INMUNOLOGA Y TRANSFUSIN: CONCEPTOS BSICOS Rebeca Alonso Arias Servicio de Inmunologa, Hospital Universitario Central de Asturias

HISTORIA DE DESCUBRIMIENTO DEL MHC HUMANO El trasplante de tejidos u rganos entre individuos no relacionados genticamente conduce generalmente al rechazo de los mismos por parte del individuo receptor. Sin embargo, cuando se realiza entre individuos genticamente idnticos el rechazo no tiene lugar. Este tipo de observaciones fueron descritas ya a principios de los aos 40 por Peter Medawar al realizar trasplantes antlogos y alognicos de piel humana. Sin embargo, la caracterizacin del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) en el hombre se produjo algo algunos aos ms tarde. En 1953, Jean Dausset encontr que tras mltiples trasfusiones de sangre los individuos presentaban unos anticuerpos en el suero capaces de aglutinar leucocitos. Unos aos despus, en 1957, Rose Payne describi la presencia de estas leucoaglutininas en el suero de todos los pacientes multitrasfundidos y en el de mujeres multparas. Dedujo, que de forma similar a las mltiples trasfusiones, los mltiples embarazos inmunizan a las madres frente a los antgenos leucocitarios paternos. En el mismo ao, en Holanda, Jon van Rood lleg a conclusiones similares al atender a una paciente que tras seis embarazos haba desarrollado una reaccin febril severa durante un nuevo embarazo. Todos estos estudios demostraron la necesidad de un mejor conocimiento de la biologa de estas protenas fuertemente inmunognicas y se comenzaron a desarrollar una serie de tcnicas como la leucoaglutinacin, la citotoxicidad y la fijacin del complemento, con esta finalidad.

GENETICA DEL MHC Se han identificado 6 principales loci en el MHC humano, las molculas de HLA-A, HLA-B y HLA-C son molculas de HLA de clase I, mientras que HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR son molculas de clase II. Adems existen otros loci menores mucho menos polimrficos que codifican para las molculas de MHC denominadas no clsicas. Son E, F, G y H para clase I y DM, DN y DO para clase II. El nmero de alelos identificado

en cada locus es muy elevado y aumenta rpidamente. A principios del ao 2010, se haban identificado 965 alelos de A, 1543 alelos de B y 762 alelos de DR. En humanos, el MHC est localizado en el brazo corto del cromosoma 6 y la 2microglobulina est codificada por un gen situado en el cromosoma 15. La mayora de las protenas implicadas en el procesamiento de las protenas antignicas estn codificadas en genes localizados en esta regin cromosmica. Los genes de la regin del MHC estn muy prximos, con una frecuencia de entrecruzamientos durante la meiosis es de alrededor del 3% entre las regiones ms alejadas. Esto hace que, en general, los alelos que codifican para cada variante se trasmitan ligados. Cada combinacin particular de alelos de estos genes presentes en un cromosoma individual se conoce como haplotipo. Este sistema gentico presenta un alto grado de polimorfismo. El polimorfismo gentico es la presencia de ms de un alelo en el mismo locus, y un locus se considera polimrfico si el alelo menos frecuente se presenta en ms del 1% de los individuos de una poblacin. Muchas de nuestras protenas son polimrficas, pero de la mayora slo existen unas pocas variantes o alotipos y generalmente una o dos variantes son mayoritarias. Adems, la expresin de estas molculas es codominante, expresndose simultneamente los alelos heredados de ambos progenitores y maximizando el nmero de molculas de MHC capaces de unir pptidos para la presentacin a las clulas T. Estos hechos hacen muy improbable que dos individuos elegidos al azar compartan los mismos alotipos. Toda esta variabilidad resulta muy til para luchar contra los microorganismos, sin embargo supone una barrera para los trasplantes de tejidos u rganos, y es lo que da nombre a las molculas del sistema de histocompatibilidad. El que cada individuo de la poblacin porte en su superficie molculas de MHC diferentes supone que los injertos portan en su superficie antgenos extraos que pueden ser reconocidos por el receptor y destruidos en el proceso de rechazo.

