vasodilataci n n:
hipotensi hipotensi n ortost n ortost tica tica ( ( reacci reacci n sincopal) n sincopal)
rubor facial rubor facial
bradicardia bradicardia
v v rtigo rtigo
n n useas y v useas y v mitos mitos
Se acent Se acent an an
cuando se dan cuando se dan
nitratos junto nitratos junto
con alcohol con alcohol
Nitratos: Tolerancia
Nitratos: Tolerancia
La administracin continuada de nitratos determina
aparicin de tolerancia.
Se relaciona con mecanismo de reduccin de grupos
sulfidrilo en la fibra muscular y menor estimulacin de la
guanilatociclasa.
La tolerancia es evidente en el caso de las cefaleas y la
dilatacin venosa. Es cruzada para todos los nitratos y se
puede revertir despus de un perodo sin tratamiento.
Los parches transdrmicos de liberacin sostenida la
producen con mayor frecuencia.
Nitratos: Tolerancia
Nitratos: Tolerancia
Cont.
Cont.
El cese brusco del tratamiento produce espasmo
vascular generalizado y puede llegar a provocar
infarto agudo del miocardio (como expresin de
sndrome de abstinencia).
Este cuadro es especialmente frecuente cuando el
paciente se ha expuesto a concentraciones elevadas y
mantenidas durante perodos prolongados.
Antagonistas del Calcio (Ca
Antagonistas del Calcio (Ca
2+ 2+
)
)
Constituyen el grupo de dihidropiridinas, dihidropiridinas,
fenilalquilaminas y benzotiazepinas. fenilalquilaminas y benzotiazepinas.
Los canales de calcio voltaje dependientes desempean
un papel importante en la regulacin del potencial de
accin de las clulas excitables.
De los distintos tipos de canales de calcio designados
como L, T y N los de tipo L (lentos) son los que se
inactivan ms lentamente y presentan aperturas de larga
duracin.
Canales de Calcio tipo L
Canales de Calcio tipo L
Regulan el acoplamiento electromec Regulan el acoplamiento electromec nico vascular y nico vascular y
card card aco, la duraci aco, la duraci n del potencial de acci n del potencial de acci n celular y la n celular y la
despolarizaci despolarizaci n de los nodos aur n de los nodos aur culo culo- -ventricular y sinusal ventricular y sinusal
del coraz del coraz n. n.
Los canales L canales L a diferencia de los otros 2 tipos:
se activan mediante isoprenalina (isoproterenol),
histamina y angiotensina II.
se inactivan por los antagonistas de calcio
se bloquean por toxinas como la taicatoxina
Canales de Calcio tipo L y f
Canales de Calcio tipo L y f

rmacos
rmacos
antagonistas
antagonistas
La selectividad de accin de este grupo de frmacos
parece estar relacionada con la abundancia de canales
lentos en el msculo cardaco y en el msculo liso
vascular.
Tambin influyen otros factores como:
la farmacocintica particular de cada frmaco
la afinidad de los ligandos por el sitio de unin al
canal cuando la membrana est despolarizada
Las dihidropiridinas pueden inhibir la FDE, por lo que
adems de disminuir el Ca
2+
i
incrementa la concentracin
de nucletidos cclicos = relajaci relajaci n vascular n vascular
Tabla 2. Efectos cardiovasculares relativos
Tabla 2. Efectos cardiovasculares relativos
de algunos antagonistas de calcio
de algunos antagonistas de calcio
CRONOTROPISMO
NEGATIVO
FRMACO INOTROPISMO
NEGATIVO
NODO NODO
SINO-AURIC AV
VASODILATACIN
CORONARIA
Nifedipino + + +++++
Diltiazem ++ +++++ ++++ +++
Verapamilo ++++ +++++ +++++ ++++
Aplicaciones terap
Aplicaciones terap

uticas en la
uticas en la
angina
angina
Los antagonistas de calcio se indican en el
tratamiento de la angina de reposo angina de reposo y en la de
esfuerzo esfuerzo.
En la esfuerzo se utiliza especialmente en el
tratamiento a largo plazo y en pacientes que NO
toleran o en los que no son efectivos los nitratos ni los
-bloqueadores.
Son los f f rmacos de elecci rmacos de elecci n en la profilaxis a n en la profilaxis a
largo plazo de la angina de reposo largo plazo de la angina de reposo,
particularmente en la angina debido a espasmo angina debido a espasmo
coronario. coronario.
Farmacocin
Farmacocin

