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Linfomas no hodgkinianos
E . C o n d e G a rc a

CONCEPTO. Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son neoplasias que se originan en las clulas constituyentes de los diversos estadios de la diferenciacin linfoide T o B. Se caracterizan por ser muy heterogneas desde el punto de vista histopatolgico, biolgico y clnico, por lo que la historia natural de los distintos subtipos de LNH es muy diversa. EPIDEMIOLOGA.
Los LNH son un grupo de neoplasias descritas en todo el mundo. En general se contabilizan 1-2 casos/100.000 habitantes/ao. Su incidencia se ha incrementado en los ltimos aos como consecuencia del aumento del nmero de pacientes infectados por el HIV, que desarrollan LNH con mayor frecuencia que la poblacin general. Se han descrito en todas las edades de la vida, pero la edad mediana de presentacin se sita en torno a los 50 aos. Son ms frecuentes en los varones. Los linfomas foliculares son excepcionales en la infancia. Algunos subtipos son endmicos en determinadas reas geogrficas como el linfoma de Burkitt africano y el linfoma/leucemia de clulas T del adulto descrito en Japn y en el Caribe.

ETIOLOGA Y PATOGENIA. Si bien no se conocen las causas que favorecen la aparicin de los LNH, se sabe que en su desarrollo tienen importancia algunos factores relacionados con el husped (predisposicin gentica y algunos sndromes de inmunodeficiencia) y otros que son de origen ambiental (sustancias qumicas, drogas inmunosupresoras, radiaciones, virus). Aunque los LNH no son procesos hereditarios, se han descrito diversas enfermedades linfoproliferativas en algunas familias y existe una mayor predisposicin para desarrollar un linfoma en algunos procesos inmunolgicos hereditarios como la ataxia-telangiectasia, el sndrome de Wiskott-Aldrich, la agammaglobulinemia tipo Bruton, el sndrome de inmunodeficiencia variable comn y otros. Por otra parte, la incidencia de LNH tambin est incrementada en las enfermedades adquiridas que cursan con alteraciones inmunolgicas (artritis reumatoide, sndrome de Sjgren, lupus eritematoso sistmico) y en las inmunodeficiencias yatrgenas (inmunosupresin que aparece despus de los alotrasplantes) y en el SIDA. El origen vrico de algunos linfomas se ha demostrado en animales y en el hombre. Algunos virus del grupo herpes y retrovirus tipo C se han aislado en linfomas de aves y de roedores. En el hombre se ha demostrado que el VEB est implicado en la patogenia del linfoma de Burkitt, y el HTLV-I es el agente que origina el linfoma/leucemia de clulas T del adulto. En algunos casos se ha demostrado que la transformacin linfomatosa aparece como consecuencia de determi-

nadas alteraciones citogenticas. Esto sucede cuando los genes que normalmente regulan la activacin y la proliferacin celulares normales se yuxtaponen con los genes que controlan la sntesis de las diversas cadenas de inmunoglobulinas. El linfoma de Burkitt se desencadena porque el oncogn c-myc se transloca desde el cromosoma 8 hasta la regin de las cadenas pesadas o ligeras o de las inmunoglobulinas, localizada en los cromosomas 14, 2 y 22, respectivamente, lo que origina las translocaciones t(8;14), t(2;8) y t(8;22). El 85 % de los linfomas foliculares y el 35 % de los linfomas difusos de clulas B presentan la translocacin t(14;18), cuya estructura molecular se caracteriza porque el gen bcl-2 localizado en el cromosoma 18, se reordena con el locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. El gen bcl-2 origina una protena que se sita en la parte interna de la membrana mitocondrial y bloquea el proceso de muerte celular programada o apoptosis. La expresin excesiva de esta protena, que aparece como consecuencia de la translocacin del bcl-2, produce la acumulacin de centrocitos de larga vida. Por ltimo se debe destacar que en algunos casos el desarrollo del linfoma est inducido por una estimulacin antignica crnica. Esto sucede en el linfoma MALT gstrico que parece estar originado por Helicobacter pylori.

ANATOMA PATOLGICA. La primera clasificacin histolgica con implicaciones clnicas de los LNH fue publicada en 1966 por Rappaport. La clasificacin se basaba en el patrn histolgico ganglionar (nodular [folicular]/difuso) y en el aspecto citolgico de la clula maligna (bien diferenciada/pobremente diferenciada/histioctica). Esta clasificacin permiti reconocer diferentes subtipos homogneos de LNH. El progreso de la inmunologa fue decisivo para identificar mejor el tipo celular involucrado en el linfoma y para reconocer que el trmino histioctico de la clasificacin de Rappaport no era adecuado porque la mayora de los LNH son de origen linfoide. A finales de la dcada de los setenta se propusieron hasta seis clasificaciones empleando diferente terminologa, lo que haca difcil la comparacin de los ensayos clnicos. Para evitar esta confusin se propuso en 1982 una clasificacin de consenso que se denomin Working Formulation (WF) (tabla 17-1). Esta clasificacin es fcil de reproducir y til desde el punto de vista clnico ya que permite comparar los resultados de los pacientes tratados en distintos centros. En la clasificacin WF se establecen tres subgrupos de LNH que, en funcin de su historia natural, se denominan de bajo, intermedio o alto grado de malignidad. Los linfomas de bajo grado se caracterizan por presentar un curso clnico muy crnico y porque su historia natural no se modifica con el tratamiento.
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Tabla 17-1
SUBTIPO HISTOLGICO

