Galactorrea Produccin de leche en varones, o en mujeres que no estn criando al pecho un lactante Etiologa Los prolactinomas son los

s tumores hipofisarios secretores ms frecuentes en ambos sexos y producen cantidades excesivas de prolactina. La mayora de los tumores en las mujeres son microadenomas (<10 mm de dimetro), pero un pequeo porcentaje son macroadenomas (>10 mm) en el momento del diagnstico. La frecuencia de los microadenomas es muy inferior en los varones, tal vez por su identificacin ms tarda. La hiperprolactinemia y la galactorrea tambin pueden ser causadas por la ingestin de ciertos frmacos, como fenotiacinas, algunos antihipertensivos (especialmente -metildopa) y opiceos. El hipotiroidismo primario puede causar hiperprolactinemia y galactorrea, puesto que los niveles elevados de TRH estimulan el aumento de secrecin de TSH y prolactina. No est claro por qu la hiperprolactinemia se asocia con hipogonadotropismo e hipogonadismo. En la tabla 7-2 se enumeran las causas de hiperprolactinemia. Sntomas y signos En la mujeres, la amenorrea suele estar asociada con galactorrea. Se han descrito tres subgrupos del sndrome galactorrea-amenorrea: 1) galactorrea-amenorrea persistente despus del embarazo (sndrome de Chiari-Frommel), 2) galactorrea-amenorrea no asociada con el embarazo (sndrome de Ahumada-Del Castillo) y 3) galactorrea-amenorrea causada por un adenoma cromfobo de la hipfisis (sndrome de Forbes-Albright). Estas distinciones no tienen utilidad clnica, dado que los dos primeros sndromes pueden asociarse a tumores hipofisarios. Los varones con tumores hipofisarios secretores de prolactina se quejan caractersticamente de cefaleas o problemas visuales. Alrededor de 2/3 de los hombres afectados sealan prdida de la libido y de la potencia sexual. Como se ha indicado, el aumento de prolactina lleva de algn modo a niveles disminuidos de LH y FSH y a hipogonadismo. Las mujeres con galactorrea-amenorrea presentan habitualmente sntomas de deficiencia estrognica, como sofocos y dispareunia. Sin embargo, la produccin de estrgenos puede ser normal, y se han observado signos de exceso de andrgenos en algunas mujeres hiperprolactinmicas. Por otra parte, la hiperprolactinemia puede asociarse con otras alteraciones del ciclo menstrual adems de la amenorrea, como la ovulacin infrecuente u oligoovulacin y la disfuncin del cuerpo lteo. Manual MERCK, 10ed., edicin del Diagnstico El primer objetivo diagnstico es la confirmacin de la hiperprolactinemia en condiciones basales. En general, los niveles basales de prolactina parecen tener una correlacin con el tamao del tumor hipofisario y pueden utilizarse para el seguimiento de los pacientes en el curso del tiempo. Los niveles sricos de gonadotropina y estradiol estn o bien bajos o en el intervalo normal en las mujeres hiperprolactinmicas. El hipotiroidismo primario se descarta fcilmente en ausencia de aumento de TSH. Aunque puede utilizarse una radiografa simple de la silla turca en proyeccin lateral focal para excluir las neoplasias hipofisarias de mayor tamao, el mtodo de eleccin para identificar los microadenomas es la TC o la RMN. La exploracin del campo visual est indicada en todos los pacientes con macroadenomas y en cualquier paciente que opte por el simple tratamiento mdico o la vigilancia. Tratamiento El tratamiento de los tumores hipofisarios asociados a hiperprolactinemia es objeto de discusin. Los pacientes con niveles de prolactina <100 ng/ml y con imgenes de TC o RMN normales, o los que presentan slo microadenomas, pueden tratarse con bromocriptina y estar bajo vigilancia. El tratamiento con bromocriptina se recomienda incluso en los casos sin tumor, porque las mujeres con hiperprolactinemia suelen presentar hipoestrogenismo y parecen tener un mayor riesgo de osteoporosis. Se debe recomendar la bromocriptina en las mujeres que proyectan un embarazo y en las que padecen una galactorrea molesta. Dado que

hay menos de un 5% de pacientes con microadenomas que presentan algn aumento en el tamao del tumor, los estrgenos exgenos pueden administrarse a pacientes con hipoestrogenismo. La monitorizacin peridica de los niveles de prolactina y la evaluacin radiogrfica de la silla turca estn indicadas en todos los pacientes con hiperprolactinemia. Se discute la amplitud de esa vigilancia. Se debe evaluar a los pacientes al menos trimestralmente y repetir la TC o la RMN anualmente al menos 2 aos ms. Si no hay un aumento de los niveles basales de prolactina, la frecuencia de las radiografas de la silla turca puede reducirse. Los pacientes con macroadenomas deben ser tratados generalmente con bromocriptina o ciruga slo despus de una exploracin minuciosa de la funcin hipofisaria y una consulta con un endocrinlogo, un neurocirujano y un radioterapeuta. La mayora de los endocrinlogos consideran la bromocriptina como el tratamiento de eleccin inicial. Si los niveles de prolactina descienden y los sntomas y signos de compresin por el tumor ceden, no se necesita ningn otro tratamiento. La bromocriptina suele emplearse tambin con algn xito para reducir el tamao del tumor antes del tratamiento quirrgico. Existen algunas pruebas de que la bromocriptina sola es suficiente en los pacientes con macroadenomas <2 cm de dimetro y niveles de prolactina circulante sumamente altos. La radioterapia slo debe utilizarse en los pacientes con enfermedad progresiva que no responden a otras formas de tratamiento. El principal problema de la irradiacin es que el hipopituitarismo suele producirse varios aos despus del tratamiento. Despus del tratamiento de un macroadenoma est indicada una monitorizacin frecuente (al menos Siguiente: Diagn ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPFISISstico en Galactorrea DIABETES INSPIDA (Diabetes inspida central; diabetes inspida sensible a la vasopresina) Trastorno temporal o crnico del sistema neurohipofisario debido a una deficiencia de vasopresina (ADH), caracterizado por la excrecin de cantidades excesivas de orina muy diluida (pero por lo dems normal) y por una sed excesiva. En esta exposicin, a la diabetes inspida central o sensible a la vasopresina (ADH), que es un trastorno hipotalmico-hipofisario, la denominamos diabetes inspida (DI), para distinguirla de la diabetes inspida nefrgena (DIN), en la cual el rin es resistente a la ADH (v. cap. 229 ). La poliuria puede deberse a una DI (deficiencia de ADH), a una DIN o a una ingesta compulsiva o habitual (psicgena) de agua (supresin fisiolgica de la ADH, denominada tambin polidipsia primaria o diabetes inspida dipsgena). Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. Etiologa y fisiopatologa La DI puede ser completa o parcial, permanente o temporal. Todas las lesiones anatomopatolgicas asociadas con la DI afectan a los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo o a la porcin principal del tallo hipofisario. La destruccin simple del lbulo posterior de la hipfisis ocasiona una DI temporal y no mantenida. El lbulo posterior es el principal lugar de almacenamiento y liberacin de ADH, pero esta hormona es sintetizada en el hipotlamo. La hormona recin sintetizada puede continuar liberndose a la circulacin siempre que estn intactos los ncleos hipotalmicos y parte del tracto neurohipofisario. Para evitar una DI central slo tienen que seguir intactas alrededor de un 10% de las neuronas neurosecretoras. La DI puede ser primaria, en la cual existe una notable disminucin de los ncleos hipotalmicos del sistema neurohipofisario, o secundaria (adquirida), causada por diversas lesiones anatomopatolgicas, como hipofisectoma, traumatismos craneales, especialmente fracturas de la base del crneo, neoplasias supraselares e intraselares (primarias o metastsicas), histiocitosis con clulas del tipo de Langerhans (enfermedad de Hand-SchllerChristian), granulomas (sarcoidosis o tuberculosis), lesiones vasculares (aneurisma y trombosis) e infecciones (encefalitis o meningitis). Las anomalas del gen de la vasopresina en el cromosoma 20 son responsables de las formas dominantes autosmicas de la DI primaria, pero muchos casos de DI primaria se consideran idiopticos.

Sntomas y signos El comienzo puede ser insidioso o brusco y presentarse a cualquier edad. En la DI primaria los nicos sntomas son polidipsia y poliuria. En las formas adquiridas de la DI tambin existen los sntomas y signos de las lesiones asociadas. El paciente puede ingerir enormes cantidades de lquido y excretar grandes volmenes (3 a 30 l/da) de orina muy diluida (densidad habitualmente <1,005 y osmolalidad <200 mOsm/l). Casi siempre existe nicturia en la DI y en la DIN. Rpidamente pueden presentarse deshidratacin e hipovolemia si las prdidas urinarias no se reponen continuamente. Diagnstico Es preciso diferenciar la DI de otras causas de poliuria (v. tabla 7-3 ). Todas las pruebas de la DI se fundan en el principio de que una osmolalidad plasmtica en aumento en personas normales conducir a una excrecin reducida de orina con una osmolalidad aumentada. La prueba de restriccin de agua es el mtodo ms sencillo y fiable para diagnosticar la DI, pero slo debe realizarse manteniendo al paciente bajo una supervisin constante. En los pacientes con DI esta prueba puede ser peligrosa, mientras que los individuos con una ingesta de agua compulsiva pueden ser incapaces de abstenerse de beber si no se les impide hacerlo. La prueba se inicia por la maana y consiste en pesar al paciente, obtener una muestra de sangre venosa para determinar las concentraciones de electrlitos y la osmolalidad y medir la osmolalidad urinaria. Se recoge cada hora la orina evacuada y se determina su densidad o (mejor) su osmolalidad. Se mantiene la deshidratacin hasta que: 1) aparezca hipotensin ortosttica y taquicardia postural, 2) se haya perdido un 5% o ms del peso corporal inicial o 3) la concentracin urinaria no aumente ms de 0,001 en densidad o 30 mOsm/l en las muestras emitidas consecutivamente. En este momento se determinan de nuevo los electrlitos y la osmolalidad del suero y se inyectan 5 UI de vasopresina acuosa por va s.c. Se recoge orina por ltima vez a los 60 min de la inyeccin para determinar la densidad o la osmolalidad y se da por terminada la prueba. Se considera que la respuesta es normal cuando la osmolalidad urinaria mxima tras la deshidratacin (a menudo >1,020 de densidad o 700 mOsm/l) supera la osmolalidad plasmtica y no aumenta ms de un 5% adicional tras la inyeccin de vasopresina. Por lo general, los pacientes con DI no son capaces de concentrar la orina hasta una osmolalidad superior a la del plasma ni de aumentar la osmolalidad de la orina en >50% tras la inyeccin de vasopresina. Los pacientes con DI parcial suelen ser capaces de concentrar la orina por encima de la osmolalidad plasmtica, pero presentan un aumento de la osmolalidad urinaria >9% tras la administracin de vasopresina. Los pacientes con DIN no son capaces de concentrar la orina hasta una osmolalidad superior a la del plasma y no presentan una respuesta adicional a la administracin de vasopresina. Se ha utilizado tambin la infusin de solucin salina hipertnica como prueba para la DI. Sin embargo, esta prueba es peligrosa en los pacientes que no toleran una sobrecarga salina (p. ej., los que tienen una reserva cardaca limitada) y no puede interpretarse en pacientes con diuresis salina. Por consiguiente, esta prueba no es recomendable. La determinacin de las concentraciones de ADH circulante mediante radioinmunoensayo es tal vez el mtodo ms directo para diagnosticar la DI. Sin embargo, la prueba es difcil de realizar y no est disponible habitualmente. Adems, la restriccin de agua es tan exacta que hace innecesaria la determinacin directa de la ADH. Los niveles plasmticos de vasopresina son diagnsticos tanto tras la deshidratacin como tras la infusin de solucin salina hipertnica. Diagnstico diferencial La ingesta compulsiva (psicgena) de agua puede plantear un difcil problema de diagnstico diferencial. Los pacientes pueden ingerir y excretar hasta 6 l/da de lquido y suelen presentar alteraciones emocionales. A diferencia de los pacientes con DI y DIN, no suelen tener nicturia ni les despierta la sed por la noche. La polidipsia ocasiona un aumento de la ingesta de agua y una inhibicin de la ADH endgena con la consiguiente poliuria. Dado que la ingesta crnica de agua reduce la tonicidad medular en el rin, se produce tambin una resistencia a la ADH. Aunque algunos pacientes tienen una respuesta normal a

la restriccin de agua, en otros la osmolalidad urinaria aumenta hasta niveles hipertnicos pero inferiores a los mximos, es decir, una respuesta similar a la de los pacientes con DI parcial. En contraste con stos, un individuo con una ingesta de agua compulsiva (psicgena), al igual que un paciente con DIN, no presentar una respuesta adicional a la vasopresina exgena tras la restriccin de agua. La ingestin continuada de grandes volmenes de agua en esta situacin puede conducir a una hiponatremia peligrosa para la vida (v. Hiponatremia, cap. 12 ). Tras una restriccin prolongada de la ingesta de lquidos a 2 l/d o menos, se establece la capacidad de concentracin normal, aunque pueden ser necesarias varias semanas para ello. Tratamiento Tratamiento hormonal: La DI central puede tratarse mediante reposicin hormonal, pero este tratamiento debe ir precedido o acompaado de un tratamiento especfico de la causa orgnica de la DI. Sin un tratamiento apropiado de la DI, puede llegar a producirse una lesin renal permanente. Dado que la vasopresina es un pptido pequeo, es ineficaz cuando se administra por va oral. Puede administrarse vasopresina acuosa por va s.c. o i.m. en dosis de 5 a 10 U para obtener una respuesta antidiurtica que suele durar 6 h o menos. Este frmaco tiene por ello poco uso en el tratamiento crnico, pero puede utilizarse en el tratamiento inicial de pacientes inconscientes y en personas con DI sometidas a tratamiento quirrgico. Puede administrarse tambin vasopresina sinttica de 2 a 4 veces al da en forma de nebulizacin nasal, adaptando la dosis y el intervalo a cada paciente. El DDAVP (acetato de desmopresina, 1-deamino-8-d-arginina-vasopresina), un anlogo sinttico de la arginina-vasopresina, tiene una actividad antidiurtica que dura de 12 a 24 h en la mayora de los pacientes y puede administrarse por va intranasal, s.c. o i.v. El acetato de desmopresina es el preparado de eleccin tanto en adultos como en nios y est disponible como solucin intranasal en dos formas. Un frasco de gotas con un catter nasal calibrado que tiene la ventaja de suministrar dosis graduadas desde 5 hasta 20 g, pero es difcil de usar, y un frasco nebulizador que suministra 10 g de desmopresina en 0,1 ml de lquido y es ms fcil de usar, pero suministra una cantidad constante. Es imprescindible establecer en cada paciente la duracin de la accin de una dosis administrada, porque la variacin entre individuos es grande. La duracin de la accin puede establecerse mediante el control en el tiempo de los volmenes y la osmolalidad de la orina. La dosis nocturna es la mnima necesaria para evitar la nicturia. Las dosis de la maana y de la tarde deben ajustarse por separado. El intervalo de dosis habitual en adultos es de 10 a 40 g, y la mayora de losadultos necesitan 20 g/d repartidos en dos dosis. En los nios de 3 meses a 12 aos de edad, el intervalo de dosis habitual es de 5 a 30 g/d. La sobredosificacin puede ocasionar retencin de lquidos y reduccin de la osmolalidad plasmtica, que conducen a veces a convulsiones en los nios pequeos. En estos casos puede utilizarse furosemida para inducir la diuresis. Algunos mdicos recomiendan retrasar la administracin de la desmopresina a una o dos veces por semana para permitir la diuresis de cualquier exceso de agua que pueda haberse acumulado por la antidiuresis continuada. La cefalea puede ser un efecto secundario molesto, pero suele desaparecer si se reduce la dosis. En casos infrecuentes, el acetato de desmopresina puede causar un ligero aumento de la PA. La absorcin en la mucosa nasal puede ser inconstante, especialmente en presencia de una infeccin de las vas respiratorias superiores o una rinitis alrgica. Cuando no resulta apropiada la aplicacin intranasal del acetato de desmopresina, el frmaco puede administrarse por va s.c. utilizando 1/10 de la dosis intranasal. El acetato de desmopresina puede utilizarse por va i.v. en situaciones agudas. La lipresina (lisina-8-vasopresina, un agente sinttico) se administra mediante un nebulizador nasal, segn las necesidades, a intervalos de 3 a 8 h. El tanato oleoso de vasopresina puede administrarse por va i.m. a una dosis de 0,3 a 1 ml (1,5 a 5 U) y puede controlar los sntomas durante unas 96 horas. Tratamiento no hormonal: Existen al menos dos tipos de frmacos tiles para reducir la poliuria: 1) diversos diurticos, principalmente las tiazidas, y 2) frmacos liberadores de ADH, como la clorpropamida, la carbamazepina y el clofibrato. Estos frmacos han sido especialmente tiles en la DI parcial y evitan las reacciones de hipersensibilidad y las

posibles consecuencias vasculares de la ADH exgena. Paradjicamente, las tiazidas reducen la diuresis en la DI parcial y completa y en la DIN, principalmente como consecuencia de la reduccin del volumen de lquido extracelular y el aumento de la reabsorcin en el tbulo proximal. La diuresis puede disminuir en un 25 a un 50% durante la administracin diaria de las dosis habituales de tiazidas (p. ej., 15 a 25 mg/kg de clorotiazida). Tambin puede ser til restringir la ingesta de sal, porque disminuye la diuresis al reducir la carga de solutos. La clorpropamida, la carbamazepina y el clofibrato pueden reducir o suprimir la necesidad de vasopresina en algunos pacientes con DI parcial cuando existe ADH residual. Ninguno de esos frmacos es eficaz en la DIN. La clorpropamida (3 a 5 mg/kg v.o. 1 o 2 veces al da) no slo causa cierta liberacin de ADH, sino que adems potencia la accin de la ADH sobre el rin. El clofibrato (500 a 1.000 mg v.o. dos veces al da) o la carbamazepina (100 a 400 mg v.o. dos veces al da) se recomiendan slo en los adultos. Dado que los efectos de la clorpropamida, la carbamazepina y el clofibrato difieren de los de las tiazidas, el empleo de uno de esos frmacos con un diurtico puede presentar efectos teraputicamente aditivos y complementarios entre s. Sin embargo, la hipoglucemia puede ser un efecto secundario importante del tratamiento con clorpropamida. Adems se han observado alteraciones hematolgicas, como anemia aplsica, con la carbamazepina, as como una asociacin delclofibrato con procesos malignos en roedores. Estas reacciones adversas obligan a utilizar esos frmacos con precaucin. Los inhibidores de las prostaglandinas, como la indometacina (1,5 a 3,0 mg/kg/d v.o. en dosis fraccionadas), pueden tener una eficacia moderada en la reduccin de la diuresis (en general no ms de 10 a 25%), tal vez a travs de una disminucin del flujo sanguneo renal y de la tasa de filtracin glomerular. Junto con la indometacina, la restriccin de la ingesta de sodio y un diurtico tiacdico contribuyen a reducir en mayor medida la diuresis en la DIN.