tica
tica
Su absorcin es casi completa por v.o. aunque presentan
biodisponibilidad reducida por efecto heptico de primer
paso.
Todos se unen en alta proporcin a protenas plasmticas.
Con dosis repetidas: biodisponibilidad biodisponibilidad y vida media vida media
debido a saturaci saturaci n n del metabolismo heptico.
Los metabolitos son biolgicamente activos, aunque de
menor potencia que el frmaco original.
RAM, contraindicaciones e
RAM, contraindicaciones e
interacciones
interacciones
Los efectos 2
S
producidos con mayor frecuencia se
relacionan con vasodilataci vasodilataci n excesiva n excesiva y pueden
manifestarse como:
Cefaleas
Nuseas
Vrtigo
Hipotensin
Rubor facial
Parestesias digitales
Disnea
Tos
RAM, contraindicaciones e
RAM, contraindicaciones e
interacciones
interacciones
Otros efectos 2 importantes:
Edema perif Edema perif rico rico (muy frecuente) particularmente con
dihidropiridinas dihidropiridinas (DHP). Es ms intenso en la noche y
est habitualmente limitado a los tobillos, pudindose
extender a manos y dedos (ocasionalmente).
Taquicardia refleja Taquicardia refleja con DHP, reaccin adversa muy
frecuente y fcilmente controlable con la administracin
concomitante de un -bloqueador.
Verapamilo = estreimiento (muy frecuente)
RAM y contraindicaciones
RAM y contraindicaciones
Los antagonistas de calcio pueden exacerbar el dao
isqumico e intensificar la IC.
Se estima que 1/3 de los pacientes con cardiopata
isqumica sufren intensificacin de los sntomas de
angina durante el tratamiento con frmacos de este
grupo.
Verapamilo y Diltiazem estn contraindicados en
pacientes con hipotensin, bradicardia sinusal, IC severa
o infarto agudo de miocardio reciente.
RAM, contraindicaciones e
RAM, contraindicaciones e
interacciones
interacciones
Verapamilo y Verapamilo y Diltiazem Diltiazem NO se deben utilizar NO se deben utilizar
asociados con asociados con - -bloqueadores: bloqueadores:
Potencian la depresin de la conduccin por el ndulo
AV producida por los - -bloqueadores bloqueadores y digit digit licos licos por
lo que en un principio, la asociacin con estos frmacos
est contraindicada.
Tambin potencian el efecto intropo negativo de los -
bloqueadores, disopiramida y quinidina.
Interacciones
Interacciones
Verapamilo Verapamilo puede
incrementar la
concentracin plasmtica
de:
Carbamazepina
Teofilina
Metoprolol
Propranolol
Nifedipino Nifedipino aumenta los
niveles plasmticos de:
Quinidina
Fenitona
Bloqueadores
Bloqueadores

adren
adren

rgicos
rgicos
Disminuyen estimulaci Disminuyen estimulaci n simp n simp tica t tica t pica en situaciones pica en situaciones
que desencadenan el episodio anginoso que desencadenan el episodio anginoso (disminuyen la (disminuyen la
demanda de ox demanda de ox geno por el miocardio). geno por el miocardio).
La reduccin del consumo de oxgeno es el resultado
de:
Su efecto inotr inotr pico negativo pico negativo
Capacidad para reducir la tensi reducir la tensi n arterial n arterial
Capacidad para bloquear el incremento de la bloquear el incremento de la
frecuencia cardiaca inducida por catecolaminas frecuencia cardiaca inducida por catecolaminas
Mecanismos de
Mecanismos de
acci
acci

n molecular
n molecular
de los beta
de los beta
-
-
bloqueadores
bloqueadores
Bloqueadores
Bloqueadores

adren
adren

rgicos:
rgicos:
Indicaciones
Indicaciones
Estn indicados en:
Tratamiento profil profil ctico ctico a largo plazo largo plazo de la angina
de esfuerzo esfuerzo. Estos pacientes:
aumentan la tolerancia al ejercicio
reducen la frecuencia de las crisis
reducen frecuencia de arritmias
En angina mixta mixta se deben asociar asociar con otros
antianginosos (nitratos, antagonistas de calcio)
Bloqueadores
Bloqueadores

adren
adren

rgicos
rgicos
:
:
Contraindicaciones
Contraindicaciones
NO son NO son tiles tiles en el tratamiento de la angina de
reposo reposo, donde estn contraindicados contraindicados.
Tambin contraindicados en angina con un
componente importante de espasmo coronario componente importante de espasmo coronario.