Equivalencias de los tipos de agua para uso farmacutico descritos en la Real Farmacopa Espaola (REF) y en la United State Pharmacopeia

(USP). RFE 3 edicin agua purificada Agua altamente purificada agua para preparaciones inyectables agua para preparaciones inyectables a granel agua esterilizada para preparaciones inyectables agua para dilucin de disoluciones concentradas de hemodilisis sterile water for injection sterile purified water sterile water for inhalation sterile water for irrigation Bacteriostatic water for injection Tabla 1 Especificaciones del agua para preparaciones inyectables parmetros pH substancias oxidables cloruros nitratos sulfatos aluminio amonio calcio y magnesio dixido de carbono metales pesados residuos por evaporacin conductividad carbono orgnico total contaminacin bacteriana endotoxinas bacterianas Tabla 2 RFE 3 Ed 5,0 7,0 negativo negativo < 0,2 ppm negativo < 0,1 ppm < 0,2 ppm negativo < 0,1 ppm < 0,001 %
Ver procedimiento

USP 30 ed purified water water for injection

USP 30 5,0 7,0 negativo negativo negativo < 0,3 ppm negativo negativo negativo < 0,001 %
Ver procedimiento

< 0,5 mg/ml ver texto < 100/ml < 0,25/ml < 100/ml -

Preparacin de los distintos tipos de agua para uso farmacutico segn la RFE 3 Ed.

agua potable
filtracin absorcin con carbn activo ablandamiento

agua acondicionada
destilacin smosis inversa desionizacin

agua purificada
destilacin smosis inversa

agua para inyeccin

smosis inversa doble etapa intercambio inico /ultrafiltracin

agua altamente purificada

Preparacin de los distintos tipos de agua para uso farmacutico segn la USP 30

Agua purificada: Temperatura y requisitos de conductividad

Temperatura (C) 0 10 20 25 30 40 50 60 70 75 80 90 100 Tabla 1.1.

Conductividad (Scm-1) 2,4 3,6 4,3 5,1 5,4 6,5 7,1 8,1 9,1 9,7 9,7 9,7 10,2

Agua altamente purificada/Agua para preparaciones inyectables a granel

Etapa 1- Temperatura y requisitos de conductividad (para medidas de conductividad no compensadas en temperatura)
Temperatura (C) Conductividad (Scm )
-1

Temperatura (C)

Conductividad (Scm-1)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

0,6 0,8 0,9 1,0 1,1 1,3 1,4 1,5 1,7 1,8 1,9

55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

2,1 2,2 2,4 2,5 2,7 2,7 2,7 2,7 2,9 3,1

Tabla 1.2. Etapa 3- pH y requisitos de conductividad (para muestras equilibradas en temperatura y con relacin a la atmsfera)
pH Conductividad (Scm )
-1

pH

Conductividad (Scm-1)

5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0

4,7 4,1 3,6 3,3 3,0 2,8 2,6 2,5 2,4 2,4 2,4

6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 6,9 7,0

2,4 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2,6 3,1 3,8 4,6

Tabla 1.3.

Agua purificada
Agua destinada a la preparacin de medicamentos que no deben ser necesariamente estriles ni estn exentos de pirgenos. Agua purificada a granel: Se prepara por destilacin, por intercambio inico, por smosis inversa o por cualquier otro procedimiento adecuado, a partir de agua que satisface las normativas sobre agua destinada al consumo humano reguladas por la autoridad competente. Agua purificada envasada: Es agua purificada a granel que se envasa y conserva en condiciones que aseguren la calidad microbiolgica requerida. Est exenta de sustancias aadidas.

Agua altamente purificada

Agua destinada a la preparacin de medicamentos cuando se necesita agua de alta calidad biolgica (purificacin y separacin final de ciertos frmacos biotecnolgicos, cultivos celulares, etc), excepto cuando se requiere agua para preparaciones inyectables. Esta agua se obtiene a partir de agua que satisface las normativas sobre agua destinada al consumo humano regulada por la autoridad competente. Los mtodos de produccin actuales incluyen, por ejemplo, la smosis inversa de doble paso acoplada a otras tcnicas como la ultrafiltracin y la desionizacin.

Agua para preparaciones inyectables

Agua destinada a la preparacin de medicamentos para administracin parenteral cuando se usa como vehculo (agua para preparaciones inyectables a granel) y para disolver o diluir sustancias o preparaciones para la administracin parenteral (agua esterilizada para preparaciones inyectables). En funcin del uso inmediato de dicha agua, la RFE distingue dos tipos: Agua para preparaciones inyectables a granel: Se obtiene a partir de agua que satisface las normativas sobre agua destinada al consumo humano regulada por la autoridad competente o a partir de agua purificada por destilacin en un aparato en el que las partes en contacto con el agua son de vidrio neutro, de cuarzo o de un metal adecuado. Agua esterilizada para preparaciones inyectables: Es agua para preparaciones inyectables a granel distribuida en envases adecuados, cerrados y esterilizados por calor en condiciones tales que el producto siga cumpliendo el ensayo de endotoxinas bacterianas. Adems est exenta de sustancias aadidas. Cada envase contiene una cantidad de agua para preparaciones inyectables suficiente como para suministrar el volumen nominal.