Hipopituitarismo generalizado en el adulto Sndromes de deficiencia endocrina debidos a una prdida parcial o completa de la funcin adenohipofisaria. Las causas frecuentes de hipopituitarismo se enumeran en la tabla 7-1 . Obsrvese que la reduccin de la secrecin de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH) puede ser causada por una secrecin excesiva de prolactina y conducir a un hipogonadismo secundario. Sntomas y signos Los sntomas y signos del hipopituitarismo guardan relacin con la causa subyacente y con las hormonas especficas que faltan. La forma de comienzo suele ser insidiosa y puede no ser identificada como anormal por el paciente, aunque a veces es sbita o espectacular. Se afirma a menudo que las gonadotropinas suelen perderse en primer lugar, seguidas de la hormona de crecimiento (GH) y finalmente de la hormona estimulante del tiroides (TSH) y de la ACTH, pero no est claro que esta secuencia sea correcta. La deficiencia de ADH es rara en la enfermedad hipofisaria primaria, pero es comn en las lesiones del tallo y del hipotlamo. La funcin de las glndulas diana disminuir cuando todas las hormonas sean deficitarias (panhipopituitarismo). La falta de LH y FSH en las mujeres conduce a amenorrea, regresin de los caracteres sexuales secundarios y a infertilidad. En las mujeres ovariectomizadas o posmenopusicas los sntomas son los tpicos de su estado agonadal. La falta de gonadotropinas en los varones produce impotencia, atrofia testicular, regresin de los caracteres sexuales secundarios y disminucin de la espermatognesis con la consiguiente infertilidad. La deficiencia de GH no suele ser detectable clnicamente en los adultos. La deficiencia de TSH conduce a hipotiroidismo, y la de ACTH a hipofuncin suprarrenal con la consiguiente fatiga, hipotensin e intolerancia al estrs y a la infeccin. Las personas con

deficiencias de ACTH no presentan la hiperpigmentacin caracterstica de la insuficiencia suprarrenal primaria. En el sndrome de Sheehan, que afecta a mujeres, puede no desarrollarse la lactacin posparto como consecuencia de necrosis hipofisaria por la hipovolemia y el shock producidos en el perodo del periparto inmediato. La paciente puede presentar fatiga y prdida del vello pbico y axilar. Las deficiencias de hormonas hipofisarias (aisladas) selectivas suelen identificarse en nios o adolescentes que dejan de crecer o alcanzan la pubertad. La apopleja hipofisaria es un sntoma complejo causado por infarto hemorrgico o bien de la glndula hipofisaria normal o, con mayor frecuencia, un tumor. Los sntomas agudos pueden incluir cefalea intensa, rigidez de nuca, fiebre y alteraciones visuales. Es posible que aparezcan bruscamente grados variables de hipopituitarismo, y el paciente puede presentarse con colapso vascular por la deficiente secrecin de ACTH y cortisol. El LCR suele ser hemorrgico y la RMN confirmar la hemorragia. Manual MERCK, 10ed., edicin del Diagnstico Es preciso establecer con certeza la existencia de hipopituitarismo antes de comprometer al paciente en un tratamiento de reposicin hormonal para toda la vida. Debe buscarse la evidencia de anomalas estructurales hipofisarias y de deficiencias hormonales. Las radiografas de la silla turca y la exploracin formal del campo visual pondrn de manifiesto los tumores. El procedimiento de eleccin en el diagnstico de los adenomas hipofisarios es la TC o la RMN de alta resolucin con medios de contraste. Si no se dispone de TC de alta resolucin se puede emplear la politomografa de la silla turca. La tomografa por emisin de positrones es un instrumento de investigacin utilizado en unos pocos centros especializados. La angiografa cerebral slo est indicada cuando otras tcnicas radiogrficas sealan la posibilidad de anomalas vasculares o aneurismas periselares. La proyeccin lateral focal en la radiografa simple de la silla turca sigue siendo un procedimiento razonable de deteccin selectiva para los macroadenomas hipofisarios con un dimetro >10 mm cuando no se tiene acceso a los centros neurorradiolgicos modernos. Cuando se sospecha un panhipopituitarismo, la evaluacin inicial debe dirigirse a detectar deficiencias de TSH y ACTH, porque ambas patologas son potencialmente peligrosas para la vida. Evaluacin de la funcin tiroidea: Los niveles de tiroxina (T4), triyodotironina (T3) yTSH se pueden determinar mediante radioinmunoensayo. Todos los niveles deben estar bajos, puesto que los niveles elevados indican una anomala primaria de la glndula tiroides (v. cap. 8 ). La administracin de 200 a 500 g de hormona liberadora de tirotropina (TRH) sinttica por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg puede ayudar a diferenciar a los pacientes con una disfuncin hipotalmica de los que tienen una disfuncin hipofisaria intrnseca. Los niveles mximos de TSH en respuesta a la TRH se observan por lo general 30 min despus de la inyeccin. Puede observarse un retraso en la elevacin de los niveles de TSH en pacientes con enfermedad hipotalmica. Por desgracia, algunos pacientes con enfermedad hipofisaria primaria tendrn tambin este tipo de respuesta de TSH anormal. Otros pacientes con enfermedad hipofisaria pueden no tener aumento alguno de los niveles de TSH en respuesta a la TRH. Evaluacin de la secrecin de ACTH: Algunos pacientes con hiposuprarrenalismo presentan niveles basales de cortisol srico dentro del intervalo normal, pero tienen una reserva hipofisaria disminuida, con respuestas menores de las normales a una o varias de las pruebas que estimulan el eje ACTH-suprarrenales. El mtodo ms fiable para evaluar la ACTH (as como la GH y la prolactina) es la prueba de tolerancia a la insulina. Se administra insulina regular a una dosis de 0,1 U/kg de peso corporal por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg y se obtienen muestras de sangre venosa para determinar GH, cortisol y glucosa en el tiempo cero (antes de la administracin de insulina) y 20, 30, 45, 60 y 90 min despus. Si los resultados de la prueba no muestran una disminucin de los niveles de glucosa srica de al menos un 50% a niveles <40 mg/dl (<2,22 mmol/l), entonces debe repetirse la prueba. (Precaucin: Esta prueba es peligrosa en pacientes con panhipopituitarismo grave confirmado o diabetes mellitus y en ancianos y est contraindicada en presencia de cardiopata isqumica o epilepsia. Durante la prueba debera estar presente un

mdico.) Habitualmente slo se presenta sudacin, taquicardia y nerviosismo transitorios. Si el paciente se queja de palpitaciones, pierde la consciencia o padece un ataque convulsivo, la prueba debe interrumpirse enseguida con la administracin de solucin de glucosa al 50% por va i.v. Una prueba de tolerancia a la insulina por s sola no servir para diferenciar entre la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) y la secundaria (hipopituitarismo). Las pruebas para hacer esta distincin y evaluar el eje hipotalmicohipofisariosuprarrenal se describen en Datos de laboratorio, en Enfermedad de Addison, captulo 9 . Evaluacin de los niveles de prolactina: Los niveles de prolactina no estn descendidos en todos los pacientes con hipopituitarismo. De hecho, pueden existir niveles elevados en trastornos hipotalmicos, lo que libera a las hormonas lactotrficas de los efectos inhibidores de la dopamina. La hiperprolactinemia resultante suele asociarse conhipogonadotropismo e hipogonadismo secundario. Evaluacin de los niveles de GH: En los adultos no se recomienda la deteccin selectiva rutinaria de la deficiencia de la GH, porque no es costumbre someterles a tratamiento, aun cuando se detecte, a no ser en caso de baja estatura y cuando el cierre de las epfisis no haya tenido lugar. Los niveles normales de factor de crecimiento I anlogo a insulina (IGF-1) indican que no existe deficiencia de GH; por otra parte, los valores bajos no demuestran que exista deficiencia de GH. Las determinaciones de GH suelen ser tiles en los nios, pero slo si se realizan despus de algunos de los diversos estmulos de provocacin existentes. Dado que las respuestas son generalmente anormales en pacientes con una funcin tiroidea o suprarrenal reducida, la exploracin slo debe llevarse a cabo tras un tratamiento de reposicin suficiente. La prueba de tolerancia a la insulina es tal vez el estmulo ms eficaz para la liberacin de GH. Menos peligrosas, pero tambin menos fiables, son las pruebas de liberacin de GH que utilizan una infusin de arginina (500 mg/kg por va i.v. a lo largo de 30 min), levodopa oral (500 mg para los adultos; 10 mg/kg para los nios), el sueo o 20 min de ejercicio intenso. La clonidina (4 g/ kg v.o.) es otro potente estimulador de la secrecin de GH, y parece prometedor como alternativa a la insulina. Los efectos secundarios consisten slo en somnolencia y una mnima cada de la PA. Generalmente, cualquier determinacin de la GH >10 ng/ml o cualquier respuesta >5 ng/ml tras un estmulo bastan para excluir una deficiencia de GH. Los aumentos de la GH <5 ng/ml o los niveles <10 ng/ml son difciles de interpretar. La respuesta considerada normal se define de forma arbitraria; todas las pruebas de provocacin de la secrecin de GH producen a veces resultados errneos. Dado que no existe ninguna prueba aislada que sea eficaz al 100% en la provocacin de la liberacin de GH, en ausencia de respuesta de la GH deben realizarse al menos dos pruebas diferentes. En general, los niveles de GH sern mximos de 30 a 90 min despus de la administracin de insulina y del comienzo de la infusin de arginina, de 30 a 120 min tras la levodopa, de 60 a 120 min despus de iniciar el sueo y la clonidina y despus de 20 min de ejercicio intenso. No se ha establecido la utilidad de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) exgena para evaluar la secrecin de GH. En personas normales, una dosis de 1 g/ kg de GHRH por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg produce una liberacin de GH mxima, aunque variable, y normalmente alcanza un pico unos 60 min despus de la inyeccin de GHRH. Esta variabilidad de la capacidad de respuesta hipofisaria a la GHRH concuerda con la hiptesis de que la secrecin intermitente de somatostatina hipotalmica es la responsable de modular la excrecin de la GH hipofisaria. Se supone que la ausencia o los reducidos aumentos de GH en respuesta a la GHRH identificarn a las personas con deficiencia de GH, pero no est claro si el patrn de respuesta llegar a distinguir la enfermedad hipotalmica primaria de la enfermedad hipofisaria. En los nios con deficiencia de GH presumiblemente secundaria a la deficiencia de GHRH, se han descrito respuestas de la GH sumamente variables. Debe destacarse que las pruebas de provocacin tal vez no pueden detectar defectos ms sutiles en la regulacin de la liberacin de GH. Por ejemplo, en los nios de baja estatura secundaria a disfuncin secretora de GH, las pruebas de provocacin para la liberacin de

GH suelen ser normales. Sin embargo, las determinaciones seriadas de los niveles de GH durante 12 a 24 h indican que estos nios tienen una secrecin de GH integrada a lo largo de 12 o 24 h anormalmente baja. Evaluacin de los niveles sricos de LH y FSH: La determinacin de estas hormonas en el estado basal es muy til para la evaluacin del hipopituitarismo en las mujeres posmenopusicas que no toman estrgenos, en las cuales las concentraciones de gonadotropinas circulantes son normalmente altas (>30 mUI/ml). La determinacin de los niveles basales de LH y FSH tiene menos utilidad en otros pacientes. Aunque los niveles de gonadotropinas son bajos en el panhipopituitarismo, existe solapamiento con los intervalos normales para LH y FSH. Ambas hormonas deberan aumentar en respuesta a la hormona liberadora de gonadotropina sinttica (GnRH) a una dosis de 100 g por va i.v., con un pico de LH alrededor de los 30 min y un pico de FSH 40 min despus de la administracin de GnRH. Sin embargo, en la disfuncin hipotalmico-hipofisaria las respuestas a la GnRH pueden ser normales, reducidas o nulas. Los aumentos normales de LH y FSH en respuesta a la GnRH son bastante variables. La administracin exgena de GnRH no fue til para distinguir los trastornos hipotalmicos primarios de los trastornos hipofisarios primarios. Evaluacin de varias hormonas: La exploracin de la reserva hipofisaria para varias hormonas simultneamente es el mtodo ms eficiente para evaluar la funcin hipofisaria. Se pueden administrar insulina (insulina regular 0,1 UI/kg), TRH (200 g) y GnRH (100 g) conjuntamente por va i.v. durante 15 a 30 seg. Durante los 180 min siguientes se determinan glucosa, cortisol, GH, TSH, prolactina, LH, FSH y ACTH a intervalos frecuentes. Alternativamente puede administrarse insulina sola seguida de la administracin simultnea de TRH y GnRH 120 min despus. Se ha propuesto administrar a la vez GHRH (1 g/kg) y hormona liberadora de corticotropina (1 g/kg) por va i.v. con TRH y GnRH, y que ya no es imprescindible que la insulina forme parte de una prueba combinada de la funcin de la hipfisis anterior. La utilidad de estas hormonas liberadoras en la exploracin hipofisaria sigue sin estar establecida. En todo caso, las respuestas normales son iguales a las descritas anteriormente. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. Diagnstico diferencial El panhipopituitarismo tiene que diferenciarse tambin de otros muchos trastornos, como la anorexia nerviosa, la hepatopata crnica, la distrofia miotnica y la enfermedad autoinmunitaria glandular. En la anorexia nerviosa (que se presenta generalmente en mujeres) los rasgos clnicos suelen ser diagnsticos. Consisten en caquexia, ideacin anormal respecto a los alimentos y la imagen corporal y en la conservacin de los caracteres sexuales secundarios a pesar de la amenorrea. Los niveles basales de GH y cortisol estn generalmente elevados. Dado que las lesiones hipotalmicas pueden alterar los centros que controlan el apetito, es razonable evaluar radiogrficamente la silla turca en pacientes con sospecha de padecer anorexia nerviosa (v. tambin Anorexia nerviosa, cap. 196 ). A menudo se sospecha hipopituitarismo en varones con una hepatopata alcohlica y hemocromatosis cuando la atrofia testicular se combina con debilidad general. Sin embargo, en la mayora de los casos es posible identificar la enfermedad primaria subyacente, y el hipopituitarismo puede excluirse mediante pruebas de laboratorio. En estas enfermedades es raro encontrar signos morfolgicos de disfuncin hipofisaria amplia en la autopsia. Las personas con miotona distrfica sufren debilidad muscular progresiva, desarrollan precozmente calvicie y cataratas y tienen rasgos faciales que sugieren un envejecimiento acelerado; los hombres pueden desarrollar atrofia testicular. Se excluye el hipopituitarismo mediante pruebas endocrinas. En la enfermedad autoinmunitaria poliglandular son frecuentes las deficiencias hormonales de dos o ms glndulas endocrinas. Si stas son glndulas diana de la hipfisis, suele ser preciso considerar una causa hipofisaria. Las determinaciones de las hormonas hipofisarias pertinentes documentarn qu funcin hipofisaria es normal a no ser que una hipofisitis linfocitaria forme parte del sndrome (v. tambin cap. 11 ). Manual MERCK, 10ed., Tratamiento El tratamiento se orienta a la reposicin de las hormonas de las glndulas diana