Enfermedades del sistema hemopoytico

Caractersticas de los linfomas no hodgkinianos de acuerdo con la Working Formulation

N.O DE CASOSa EDAD MEDIA DISTRIBUCIN EN ESTADIO (%) I-II III-IV MDULA SEAb (+) SNTOMAS B (%) FENOTIPO (%) B T ALTERACIONES CITOGENTICAS CURACIN CON SUPERVIVENCIA QUIMIOTERAPIA GLOBALc INTENSIVA

(%)

(AOS)

(%)

Linfoctico pequeo Folicular de linfocitos pequeos hendidos Folicular mixto Folicular de clulas grandes Difuso de linfocitos pequeos hendidos Difuso mixto Difuso de clulas grandes Inmunoblstico Linfoblstico Clulas pequeas no hendidas
a b c

4 22

61 54

11 18

89 82

71 59

20 20

98 100

2 0

Trisoma 12 t(11;14) t(14;18) del(6)

5,8 7,2

No No/raro

8 4

56 55

19 27

81 73

56 45

20 27

100 100

0 0

t(14;18) Trisomas 3, 7, 8 t(14;18) Trisoma 7, 10, 12, 21 t(14;18) t(3;9), del(6)(q) Trisoma 3 t(14;18) Trisomas 7, 12 t(14;18), t(3;22) del(6)(q21) t(14;18) del(6)(q21)

5,1 3,0

Incierto Probable

58

28

72

32

18

90

3,4

Probable

7 20

58 57

45 46

55 54

14 10

21 28

70 80

30 20

2,7 1,5

S S

8 4 5

51 17 30

52 27 34

48 73 67

12 50 14

32 27 14

80 5 100

20 95 0

1,3 2,0

S S S

t(8;14) t(2;8), t(8;22)

0,8

No se incluye el 12 % de los casos correspondientes a micosis fungoide y otros linfomas. Infiltracin de la mdula sea. Mediana de supervivencia en aos.

Los linfomas de grado de malignidad intermedio y alto tienen un curso clnico ms agresivo y responden bien a la quimioterapia, por lo que se pueden conseguir curaciones en un importante nmero de pacientes. Los avances ms recientes en la diferenciacin fenotpica de las clulas linfoides y la incorporacin de los estudios citogenticos al diagnstico de los sndromes linfoproliferativos, han permitido la descripcin de nuevas entidades anatomoclnicas no contempladas en la clasificacin WF. As, se han descrito los linfomas MALT, los linfomas de las clulas del manto, los linfomas cutneos de clulas T, los linfomas de clulas B monocitoides y el linfoma esplnico de linfocitos vellosos, que se caracterizan por presentar un curso clnico corto. Por el contrario, el linfoma anaplsico de clulas grandes Ki-1 y los linfomas de clulas T perifricos tienen un comportamiento ms agresivo. En 1994 se propuso una nueva clasificacin de las neoplasias linfoides realizada por un grupo internacional de anatomopatlogos (International Lymphoma Study Group) (v. tabla 15-1 de esta parte). En esta clasificacin slo se incluyen entidades perfectamente definidas, sobre la que existe un amplio consenso en sus caractersticas histolgicas, inmunohistoqumicas, moleculares y clnicas. Se establecen tres grupos mayores de neoplasias linfoides: las neoplasias linfoides B, las neoplasias linfoides T y la enfer3012

medad de Hodgkin. Tanto en las neoplasias B como T se distinguen dos tipos de transformacin neoplsica, uno que se origina a partir de las clulas precursoras y el otro a partir de las clulas perifricas. En este ltimo tipo de transformacin se establecen diversas categoras, algunas provisionales, que se corresponden con los diferentes estadios de diferenciacin conocidos de las clulas B y T. A diferencia de la clasificacin WF, la clasificacin internacional no tiene un enfoque pronstico, pero s se reconoce el comportamiento ms o menos agresivo de cada una de las entidades descritas.

MANIFESTACIONES CLNICAS Y BIOLGICAS.