Agua para dilucin de disoluciones concentradas para hemodilisis

Se trata de una monografa incluida en la RFE a ttulo informativo y no de obligado cumplimiento. Se obtiene a partir de agua potable por destilacin, por smosis inversa, por intercambio inico o por cualquier otro mtodo adecuado. Las condiciones de preparacin, transferencia y conservacin se disean para minimizar el riesgo de contaminacin qumica y microbiana. Cuando no se dispone de agua obtenida por uno de los mtodos citados anteriormente, puede emplearse agua potable para la dilisis a domicilio. En estos casos es necesario tener en cuenta su composicin qumica, y proceder a los ajustes necesarios del contenido inico. Tambin hay que prestar atencin a la posible presencia de residuos procedentes del tratamiento del agua (por ejemplo, cloraminas) y de hidrocarburos halogenados voltiles.

ESPECIFICACIONES DEL AGUA PARA USO FARMACUTICO Los requisitos que deben cumplir los distintos tipos de agua se clasifican en fsicoqumicos, qumicos y biolgicos (ver tabla 2) A destacar los Ensayos de Conductividad y carbono orgnico total. Ensayo de Conductividad Agua purificada a granel: El agua a examinar satisface los requisitos exigidos si la conductividad medida a la temperatura registrada no es mayor que el valor indicado en la tabla 1.1. Agua altamente purificada: En este caso se sigue el siguiente procedimiento que consta de tres etapas:

Etapa 1. 1. Medir la conductividad y la temperatura 2. En la tabla 1.2. buscar el valor de temperatura ms prximo y no superior al de la temperatura medida. El valor de la conductividad correspondiente es el lmite a esa temperatura. 3. Si la conductividad medida no es mayor que el valor tabulado, el agua satisface el ensayo. Si la conductividad es mayor, pasar a la etapa 2. Etapa 2. 4. Transferir 100 ml o ms de agua a un envase adecuado, agitar y equilibrar a una temperatura de 251C y saturar con dixido de carbono a la presin atmosfrica. Se registra los valores de conductividad hasta que se equilibre con variaciones inferiores a 0,1Scm-1 durante 5 min, anotar la conductividad. 5. Si la conductividad no es superior a 2,1Scm-1, el agua satisface el ensayo; si no es as, pasar a la etapa 3. Etapa 3. 6. Se lleva a cabo antes de transcurrir 5 min de finalizar la etapa 2, manteniendo la temperatura a 25 1C. Se aade una disolucin saturada de cloruro potsico recin preparada y se determina el pH con una precisin de 0,1. 7. Con ayuda de la tabla 1.3, se determina el lmite de conductividad que corresponde al pH medido en el paso anterior. Si la conductividad medida en el paso 4 de la etapa 2 no es superior al valor de la conductividad para el pH determinado, el agua satisface el ensayo. Si la conductividad medida es superior a este valor o si el pH est fuera del intervalo 5,0-7,0, el agua no satisface el ensayo.

- Agua para preparaciones inyectables a granel: Idem al ensayo para el agua altamente purificada.

Carbono orgnico total (COT) El contendido de COT para el agua purificada, para el agua altamente purificada y para el agua para preparaciones inyectables puede ser como mximo 0,5 mg/ml. La determinacin del COT es una medida indirecta de las sustancias orgnicas presentes en el agua destinada para uso farmacutico. El agua para la determinacin del COT debe cumplir con las siguientes especificaciones: Conductividad < 0,1Scm-1 a 25C. COT < 0,1 mg/ml.

En el caso del agua purificada a granel se puede realizar de forma alternativa al ensayo del COT, el ensayo de sustancias oxidables: a 100 ml de la sustancia examinar, aadir 10 ml de cido sulfrico y 0,1 ml de permanganato potsico 0,02 M y calentar a ebullicin durante 5 min; la disolucin mantiene un color rosa dbil.

Preparacin del agua para uso farmacutico Consta de tres etapas: 1.- Acondicionamiento del agua potable 2.- Preparacin de agua purificada 3.- Preparacin de agua para inyeccin

PROCEDIMIENTOS DE PURIFICACIN DEL AGUA Destilacin smosis inversa Intercambio inico

TECNICAS DE SOLUBILIZACIN DE MEDICAMENTOS Modificacin del pH Formacin de Sales Formacin de promedicamentos Formacin de complejos Dispersiones micelares Uso de co-disolventes

DISOLVENTES HIDROINMISCIBLES Aceites vegetales (maz, algodn, cacahuete, soja, girasol, ssamo) Mygliol Miristato de isopropilo Oleato de etilo Benzoato de bencilo

Tabla 2. Esteroides administrados como disoluciones inyectables oleosas (USP 23) Frmaco estradiol, ciprionato estradiol, valerato estrona, base nandrolona, decanoato nandrolona, fenpropionato testosterona, cipionato(1) testoterona enantato testoterona propionato (1) 3-ciclopenten-propanoico Disolvente oleoso, no especificado aceite vegetal oleoso, no especificado aceite de ssamo oleoso, no especificado aceite vegetal aceite vegetal aceite vegetal