hipofuncionantes, como se expone en los captulos correspondientes de esta seccin y en otras partes de este Manual. El tratamiento de la deficiencia de GH en los adultos es innecesario. Cuando el hipopituitarismo se debe a un tumor hipofisario, el tratamiento especfico tiene que dirigirse al tumor adems de al reemplazamiento hormonal. Existe controversia sobre el tratamiento apropiado para esta clase de neoplasias. Si el tumor es de tamao pequeo y no secreta prolactina, la mayora de los autores recomienda la extirpacin transesfenoidal de la neoplasia. La mayora de los endocrinlogos considera que la bromocriptina debe ser el tratamiento inicial de los prolactinomas, cualquiera que sea su tamao (v. Galactorrea, ms adelante). Hay algunas pruebas de que las personas con macroadenomas (>2 cm) con niveles circulantes de prolactina extremadamente altos requieren tratamiento quirrgico o irradiacin adems de la bromocriptina. Tambin puede emplearse la irradiacin de la hipfisis con supervoltaje. En los tumores de mayor tamao y con extensin supraselar, puede no ser posible la reseccin de toda la neoplasia, sea por va transesfenoidal o por va transfrontal, y puede estar justificada una irradiacin coadyuvante mediante supervoltaje. Tanto el tratamiento quirrgico como la irradiacin pueden ir seguidos de la prdida de otras funciones hormonales hipofisarias. Los pacientes irradiados pueden perder la funcin endocrina lentamente, a lo largo de aos, y tambin presentar problemas visuales relacionados con la fibrosis del quiasma ptico. Por consiguiente, debe evaluarse el estado hormonal posterior al tratamiento a intervalos frecuentes, con preferencia a los 3 y 6 meses y una vez al ao desde entonces. La profundidad de esa evaluacin debe someterse a discusin, pero tiene que incluir la valoracin de la funcin tiroidea y la suprarrenal, como tambin una valoracin radiogrfica de la silla turca y una exploracin del campo visual. En la apopleja hipofisaria, el tratamiento quirrgico inmediato est justificado si aparecen bruscamente alteraciones del campo visual o paresias oculomotoras o si la somnolencia evoluciona a coma por compresin del hipotlamo. Aunque el tratamiento mdico con corticosteroides a dosis altas y el sostenimiento general pueden bastar en algunos casos, porregla general debe emprenderse inmediatamente la descompresin transesfenoidal del tumor, a menudo hemorrgico. Captulo 8. TRASTORNOS TIROIDEOS 8 / TRASTORNOS TIROIDEOS Son trastornos tiroideos el bocio eutiroideo, el sndrome del enfermo eutiroideo, el hipertiroidismo, el hipotiroidismo, la tiroiditis y los cnceres tiroideos. La exposicin de la sntesis y la fisiologa de las hormonas tiroideas y de las pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea son prerrequisitos para una comprensin completa de estos trastornos. Sntesis y liberacin de las hormonas tiroideas En la figura 8-1 se muestra el esquema general de la biosntesis de las hormonas tiroideas. El yoduro, que se ingiere en los alimentos y el agua, es concentrado de forma activa por la glndula tiroides, convertido a yodo orgnico por la peroxidasa tiroidea e incorporado a la tirosina en la tiroglobulina intrafolicular contenida en el coloide de la superficie de la clula basal de la clula folicular del tiroides. Las tirosinas son yodadas en un lugar (monoyodotirosina) o en dos (diyodotirosina) y se acoplan para formar las hormonas activas (diyodotirosina + diyodotirosina tetrayodotironina [tiroxina, T4]; diyodotirosina + monoyodotirosina triyodotironina [T3]). Otra fuente de T3 en el interior de la glndula tiroides es el producto de la monodesyodacin del anillo externo de la T4 por una selenoenzima: la 5'-desyodasa tipo I (5'-D-I). La tiroglobulina, una glucoprotena que contiene T3 y T4 en su matriz, es captada por el folculo en forma de gotitas de coloide por las clulas tiroideas. Los lisosomas que contienen proteasas separan T3 y T4 de la tiroglobulina originando la liberacin de T3 y T4 libres. Las yodotirosinas (monoyodotirosina y diyodotirosina) son tambin liberadas a partir de la tiroglobulina, pero slo llegan al torrente circulatorio en cantidades muy pequeas. El yodo es separado de ellas por las desyodasas intracelulares, y este yodo es utilizado por la glndula tiroides. La T3 y la T4 que libera el tiroides mediante protelisis pasan al torrente circulatorio, donde se unen

a protenas sricas fijadoras de hormona tiroidea para su transporte. La principal protena srica fijadora de hormona tiroidea es la globulina transportadora de tiroxina (TBG), que tiene una alta afinidad pero una baja capacidad para T4 y T3. La TBG responde en condiciones normales del 75% de las hormonas ligadas aproximadamente. Otras protenas transportadoras de hormonas tiroideas como la prealbmina transportadora principalmente de tiroxina, denominada tambin transtiretina, que tiene alta afinidad pero baja capacidad para la T4, y la albmina, que tiene baja afinidad pero alta capacidad para T4 y T3 dan cuenta del resto de las hormonas tiroideas sricas ligadas. Alrededor del 0,03% de la T4 srica total y un 0,3% de la T3 srica total estn libres y en equilibriocon las hormonas ligadas. Para los tejidos perifricos slo estn disponibles la T4 y la T3 libres para la accin hormonal del tiroides. Todas las reacciones necesarias para la formacin de T3 y T4 son influidas y controladas por la hormona estimulante del tiroides hipofisaria (TSH), llamada tambin tirotropina, que estimula las clulas foliculares en la glndula tiroides. La TSH se une a su receptor en la membrana plasmtica tiroidea en la superficie externa de la clula folicular y activa la enzima adenililciclasa, aumentando as la formacin de 3':5'-adenosina monofosfato cclico (AMPc), el nucletido mediador de los efectos intracelulares de la TSH. La secrecin hipofisaria de TSH es controlada por un mecanismo de retroaccin negativo modulado por la concentracin circulante de T4 y T3 libres y por la conversin de T4 en T3 en las clulas tirotrpicas hipofisarias. La T3 es la yodotironina metablicamente activa. El aumento de los niveles de hormonas tiroideas libres (T4 y T3) inhibe la secrecin hipofisaria de TSH, mientras que la disminucin de los niveles de T4 y T3 produce un aumento de la liberacin de TSH por la hipfisis. La secrecin de TSH est influida tambin por la hormona liberadora de tirotropina (TRH), un pptido de 3 aminocidos sintetizado en el hipotlamo. La TRH, liberada hacia el sistema portal situado entre el hipotlamo y la hipfisis, se une a un receptor de TRH especfico en las clulas tirotrpicas de la hipfisis anterior y origina la liberacin posterior de TSH. La regulacin exacta de la sntesis y la liberacin de TRH no se han aclarado, aunque ciertamente las hormonas tiroideas desempean una funcin. En torno al 20% de la T3 circulante es producida por el tiroides. El 80% restante es producido por la monodesyodacin del anillo externo de la T4 (5'-D-I), sobre todo en el hgado. Tambin se produce monodesyodacin del anillo interno de la T4 (5-desyodasa [5D-III]) en el hgado y en localizaciones extrahepticas para producir 3,3',5'-T3 (T3 inversa o rT3). Esta yodotironina tiene una actividad metablica mnima, pero est presente en el suero humano normal y en cantidades insignificantes en la tiroglobulina. Alrededor del 99% de la rT3 circulante se origina por desyodacin del anillo interno de la T4 en los tejidos perifricos. Los niveles de rT3 aumentan en muchas situaciones en las que los niveles sricos de T3 disminuyen por la reduccin de actividad del anillo externo 5'-D-I (p. ej., hepatopatas y nefropatas crnicas, afecciones agudas y crnicas, inanicin y dietas deficientes en hidratos de carbono). Este aumento de rT3 se produce sobre todo por una disminucin de actividad del anillo externo (5'-D-I), la cual reduce considerablemente el aclaramiento de rT3. Estos estados de enfermedad crnica, por tanto, conducen a una disminucin de la produccin de la hormona activa, T3, y a un aumento de los niveles sricos de rT3 debido a una disminucin de su aclaramiento. La disminucin de la produccin de T3 podra ser una respuesta adaptativa a la enfermedad. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. Efectos de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas tienen dos efectos fisiolgicos principales: 1) aumentan la sntesis de protenas prcticamente en todos los tejidos del organismo. (La T3 y la T4 penetran en las clulas, donde la T3, que se obtiene de la circulacin y por la conversin de T4 en T3 dentro de la clula, se une a receptores nucleares individuales e influye sobre la formacin de ARNm.) 2) La T3 incrementa el consumo de O2 mediante el aumento de actividad de la Na+, K+-ATPasa (bomba de Na), sobre todo en los tejidos responsables del consumo basal de O2 (es decir, hgado, rin, corazn y msculo esqueltico). El aumento de actividad de la Na+, K+-ATPasa es secundario al incremento de la sntesis de esta enzima; por consiguiente, el aumento del consumo de O2 probablemente tambin est relacionado con la fijacin nuclear de hormonas tiroideas. No obstante, no se ha descartado un efecto directo de la T3 sobre la mitocondria. Se cree que la T3 es la hormona tiroidea activa, aunque la misma T4 pueda ser biolgicamente activa. Pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea

Determinacin de la hormona estimulante del tiroides (TSH) srica: Medir la TSH srica es la mejor manera de determinar la disfuncin del tiroides. Unos resultados normales de la prueba excluyen esencialmente el hipertiroidismo o el hipotiroidismo, con la excepcin de un hipertiroidismo secundario a un adenoma hipofisario secretor de TSH y de algunos pacientes con hipotiroidismo central debido a enfermedad del hipotlamo y/o la hipfisis. Estas patologas se exponen brevemente ms adelante. El nivel srico de TSH define tambin los sndromes de hipertiroidismo subclnico (TSH srica inhibida) y de hipotiroidismo subclnico (TSH srica aumentada), ambos asociados con niveles normales en suero de T4, T4 libre, T3 y T3 libre. Los recientes ensayos de TSH en suero que utilizan la metodologa del ensayo inmunomtrico son mucho ms sensibles y exactos que el ensayo de primera generacin que utiliza el radioinmunoensayo. Esta sensibilidad permite la diferenciacin entre los niveles extremadamente bajos o indetectables encontrados en el hipertiroidismo verdadero y los niveles inferiores a los normales encontrados en determinados pacientes, como por ejemplo pacientes con el sndrome del enfermo eutiroideo (v. ms adelante). Los ensayos inmunomtricos de segunda generacin (IEMA, IFMA e ICMA) tienen una sensibilidad funcional de 0,01 a 0,02 mU/l. Los ensayos de tercera generacin (algunos ICMA) tienen una sensibilidad funcional de 0,01 a 0,02 mU/l. Los ensayos de cuarta generacin en desarrollo tienen una sensibilidad funcional de 0,001 a 0,002 mU/l. Determinacin de la T4 total en suero: La T4 total en suero se determina con mayorfrecuencia mediante ensayo inmunomtrico que utiliza marcado isotpico (IRMA) o no isotpico, como una enzima (ensayo inmunoenzimomtrico [IEMA]), un fluorforo (ensayo inmunofluoromtrico [IFMA]) o un compuesto quimioluminiscente (ensayo inmunoquimioluminomtrico [ICMA]). Los ensayos inmunomtricos miden la T4 total, tanto la hormona ligada como la hormona libre, aunque casi toda la T4 est ligada a protenas. Estos ensayos son sencillos, baratos y rpidos. La T4 total es una medida directa de la T4, no afectada por contaminacin de yodo no ligado a la T4. No obstante, los cambios en los niveles de protenas sricas transportadoras producen cambios correspondientes en la T4 total, aun cuando la T4 libre fisiolgicamente activa no se modifique. Por tanto, un paciente puede ser normal fisiolgicamente pero tener un nivel anormal de T4 total en el suero. Es muy frecuente que la globulina transportadora de tiroxina (TBG) aumente en el embarazo, en el tratamiento con estrgenos o anticonceptivos orales y en la fase aguda de la hepatitis infecciosa. La TBG tambin puede estar disminuida genticamente por una anomala ligada al cromosoma X. La TBG est disminuida principalmente por los esteroides anablicos, como la testosterona, y por cantidades excesivas de corticosteroides. Tambin puede estar disminuida genticamente. Por ltimo, las dosis grandes de frmacos como la difenilhidantona y la aspirina y sus derivados desplazan a la T4 de sus lugares de fijacin en la TBG, produciendo con ello resultados falsamente bajos del nivel srico de T4 total. Determinacin directa de la T4 libre: Dado que las hormonas tiroideas libres estn disponibles para los tejidos perifricos, determinar directamente la T4 libre en el suero evita los peligros de la interpretacin de los niveles de T4 total, que estn influidos por el nivel de protenas de fijacin. As, los niveles de T4 libre en suero diagnostican con ms exactitud la funcin tiroidea verdadera que la T4 total. La determinacin directa del nivel de T4 libre en suero se valora con mayor exactitud mediante dilisis de equilibrio, la cual es engorrosa, cara, tcnicamente exigente y no est disponible en la mayora de los laboratorios comerciales. Este mtodo separa la hormona ligada de la libre. El parmetro estndar ("piedra de toque") de la determinacin de la T4 libre en suero es la dilisis de equilibrio durante toda la noche del suero que contiene T4-I125; el porcentaje de T4 libre se calcula determinando las cuentas totales en el dializado divididas por la T4-I125 total aadida al suero y multiplicadas por la concentracin de T4 total. Est disponible una versin simplificada en forma de reactivos listos para usar; la T4 libre se determina en el dializado mediante inmunoensayo. Estimacin indirecta de la T4 libre: Estas determinaciones son fcilmente accesibles, son ms sencillas y coinciden extremadamente bien con los mtodos para medir directamente la T4 libre mencionados antes. Los mtodos basados en ndices requieren dos pruebas independientes, una que determina la T4 total en suero y otra que mide el cociente de fijacin de la hormona tiroidea o la captacin de resina de T3. El ndice de T4 libre se calcula entonces utilizando las concentraciones de T4 total y de TBG, el cociente de fijacin de hormona tiroidea o la captacin de resina con T3. El ndice es directamente proporcional al nivel de T4 libre. Los mtodos de inmunoensayo son estandarizados frente a una determinacin directa de T4 libre mediante dilisis de equilibrio, por lo

cual los resultados se expresan en unidades absolutas (ng/dl o pmol/l). Los dos mtodos utilizados ms comnmente son un inmunoensayo en dos pasos y uno en un paso que utiliza un anlogo de la T4. Estos ensayos no estn completamente libres de la influencia de las protenas de fijacin o de sustancias presentes en el suero que puedan originar falsos aumentos o disminuciones de los niveles de T4 libre. Determinacin de T3 total y T3 libre en suero: Dado que la T3 est firmemente ligada a la TBG (aunque 10 veces menos que la T4), pero no a la transtiretina, los niveles de T3 total srica medidos por los mismos mtodos descritos antes para la T4 total estarn influidos por las alteraciones en el nivel de TBG srica y por los frmacos que afectan a la fijacin a la TBG. Los niveles de T3 libre en el suero se determinan con los mismos mtodos directo e indirecto descritos anteriormente para la T4. Prueba de la hormona liberadora de tirotropina (TRH): Se determina la TSH srica antes y despus de una inyeccin i.v. de 500 g de TRH sinttica. En condiciones normales se produce un rpido aumento de los niveles de TSH de 5 a 25 U/ml, alcanzando un mximo a los 30 min y restablecindose la normalidad hacia los 120 min. El aumento es exagerado en el hipotiroidismo primario. La prueba de TRH puede ser til para diferenciar el hipotiroidismo hipofisario del hipotalmico. Los pacientes con un hipotiroidismo secundario a una deficiencia hipofisaria tienen una respuesta de TSH nula o disminuida a la TRH. Los pacientes con un trastorno hipotalmico que tienen una reserva deficiente de TRH y una reserva hipofisaria normal liberan habitualmente cantidades normales de TSH en respuesta a la TRH, aunque la liberacin puede ser tarda y prolongada, ocasionando un desplazamiento en el tiempo de liberacin. En el hipertiroidismo, la liberacin de TSH permanece inhibida, incluso en respuesta a TRH en inyeccin, como consecuencia de los efectos inhibidores de la T4 y la T3 libres elevadas sobre las clulas tirotropas hipofisarias. En cualquier caso, con los ensayos de TSH ms modernos, la prueba de TRH se necesita raras veces para diagnosticar la disfuncin tiroidea porque la TSH srica basal esproporcional a la respuesta de TSH a la TRH. Determinacin de autoanticuerpos tiroideos: En casi todos los pacientes con tiroiditis de Hashimoto se muestran autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y, con menos frecuencia, contra la tiroglobulina, y los autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea se detectan habitualmente en los pacientes con enfermedad de Graves. Esas dos clases de anticuerpos se determinan comnmente mediante enzimoinmunoensayos; una prueba de autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea ha sustituido a la antigua prueba de aglutinacin con eritrocitos tratados con tanino para autoanticuerpos antimicrosmicos (M) tiroideos. Un autoanticuerpo dirigido contra el receptor de TSH de la clula folicular tiroidea (TRAb) causa el hipertiroidismo en la enfermedad de Graves. Para determinar los TRAb se utilizan dos mtodos generales. Los ensayos de unin-inhibicin de TSH determinan la capacidad de la IgG srica para inhibir la unin de TSH-I125 a receptores de TSH solubilizados. El ensayo del anticuerpo estimulante del tiroides mide la capacidad de esas IgG para estimular la generacin de AMPc o la captacin de I125 en diferentes sistemas biolgicos, por ejemplo, cultivos en monocapa de clulas tiroideas aisladas, clulas foliculares de rata cultivadas (FRTL-5) o clulas tiroideas obtenidas de tejido humano o porcino. Por ltimo, se pueden detectar anticuerpos contra T4 y T3 en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune y pueden afectar a las determinaciones de T4 y T3, pero casi siempre carecen de importancia clnica. Determinacin de la tiroglobulina: El tiroides es la nica fuente de esta glucoprotena yodada de alto peso molecular, la cual se detecta fcilmente en pacientes normotiroideos y suele estar elevada en pacientes con bocio no txico y txico. La utilidad principal de la tiroglobulina srica est en la evaluacin de pacientes despus de una tiroidectoma casi total o total, con o sin ablacin por I131, para el cncer tiroideo diferenciado. Los valores de tiroglobulina srica normales o elevados indican la presencia de tejido tiroideo residual normal o maligno en pacientes que reciben dosis supresoras de TSH de l-tiroxina o tras la interrupcin de la l-tiroxina. El principal problema del ensayo inmunomtrico actual y de los mtodos de inmunoensayo en la determinacin de la tiroglobulina srica es la presencia de anticuerpos de tiroglobulina, lo cual suele conducir a una infravaloracin de la tiroglobulina srica. Prueba de captacin de yodo radiactivo: Esta prueba tiene inconvenientes de coste, tiempo y molestias para el paciente. El istopo de eleccin es el I123, que expone al paciente a una radiacin dbil en rpida desaparicin. Es valiosa para el diagnstico diferencial del hipertiroidismo, que se estudia ms adelante. La captacin de I123 por el tiroides vara ampliamente