Las caractersticas clnicas de los LNH difieren notablemente de unos subtipos histolgicos a otros. En general, la forma ms comn de presentacin es la ganglionar. En los LNH de bajo grado suelen afectarse mltiples reas ganglionares desde meses antes del diagnstico, y es frecuente la afectacin retroperitoneal y de mltiples adenopatas mesentricas que producen grandes masas abdominales, responsables a veces de fenmenos compresivos. En los LNH de alto grado, el nmero de reas ganglionares afectadas es menor, pero el curso clnico tiene una evolucin mucho ms rpida. En el 15-25 % de los casos, el comienzo es extraganglionar. En ocasiones, la afectacin extraganglionar puede for-

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mar parte de un linfoma diseminado. Las localizaciones extraganglionares ms frecuentes son el tubo digestivo, la piel, las gnadas, el SNC, el pulmn, el esqueleto y el tiroides. En la mayora de los casos, la histologa es de tipo difuso. La manifestaciones clnicas son muy diferentes en funcin del rgano afectado. Linfomas de bajo grado de malignidad. La mayora de los casos presentan un fenotipo B y se originan en el centro del folculo (tabla 17-2). La alteracin citogentica ms especfica en los linfomas foliculares es la translocacin t(14;18) que est presente en el 85 % de los pacientes. El curso clnico es poco agresivo y la historia natural es muy larga; la supervivencia mediana es de 6-7 aos, y deben considerarse neoplasias fatales porque el paciente muere como consecuencia de la enfermedad, excepto en los casos de enfermos con edad avanzada, que pueden morir por causas no relacionadas con el linfoma. Con el paso del tiempo, algunos casos se transforman en linfomas con un patrn histolgico ms agresivo, que responde mal a la quimioterapia. Linfomas de grado intermedio de malignidad. Las caractersticas de cada grupo estn representadas en la tabla 17-1. El linfoma inmunoblstico, incluido en el grupo de alto grado de malignidad de la WF, difiere poco del linfoma difuso de clulas grandes (DCG), por lo que los dos tipos de linfomas se describen aqu conjuntamente. El linfoma folicular de clulas grandes est muy relacionado con los otros linfomas foliculares, pero su historia natural suele ser ms agresiva. El linfoma mixto difuso es el subtipo que tiene una proporcin ms alta de linfomas de clulas T. Histolgicamente se plantea el diagnstico diferencial con la enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta. El curso clnico y la respuesta al tratamiento son similares a las de los linfomas DCG y al inmunoblstico. El DCG y el inmunoblstico son linfomas agresivos que sin tratamiento progresan rpidamente. La mitad de los casos estn localizados y la afectacin de la mdula sea es menos frecuente que en otros tipos de LNH. Desde el punto de vista fenotpico pueden originarse en clulas B o en clulas T. La alteracin citogentica ms caracterstica es la translocacin t(14;18). Linfomas de alto grado de malignidad. El linfoma inmunoblstico comparte muchas caractersticas clnicas con el linfoma DCG, por lo que se describen conjuntamente en el apartado anterior. El linfoma linfoblstico es una neoplasia de clulas T que comparte muchas caractersticas con la LLA de clulas T (LLA-T). Es ms frecuente en varones adolescentes. El 75 % de los pacientes presentan una masa mediastnica que puede originar un sndrome de vena cava superior o una compresin traqueal. Tiene una gran tendencia a la diseminacin y es frecuente la infiltracin de la mdula sea y la leucemizacin. En el linfoma de clulas pequeas no hendidas se incluye a los pacientes con linfoma de Burkitt y de no Burkitt.