Co-Disolventes Consideraciones generales

a. El empleo de co-disolvente tiene por finalidad principal reducir la polaridad de la

mezcla agua co-disolvente y as facilitar la solubilizacin del frmaco.

b. Su uso como nico disolvente en la formulacin est limitado por su toxicidad

sistmica; adems, suelen ser muy viscosos y la tonicidad de la disolucin muy alta.
c. La reduccin de la constante dielctrica de la mezcla agua-co-disolvente puede

dar lugar tanto a la estabilizacin como a la inestabilizacin del frmaco,

dependiendo de la carga de las molculas reaccionantes (ver Estabilidad de los Medicamentos).

d. Los co-disolventes se utilizan con frecuencia junto con otras tcnicas de

solubilizacin (control del pH, empleo de tensioactivos, ciclodextrinas, etc).

DISOLVENTES HIDROMISCIBLES Etanol Polioles de bajo peso molecular - Glicerina - Propilenglicol - 1,3 Butanodiol Macrogoles: PEG 200, PEG 400 y PEG 600 Lactato de etilo Dimetilacetamida Glicofurol

TEORA DE LA CO-DISOLUCIN

Existen dos explicaciones tericas para explicar el aumento de la solubilidad por la adicin de un co-disolvente: a) Los co-disolventes poseen grupos qumicos que actan como donantes o receptores en la formacin de puentes de hidrgeno, permitiendo su miscibilidad con el agua. La regin no polar del co-disolvente interacciona con las molculas de agua reduciendo la fuerza intermolecular del agua y su capacidad de autoasociacin, facilitando la solubilizacin de sustancias no polares. b) La parte no polar de la molcula de co-disolvente facilita la solubilizacin de sustancias no polares. Esta teora est avalada por la reduccin de la solubilidad de compuestos polares como son los aminocidos.

SOLUBILIZACIN POR COMPLEJACIN

Diagrama de fases de solubilidad de complejos substrato-ligando

AP
conc. frmaco

AL

AN BL

BI

concentracin CD

Interpretacin del diagrama de fases de solubilidad de complejos substrato-ligando Tipo A Subtipo AL AP Comentarios Formacin complejos solubles tipo SML Desviacin positiva del sub-tipo L; es comn que aparezca a altas concentracin de substrato y ligando; caracterstica de la formacin de complejos tipos SL2, SL3, etc. Desviacin negativa del sub-tipo L. Difcil de interpretar; la desviacin negativa suele deberse a cambios en la constante dialtrica del medio o la autoasociacin del ligando. Formacin de complejo soluble de solubilidad limitada; a concentraciones altas del ligando suele aparecer una desviacin negativa. Formacin de un complejo insoluble.

AN

BL

BI

Ciclodextrinas

La concentracin total de ciclodextrina depende de su propia solubilidad; la concentracin mxima que se pueden alcanzar con las CD naturales es alrededor de 15 mM/L; con las derivadas de CD puede llegarse hasta los 100 mM/L.

Mecanismos de la formacin de complejos frmaco-CD La informacin disponible seala la presencia de ms de un mecanismo dependiendo de las caractersticas de frmaco, particularmente su polaridad e ionizacin. Los hechos ms relevantes son: a) La formacin de complejos frmaco-CD ocurren con una variacin de entalpa negativa e importante (de 10 a 60 kJ/mol) y una variacin de entropa que puede ser negativa o positiva. Este hecho excluye en principio que la formacin del complejo sea debido a una interaccin hidrfobica, ya que esta tiene lugar con una variacin de entalpa pequea pero positiva y con variacin de entropa elevada y positiva. b) Cuando se analizan datos de numerosos frmacos se observa el fenmeno conocido como compensacin entalpa entropa (la entalpa y la entropa estn correlacionadas negativamente). Este fenmeno est asociado a la intervencin del agua en el mecanismo de formacin del complejo. c) Los dos puntos anteriores sugieren que el mecanismo ms general de formacin de los complejos es el desplazamiento del agua de la cavidad de la ciclodextrina por la porcin hidrfoba del frmaco. En casos concretos se ha documentado la interaccin hidrofbica como el mecanismo de la formacin del complejo. No se dispone de un modelo que permita predecir la constante de equilibrio entre los frmacos y las ciclodextrinas. Aplicaciones de las ciclodextrinas Las aplicaciones de las CD estuvieron restringidas en un principio por su elevado coste. En la actualidad se han registrado ms de 1000 patentes sobre medicamentos que incluyen CD, de los cuales se han comercializado ms de una docena. Solubilizacin de frmacos para administracin endovenosa (por ejemplo, PGE1 / -CD) y oral (ejemplo, piroxicam / -CD). Incorporacin de complejos frmaco CD en formas slidas de administracin oral (comprimidos, comprimidos sublinguales, cpsulas, etc) para aumentar la solubilidad y la biodisponibilidad. Ejemplos: piroxicam / -CD en comprimidos, clordiazepxido / -CD comprimidos. Transformacin de esencias y aceites en productos slidos.