con la ingestin de yodo y ser baja en los pacientes expuestos a un exceso de yodo. Puede ser til para calcular la dosis de I131 en el tratamiento del hipertiroidismo. Gammagrafa tiroidea: La gammagrafa con radioyodo o tecnecio-99m no es una exploracin de rutina. Es til para determinar anomalas estructurales del tiroides y para evaluar el bocio nodular tiroideo, especialmente un ndulo solitario, y para determinar su estado funcional, es decir, si es "caliente" o "fro". BOCIO EUTIROIDEO BOCIO EUTIROIDEO (Bocio simple, difuso no txico o nodular no txico) Agrandamiento de la glndula tiroides pero sin evidencia clnica o de laboratorio de disfuncin tiroidea, a no ser que la etiologa sea la deficiencia de yodo (bocio endmico [coloide]). El bocio eutiroideo es la causa ms frecuente de agrandamiento tiroideo y se observa sobre todo en la pubertad, durante el embarazo y en la menopausia. Otras muchas causas son, entre otras, los defectos intrnsecos de la produccin de hormona tiroidea y, en los pases en vas de desarrollo deficientes en yodo, la ingesta de productos bocigenos de los alimentos, los cuales contienen sustancias antitiroideas que inhiben la sntesis de la hormona. Muchos frmacos, como el cido aminosaliclico y el litio, e incluso el yodo en dosis grandes, pueden reducir la sntesis de hormona tiroidea. La deficiencia de yodo no est presente en Estados Unidos, pero sigue siendo la causa ms frecuente de bocio en todo el mundo. Pueden producirse pequeas elevaciones compensadoras de la TSH, que evitan el hipotiroidismo, pero la estimulacin de la TSH conduce a la formacin del bocio. Los ciclos recurrentes de estimulacin e involucin pueden producir bocios nodulares no txicos. Sin embargo, se desconoce la verdadera etiologa de la mayora de los bocios no txicos en reas con yodo suficiente. Sntomas, signos y diagnstico En las etapas iniciales, el diagnstico se basa en la presencia de un bocio blando, simtrico y liso. Puede haber antecedentes de ingesta escasa de yodo o de ingestin de alimentos bocigenos, pero no en Estados Unidos. La captacin tiroidea de yodo radiactivo puede ser normal o alta, con resultados normales en la gammagrafa tiroidea. Los resultados de las pruebas de la funcin tiroidea suelen ser normales. En la etapa tarda pueden aparecer mltiples ndulos y quistes. Deben determinarse los anticuerpos tiroideos para descartar la tiroiditis de Hashimoto como causa del bocio eutiroideo. En el bocio endmico, la TSH srica puede estar ligeramente elevada y la T4 srica puede ser normal en el lmite inferior o ligeramente baja, pero la T3 est normal o est ligeramente aumentada. Tratamiento En las reas deficientes en yodo, la suplementacin de la sal con yodo, la administracin anual de aceite yodado y la yodacin del agua, las cosechas o el pienso de los animales eliminar el bocio por deficiencia de yodo. Si se est consumiendo un producto bocigeno, debe interrumpirse su ingesta. En otros casos, la supresin del eje hipotalmico-hipofisario con hormona tiroidea bloquear la estimulacin por la TSH, la cual representa el papel principal en la formacin de bocio. Las dosis completas supresoras de la TSH de l-tiroxina son tiles en los pacientes ms jvenes, es decir, de 100 a 150 g/da v.o. en funcin de la TSH srica. La l-tiroxina est contraindicada en los pacientes mayores con bocio nodular no txico, porque estos bocios disminuyen rara vez de tamao y pueden albergar reas de autonoma produciendo una tirotoxicosis artificial. Los bocios grandes requieren a veces un tratamiento quirrgico o I131 para evitar su interferencia con la respiracin o la deglucin o para corregir problemas estticos. SNDROME DEL ENFERMO EUTIROIDEO Sndrome caracterizado por pruebas de funcin tiroidea anormales en pacientes clnicamente eutiroideos que padecen una enfermedad sistmica no tiroidea grave. Pacientes con diversas enfermedades no tiroideas agudas o crnicas pueden presentar pruebas de funcin tiroidea anormales, por lo general secundarias a una disminucin de la conversin perifrica de la T4 en T3, a disminucin del aclaramiento de la T3 inversa originada a partir de la T4 y a disminucin de la

fijacin de las hormonas tiroideas a la TBG. Como ejemplo de las situaciones que se asocian con frecuencia a este sndrome se pueden citar la enfermedad aguda y crnica, el ayuno, la inanicin, la malnutricin proteicocalrica, los traumatismos quirrgicos generales, el infarto de miocardio, la insuficiencia renal crnica, la cetoacidosis diabtica, la anorexia nerviosa, la cirrosis, las lesiones trmicas y la sepsis. La interpretacin de las anomalas de las pruebas de funcin tiroidea que se observan en el sndrome del enfermo eutiroideo se ve an ms dificultada por 1) los efectos de diversos frmacos, como los medios de contraste ricos en yodo y la amiodarona, que reducen an ms la conversin perifrica de la T4 a T3, y 2) frmacos como la dopamina y los corticosteroides, que reducen la secrecin hipofisaria de TSH con el resultado de bajos niveles de TSH en suero y la subsiguiente disminucin de la secrecin tiroidea de T4. Los pacientes son eutiroideos, y los rasgos clnicos y de laboratorio se han denominado sndrome del enfermo eutiroideo (SEE). Las anomalas de la funcin tiroidea caractersticas del SEE son una disminucin de la T3 total en suero, un aumento de la T3 inversa en suero, una captacin de resina de T3 normal o aumentada, una T4 total en suero normal o disminuida y niveles variables de TSH srica. Diagnstico y tratamiento El dilema diagnstico radica en establecer si el paciente presenta un hipotiroidismo o un SEE. El indicador ms sensible de un hipotiroidismo debido a una insuficiencia primaria de la glndula tiroides es una elevacin notable de la TSH srica. En cambio, los pacientes con SEE presentan niveles de TSH inhibidos, normales o ligeramente elevados en funcin del curso de la enfermedad. Tambin sugiere un hipotiroidismo coexistente con una enfermedad sistmica aguda o crnica la presencia de una concentracin srica de T3 inversa baja o en el lmite inferior de la normalidad. Un diagnstico diferencial ms difcil es el del hipotiroidismo central. Los niveles sricos de cortisol pueden ayudar en el diagnstico porque estarn elevados en los pacientes con el SEE y bajos o en el lmite de la normalidad en los pacientes con enfermedad hipotlamo-hipofisaria. La alteracin del metabolismo de la T4 en la enfermedad aguda tambin puede ocultar el diagnstico de laboratorio de un hipertiroidismo al reducir el nivel de la T3 total en suero. Por consiguiente, el mdico tiene que apoyarse con frecuencia en un juicio clnico basado en una historia y una exploracin clnica meticulosas al intentar interpretar las anomalas de las pruebas de la funcin tiroidea en un paciente grave agudo o crnico. Salvo en el caso de una fuerte sospecha de disfuncin tiroidea, las pruebas de la funcin tiroidea no deben solicitarse en los pacientes de la UCI. El tratamiento es el del trastorno subyacente. Siguiente: HIPERTIROIDISMO (Tirotoxicosis) Situacin clnica que abarca varias enfermedades especficas, caracterizada por hipermetabolismo y niveles sricos elevados de las hormonas tiroideas libres. Sigue existiendo un cierto grado de controversia sobre el uso de los trminos hipertiroidismo y tirotoxicosis. Algunos autores prefieren usar el de tirotoxicosis para la situacin clnica que incluye al hipertiroidismo (despus definido como el aumento de la sntesis y la secrecin de hormona tiroidea) como una de las causas. En este captulo se emplean como sinnimos hipertiroidismo y tirotoxicosis. Etiologa El hipertiroidismo puede ser el resultado de un aumento de la sntesis y la secrecin de las hormonas tiroideas (T4 y T3) por la glndula tiroides, causado por estimulantes de la glndula en la sangre circulante o por hiperfuncin tiroidea autnoma. Tambin puede ser causado por una liberacin excesiva de la hormona tiroidea desde la glndula tiroides a la circulacin perifrica sin aumento de sntesis de las hormonas. Esto se origina con frecuencia por alteraciones destructivas en el tiroides secundarias a diversas causas de tiroiditis. La ltima causa principal de hipertiroidismo es la ingestin voluntaria o accidental de cantidades excesivas de hormona tiroidea, denominada tirotoxicosis facticia. Las causas del hipertiroidismo pueden estudiarse en funcin de la captacin de yodo radiactivo por el tiroides y de la presencia o ausencia de estimulantes tiroideos circulantes (v. tablas 8-1 y 8-2 ).

Enfermedad de Graves (bocio difuso txico): La enfermedad de Graves se caracteriza por hipertiroidismo y una o ms de las siguientes caractersticas: bocio, exoftalmos y mixedema pretibial. La enfermedad de Graves es la causa ms frecuente de hipertiroidismo, es una enfermedad autoinmune y tiene un curso crnico con remisiones y recadas. La causa de la enfermedad es un anticuerpo dirigido contra el receptor de TSH tiroideo, el cual produce una estimulacin continua de la glndula para que sintetice y secrete cantidades excesivas de T4 y T3. La enfermedad de Graves (y la tiroiditis de Hashimoto) se asocia a veces a otros trastornos autoinmunitarios, como diabetes mellitus dependiente de insulina, vitligo, encanecimiento prematuro, anemia perniciosa, enfermedades del colgeno y sndrome de deficiencia poliglandular. Se conoce mal la patogenia de la oftalmopata infiltrativa (presente en la enfermedad de Graves), pero se observa con mayor frecuencia en el hipertiroidismo activo. Tambin puede presentarse al comienzo del hipertiroidismo o tan tardamente como de 15 a 20 aos despus, y con frecuencia empeora o mejora independientemente del curso clnico del hipertiroidismo. La oftalmopata infiltrativa puede ser consecuencia de inmunoglobulinas dirigidas contra antgenos especficos situados en los msculos extrnsecos del ojo y contra los fibroblastos orbitarios. Los anticuerpos son diferentes de los que inician el hipertiroidismo del tipo de la enfermedad de Graves. La oftalmopata tpica en presencia de una funcin tiroidea normal se denomina enfermedad de Graves eutiroidea. Secrecin inadecuada de TSH: Todos los pacientes con hipertiroidismo tienen niveles sricos de TSH prcticamente indetectables, con la excepcin de los pacientes con un tumor de la hipfisis anterior secretor de TSH o los que tienen resistencia hipofisaria a la hormona tiroidea. En ambas situaciones la TSH es biolgicamente ms activa que la TSH normal, y el aumento de la subunidad de la TSH en la sangre es un marcador de un tumor hipofisario secretor de TSH. Mola de la gestacin, coriocarcinoma e hiperemesis gravdica: Estas tres patologas implican niveles sricos elevados de gonadotropina corinica humana, que es un estimulante tiroideo dbil. La gonadotropina corinica humana es mxima durante el primer trimestre del embarazo y produce un moderado aumento de la T4 libre en el suero y una disminucin en la TSH srica que se observa a veces al principio del embarazo. Las cifras de la gonadotropina corinica humana suelen ser ms altas en las mujeres con una mola de la gestacin y en pacientes con coriocarcinoma, pero suelen ser normales en la mujeres con hiperemesis gravdica. Se ha sugerido recientemente que el aumento de actividad estimulante del tiroides en el suero de pacientes con esas patologas es causado por niveles aumentados de asialogonadotropina corinica humana, que parece ser un estimulante tiroideo ms potente. Bocio solitario txico o bocio multinodular txico (enfermedad de Plummer): Elbocio multinodular txico es ms frecuente en la edad avanzada. Hace muy poco tiempo se han descrito en un ndulo solitario mutaciones puntuales en el receptor de TSH, las cuales conducen a una estimulacin tiroidea continua. Al menos en algunos pacientes, este hallazgo podra explicar la patogenia de los ndulos hiperfuncionantes. Hipertiroidismo dominante autosmico no autoinmune: Este trastorno, que es un sndrome de hipertiroidismo dominante autosmico familiar, se manifiesta durante la infancia. La etiologa consiste en mutaciones en el gen del receptor de TSH, que producen activacin constitutiva del receptor y una estimulacin continua del tiroides para que sintetice y libere hormonas tiroideas en exceso. Bocio inducido por litio: La administracin de litio puede inducir bocio con hipotiroidismo o sin l, especialmente en pacientes con tiroiditis de Hashimoto, tal vez debido a su efecto inhibidor sobre la liberacin de yoduro procedente del tiroides. Aunque los pacientes que toman litio tambin pueden desarrollar un hipertiroidismo, se ha sugerido hace poco que esta asociacin es aleatoria y no se debe a la administracin de litio. Enfermedad inflamatoria (tiroiditis): Los tipos de tiroiditis son: la tiroiditis linfocitaria silente, la tiroiditis subaguda y la tiroiditis de Hashimoto (las tres se exponen en Tiroiditis, ms adelante). La tiroiditis linfocitaria espordica es poco comn, y los informes iniciales del aumento de su frecuencia en el Medio Oeste de Estados Unidos se han mezclado con la ingestin de carne picada contaminada con tiroides de ganado vacuno. El

hipertiroidismo se produce por alteraciones destructivas en la glndula y liberacin de la hormona almacenada, no por un aumento de la sntesis. La radioterapia del cuello con dosis altas para una enfermedad maligna no tiroidea puede causar una tiroiditis dolorosa y un hipertiroidismo transitorio. La incidencia de hipotiroidismo permanente tras ese tipo de radioterapia es alta, y debe evaluarse la funcin tiroidea (TSH srica) a intervalos de 6 a 12 meses. Aos despus de la radioterapia puede presentarse una oftalmopata de Graves. Se ha descrito que la amiodarona y el interfern inducen una amplia variedad de trastornos funcionales del tiroides; el comentario queda fuera del objetivo de esta revisin. Por otra parte, ambos frmacos pueden inducir tiroiditis con hipertiroidismo, y los pacientes que reciben esos frmacos deben ser monitorizados estrictamente. Tirotoxicosis facticia: Los pacientes que padecen este trastorno ingieren voluntaria o accidentalmente cantidades excesivas de hormona tiroidea, lo que provoca hipertiroidismo en ausencia de bocio. En contraste con todas las dems causas de hipertiroidismo, la tiroglobulina srica no est elevada y est casi siempre baja o en el lmite inferior de la normalidad. Hipertiroidismo causado por ingestin de yodo: La ingestin de yodo es la principal causa de un hipertiroidismo con una baja captacin de yodo radiactivo por el tiroides, que se considera como el hipertiroidismo verdadero, es decir, aumento de la sntesis y la liberacin de excesiva hormona tiroidea por parte del tiroides. Es el que se observa ms frecuentemente en pacientes con un bocio nodular no txico subyacente (especialmente ancianos) a quienes se administran frmacos que contienen yodo (p. ej., amiodarona o expectorantes que contienen yodo) o que estn sometidos a estudios radiolgicos o cardacos que emplean medios de contraste ricos en yodo. Dado que la captacin de yodo radiactivo por el tiroides es inversamente proporcional a la ingesta de yodo, una baja captacin de yodo radiactivo se explica con facilidad. El trastorno es mucho ms frecuente en reas del mundo con una ingesta baja o marginal de yodo procedente del ambiente (Europa occidental), pero puede producirse en Estados Unidos, donde la ingesta de yodo es suficiente. Sin embargo, la etiologa del hipertiroidismo inducido por yodo no est aclarada, pero puede ser debida al aporte de un exceso de yodo a pequeas reas autnomas en el tiroides. El hipertiroidismo suele persistir mientras exista un exceso de yodo en la circulacin y es ms difcil de controlar que otras causas de hipertiroidismo. Cncer tiroideo metastsico: La hiperproduccin de hormona tiroidea se presenta raras veces a partir de un carcinoma folicular metastsico funcionante, especialmente hacia los pulmones. Estruma ovrico: En raras ocasiones, los teratomas ovricos contienen suficiente tejido tiroideo como para originar un hipertiroidismo verdadero, pero la localizacin est en la pelvis y la captacin de yodo radiactivo por el tiroides estar inhibida. Sntomas y signos La mayor parte de los sntomas y signos del hipertiroidismo son iguales en todos los tipos salvo algunas excepciones, como la oftalmopata infiltrativa (frecuente) y la dermopata (poco frecuente), las cuales son manifestaciones autoinmunitarias de la enfermedad de Graves y no se observan por otras causas. La presentacin clnica del hipertiroidismo puede ser espectacular o poco perceptible. Los signos y sntomas ms frecuentes son los siguientes: bocio, taquicardia, presin del pulso ampliada, piel caliente, fina y hmeda, temblor, signos oculares (v. ms adelante), fibrilacin auricular, nerviosismo y aumento de actividad, aumento de la sudacin, hipersensibilidad al calor, palpitaciones, fatiga, aumento del apetito, prdida de peso, insomnio, debilidad y deposiciones frecuentes (a veces con diarrea). Muchos sntomas del hipertiroidismo son similares a los del exceso adrenrgico. Las personas de edad avanzada, en especial las que padecen un bocio nodular txico, pueden tener una presentacin atpica con un hipertiroidismo sin sntomas de nerviosismo u oculto (v. cap. 293 ). Los signos oculares que se observan en los pacientes con hipertiroidismo consisten en mirada fija, aumento de la apertura ocular, retraccin palpebral y grados leves de inyeccin conjuntival. Estos signos oculares se deben en gran parte a estimulacin adrenrgica excesiva