Fenotpicamente son neoplasias que presentan IgS y otros antgenos asociados a las clulas B. El 80 % de los pacientes con linfoma de Burkitt presentan la translocacin t(8;14); el 15 %, la t(8;22); y el 5 %, la t(2;8). Este linfoma es ms comn en los varones y en los nios. En los adultos, es ms comn en los pacientes infectados por el HIV. Se han descrito dos formas: la endmica o africana, que se caracteriza por afectacin mandibular, y la no endmica, que cursa con afectacin abdominal. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son la obstruccin o la perforacin intestinal. En ocasiones se presenta como una leucemia LLA de la variedad L3. El tumor es muy agresivo pero potencialmente curable. El pronstico est correlacionado con la masa tumoral. En la mayora de los linfomas de Burkitt endmicos y en el 25-40 % de los pacientes infectados por el HIV se ha demostrado la presencia del genoma del VEB en las clulas tumorales. Este hallazgo es muy raro en los de origen no endmico. Otros linfomas no incluidos en la Working Formulation. Linfomas de la zona marginal. Son linfomas de clulas B que se presentan como una enfermedad extraganglionar localizada que afecta a tejidos epiteliales glandulares de diversas zonas (linfomas MALT) (tabla 17-2). La afectacin gstrica es muy frecuente y puede estar originada por H. pylori. En ocasiones se asocian con enfermedades autoinmunes como el sndrome de Sjgren o la tiroiditis de Hashimoto. La diseminacin ocurre en el 30 % de los casos y suele ser hacia otras regiones extraganglionares. Cuando existe afectacin ganglionar, las clulas son monocitoides con marcadores B. La evolucin es en general poco agresiva, con largos intervalos libres de enfermedad. Los tumores localizados pueden curarse con tratamiento local. Existe un grupo de linfomas esplnicos con linfocitos vellosos que se caracterizan porque no presentan adenopatas, pero pueden afectar la mdula sea y la sangre perifrica. Linfoma de clulas del manto . Las clulas neoplsicas presentan IgS y expresan el CD5 y otros antgenos de clulas B (tabla 17-2). El 85 % de los casos cursan con una alteracin citogentica especfica, la t(11;14), que a nivel molecular se caracteriza por el reordenamiento del oncogn bcl-1. La translocacin del bcl-1 origina una disregulacin de un gen denominado PRAD1, que codifica la ciclina D1, una protena que normalmente no se expresa en las clulas linfoides y que interviene en el ciclo celular. Es ms frecuente en varones adultos, con una edad mediana de aparicin de 60 aos. De forma habitual se encuentra diseminado desde el diagnstico y cursa con afectacin de la mdula sea y leucemizacin. La afectacin del tubo digestivo se caracteriza por la presencia de plipos linfomatoides. El 30-50 % de los pacientes presentan sntomas B en el momento del diagnstico, y el 50 %, hepatosplenomegalia. La mediana de supervivencia es de 3-5 aos. Existe una variante blstica ms agresiva. La transformacin a un linfoma de clulas grandes es infrecuente.

Tabla 17-2

Caractersticas inmunolgicas y citogenticas de los linfomas de clulas B de bajo grado

IGS IGC CD5 CD10 CD23 CD43 ALTERACIONES CITOGENTICAS

TIPO DE LINFOMA

LLC-B/LLP Linfoplasmocitoide De clulas del manto Del centro folicular De la zona marginal

+ + + + +

/+ + 40 %+

+ +

/+ +/

+ /+ /+

+ /+ + /+

Trisoma 12 (30 %) t(11;14) t(14;18) Trisoma 3 (extranodal)

LLC-B, leucemia linfoctica crnica de clulas B; LLP, linfoma de linfocitos pequeos; IgS, inmunoglobulinas de superficie; IgC, inmunoglobulinas citoplasmticas; +, 90 % de positividad; +/, > 50 % de positividad; /+, < 50 % de positividad; , < 10 % de positividad.

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Enfermedades del sistema hemopoytico

Linfomas cutneos de clulas T. Son neoplasias de clulas T de pequeo tamao y ncleo cerebriforme que infiltran la epidermis, circulan por la sangre y afectan los ganglios linfticos. La mdula sea no suele estar infiltrada. Existen dos variedades clnicas, la micosis fungoide y el sndrome de Szary. Las clulas expresan el CD4 y otros antgenos asociados a clulas T. Los pacientes suelen ser adultos y el hallazgo clnico ms caracterstico es la presencia de placas o ndulos cutneos con eritrodermia o son ella. La sangre perifrica no suele afectarse en la mucosis fungoide y s en el sndrome de Szary. Al final puede desarrollarse un linfoma de clulas grandes. Linfomas de clulas T perifricas no especificados de otra manera. Existen dos variedades de linfomas perifricos de clulas T: el linfoma de clulas T hepatosplnico y el linfoma de clulas T subcutneo, que cursa con cuadros de paniculitis. Se considera que el linfoma linfoepitelioide de Lennert es una categora de estos linfomas. Las clulas tumorales presentan diversos antgenos asociados a clulas T y predominan los casos CD4 sobre los CD8. Estas neoplasias representan menos del 15 % de los linfomas. Los pacientes son por lo comn adultos, con enfermedad generaliza, en ocasiones con eosinofilia, prurito o sndrome hemofagoctico. Suelen afectarse los ganglios, la piel, el tejido celular subcutneo, el hgado, el bazo y otras vsceras. El curso clnico es en general bastante agresivo, y aunque son tumores potencialmente curables las recadas son ms frecuentes. Linfoma/leucemia de clulas T del adulto. Es una neoplasia de clulas T causada por el retrovirus HTLV-I. La mdula sea suele estar infiltrada y con frecuencia se observan clulas con ncleos multilobulados en sangre perifrica. Las clulas neoplsicas expresan antgenos asociados a clulas T (CD2, CD3, CD5), pero habitualmente falta el CD7. La mayora de ellas son CD4+ y CD25+. Es endmico en Japn y en el Caribe, y se han descrito casos aislados en Estados Unidos. Existe una forma aguda que cursa con intensa leucocitosis, hepatosplenomegalia, hipercalcemia y lesiones seas lticas, y tiene una supervivencia inferior a 1 ao. En la forma crnica los pacientes suelen presentar lesiones cutneas, cifras de leucocitos ms bajas, sin visceromegalias ni hipercalcemia y la supervivencia es ms larga. La forma linfomatosa es poco frecuente y se caracteriza por linfoadenopatas aisladas sin leucemia. Linfoma anaplsico de clulas grandes. Es un linfoma de clulas T compuesto por clulas blsticas grandes pleomrficas con citoplasma abundante. En cuanto a su morfologa se plantea el diagnstico diferencial con la histiocitosis maligna, los carcinomas metastsicos y la enfermedad de Hodgkin tipo deplecin linfocitaria. Las clulas tumorales son CD30+ y en el 60 % de los casos presentan otros antgenos asociados a clulas T. Sin embargo, algunos casos no expresan antgenos de estirpe T ni B. La translocacin t(2;5) es muy caracterstica de este tipo de linfoma. Existe una forma de presentacin sistmica que suele ser ganglionar y extraganglionar, y otra forma cutnea primaria, sin diseminacin extracutnea en el momento del diagnstico. La forma sistmica aparece en nios y en adultos, tiene un comportamiento clnico ms agresivo y es potencialmente curable. Los linfomas cutneos primarios predominan en adultos, guardan relacin con la papulosis linfomatoide tipo A y tienen un curso lento y progresivo, aunque a veces regresa espontneamente. Pueden observarse recadas tardas. Otros linfomas muy poco frecuentes de clulas T incluidos en la clasificacin internacional son el linfoma angio3014