TEORAS SOBRE EL ALORECONOCIMIENTO En el caso especial de reconocimiento de antgenos de MHC extraos se denomina aloreconocimiento y consiste en la capacidad de las clulas T de reconocer complejos pptido/MHC con los que no ha estado en contacto durante el proceso de maduracin en

el timo. Una caracterstica del aloreconocimiento es la alta frecuencia de clulas T aloreactivas (1/103-104), mientras que la frecuencia de clulas T especficas para un nico complejo de MHC-propio/pptido extrao es entre cien y mil veces menor. Existen varios mecanismos de aloreconocimiento. En el aloreconocimiento directo las clulas T reconocen determinantes antignicos en las molculas de MHC que presentan en su superficie las clulas alognicas. En el indirecto, las molculas de MHC del donante son procesadas y presentadas como pptidos por las molculas de MHC del individuo receptor, de forma similar al procesamiento antignico convencional. Recientemente, se ha descrito un tercer mecanismo denominado aloreconocimiento semi-directo en el cual las clulas dendrticas de receptor adquieren complejos pptido/MHC completos transferidos desde clulas del donante. Ambos tipos de aloreconocimiento pueden conducir al rechazo inmunolgico de las clulas alognicas. Cuando un aloantgeno es reconocido por alguna de estas vas, se desencadena una respuesta efectora por parte del sistema inmunolgico denominada alorespuesta.

ALORECONOCIMIENTO/ALORESPUESTA EN TRANSFUSIN La transfusin o el trasplante de productos sanguneos conteniendo molculas de HLA alognicas puede estimular respuestas inmunes en el individuo receptor. De este modo, se pueden producir diversas situaciones clnicas consecuencia de la alorespuesta:

Refractariedad a plaquetas. Las causas inmunes del consumo de plaquetas incluyen varios factores, entre ellos se encuentran los anticuerpos anti-HLA y/o anti-HPA (antgenos plaquetarios), que se consideran responsables de entre el 25% y el 50% de los casos. La transfusin de productos sanguneos conteniendo antgenos de HLA puede estimular la respuesta inmunolgica en el individuo receptor. Todas las clulas sanguneas, excepto los eritrocitos, expresan molculas de HLA en su superficie y pueden dar lugar a la generacin de una respuesta anti-HLA. En el suero de los individuos refractarios se encuentran anticuerpos anti-HLA, tambin anti-antgenos plaquetarios, responsables de la destruccin de las plaquetas. Las plaquetas slo expresan HLA de clase I y por este motivo en estos pacientes el objetivo sera encontrar donantes compatibles,

o al menos con molculas de HLA de clase I frente a las que no haya anticuerpos preformados.

TRALI (transfusion related acute lung injury). Es un sndrome clnico que se caracteriza por insuficiencia respiratoria aguda y edema pulmonar no cardiognico durante o despus de una transfusin de productos hemticos. Una de las causas de este proceso es la presencia en el suero del donante de anticuerpos anti-HLA del receptor o aloantgenos neutroflicos humanos, principalmente HNA-1a, HNA-1b, HNA-2a y HNA-3a. La red capilar

pulmonar es muy compleja y contiene una alta concentracin de neutrfilos. La aglutinacin de estas clulas inducida por los anticuerpos hace que queden atrapados en la microvasculatura. Adems, hace que se activen liberando radicales de oxgeno y otros elementos que daarn las clulas endoteliales de los capilares pulmonares, aumentando la permeabilidad vascular y el paso de lquido y protenas al alveolo. Uno de los principales mecanismos para prevenir el TRALI es la poltica de exclusin de donantes, evitando aquellos individuos como las mujeres multparas con gran riesgo de presentar anticuerpos anti-HLA.