y suelen remitir con un tratamiento eficaz. La oftalmopata infiltrativa es una evolucin ms grave y es especfica de la enfermedad de Graves. Se caracteriza por dolor orbitario, lagrimeo, irritacin, fotofobia, aumento del tejido retroorbitario, exoftalmos e infiltracin linfocitaria de los msculos extrnsecos del ojo que pueden producir una debilidad de los msculos oculares que conduce frecuentemente a una diplopa. La dermopata infiltrativa, tambin denominada mixedema pretibial (un trmino desconcertante, porque mixedema sugiere hipotiroidismo), se caracteriza por una infiltracin drmica sin fvea por una sustancia fundamental proteincea, habitualmente en el rea pretibial. Ocurre rara vez en ausencia de la oftalmopata de Graves. En sus etapas iniciales la lesin suele ser muy pruriginosa y eritematosa y posteriormente pasa a ser carnosa. Al igual que la oftalmopata puede aparecer aos antes o despus del hipertiroidismo. En la mola de la gestacin, el coriocarcinoma y la hiperemesis gravdica, el hipertiroidismo es transitorio, y la funcin tiroidea normal se reanuda cuando se evaca la mola de la gestacin, se trata apropiadamente el coriocarcinoma y la hiperemesis gravdica desaparece. Los pacientes con bocio nodular txico no presentan ninguna de las manifestaciones autoinmunitarias ni los anticuerpos circulantes que se observan en la enfermedad de Graves. Por ltimo, en contraste con la enfermedad de Graves, que puede remitir espontneamente, el bocio solitario txico y el bocio multinodular no suelen hacerlo. La tormenta o crisis tiroidea se caracteriza por la aparicin brusca de los sntomas ms floridos de hipertiroidismo, con algunos sntomas exacerbados y signos atpicos. Entre ellos se presentan fiebre, intensa debilidad, consuncin muscular, intranquilidad extrema con grandes oscilaciones emocionales, confusin, psicosis o incluso coma y hepatomegalia con ictericia leve. El paciente puede presentar colapso cardiovascular y shock. La tormenta tiroidea, que es rara en los nios, se debe a un hipertiroidismo no tratado o insuficientemente tratado y puede ser desencadenado por infecciones, traumatismos, intervenciones quirrgicas, embolia, acidosis metablica o toxemia del embarazo o del parto. La tormenta tiroidea es una urgencia que pone en peligro la vida y requiere un tratamiento inmediato y especfico (v. tabla 8-3 ). Los aumentos de la T3 srica suelen ser algo superiores en comparacin con la T4 en el hipertiroidismo, debido probablemente al aumento de la secrecin tiroidea de T3 y tambin al aumento de la conversin perifrica de T4 en T3. En algunos pacientes hipertiroideos slo se eleva la T3; este trastorno se denomina toxicosis por T3. La toxicosis por T3 puede presentarse en cualquiera de los trastornos habituales que producen hipertiroidismo, como la enfermedad de Graves, el bocio multinodular y el ndulo tiroideo solitario funcionante de manera autnoma. Si la toxicosis por T3 no se trata, el paciente suele desarrollar las anomalas de laboratorio tpicas del hipertiroidismo, es decir, elevacin de la T4 y la captacin de I123. Esto sugiere que la toxicosis por T3 es una manifestacin temprana del hipertiroidismo ordinario y debe ser tratada como tal. Las diversas formas de tiroiditis tienen con frecuencia una fase hipertiroidea. Algunas deellas se han comentado antes y sern estudiadas con ms amplitud en el apartado Tiroiditis. Manual Diagnstico El diagnstico del hipertiroidismo suele ser fcil y se basa en una historia clnica y una exploracin fsica cuidadosas, un alto ndice de sospecha y determinaciones sistemticas de las pruebas funcionales de las hormonas tiroideas. Una determinacin de la TSH es la mejor prueba inicial, porque la TSH siempre est inhibida en los pacientes hipertiroideos, excepto si la etiologa es un tumor hipofisario secretor de TSH o una resistencia hipofisaria a la hormona tiroidea. Despus debe determinarse la T4 libre y, si es normal, la T3 srica (v. ms atrs). Despus de los estudios de confirmacin en el laboratorio, suele ser posible diagnosticar clnicamente las principales causas de hipertiroidismo. Sin embargo, la etiologa no siempre es evidente, y estn indicados nuevos estudios. Un enfoque para diferenciar las causas del hipertiroidismo consiste en obtener una captacin de yodo radiactivo tiroideo utilizando I123. En casi todas las situaciones en las que el hipertiroidismo se debe a una hiperproduccin de la hormona, la captacin de yodo radiactivo por el tiroides est elevada. La tirotoxicosis por T3 es difcil de diagnosticar porque la T3 no suele determinarse al

evaluar la funcin tiroidea a no ser que el paciente tenga una TSH srica inhibida y niveles de T4 libre normales. Los criterios para establecer el diagnstico son los siguientes: 1) indicios de sntomas y signos de hipertiroidismo, 2) un nivel normal de T4 libre y 3) un nivel de TSH srica inhibido. En la enfermedad de Graves, el anticuerpo contra el receptor de TSH tiroideo se puede determinar mediante el desplazamiento de la TSH marcada con I125 obtenida a partir de membranas de clulas tiroideas purificadas o mediante la estimulacin de la generacin de AMPc por clulas tiroideas en cultivo (ensayo del anticuerpo tiroestimulante). La determinacin de los anticuerpos al receptor de TSH no suele ser imprescindible, salvo durante el primer trimestre del embarazo para predecir la posible presencia de enfermedad de Graves neonatal; los anticuerpos al receptor de la TSH atraviesan fcilmente la placenta paraestimular al tiroides del feto. Aunque estos anticuerpos pueden disminuir durante el tratamiento farmacolgico antitiroideo de los pacientes en remisin de la enfermedad de Graves, este enfoque se emplea rara vez para predecir la remisin. La mayora de los pacientes con enfermedad de Graves tienen anticuerpos circulantes contra la peroxidasa tiroidea, pero muchos menos pacientes tienen anticuerpos antitiroglobulina. Dado que en la mayora de los laboratorios se pueden medir fcilmente estos anticuerpos, pueden ayudar a determinar si el hipertiroidismo tiene una causa autoinmunitaria. La secrecin inapropiada de TSH es infrecuente, y el diagnstico se confirma cuando el hipertiroidismo se presenta con concentraciones circulantes elevadas de T4 y T3 libres y niveles de TSH srica normales o elevados. Un ndulo "caliente" aislado concentra todo el I123 con supresin en el resto del tiroides en la gammagrafa, y en pacientes con ndulos mltiples se encuentran varias zonas de aumento y disminucin de la captacin de I123. Tratamiento Existe una serie de tratamientos para el hipertiroidismo, segn su etiologa. Yodo: A dosis farmacolgicas, el yodo inhibe la liberacin de T3 y T4 en unas horas y tambin la organificacin del yodo, un efecto transitorio, desde algunos das a una semana (fenmeno de escape). El yodo se utiliza en el tratamiento de urgencia de la tormenta tiroidea, en los pacientes hipertiroideos sometidos a tratamiento quirrgico de urgencia por causas no tiroideas y (dado que reduce tambin la vascularizacin de la glndula) para la preparacin preoperatoria de los pacientes hipertiroideos sometidos a una tiroidectoma subtotal. El yodo no se utiliza generalmente para el tratamiento habitual del hipertiroidismo. La dosis usual es de 2 a 3 gotas de una solucin saturada de yoduro potsico v.o. 3-4/d (300 a 600 mg/d) o 0,5 g de yoduro sdico en 1 litro de solucin de cloruro sdico al 0,9% en inyeccin lenta i.v. cada 12 h. Las complicaciones del tratamiento con yodo consisten en inflamacin de las glndulas salivares, conjuntivitis y erupciones cutneas. Adems, puede observarse la induccin de un hipertiroidismo transitorio (fenmeno de Jod-Basedow) en pacientes con bocios no txicos tras la administracin de frmacos o medios de contraste yodados. Paradjicamente, esto ltimo es til en la preparacin rpida de los pacientes para operaciones del tiroides cuando fracasan los procedimientos estndar. El ipodato sdico y el cido iopanoico aportan el exceso de yodo y son inhibidores potentes de la conversin de T4 en T3. La combinacin de esos agentes con dexametasona, tambin un potente inhibidor de la conversin de T4 en T3, puede aliviar los sntomas de hipertiroidismo y restablecer a la normalidad la concentracin de T3 srica en una semana. Propiltiouracilo y metimazol: Son frmacos antitiroideos que reducen la organificacin del yoduro y entorpecen la reaccin de acoplamiento. Aunque los resultados publicados son diversos, al parecer del 16 al 40% de los pacientes con enfermedad de Graves permanecern en remisin despus de interrumpir una tanda de tratamiento de 1 a 2 aos con uno y otro frmaco. La vuelta al tamao normal, o una disminucin notable del tamao de la glndula, el restablecimiento de un nivel normal de la TSH srica y un hipertiroidismo menos grave antes del tratamiento son buenos signos pronsticos de remisin prolongada de la enfermedad de Graves. Sigue estando sujeto a discusin el uso simultneo del tratamiento con frmacos antitiroideos y l-tiroxina para mejorar la tasa de remisin en pacientes con la

enfermedad de Graves. Dado que el bocio nodular txico entra rara vez en remisin, el tratamiento farmacolgico antitiroideo slo se emplea en la preparacin para un tratamiento quirrgico o con I131. El propiltiouracilo (pero no el metimazol) en dosis altas inhibe tambin la conversin de T4 en T3. La dosis inicial habitual de propiltiouracilo es de 100 a 150 mg v.o. cada 8 h, y la de metimazol de 15 a 30 mg v.o. diarios. Cuando el paciente alcanza el estado eutiroideo, se reduce la dosis a la cantidad mnima eficaz, generalmente de 100 a 150 mg de propiltiouracilo al da en dos o tres dosis fraccionadas o de 10 a 15 mg de metimazol al da. En general puede conseguirse un control en unos 3 meses. Puede alcanzarse un control ms rpido aumentando la dosis de propiltiouracilo a 450-600 mg/d. Las dosis de propiltiouracilo de esta magnitud o superiores (800-1.200 mg/d) se reservan generalmente para los pacientes ms graves, incluyendo los que presentan una tormenta tiroidea. Pueden administrarse dosis de mantenimiento durante uno o ms aos en funcin de las circunstancias clnicas. El carbimazol, que se utiliza ampliamente en Europa, se convierte rpidamente en metimazol in vivo. La dosis inicial habitual es similar a la del metimazol; la dosis de mantenimiento es de 10 a 15 mg/d. Los efectos adversos de estos frmacos consisten en reacciones alrgicas, nuseas, prdida del gusto y, en <1% de los pacientes, una agranulocitosis reversible. Si el paciente es alrgico a uno de los frmacos, es aceptable pasar al otro, pero es posible que exista una sensibilidad cruzada. En caso de que se produzca una agranulocitosis, es inaceptable el cambio a otro frmaco, y se debe pasar a un tratamiento ms definitivo, como el yodo radiactivo o la ciruga. Es difcil establecer cul es el frmaco preferible. El metimazol tiene una duracin de accin ms prolongada y se puede administrar una vez al da, lo cual puede mejorar el cumplimientopor parte del paciente. Adems, cuando el metimazol se utiliza a dosis <40 mg/d, la agranulomatosis es menos frecuente; con el propiltiouracilo la agranulocitosis puede aparecer a cualquier dosis. El propiltiouracilo es el frmaco antitiroideo de eleccin si debe administrarse durante el embarazo y la lactancia, ya que atraviesa la placenta y pasa a la leche materna en menor cantidad que el metimazol. No obstante, el metimazol se ha utilizado con xito en mujeres embarazadas y en las que cran al pecho sin ninguna complicacin para el feto o el lactante. Tambin se prefiere el propiltiouracilo para el tratamiento de la tormenta tiroidea, porque las dosis empleadas (800 a 1.200 mg/d) bloquean parcialmente la conversin de T4 en T3. Bloqueantes -adrenrgicos: Los sntomas y signos de hipertiroidismo debidos a una estimulacin adrenrgica pueden responder a los bloqueantes . El propranolol ha sido el ms utilizado. En la tabla 8-4 se indican los fenmenos que mejoran con el propranolol y los que no mejoran. El propranolol no es tan til para la mirada fija y la retraccin palpebral como se haba pensado, y ello sugiere que ambos son efectos predominantemente de tipo (o al menos una combinacin de efectos y ). El propranolol est indicado en la tormenta tiroidea (v. tabla 8-3 ). Reduce rpidamente la frecuencia cardaca, por lo general a las 2 o 3 h cuando se administra por va oral y en unos minutos cuando se emplea por va i.v. El propranolol est indicado tambin para el tratamiento inmediato de una taquicardia aparecida en otras formas de hipertiroidismo (incluida la tiroiditis) y en especial en los pacientes de edad avanzada sin antecedentes de insuficiencia cardaca congestiva, ya que habitualmente se requieren varias semanas para lograr un alivio con los frmacos antitiroideos. Los bloqueantes del canal del calcio pueden ser tiles para controlar las taquiarritmias en pacientes en los que los bloqueantes estn contraindicados. Para mayor informacin respecto al tratamiento con propranolol, ver captulo 199 . Yoduro sdico radiactivo (I131): sta es la forma de tratamiento ms frecuente en Estados Unidos para los pacientes con hipertiroidismo. No se ha demostrado que el radioyodo produzca un aumento de la incidencia de tumores, leucemia, cncer tiroideo o defectos en los hijos de mujeres que quedaron embarazadas posteriormente. El yodo radiactivo se recomienda como tratamiento de eleccin de la enfermedad de Graves y en el bocio nodular txico en todos los pacientes, incluidos los nios. La dosis de I131 es difcil de calibrar y no se puede predecir la respuesta de la glndula. Al administrar la cantidad de I131

suficiente para producir un eutiroidismo, alrededor del 25% de los pacientes se volvern hipotiroideos 1 ao despus, y esta incidencia continuar creciendo cada ao. Por consiguiente, la mayora de estos pacientes se harn hipotiroideos. Por otro lado, si se emplean dosis ms bajas, hay una incidencia mayor de recidivas del hipertiroidismo. Tratamiento quirrgico: El tratamiento quirrgico est indicado en los pacientes ms jvenes cuya enfermedad de Graves ha recurrido despus de tandas de frmacos antitiroideos y que rechazan el tratamiento con I131, en los pacientes que no pueden tolerar otros frmacos debido a hipersensibilidad u otros problemas, en pacientes con bocios muy grandes y en algunos pacientes ms jvenes con adenoma txico y bocio multinodular. El tratamiento quirrgico puede llevarse a cabo en pacientes de edad avanzada con bocios nodulares gigantes. La ciruga ofrece buenas perspectivas de recuperacin de una funcin normal. Las recidivas postoperatorias varan entre el 2 y el 9%; el riesgo de hipotiroidismo es directamente proporcional a la extensin del tratamiento quirrgico. La parlisis de las cuerdas vocales y el hipoparatiroidismo son complicaciones poco frecuentes, pero difciles de tratar. Deben administrarse 3 gotas de solucin saturada de yoduro potsico v.o. 3/d (aproximadamente de 300 a 500 mg/d) durante 2 sem antes de la operacin para reducir la vascularizacin de la glndula. Tambin es preciso administrar propiltiouracilo o metimazol, ya que el paciente debe estar eutiroideo antes de administrar el yoduro. Como ya se seal antes, la adicin de dexametasona y medios de contraste yodados se puede utilizar para restablecer el estado de eutiroidismo con rapidez. Los procedimientos quirrgicos son ms difciles en los pacientes en los que se ha practicado anteriormente una tiroidectoma o un tratamiento con yodo radiactivo. Tormenta tiroidea: En la tabla 8-3 se muestra un rgimen de tratamiento para la tormenta tiroidea. Dermopata y oftalmopata infiltrativas: En la dermopata infiltrativa de la enfermedad de Graves, los corticosteroides tpicos pueden aliviar a veces el prurito. La dermopata suele remitir espontneamente despus de meses o aos. La oftalmopata debe ser tratada conjuntamente por el endocrinlogo y el oftalmlogo y puede requerir AINE, corticosteroides, radiacin de la rbita y ciruga. HIPERTIROIDISMO SUBCLNICO Ausencia de sntomas, o sntomas mnimos, de hipertiroidismo con concentraciones normales de T4 y T3 libres en suero y concentraciones sricas bajas de TSH. El hipertiroidismo subclnico es mucho menos frecuente que el hipotiroidismo subclnico (v. ms adelante), pero se ha asociado con un aumento de incidencia de fibrilacin auricular en los ancianos. No est claro que el tratamiento antitiroideo est indicado en esas circunstancias y se necesitan nuevos estudios. Las pruebas prospectivas de la funcin tiroidea deben monitorizarse cuidadosamente y debe establecerse el tratamiento si se presenta la ms mnima elevacin de los valores de la T4 y la T3 libres en el suero o una fibrilacin auricular. HIPOTIROIDISMO (Mixedema) Respuesta clnica caracterstica a la deficiencia de hormona tiroidea en el adulto. El hipotiroidismo primario, que es la forma ms frecuente, consiste probablemente en una enfermedad autoinmunitaria que suele producirse como consecuencia de una tiroiditis de Hashimoto y suele estar asociada con un bocio duro o, en el proceso evolutivo posterior, con una glndula tiroides fibrtica y retrada con poca o ninguna funcin. La segunda forma ms frecuente es el hipotiroidismo posteraputico, especialmente despus de un tratamiento del hipertiroidismo con yodo radiactivo o ciruga. El hipotiroidismo que aparece durante el sobretratamiento con propiltiouracilo, metimazol y yoduro, desaparece al terminar el tratamiento. En las mujeres ancianas es habitual la presencia de un hipotiroidismo leve. La mayora de los pacientes con bocios distintos del de Hashimoto son eutiroideos o tienen hipertiroidismo, pero en el bocio endmico puede presentarse un hipotiroidismo bocigeno. La deficiencia de yodo reduce la hormonognesis tiroidea; se libera TSH, la glndula tiroidea aumenta de tamao bajo el estmulo de la TSH y atrapa el yodo con avidez y se produce un bocio. Si la deficiencia de yodo es grave,