blstico, el linfoma angiocntrico y el linfoma de clulas T intestinal. El diagnstico de los LNH debe hacerse sobre la base del estudio histolgico. El diagnstico exacto no siempre es fcil y la reproductibilidad diagnstica de los diferentes subtipos histolgicos, entre diferentes anatomopatlogos, es menor de lo deseable. Las tcnicas inmunohistoqumicas son tiles para la adecuada clasificacin de algunos casos problemticos. Una vez establecido el diagnstico, y antes de iniciar el tratamiento, debe efectuarse un estudio de extensin para conocer todas las reas afectadas por la enfermedad. La importancia de estos estudios de extensin es muy grande porque sirven para determinar el pronstico de la enfermedad y permiten reevaluar las zonas afectadas, una vez terminado el tratamiento, para valorar la respuesta. El diagnstico de extensin de la enfermedad debe incluir una historia clnica con exploracin fsica, estudios analticos (hematimetra con frmula leucocitaria, pruebas de funcin heptica y renal, niveles de LDH srica y de 2microglobulina), estudios radiolgicos (radiografa de trax, TC de abdomen y de pelvis), biopsias de mdula sea y heptica, en los casos indicados, y otras pruebas que se consideren oportunas (biopsias de otras zonas afectadas, RM, gammagrafa con 67Ga, linfografas, estudio del LCR). Despus de realizar todas las pruebas, se podr establecer el estadio de la enfermedad, utilizando la clasificacin de Ann Arbor, que en su origen fue descrita para la enfermedad de Hodgkin, y efectuar una valoracin del pronstico.

DIAGNSTICO Y ESTUDIOS DE EXTENSIN.

PRONSTICO.

Diversas caractersticas clnicas y biolgicas de los LNH se han relacionado individualmente con su pronstico (tabla 17-3). Unas son propias del enfermo y otras estn relacionadas con el tumor, aunque en no pocas ocasiones existen interrelaciones entre ambas. El tipo de tratamiento y su intensidad tambin tienen importancia para el pronstico y en la medida en que el tratamiento es ms efectivo, se modificar el significado de algunos factores del pronstico. Factores pronsticos relacionados con el paciente. La edad, la situacin clnica y los sntomas sistmicos (fiebre no infecciosa, diaforesis profusa nocturna y/o prdida de peso) son las variables relacionadas con el enfermo que individualmente se correlacionan mejor con la supervivencia y con la respuesta al tratamiento. La albmina es una variable relacionada de manera directa con el estado nutricional del paciente y, por consiguiente, guarda una estrecha relacin con su situacin clnica. Diversos autores han demostrado el valor pronstico independiente de la albmina. Existe una estrecha correlacin entre la albmi-

Tabla 17-3 Factores pronsticos individualmente asociados con la respuesta y con la supervivencia Edad: 60 aos o > 60 aos Performance status: ECOG 0,1 frente a 2 Sntomas B: presentes o ausentes Estadio clnico: I-II o III-IV Masa tumoral: < 10 cm frente a 10 cm Nmero de reas extraganglionares afectadas Infiltracin de mdula sea: presencia o ausencia LDH srica: normal o elevada 2-Microglobulina: < 3 mg/l frente a 3 mg/l Albmina srica: < 35 g/l frente a 35 g/l