el paciente se hace hipotiroideo, pero esta enfermedad prcticamente ha desaparecido en Estados Unidos desde la introduccin de la sal yodada. El cretinismo endmico es la causa ms frecuente de hipotiroidismo congnito en las regiones gravemente deficientes en yodo y es la principal causa de deficiencia mental en todo el mundo. Algunos defectos enzimticos muy infrecuentes pueden alterar la sntesis de la hormona tiroidea y causar hipotiroidismo con bocio (v. tambin Bocios congnitos, cap. 269 ). El hipotiroidismo secundario se produce cuando existe una insuficiencia en el eje hipotalmicohipofisario debido a deficiencia de secrecin de TRH en el hipotlamo o a la ausencia de secrecin de TSH Sntomas y signos En general, los sntomas y signos del hipotiroidismo primario contrastan llamativamente con los del hipertiroidismo y pueden ser muy poco perceptibles y de comienzo insidioso. La expresin facial es tosca, la voz es ronca y el habla lenta; la tumefaccin facial y la hinchazn periorbitaria se deben a infiltracin con los mucopolisacridos cido hialurnico y condroitinsulfato; la intolerancia al fro puede ser muy intensa; se observa ptosis palpebral debida a disminucin del estmulo adrenrgico; el pelo es ralo, spero y seco, y la piel spera, seca, escamosa y gruesa. El aumento de peso es moderado y se debe en gran parte a la disminucin del metabolismo de los alimentos y a retencin de lquido. Los pacientes son olvidadizos y presentan otros signos de deterioro intelectual, con un cambio gradual de la personalidad. Algunos parecen deprimidos. Puede producirse una clara psicosis (locura del mixedema). A menudo existe carotenemia, especialmente apreciable en las palmas de las manos y las plantas de los pies, que se debe al depsito de caroteno en las capas epidrmicas ricas en lpidos. El depsito de sustancia fundamental proteincea en la lengua puede producir macroglosia. Hay bradicardia debida a la disminucin de la estimulacin hormonal tiroidea y adrenrgica. El corazn parece agrandado, en parte por la dilatacin, pero sobre todo como consecuencia de la acumulacin de un lquido seroso con un alto contenido proteico en el saco pericrdico. Tambin pueden observarse derrames pleurales o abdominales. Los derrames pericrdicos y pleurales aparecen lentamente y rara vez causan problemas respiratorios o hemodinmicos. Generalmente los pacientes presentan estreimiento, que puede ser grave. Son frecuentes las parestesias de las manos y los pies, que en general se deben al sndrome del tnel carpiano o tarsiano causado por depsito de sustancia fundamental proteincea en los ligamentos que rodean la mueca y el tobillo, que producen compresin nerviosa. Los reflejos pueden ser muy tiles para el diagnstico debido a la contraccin brusca y al tiempo de relajacin prolongado. Las mujeres con hipotiroidismo suelen desarrollar menorragias, en contraste con la hipomenorrea del hipertiroidismo. Con frecuencia se observa hipotermia. A menudo hay anemia, en general normoctica y normocrmica de etiologa desconocida, pero puede ser hipocrmica a causa de la menorragia, y a veces macroctica por la anemia perniciosa o la reduccin de la absorcin de cido flico asociadas. En general la anemia no suele ser grave (Hb >9 g/dl). Cuando se corrige el estado hipometablico, la anemia remite, necesitando a veces para ello de 6 a 9 meses. El coma mixedematoso es una complicacin del hipotiroidismo que pone en peligro la vida del paciente. Sus caractersticas son las siguientes: antecedentes de hipotiroidismo de larga duracin, coma con hipotermia extrema (temperaturas de 24 a 32,2 oC), arreflexia, convulsiones, retencin de CO2 y depresin respiratoria. La hipotermia grave puede pasar inadvertida a menos que se utilicen termmetros especiales de registro de temperaturas bajas. Es imperativo efectuar un diagnstico rpido basado en la valoracin clnica, la historia y la exploracin fsica, ya que existe peligro de muerte inminente. Los factores desencadenantes son la exposicin al fro, la enfermedad, las infecciones, los traumatismos y los frmacos inhibidores del SNC. Diagnstico Es importante diferenciar el hipotiroidismo secundario del primario; aunque el hipotiroidismo secundario es infrecuente, suele afectar a otros rganos endocrinos influidos por el eje hipotalmico-hipofisario. En una mujer con un hipotiroidismo conocido, los indicios de un hipotiroidismo secundario son una historia de amenorrea ms que de

menorragia y algunas diferencias sugerentes en la exploracin fsica. En el hipotiroidismo secundario, la piel y el pelo son secos, pero no tan speros, se suele observar despigmentacin cutnea, la macroglosia no es tan llamativa, las mamas estn atrficas, el corazn es pequeo y no presenta acumulacin de derrames serosos en el saco pericrdico, la PA es baja y con frecuencia se observa hipoglucemia debida a la insuficiencia suprarrenal o la deficiencia de hormona del crecimiento asociadas. La evaluacin de laboratorio pone de manifiesto un nivel bajo de TSH circulante en el hipotiroidismo secundario (aunque la TSH srica puede ser normal en el inmunoensayo, pero con reduccin de bioactividad), mientras que en el hipotiroidismo primario no hay inhibicin de la hipfisis intacta por retroalimentacin y los niveles sricos de TSH estn elevados. La TSH srica es la prueba ms sencilla y ms sensible para el diagnstico del hipotiroidismo primario. El colesterol srico suele estar alto en el hipotiroidismo primario, pero lo est menos en el secundario. Otras hormonas hipofisarias y sus correspondientes hormonas en los tejidos diana pueden estar bajas en el hipotiroidismo secundario. La prueba de la TRH (v. Pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea, ms atrs) puede ser til para diferenciar el hipotiroidismo secundario a una insuficiencia hipofisaria del causado por una insuficiencia hipotalmica. En este ltimo se libera TSH en respuesta a la TRH. La determinacin de los niveles sricos totales de T3 en el hipotiroidismo merece especial atencin. Adems de los hipotiroidismos primario y secundario existen otros trastornos caracterizados por disminucin de los niveles circulantes totales de T3; entre ellos se incluyen la disminucin de la TBG srica, el efecto de algunos frmacos (v. ms atrs) y el sndrome del enfermo eutiroideo debido a enfermedad aguda y crnica, inanicin y dietaspobres en hidratos de carbono (v. ms atrs el comentario sobre el sndrome del enfermo eutiroideo). En el hipotiroidismo ms grave estn reducidos tanto los niveles sricos de T3 como los de T4. Sin embargo, muchos pacientes con hipotiroidismo primario (TSH srica elevada, T4 srica baja) pueden tener niveles circulantes normales de T3 causados probablemente por una estimulacin sostenida de TSH del tiroides hipofuncionante, con resultado de una sntesis y secrecin preferente de la hormona T3 biolgicamente activa. Tratamiento Se dispone de diversos preparados de hormona tiroidea para el tratamiento de reposicin, entre ellos preparados de T4 sinttica (l-tiroxina); triiodotironina (liotironina), combinaciones de ambas, y tiroides desecado animal. Se prefieren los preparados sintticos de T4 (ltiroxina); la dosis media de mantenimiento es de 75 a 125 g/d v.o., pero las dosis iniciales tienen que ser mucho ms bajas, especialmente en los ancianos, en los pacientes con cardiopatas y en los que padecen hipotiroidismo de larga duracin o grave (con la excepcin del coma mixedematoso). La absorcin es muy constante y en torno a un 70% de la dosis. La T3 se genera a partir de la T4 en los tejidos perifricos. En general, la dosis de mantenimiento puede reducirse en los ancianos y aumentarse en las mujeres embarazadas. Tambin puede ser preciso aumentar la dosis si se administran simultneamente frmacos que reducen la absorcin de la T3 o aumentan su excrecin biliar. Para las dosis medias en lactantes y nios pequeos, ver Hipotiroidismo, captulo 269 . La dosis utilizada debe ser la mnima que restablezca los niveles de TSH srica a la normalidad (aunque este criterio no puede utilizarse en pacientes con hipotiroidismo secundario). La T3 (liotironina sdica) no debe utilizarse sola para la sustitucin a largo plazo, ya que su rpido recambio metablico requiere que se tome dos veces al da. La administracin de cantidades de reposicin estndar de T3 (25 a 50 g/d) produce unos niveles de T3 en suero rpidamente crecientes hasta entre 300 y 1.000 ng/dl (4,62 a 15,4 nmol/l) en 2 a 4 h debido a su absorcin casi completa; estos niveles vuelven a la normalidad en 24 h. Por consiguiente, al valorar los niveles sricos de T3 en pacientes con esta pauta, el mdico debe tener en cuenta cundo se administr la hormona. Adems, los pacientes que reciben T3 son qumicamente hipertiroideos al menos durante varias horas al da y estn expuestos por ello a mayores riesgos cardacos. Se observan patrones similares de los niveles de T3 srica cuando se toman por va oral

mezclas de T3 y T4, aunque los niveles sricos mximos de T3 son algo inferiores dado quese administra menos T3. Las pautas de reposicin con preparados sintticos de T4 reflejan un patrn diferente en la respuesta de la T3 srica. Los aumentos de T3 en suero se producen gradualmente, y los niveles normales se mantienen cuando se han administrado dosis suficientes de T4. Las preparaciones de tiroides desecado de origen animal contienen cantidades variables de T3 y T4 y no deben prescribirse a no ser que el paciente se haya encontrado bien con esta medicacin durante aos. El coma mixedematoso se trata con una dosis inicial grande de T4 (200 a 500 g i.v.) o T3 (40 g i.v.). La dosis de mantenimiento de T4 es de 50 a 100 g/d i.v., y la de T3 de 10 a 20 g/d i.v. hasta que pueda administrarse T4 por va oral. Tambin se administran corticosteroides, puesto que la posibilidad de un hipotiroidismo central no puede descartarse inicialmente. El paciente no debe ser recalentado con rapidez, debido al peligro de las arritmias cardacas. La hipoxemia es frecuente, por lo que debe medirse la PaO2 al comienzo del tratamiento. Si existe compromiso de la ventilacin alveolar se requiere asistencia ventilatoria mecnica inmediata. La afeccin desencadenante debe tratarse rpida y adecuadamente y se deben administrar los lquidos de reposicin cuidadosamente, dado que los pacientes hipotiroideos no excretan el agua apropiadamente. Por ltimo, todos los frmacos deben administrarse con precaucin, dado que sern metabolizados ms lentamente que en las personas normales. HIPOTIROIDISMO SUBCLNICO Ausencia de sntomas, o bien sntomas mnimos, que sugieren hipotiroidismo con concentraciones sricas normales de T4 y T3 libres y concentraciones sricas de TSH elevadas. La disfuncin tiroidea subclnica ha llegado a ser un diagnstico relativamente frecuente a lo largo de los ltimos aos debido a que se dispone ahora fcilmente de ensayos sensibles de la TSH srica. El hipotiroidismo subclnico es especialmente frecuente en mujeres ancianas, en particular en las que padecen una tiroiditis de Hashimoto subyacente, que llegan hasta un 15% en algunas series de casos. En todos los pacientes con hipotiroidismo subclnico deben determinarse los anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea. En los pacientes con anticuerpos positivos se recomienda el tratamiento con ltiroxina porque presentan un mayor riesgo de evolucin a un hipotiroidismo manifiesto. Si no existen anticuerpos positivos, el tratamiento con l-tiroxina es ms discutible, pero podra ser aconsejable incluso en presencia de sntomas sugestivos de hipotiroidismo. En todo caso, la funcin tiroidea debe monitorizarse estrictamente para determinar si est desarrollndose un hipotiroidismo ms grave. TIROIDITIS LINFOCITARIA SILENTE Trastorno subagudo que se presenta con mayor frecuencia en mujeres durante el perodo del posparto. Este trastorno explica la mayora de los casos de disfuncin tiroidea del posparto (v. tambin Enfermedad tiroidea, cap. 251 ). Se presenta casi en el 5 al 10% de las mujeres en el perodo del posparto. Aunque la etiologa de la tiroiditis linfocitaria silente no est clara, los datos recientes indican que es una enfermedad autoinmune. Sntomas y signos La tiroiditis linfocitaria silente se caracteriza por un grado variable de agrandamiento tiroideo, ausencia de sensibilidad dolorosa en el tiroides y una fase hipertiroidea autolimitada de varias semanas, seguida a menudo por un hipotiroidismo transitorio debido a la deplecin de los depsitos de hormona tiroidea, pero habitualmente con recuperacin final del estado eutiroideo (como se seala ms adelante en el caso de la tiroiditis subaguda dolorosa). La fase hipertiroidea puede ser corta o pasar inadvertida, y a muchas mujeres se les diagnostica este trastorno cuando se hacen hipotiroideas, lo cual a veces es permanente. Diagnstico A menudo la tiroiditis linfocitaria silente pasa sin ser diagnosticada. Slo se diagnostican algunos pacientes durante la fase hipotiroidea, porque el hipotiroidismo puede ser leve o de corta duracin, o puede no producirse en absoluto.

Las biopsias ponen de manifiesto una infiltracin linfocitaria como la que se observa en la tiroiditis de Hashimoto, pero sin folculos linfoides ni cicatrizacin. Los autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y, con menor frecuencia, los anticuerpos antitiroglobulina son casi siempre positivos durante el embarazo y el perodo posparto. Por ello, este trastorno parecera ser una variante de la tiroiditis de Hashimoto (v. ms adelante). Los niveles sricos elevados de T4 y T3 y la inhibicin de la TSH de la tiroiditis linfocitaria silente se presentan asociados con una captacin tiroidea de yodo radiactivo muy baja. Estos hallazgos de laboratorio son similares a los que se observan en pacientes con tiroiditis subaguda, tirotoxicosis facticia e hipertiroidismo inducido por yodo. El recuento leucocitario y la VSG son normales. No se producen signos oculares ni mixedema pretibial. Tratamiento y pronstico Dado que la tiroiditis linfocitaria silente es un trastorno transitorio y autolimitado que dura pocos meses, el tratamiento es conservador y suele requerir slo un bloqueante , como el propranolol, durante la fase hipertiroidea (v. ms atrs, en Hipertiroidismo). Estn contraindicados los frmacos antitiroideos, el tratamiento quirrgico y el yodo radiactivo. La fase transitoria de hipotiroidismo puede requerir tratamiento de reposicin con hormona tiroidea. La mayora de los pacientes recuperan la funcin tiroidea normal, aunque algunos pacientes pueden mantenerse hipotiroideos permanentemente; en consecuencia, se debe volver a valorar la funcin tiroidea en 6 a 12 meses. Este trastorno recurrir casi siempre tras los embarazos subsiguientes. TIROIDITIS SUBAGUDA TIROIDITIS SUBAGUDA (Tiroiditis granulomatosa, de clulas gigantes o de De Quervain) Enfermedad inflamatoria aguda del tiroides causada probablemente por un virus. Con frecuencia existe historia de una enfermedad viral de VRS previa. Los estudios histolgicos demuestran menos infiltracin linfocitaria de la glndula tiroidea que en la tiroiditis de Hashimoto y la tiroiditis silente, pero existe una infiltracin caracterstica de clulas gigantes, leucocitos polimorfonucleares y disgregacin folicular. Sntomas, signos y pronstico Los rasgos clnicos consisten en la aparicin de un "dolor de garganta" (en realidad, una cervicalgia) con hipersensibilidad progresiva en el cuello y fiebre baja (37,8 a 38,3 oC). Es caracterstico que la cervicalgia se desplace de un lado a otro del cuello y se asiente en un rea, con frecuente irradiacin a la mandbula y los odos. Suele confundirse con dolor dental, faringitis u otitis y se agrava con la deglucin o al girar la cabeza. El hipertiroidismo es frecuente en la fase inicial de la enfermedad debido a la liberacin hormonal desde los folculos disgregados. Hay ms lasitud y postracin que en otros trastornos tiroideos. En la exploracin fsica, el tiroides est aumentado de tamao de forma asimtrica y es duro y doloroso a la palpacin. La tiroiditis subaguda evoluciona espontneamente, remitiendo por lo general en pocos meses; a veces es recurrente y puede conducir a un hipotiroidismo permanente cuando hay una destruccin folicular extensa. Diagnstico Los datos de laboratorio en la fase inicial de la enfermedad consisten en un aumento de T4 y T3, una disminucin de la TSH y de la captacin de yodo radiactivo tiroideo (a menudo nula) y una VSG alta. Al cabo de varias semanas, el tiroides est deplecionado de los depsitos de T4 y T3 y se instaura un hipotiroidismo transitorio acompaado por una disminucin de la T4 y la T3, una elevacin de la TSH y una recuperacin de la captacin de yodo radiactivo por el tiroides. Durante la evolucin de la enfermedad pueden estar presentes anticuerpos tiroideos dbilmente positivos. Tratamiento El tratamiento consiste en dosis altas de aspirina o AINE. En los casos ms graves y