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na y la 2-microglobulina, de manera que cuanto ms baja es la cuantificacin de la albmina, tanto ms elevada es la de la 2-microglobulina. Factores pronsticos relacionados con el linfoma. Las caractersticas ms importantes para el pronstico dependientes del tumor son el tipo histolgico y la carga tumoral. El comportamiento clnico de los distintos tipos histolgicos difiere mucho de unos a otros en relacin, fundamentalmente, con el tipo celular y el patrn de infiltracin. La carga tumoral resulta difcil de cuantificar por cuanto engloba conceptos cuantitativos (tamao y extensin del tumor) y cualitativos que se relacionan con las caractersticas biolgicas de la clula tumoral. En la prctica, la carga tumoral se ha sustituido por otras variables clnicas y analticas cuya valoracin es ms objetiva. Las variables clnicas ms importantes desde el punto de vista del pronstico son la clasificacin por estadios de acuerdo con el sistema de Ann Arbor, la infiltracin de la mdula sea, el nmero de territorios extraganglionares afectados y la masa tumoral. Las variables analticas con mayor importancia para el pronstico que permiten evaluar las caractersticas biolgicas de la clula tumoral son la LDH, la 2-microglobulina y la timidincinasa srica. El fenotipo inmunolgico y la capacidad proliferativa de las clulas neoplsicas son otras variables tiles para el pronstico, pero no existe un consenso entre los distintos autores acerca de su valor. Mayor importancia parecen tener las alteraciones citogenticas, pero estos estudios todava no pueden incorporarse al diseo de los nuevos protocolos de tratamiento porque existen muchas dificultades tcnicas para poder obtener metafases evaluables. Factores pronsticos relacionados con el tratamiento. Las caractersticas clnicas y biolgicas descritas anteriormente son muy importantes para predecir la respuesta teraputica. Las variables relacionadas con el tratamiento que tienen inters para un pronstico son la intensidad de la dosis de los citostticos y su secuencia de administracin y la respuesta teraputica. La intensidad de la dosis y el esquema de administracin de los citostticos guardan una relacin directa con la respuesta, de manera que cuanto mayor es la dosis, mayor ser la respuesta. Sin embargo, en algunas ocasiones la toxicidad obliga a ajustar la dosis y/o a espaciar la administracin de los ciclos en funcin de la tolerancia individual del paciente, lo que significa que algunos enfermos, por ejemplo los ancianos, pueden estar infratratados. El tipo de respuesta y la rapidez con que se consigue tienen una importancia crtica en la evolucin de los pacientes con linfomas agresivos, de forma que cuando se consigue una remisin completa rpida, con los tres primeros ciclos de quimioterapia, las posibilidades de curacin son muy elevadas y, por el contrario, la falta de respuesta es un indicador de la emergencia de resistencias. La resistencia tumoral est mediada por el gen MDR. Clasificacin en funcin de los factores pronsticos. La clasificacin del pronstico de los pacientes se realiza mediante estudios multivariantes en los que se incluyen las variables independientes que mejor se relacionan con la respuesta al tratamiento y con la supervivencia. En un estudio multicntrico internacional en el que se incluyeron ms de 2.000 pacientes se demostr que las variables de pronstico ms importantes en los linfomas de clulas grandes eran la edad, el estadio clnico, el nmero de territorios extraganglionares afectados, el estado general y la

tasa de LDH srica. Combinando estas cinco variables se estableci un ndice pronstico internacional (IPI), en el que se distinguen cuatro grupos de riesgo con supervivencias de hasta 5 aos del 73, el 51, el 43 y el 26 %, respectivamente (tabla 17-4). En los pacientes menores de 60 aos, las tres variables de pronstico identificadas fueron el estadio clnico, el estado general y la tasa de LDH srica que combinadas dieron lugar a un IPI con cuatro grupos de riesgo cuya supervivencia a los 5 aos fue del 83, el 61, el 46 y el 32 %, respectivamente (tabla 17-4). La 2-microglobulina es una variable de pronstico de gran importancia individual que no fue considerada en el IPI. Algunos autores han demostrado que su inclusin en el estudio de los modelos pronsticos ayuda a definir mejor los grupos de riesgo del IPI. En los linfomas de bajo grado no existe una clasificacin de pronstico reconocida universalmente. Los investigadores del Hospital MD Anderson han identificado tres variables de pronstico en los linfomas de bajo grado: tamao ganglionar (< 5 cm o 5 cm), nmero de reas extraganglionares afectadas ( 1 o > 1) y grado de infiltracin de la mdula sea (< 20 % o 20 %). Con estas variables establecen una clasificacin en la que se identifican tres grupos de pronstico en funcin de que los pacientes no tengan ninguna de las tres variables desfavorables (bajo riesgo), que tengan una (riesgo intermedio) o que tengan dos o las tres (alto riesgo). Algunos autores han demostrado que el IPI descrito para pacientes con linfomas de clulas grandes tambin es aplicable a pacientes con linfomas de bajo grado.