prolongados se recomiendan los corticosteroides (p. ej., 30 a 40 mg de prednisona diarios), reduciendo gradualmente la dosis a lo largo de 6 sem, lo que suprimir todos los sntomas en 24 a 48 h. El tratamiento debe interrumpirse cuando la captacin tiroidea de yodo radiactivo vuelva a ser normal o alcance niveles elevados. (Tiroiditis linfocitaria crnica; estruma de Hashimoto; tiroiditis autoinmune) Inflamacin crnica del tiroides con infiltracin linfocitaria de la glndula causada por factores autoinmunes. Se cree que este trastorno es la causa ms frecuente de hipotiroidismo primario en Estados Unidos. Su prevalencia es ms alta en las mujeres que en los varones (8:1), y su incidencia aumenta con la edad. Son habituales los antecedentes familiares de trastornos tiroideos, y la incidencia es mayor en los pacientes con alteraciones cromosmicas, como los sndromes de Turner, Down y Klinefelter. Los estudios histolgicos ponen de manifiesto una extensa infiltracin de linfocitos en el tiroides, con folculos linfoides. Sntomas y signos Los pacientes refieren un aumento de tamao indoloro de la glndula o una sensacin de plenitud en la garganta. En la exploracin se aprecia un bocio no doloroso a la palpacin, liso o nodular, duro y de consistencia ms gomosa que el tiroides normal; muchos pacientes presentan hipotiroidismo al ser examinados por primera vez. Son frecuentes otras formas de enfermedad autoinmunitaria, como anemia perniciosa, AR, LES y sndrome de Sjgren. Pueden coexistir otros trastornos endocrinos autoinmunitarios, como enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal), hipoparatiroidismo y diabetes mellitus dependiente de insulina. El sndrome de Schmidt es la enfermedad de Addison y un hipotiroidismo secundario a la tiroiditis de Hashimoto (v. tambin cap. 11 ). Puede haber una mayor incidencia de neoplasias tiroideas, en especial de carcinoma papilar y linfoma tiroideo (v. tambin Neoplasia endocrina mltiple, tipo IIA, cap. 10 ). Sntomas y signos Diagnstico Tratamiento Diagnstico Los datos de laboratorio en la fase inicial de la enfermedad consisten en una T4 y una TSH normales y ttulos elevados de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea, y con menos frecuencia anticuerpos antitiroglobulina. La captacin de yodo radiactivo en el tiroides puede estar aumentada, quiz debido a un defecto de organificacin del yoduro en conjuncin con una glndula que contina atrapando yodo. En la fase ms avanzada, el paciente presenta hipotiroidismo con disminucin de la T4, disminucin de la captacin de yodo radiactivo y aumento de la TSH. Tratamiento El tratamiento de la tiroiditis de Hashimoto suele requerir la reposicin de hormonas tiroideas durante toda la vida del paciente para reducir el tamao del bocio y tratar el hipotiroidismo. A veces el hipotiroidismo es transitorio. La dosis oral media de reposicin con l-tiroxina es de 75 a 150 g/d. CNCERES DE TIROIDES Hay cuatro tipos generales de cncer de tiroides: papilar (que incluye la forma mixta papilar-folicular), folicular, medular (slido, con estruma amiloide) e indiferenciado y anaplsico (raro). La mayora de los ndulos tiroideos son benignos, y los cnceres de tiroides, por lo general, no tienen una malignidad alta y son compatibles con una esperanza de vida normal si se tratan adecuadamente. Generalmente el paciente o el mdico detectan una masa en el cuello, por lo dems asintomtica. En casos excepcionales, las metstasis de un cncer tiroideo de tamao pequeo pueden producir sntomas de presentacin a causa de un agrandamiento de ganglios linfticos, sntomas pulmonares o una lesin sea destructiva. La sospecha de cncer aumenta con los siguientes factores: 1) edad (los jvenes son ms susceptibles); 2) sexo, si el paciente es un varn (hay ms mujeres con cncer de tiroides, en proporcin 2:1, pero las mujeres tienen ms enfermedades tiroideas, en una proporcin aproximada de 8:1; en consecuencia, un

hombre con un ndulo debe despertar mayor sospecha); 3) un ndulo solitario (las lesiones multinodulares suelen ser benignas a no ser que exista un ndulo fro dominante en la gammagrafa tiroidea); 4) un ndulo fro en la gammagrafa de captacin isotpica tiroidea (los ndulos calientes rara vez son cancerosos); 5) antecedentes de exposicin a radiaciones en la cabeza, el cuello o el trax, especialmente en la lactancia y la niez (p. ej., por un agrandamiento tmico o amigdalar, para el acn o por un linfoma); 6) signos radiogrficos de calcificaciones psamomatosas punteadas finas (carcinoma papilar) o de calcificaciones homogneas densas (carcinoma medular); 7) aumento de tamao reciente o rpido, y 8) consistencia con dureza ptrea. La biopsia por aspiracin con aguja es el mejor enfoque diagnstico para diferenciar los ndulos benignos de los malignos, siempre que se disponga de un anatomopatlogo y un citlogo experimentados en esa clase de biopsias. DIABETES MELLITUS DIABETES MELLITUS Sndrome caracterizado por una hiperglucemia que se debe a un deterioro absoluto o relativo de la secrecin y/o la accin de la insulina. (Para la diabetes gestacional, v. Diabetes mellitus, cap. 251 .) Los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo I, tambin conocida como DM insulinodependiente (DMID) o diabetes de comienzo juvenil, pueden desarrollar cetoacidosis diabtica (CAD). Los pacientes con DM tipo II, tambin conocida como DM no insulinodependiente (DMNID), pueden desarrollar coma hiperglucmico hiperosmolar no cetsico (CHHNC). Las complicaciones microvasculares tardas son la retinopata, la nefropata y las neuropatas perifrica y autonmica. Las complicaciones macrovasculares incluyen la arteriopata aterosclertica coronaria y perifrica. Clasificacin y patogenia Las caractersticas generales de los principales tipos de DM se detallan en la tabla 13-1 . DM tipo I. Aunque puede presentarse en cualquier edad, la DM tipo I aparece con mayor frecuencia en la infancia o la adolescencia y es el tipo predominante de DM que se diagnostica antes de la edad de 30 aos. Este tipo de diabetes representa del 10 al 15% del total de casos de DM y se caracteriza clnicamente por hiperglucemia y tendencia a la CAD. El pncreas produce escasa o ninguna insulina. Alrededor del 80% de los pacientes con DM tipo I tienen fenotipos HLA especficos asociados con anticuerpos detectables en el suero contra citoplasma de las clulas de los islotes y anticuerpos contra la superficie de esas clulas (los anticuerpos contra la decarboxilasa del cido glutmico y contra la insulina se encuentran en similar proporcin de casos). En estos pacientes, la DM tipo I se debe a una destruccin selectiva, mediada por la inmunidad y condicionada genticamente de >90% de las clulas secretoras de insulina. Los islotes pancreticos presentan insulitis, que se caracteriza por una infiltracin de linfocitos T acompaada con macrfagos y linfocitos B y con la prdida de la mayora de las clulas , sin afectacin de las clulas secretoras de glucagn. Se cree que los mecanismos inmunitarios mediados por clulas representan el principal papel en la destruccin de lasclulas . Los anticuerpos presentes en el momento del diagnstico suelen hacerse indetectables tras unos pocos aos. Pueden ser principalmente una respuesta a la destruccin de las clulas , pero algunos son citotxicos para las clulas y pueden contribuir a su desaparicin. La presentacin clnica de la DM tipo I puede ocurrir en algunos pacientes aos despus del comienzo insidioso del proceso autoinmune subyacente. La deteccin selectiva de estos anticuerpos est incluida en numerosos estudios preventivos en curso. En las poblaciones de raza blanca existe una fuerte asociacin entre la DM tipo I diagnosticada antes de los 30 aos y fenotipos HLA-D especficos (HLA-DR3, HLA-DR4 y HLA-DR3/HLA-DR4). Se cree que uno o ms genes portadores de la susceptibilidad a la DM tipo I estn localizados en el locus HLA-D o cerca de l en el cromosoma 6. Los alelos especficos HLA-DQ parecen estar ms ntimamente relacionados con los riesgos de una DM tipo I o su proteccin frente a sta que los antgenos HLA-D, y los datos indican que la susceptibilidad gentica a la DM tipo I es probablemente polignica. Slo de un 10 a un 12% de los nios recin diagnosticados con DM tipo I tienen un familiar en primer grado con la enfermedad, y el porcentaje de concordancia para la DM tipo I en gemelos monocigotos es

50%. As pues, adems del antecedente gentico, los factores ambientales afectan a la presentacin de la DM tipo I. Esta clase de factores ambientales pueden ser virus (los virus de la rubola congnita, la parotiditis y los virus Coxsackie B pueden provocar el desarrollo de una destruccin autoinmunitaria de clulas ) y la exposicin a la leche de vaca en lugar de la leche materna en la lactancia (una secuencia especfica de la albmina procedente de la leche de vaca puede presentar reaccin cruzada con protenas de los islotes). La geografa puede tener un papel en la exposicin a la enfermedad, ya que la incidencia de DM tipo I es particularmente alta en Finlandia y Cerdea. DM tipo II. La DM tipo II suele ser el tipo de diabetes que se diagnostica en pacientes >30 aos, pero tambin se presenta en nios y adolescentes. Se caracteriza clnicamente por hiperglucemia y resistencia a la insulina. La CAD es rara. Aunque muchos pacientes son tratados con dieta, ejercicio y frmacos orales, algunos necesitan insulina en forma intermitente o persistente para controlar la hiperglucemia sintomtica y prevenir el CHHNC. El porcentaje de concordancia para la DM tipo II en gemelos monocigotos es >90%. La DM tipo II se asocia comnmente con obesidad, especialmente de la mitad superior del cuerpo (visceral/abdominal), y suele presentarse tras un perodo de ganancia de peso. El deterioro de la tolerancia a la glucosa asociado con el envejecimiento est estrechamente correlacionado con la ganancia de peso normal. Los pacientes con DM tipo II con obesidad visceral/ abdominal pueden tener niveles de glucosa normales despus de perder peso. La DM tipo II forma parte del grupo heterogneo de trastornos en los cuales la hiperglucemia se debe a un deterioro de la respuesta secretora insulnica a la glucosa y tambin a una disminucin de la eficacia de la insulina en el estmulo de la captacin de glucosa por el msculo esqueltico y en la restriccin de la produccin heptica de glucosa (resistencia a lainsulina). Por lo dems, la resistencia a la insulina es un hecho frecuente, y muchos pacientes con resistencia a la insulina no llegan a desarrollar una diabetes porque el organismo la compensa mediante un aumento conveniente de la secrecin de insulina. La resistencia a la insulina en la variedad comn de la DM tipo II no es el resultado de alteraciones genticas en el receptor de insulina o el transportador de glucosa. Sin embargo, los efectos intracelulares posreceptor determinados genticamente representan probablemente una funcin. La hiperinsulinemia resultante puede conducir a otros trastornos frecuentes, como obesidad (abdominal), hipertensin, hiperlipidemia y arteriopata coronaria (sndrome de resistencia a la insulina). Los factores genticos parecen ser los principales determinantes de la aparicin de la DM tipo II, aunque no se ha demostrado asociacin alguna entre la DM tipo II y fenotipos HLA especficos o anticuerpos citoplsmicos de las clulas de los islotes. (Una excepcin es un subgrupo de adultos no obesos que tienen anticuerpos anticitoplsmicos de las clulas de los islotes detectables, los cuales son portadores de uno de los fenotipos HLA y pueden desarrollar con el tiempo una DM tipo II.) En la DM tipo II, los islotes pancreticos conservan una proporcin de clulas en relacin a las clulas que no se altera de una forma constante, y la masa de clulas normales parece estar conservada en la mayora de los pacientes. En la autopsia de un alto porcentaje de pacientes con DM tipo II se encuentra un amiloide en los islotes pancreticos producido por el depsito de amilina, pero su relacin con la patogenia de la DM tipo II no est bien establecida. Antes de aparecer la diabetes, los pacientes suelen perder la respuesta secretora inicial de insulina a la glucosa y pueden secretar cantidades relativamente grandes de proinsulina. En la diabetes establecida, aunque los niveles plasmticos de insulina en ayunas pueden ser normales o incluso estar aumentados en los pacientes con DM tipo II, la secrecin de insulina estimulada por la glucosa est claramente disminuida. El descenso de los niveles de insulina reduce la captacin de glucosa mediada por la insulina y deja de limitar la produccin de glucosa heptica. La hiperglucemia puede ser no slo una consecuencia, sino tambin una causa de un mayor deterioro de la tolerancia a la glucosa en el paciente diabtico (toxicidad de la glucosa), porque la hiperglucemia reduce la sensibilidad a la insulina y eleva la produccin de glucosa en el hgado. Una vez que mejora el control metablico del paciente, la dosis de insulina o de frmaco hipoglucemiante se puede reducir generalmente.

Algunos casos de DM tipo II se producen en adolescentes jvenes no obesos ( diabetes deinicio en la madurez en personas jvenes, en ingls maturity-onset diabetes of the young o MODY) con una herencia autosmica dominante. Muchas familias con MODY tienen una mutacin en el gen de la glucocinasa. En estos pacientes se han demostrado alteraciones en la secrecin de insulina y en la regulacin de la glucosa heptica. Insulinopatas. Algunos casos raros de DM, con las caractersticas de la DM tipo II, son el resultado de una transmisin heterocigtica de un gen defectuoso que conduce a la secrecin de una insulina que no se une normalmente al receptor insulnico. Estos pacientes tienen niveles de insulina inmunorreactiva plasmtica considerablemente elevados, asociados con respuestas de la glucosa plasmtica a la insulina exgena normales. Diabetes atribuida a una enfermedad pancretica. La pancreatitis crnica, particularmente en los alcohlicos, se asocia a menudo a diabetes. Estos pacientes pierden tanto islotes secretores de insulina como islotes secretores de glucagn. En consecuencia pueden estar moderadamente hiperglucmicos y sensibles a dosis bajas de insulina. Dada la falta de una contrarregulacin efectiva (insulina exgena que no es antagonizada por el glucagn) padecen a menudo de una rpida aparicin de hipoglucemia. En Asia, frica y el Caribe se observa con frecuencia DM en pacientes jvenes intensamente malnutridos con una grave deficiencia de protenas y una enfermedad pancretica; estos pacientes no tienen tendencia a la CAD, pero pueden necesitar insulina. Diabetes asociada a otras enfermedades endocrinas. La DM tipo II puede ser secundaria a sndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario o somatostatinoma. La mayora de estos trastornos se asocian a resistencia a la insulina perifrica o heptica. Muchos pacientes se harn diabticos en cuanto disminuya tambin la secrecin de insulina. La prevalencia de la DM tipo I es mayor en ciertas enfermedades endocrinas autoinmunitarias, por ejemplo, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Addison idioptica. Diabetes resistente a la insulina asociada a la acantosis nigricans (sndromes de resistencia a la insulina tipos A y B). Existen dos raros sndromes debidos a una notable resistencia a la insulina en el receptor insulnico asociados a la acantosis nigricans. La acantosis nigricans es una hiperpigmentacin aterciopelada del cuello, las axilas y la ingle y probablemente es la manifestacin cutnea de una hiperinsulinemia intensa y crnica. El tipo A se debe a alteraciones genticas en el receptor insulnico. El tipo B es producido por anticuerpos circulantes contra el receptor insulnico y puede asociarse con otras manifestaciones de enfermedad autoinmunitaria. Diabetes lipoatrfica. Es ste un raro sndrome en el cual la DM resistente a la insulina se asocia con una desaparicin simtrica extensa o prcticamente completa del tejido adiposo subcutneo. Se ha relacionado con alteraciones genticas en el receptor de insulina. Diabetes inducida por toxinas de las clulas . El vacor, un raticida utilizado con frecuencia en Corea en los intentos de suicidio, es citotxico para los islotes humanos y puede causar DM tipo I en los supervivientes. La estreptozocina puede inducir diabetes experimental en las ratas, pero rara vez causa diabetes en los seres humanos. Sntomas y signos La DM tiene varias formas de presentacin iniciales. La DM tipo I se presenta generalmente con hiperglucemia sintomtica o CAD. La DM tipo II puede presentarse con hiperglucemia o CHHNC, pero se diagnostica con frecuencia en pacientes asintomticos durante una exploracin mdica de rutina o cuando el paciente presenta manifestaciones clnicas de una complicacin tarda. Despus del comienzo agudo de una DM tipo I suele existir una notable secrecin de insulina. Los pacientes con una DM tipo I pueden disfrutar de un perodo de luna de miel caracterizado por una larga fase de niveles de glucosa casi normales sin ningn tratamiento. Hiperglucemia sintomtica. Se produce poliuria seguida de polidipsia y prdida de peso cuando los niveles elevados de glucosa plasmtica causan una glucosuria intensa y una diuresis osmtica que conduce a deshidratacin. La hiperglucemia puede causar tambin visin borrosa, fatiga y nuseas y llevar a diversas infecciones fngicas y bacterianas. En la DM tipo II, la hiperglucemia sintomtica puede persistir das o semanas antes de que se