TRATAMIENTO. La eleccin del plan de tratamiento para un paciente concreto deber apoyarse en la edad del paciente, el subtipo histolgico y su grupo pronstico. Tambin se debe considerar si el paciente tiene otra enfermedad (heptica, cardaca, pulmonar, renal) que pueda agravarse por el tratamiento quimioterpico. Linfomas de bajo grado. Algunos autores han preconizado la abstencin teraputica (esperar y ver) en pacientes seleccionados, con edad avanzada y asintomticos, mientras no exista alguna evidencia de progresin de la enfermedad. Sin embargo, la mayora de los pacientes necesitarn tratamiento en algn momento de la evolucin. Cuando la enfermedad est localizada (10-20 % de los pacientes) la radioterapia local es el tratamiento de eleccin, con el que se consigue una supervivencia libre de enfermedad del 45-85 % de 4-10 aos. Las recidivas en las zonas radiadas son escasas, pero no as en zonas no radiadas o en lugares extraganglionares. Por esta razn, se recoTabla 17-4 Modelo de factores de pronstico: ndice internacional
GRUPO DE RIESGO FACTORES DE RIESGO DISTRIBUCIN DE CASOS (%) REMISIN COMPLETA (%) SUPERVIVENCIA

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

(5 AOS)

Todas las edades Bajo Intermedio-bajo Intermedio-alto Alto Pacientes 60 aos Bajo Intermedio-bajo Intermedio-alto Alto

0,1 2 3 4,5 0 1 2 3

35 27 22 16 22 32 32 14

87 67 55 44 92 78 57 46

73 51 43 26 83 69 46 32

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Parte XIX

Enfermedades del sistema hemopoytico

mienda combinar la radioterapia local con monoquimioterapia, con un agente alquilante, o con poliquimioterapia con ciclos CVP o COP (ciclofosfamida, 750 mg/m2 el da 1; vincristina, 1,4 mg/m2 el da 1, y prednisona, 60 mg/m2 das 1 a 5) o CHOP (CVP + adriamicina, 50 mg/m2 el da 1). Algunos casos de linfomas MALT gstricos se han curado con antibiticos dirigidos a erradicar H. pylori. En los pacientes con enfermedad diseminada el tratamiento se basa en la quimioterapia con un nico frmaco o en la poliquimioterapia, combinadas o no con radioterapia local. Los regmenes ms utilizados son el CVP y el CHOP o variantes de stos. No existe un tratamiento curativo pero se puede conseguir remisin completa en el 6080 % de los casos. Sin embargo, las remisiones no son estables porque existe una tasa de recidivas constante de un 10 % anual, por lo que en ningn momento se llega a observar una meseta en la curva de supervivencia. El IFN- utilizado como agente nico produce respuestas parciales y transitorias en el 30-40 % de los pacientes. En algunos ensayos clnicos se ha utilizado el IFN- como tratamiento de mantenimiento para prolongar la supervivencia. Linfomas de grado intermedio. El tratamiento ms apropiado para los pacientes con enfermedad localizada consiste en un curso abreviado de 3-4 ciclos de poliquimioterapia tipo CHOP seguido de radioterapia de la zona afectada. Si algn paciente no puede recibir radioterapia local, se administrar un curso completo de seis ciclos de quimioterapia. En ambos casos, las posibilidades de curacin son superiores al 75 %. Los pacientes a los que no se les pueda administrar la quimioterapia se tratarn slo con radioterapia de campos extendidos. Los pacientes con enfermedad diseminada pueden curarse con diferentes regmenes poliquimioterpicos, aunque no existen pruebas de que unos sean mejores que otros. El ms utilizado es el CHOP, pero se han descrito nuevos esquemas teraputicos que incorporan frmacos nuevos y dosis ms elevadas (tabla 17-5). Con estos regmenes se consigue remisin completa en el 60-80 % de los pacientes y curaciones en el 30-50 %. Es importante destacar que la mxima respuesta se obtendr slo si se administra la quimioterapia en dosis completa sin incrementar el intervalo de tiempo entre los ciclos. En un estudio aleatorizado y multicntrico se compar el CHOP con el mBACOD, el ProMACE-CytaBOM y el MACOP y se obtuvieron unos resultados similares, tanto en lo que respecta a las tasas de respuesta como a la duracin de la supervivenTabla 17-5 BACOP COMLA COP-BLAM MACOP-B M-BACOD Nuevos esquemas teraputicos Bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona Ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, adriamicina Ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina, adriamicina, procarbacina Metotrexato, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, bleomicina, prednisona Metotrexato, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona

ProMACE-CytaBOM Ciclofosfamida, adriamicina, etopsido, citarabina, bleomicina, vincristina, metotrexato, prednisona ProMACE-MOPP Ciclofosfamida, adriamicina, etopsido, prednisona, metotrexato

cia global o de la supervivencia libre de enfermedad entre los cuatro regmenes. En la actualidad se puede aumentar la intensidad del tratamiento si se utilizan factores de crecimiento (G-CSF o GM-CSF). El lugar que ocupa el trasplante autlogo de clulas hemopoyticas obtenidas de mdula sea o de sangre perifrica como consolidacin de las remisiones completas no est definido. En general el trasplante se reserva para las segundas remisiones. Sin embargo, cada vez se estn realizando ms trasplantes en primera remisin completa en pacientes con factores de pronstico adversos. En la experiencia del Grupo Espaol de Linfomas/Trasplante Autlogo de Mdula sea (GEL/TAMO), la supervivencia libre de enfermedad y la probabilidad de recada en primera remisin completa y en segunda remisin completa son del 75 y el 62 % y del 15 y el 27 %, respectivamente. La mortalidad por complicaciones relacionadas con el trasplante debe ser inferior al 10 %, y cuando se realizan TPH de sangre perifrica, inferior al 5 %. Linfomas de alto grado. Estos linfomas tienen muy mal pronstico, por lo que deben tratarse muy agresivamente. Los pacientes con linfoma inmunoblstico se tratan con los regmenes utilizados en el linfoma DCG. En el linfoma linfoblstico se utilizan esquemas teraputicos diseados para tratar la LLA y uno de los ms empleados es el LSA-L2. Debe realizarse profilaxis del SNC para prevenir las recidivas en dicha localizacin. Los protocolos actuales combinan la quimioterapia intravenosa utilizada en dosis altas que atraviese la barrera hematoenceflica, junto con la quimioterapia intratecal. Los resultados son mejores en los nios que en los adultos. La supervivencia de hasta 5 aos es del 40-60 %. En los linfomas de clulas pequeas no hendidas (Burkitt y no Burkitt) se han utilizado regmenes con altas dosis de ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, vincristina y prednisona. Estos linfomas son extraordinariamente sensibles a la quimioterapia por lo que es muy frecuente el sndrome de lisis tumoral. La tasa de remisiones completas es muy alta, pero las recidivas son muy frecuentes. El TMO alognico es el tratamiento que ofrece ms posibilidades de curacin a estos pacientes. Tratamiento de los linfomas recurrentes. Aproximadamente el 50 % de los pacientes diagnosticados de LNH no se curan con el tratamiento inicial. Los pacientes con LNH de bajo grado que recaen responden a los regmenes de tratamiento estndar, con lo que se consigue nuevas remisiones completas que generalmente son de muy corta duracin. El TPH se realiza cada vez con mayor frecuencia en estos pacientes. Aunque la tasa de respuestas es elevada, la valoracin de los resultados es problemtica porque los pacientes presentan recidivas tardas. Los pacientes con LNH de grado de malignidad intermedio o alto que no consiguen la remisin completa inicial o que recaen despus de haberla conseguido tienen un pronstico muy malo con los tratamientos convencionales. Para mejorar los resultados se han utilizado nuevos esquemas con altas dosis de rescate y TPH. En la experiencia del GEL/TAMO, los resultados dependen de la sensibilidad o de la resistencia de las clulas linfomatosas a la quimioterapia. Cuando se trasplanta a pacientes con enfermedad resistente, la supervivencia libre de enfermedad es inferior al 10 %, la probabilidad de recada es del 60 % y la mortalidad relacionada con el trasplante es del 30 %. Si la enfermedad es sensible a la quimioterapia, la supervivencia libre de enfermedad es del 33 %; la tasa de recidiva, del 52 %, y la mortalidad txica, del 13 %. Las variables que influyen de forma adversa en la superviven-

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Sndromes linfadenopticos benignos

Captulo 18

cia libre de enfermedad son la mala situacin clnica del paciente, el estado de la enfermedad (sensible o resistente) y una LDH srica elevada en el momento del TPH, o los casos que necesitan dos o ms regmenes poliquimioterpicos diferentes para conseguir la remisin completa inicial. Los LNH relacionados con el SIDA suelen ser linfomas extraganglionares de clulas B y los ms frecuentes son el difuso de clula pequea no hendida y el inmunoblstico. El tratamiento del linfoma en estos pacientes est condicionado por la alta incidencia que tienen de padecer infecciones por microorganismos oportunistas. En general se han utilizado protocolos poco agresivos para evitar la neutropenia, pero este problema se ha resuelto en parte con la utilizacin de factores de crecimiento hemopoyticos. No existe acuerdo acerca de la pauta quimioterpica ms adecuada para estos pacientes y en muchas ocasiones el tratamiento debe hacerse de forma individualizada teniendo en cuenta su situacin clnica (v. parte XII, cap. 10).

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