busque atencin mdica; en las mujeres, la DM tipo II con hiperglucemia sintomtica suele asociarse con prurito debido a candidiasis vaginal. Complicaciones tardas. Las complicaciones tardas aparecen tras varios aos de hiperglucemia mal controlada. Los niveles de glucosa estn aumentados en todas las clulas, a excepcin de donde existe una captacin de glucosa mediada por la insulina (sobre todo en el msculo), producindose un aumento de la glicosilacin y de la actividad de otras vasmetablicas, que puede ser causada por las complicaciones. La mayora de las complicaciones microvasculares pueden retrasarse, prevenirse o incluso invertirse mediante un control estricto de la glucemia, es decir, consiguiendo niveles de glucosa en ayunas y posprandiales prximos a la normalidad, que se reflejan en concentraciones casi normales de hemoglobina glucosilada (Hb A1C). Una enfermedad microvascular como la aterosclerosis puede producir sntomas de arteriopata coronaria, claudicacin, erosin de la piel e infecciones. Aunque la hiperglucemia puede acelerar la aterosclerosis, los muchos aos de hiperinsulinemia que preceden a la aparicin de la diabetes (con resistencia a la insulina) pueden representar el principal papel iniciador. Sigue siendo frecuente la amputacin de un miembro inferior por vasculopata perifrica grave, claudicacin intermitente y gangrena. El antecedente de una retinopata simple (las alteraciones iniciales de la retina que se observan en la exploracin oftalmoscpica o en fotografas de la retina) no altera la visin de manera importante, pero puede evolucionar a edema macular o a una retinopata proliferativa con desprendimiento o hemorragia de la retina, que pueden causar ceguera. Alrededor de un 85% del total de diabticos desarrollan con el tiempo algn grado de retinopata (v. Retinopata diabtica, cap. 99 ). La nefropata diabtica aparece aproximadamente en 1/3 de los pacientes con DM tipo I y en un porcentaje menor de pacientes con DM tipo II. En los primeros, la TFG puede aumentar inicialmente con la hiperglucemia. Tras unos 5 aos de padecer una DM tipo I puede presentarse una albuminuria clnicamente detectable ( 300 mg/l) que no tiene explicacin por otra enfermedad del tracto urinario. La albmina anuncia una disminucin progresiva de la TFG con una alta probabilidad de desarrollar una nefropata de fase terminal en 3 a 20 aos (mediana, 10 aos). La albuminuria es casi 2,5 veces ms alta en los pacientes con DM tipo I con PA diastlica >90 mm Hg que en los que tienen PA diastlica <70 mm Hg. Por consiguiente, tanto la hiperglucemia como la hipertensin aceleran la evolucin a la nefropata en fase terminal. La nefropata diabtica suele ser asintomtica hasta que se desarrolla la nefropata en fase terminal, pero puede originar un sndrome nefrtico. La albuminuria y la nefropata pueden prevenirse o retrasarse con el captopril, un inhibidor de la ECA. A la vez que un tratamiento enrgico de la hipertensin evita el deterioro de la funcin renal, los inhibidores de la ECA han demostrado sumar beneficios sobre otras clases de antihipertensivos. De hecho, los inhibidores de la ECA evitan la proteinuria en diabticos hipertensos y no hipertensos. Datos recientes indican que esos frmacos tambin previenen la retinopata. La neuropata diabtica se presenta frecuentemente como una polineuropata distal, simtrica, de predominio sensitivo que causa dficit sensitivos que se inician y suelen caracterizarse por una distribucin en "calcetines y guantes". La polineuropata diabtica puede causar entumecimiento, hormigueos y parestesias en las extremidades y, con menor frecuencia, dolor e hiperestesia intensa y debilitante de localizacin profunda. Los reflejos aquleos suelen estar disminuidos o abolidos. Es preciso descartar otras causas de polineuropata (v. cap. 183 ). Las mononeuropatas dolorosas y agudas que afectan a lospares craneales III, IV y VI, as como a otros nervios, como el femoral, pueden aumentar en semanas o meses, se presentan con mayor frecuencia en los diabticos de edad avanzada y se atribuyen a infartos nerviosos. La neuropata del sistema autnomo se presenta principalmente en diabticos con polineuropata y puede causar hipotensin postural, trastornos de la sudacin, impotencia y eyaculacin retrgrada en los varones, deterioro de la funcin vesical, retardo del vaciamiento gstrico (a veces con un sndrome posgastrectoma), disfuncin esofgica, estreimiento o diarrea y diarrea nocturna. La disminucin de la frecuencia cardaca en respuesta a la maniobra de Valsalva, o al pasar a la bipedestacin, y la ausencia de variacin de la frecuencia cardaca durante la ventilacin profunda son signos de neuropata autonmica en los diabticos.

Las lceras de los pies y los problemas articulares son causas importantes de patologa en la DM. La principal causa predisponente es la polineuropata diabtica; la denervacin sensitiva dificulta la percepcin de los traumatismos por causas tan comunes como los zapatos mal ajustados o las piedrecillas. Las alteraciones de la sensibilidad propioceptiva conducen a un modo anormal de soportar el peso y a veces al desarrollo de articulaciones de Charcot. El riesgo de infeccin por hongos y bacterias aumenta debido a la disminucin de la inmunidad celular causada por la hiperglucemia y los dficit circulatorios originados por la hiperglucemia crnica. Son muy frecuentes las infecciones cutneas perifricas y las aftas orales y vaginales. El proceso inicial puede ser una infeccin mictica que lleva a lesiones interdigitales, grietas, fisuras y ulceraciones exudativas que facilitan una invasin bacteriana secundaria. Muchas veces los pacientes con lceras de pie infectadas no sienten dolor a causa de la neuropata y no tienen sntomas sistmicos hasta una fase posterior con una evolucin desatendida. Las lceras profundas, y en especial las lceras asociadas con algn grado detectable de celulitis, exigen hospitalizacin inmediata, dado que puede aparecer toxicidad sistmica e incapacidad permanente. Debe descartarse la osteomielitis mediante gammagrafa sea. El desbridamiento quirrgico temprano es una parte esencial del tratamiento, pero a veces es imprescindible la amputacin. Diagnstico En los pacientes asintomticos, la DM se confirma cuando se cumple el criterio diagnstico para la hiperglucemia en ayunas recomendado por el National Diabetes Data Group (NDDG): concentracin de glucosa en plasma (o suero) 140 mg/dl (7,77 mmol/l) despus de una noche en ayunas en dos ocasiones en un adulto o un nio. Recientemente, la American Diabetes Association recomienda que los niveles de glucosa plasmtica en ayunas >126 mg/dl (>6,99 mmol/l) se consideren diagnsticos de DM. Una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) puede ser til para diagnosticar la DM tipo II en pacientes cuya glucosa en ayunas est entre 115 y 140 mg/dl (6,38 y 7,77 mmol/l) y en los que estn en una situacin clnica que podra tener relacin con una DM no diagnosticada (p. ej., polineuropata, retinopata). Por otra parte, diversos trastornos distintos de la DM, como el efecto de los frmacos, y el proceso de envejecimiento normal pueden causar anomalas en la PTOG. El NDDG recomienda tambin criterios para el diagnstico del deterioro de la tolerancia a la glucosa en los pacientes que no cumplen los criterios diagnsticos para la DM. Los pacientes con deterioro de la tolerancia a la glucosa pueden tener un mayor riesgo de hiperglucemia en ayunas o sintomtica, pero en muchos casos el trastorno no progresa o remite. En la tabla 13-2 se indican los criterios diagnsticos del NDDG. Tratamiento Consideraciones generales. El ensayo clnico sobre la DMID Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) confirm que la hiperglucemia es responsable de la mayora de las complicaciones microvasculares de la diabetes a largo plazo. Demostr una proporcionalidad lineal entre los niveles de HbA1C (v. ms adelante) y la frecuencia con que se desarrollan las complicaciones. Otros estudios han sugerido que una HbA1C <8% es el umbral por debajo del cual pueden evitarse la mayor parte de las complicaciones. Por tanto, el tratamiento para la DM tipo I debe tender a intensificar el control metablico para reducir la HbA1C y a evitar al mismo tiempo los episodios hipoglucmicos. Por lo dems, el tratamiento tiene que ser individualizado y debe modificarse cuando las circunstancias hagan inaceptable cualquier riesgo de hipoglucemia (p. ej., en pacientes con una esperanza de vida corta y en los que padecen una enfermedad cerebrovascular o cardaca) o cuando el paciente presenta un mayor riesgo de hipoglucemia (p. ej., en los pacientes indisciplinados o que padecen una neuropata del sistema nervioso autnomo). La dieta para conseguir una reduccin de peso es de gran importancia en pacientes con sobrepeso con DM tipo II. Si no se logra una mejora de la hiperglucemia mediante la dieta, debe iniciarse una prueba con un frmaco oral. La educacin del paciente, junto con la dieta y el ejercicio, es esencial para asegurar la

eficacia del tratamiento prescrito, para identificar los signos que exigen buscar atencin mdica inmediata y para cuidar adecuadamente los pies. En cada visita mdica debe valorarse al paciente en busca de sntomas o signos de complicaciones, incluyendo una revisin de los pies y los pulsos perifricos y la sensibilidad en pies y piernas, y una prueba de albuminuria. La evaluacin peridica de laboratorio incluye un perfil lipdico, niveles de BUN y creatinina en suero, ECG y una evaluacin oftalmolgica completa anual (v. Retinopata diabtica, cap. 99 ). Dado que los diabticos tienen un aumento de riesgo de insuficiencia renal aguda, las exploraciones radiolgicas que requieren la inyeccin i.v. de medios de contraste deben llevarse a cabo slo si son absolutamente imprescindibles y slo si el paciente est bien hidratado. La hipercolesterolemia o la hipertensin aumentan los riesgos de complicaciones tardas especficas y requieren atencin especial y un tratamiento adecuado (v. caps. 15 y 199 ). Aunque los bloqueantes -adrenrgicos (p. ej., el propranolol) se pueden utilizar inocuamente en la mayora de los diabticos, estos frmacos pueden enmascarar los sntomas -adrenrgicos de la hipoglucemia inducida por la insulina y pueden dificultar la respuesta contrarreguladora normal. Por ello, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del calcio suelen ser los frmacos de eleccin. Monitorizacin de la glucosa plasmtica. Todos los pacientes deben aprender a vigilar la glucosa por s mismos, y a los pacientes en tratamiento insulnico se les debe ensear a ajustar sus dosis de insulina en consecuencia. Los niveles de glucosa pueden explorarse con analizadores domsticos de uso fcil que utilizan una gota de sangre del pulpejo de un dedo. Para obtener la muestra de sangre del extremo del dedo se recomienda una lanceta accionada por un resorte. La frecuencia de la determinacin se decide individualmente. Los pacientes diabticos en tratamiento insulnico tericamente deben medir su glucosa plasmtica diariamente antes de las comidas, 1 o 2 h despus de comer y al acostarse. Sin embargo, en la prctica pueden obtenerse de dos a cuatro medidas al da en momentos diferentes, de modo que pueda hacerse una valoracin global aproximadamente tras una semana de tratamiento. La mayora de los mdicos determinan peridicamente la hemoglobina glucosilada (HbA1C) para valorar el control de la glucosa plasmtica durante el mes a los 3 meses precedentes. La HbA1C es el producto estable de la glucosilacin no enzimtica de la cadena de la hemoglobina por la glucosa plasmtica y se forma a velocidades que aumentan con los niveles crecientes de glucosa plasmtica. En la mayora de los laboratorios, el nivel normal de HbA1C est alrededor del 6%; en los diabticos poco controlados el nivel oscila entre el 9 y el 12%. La HbA1C no es una prueba especfica para diagnosticar la diabetes; sin embargo, una HbA1C elevada suele indicar la existencia de diabetes. Otra prueba es el nivel de fructosamina. La fructosamina se forma mediante una reaccin qumica de la glucosa con las protenas plasmticas y refleja el control de la glucosa en un perodo previo de 1 a 3 sem. Por consiguiente, esta determinacin puede sealar un cambio en el control antes que la HbA1C y suele ser de utilidad cuando se aplica un tratamiento intensivo y en ensayos clnicos de corta duracin. A los pacientes con DM tipo I se les debe ensear a realizar la prueba de cuerpos cetnicos en orina con las tiras reactivas disponibles en el mercado y recomendarles su empleo siempre que aparezcan sntomas de resfriado, gripe u otra afeccin intercurrente, nuseas, vmitos o dolor abdominal, poliuria o si encuentran un nivel de glucosa plasmtica inesperadamente alto en la automonitorizacin. Se recomiendan las pruebas de cuerpos cetnicos en todas las muestras de orina de los pacientes con DM tipo I que presenten fluctuaciones intensas, rpidas y persistentes en su grado de hiperglucemia. Insulina. Se suele preferir la insulina humana al iniciar el tratamiento insulnico porque es menos antignica que las variedades obtenidas de animales (v. tambin el comentario sobre la resistencia a la insulina, ms adelante). No obstante, en la mayora de los pacientes en tratamiento insulnico, incluidos los que reciben preparados de insulina humana, aparecen niveles detectables de anticuerpos a la insulina, por lo general muy bajos. La insulina se suministra generalmente en preparados que contienen 100 U/ml (insulina 100 U) y se inyecta por va s.c. con jeringas de insulina desechables. Los pacientes que se

inyectan dosis 50 U prefieren generalmente las jeringas de 1/2 ml porque su lectura es ms fcil y facilitan la medida exacta de dosis ms pequeas. Un dispositivo para inyectar mltiples dosis de insulina, llamado comnmente "pluma" o "bolgrafo" de insulina, est diseado para utilizar un cartucho que contiene las dosis para varios das. La insulina debe conservarse refrigerada, pero nunca congelada; no obstante, la mayora de los preparados de insulina son estables a temperatura ambiente durante meses, lo que facilita su uso en el trabajo y en los viajes. Los preparados de insulina se clasifican como de accin corta (accin rpida), accinintermedia o accin prolongada. En la tabla 13-3 se indican los datos habituales del comienzo de la accin, el momento de accin mxima y la duracin de la accin de los preparados de uso corriente; estos datos deben utilizarse slo como orientaciones aproximadas, porque existe una variacin considerable entre las distintas personas y con diferentes dosis del mismo preparado en el mismo paciente. El factor esencial que determina el comienzo y la duracin de la accin de un preparado de insulina es la velocidad de absorcin de la insulina a partir del lugar de inyeccin. Las insulinas de accin rpida son: la insulina regular, que es un preparado de cristales de insulina-cinc suspendidos en solucin; la insulina regular es la nica preparacin de insulina que puede administrarse i.v. La insulina Lispro, una forma de insulina regular que est preparada mediante ingeniera gentica con la sustitucin de un aminocido, proporciona una absorcin ms rpida de la insulina y por ello puede administrarse con el alimento. La insulina Semilente es una insulina de accin rpida ligeramente ms lenta, que contiene microcristales de insulina-cinc en un tampn de acetato. Insulinas de accin intermedia son la neutra protamina Hagedorn, que contiene una mezcla estequiomtrica de insulina regular e insulina protamina-cinc, y la insulina Lente, que contiene un 30% de insulina Semilente y un 70% de insulina Ultralente en un tampn de acetato. La insulina protamina-cinc contiene insulina que est cargada negativamente, combinada con un exceso de protamina de esperma de pescado cargada positivamente. La insulina Ultralente contiene grandes cristales de cinc e insulina en un tampn de acetato. Las mezclas de preparados insulnicos con diferentes comienzos y duraciones de la accin se administran casi siempre en una sola inyeccin extrayendo dosis medidas de dos preparados en la misma jeringa inmediatamente antes del uso. Los fabricantes recomiendan que la Semilente se mezcle slo con Lente o Ultralente para mantener la misma solucin tampn. Sin embargo, con frecuencia se extraen dosis individuales de insulina regular e insulina neutra protamina Hagedorn o insulina Lente en la misma jeringa para combinar insulina de accin rpida y de accin intermedia en una sola inyeccin. Tambin se dispone de un preparado que contiene una mezcla con un 70% de insulina neutra protamina Hagedorn y 30% de insulina regular humana semisinttica (Novolin 70/30 o Humulina 70/30), pero su proporcin fija de insulina de accin intermedia y de accin rpida puede limitar su uso. La insulina protamina-cinc debe inyectarse siempre por separado, ya que contiene un exceso de protamina. Iniciacin del tratamiento insulnico en los adultos. En el ensayo clnico DCCT, los pacientes con DM tipo I recibieron una dosis total media de unas 40 U de insulina al da. Dado que los pacientes con DM tipo II son resistentes a la insulina, necesitan cantidades mayores. As, los que tienen una intensa hiperglucemia y son obesos pueden empezar con unas 40 U de insulina al da. La dosis total diaria inicial puede dividirse de modo que 1/2 se administre antes del desayuno, 1/4 antes de cenar y 1/4 al acostarse. Debido a la intensaresistencia a la insulina, los pacientes con DM tipo II pueden necesitar el doble de esa dosis y a menudo ms. Despus de elegir la dosis inicial, los ajustes de las cantidades, tipos de insulina y ritmo temporal se hacen en funcin de las determinaciones de la glucosa plasmtica. Se ajusta la dosis para mantener la glucosa plasmtica preprandial entre 80 y 150 mg/dl (4,44 y 8,33 mmol/l). Los incrementos de la dosis de insulina se restringen generalmente a un 10% cada vez y los efectos se valoran a lo largo de unos 3 d antes de hacer cualquier nuevo incremento. Si existe amenaza de hipoglucemia estn indicados ajustes ms rpidos de la insulina regular. Inicio del tratamiento insulnico en los nios. Los nios que en una fase temprana de la DM tipo I presentan una hiperglucemia moderada pero sin cetonuria o acidosis pueden

comenzar con una sola inyeccin subcutnea diaria de 0,3 a 0,5 U/kg de insulina de accin intermedia sola. Los nios que presentan hiperglucemia y cetonuria pero no estn en acidosis o deshidratados pueden comenzar con 0,5 a 0,7 U/kg de insulina de accin intermedia y ser suplementados despus con inyecciones subcutneas de 0,1 U/kg de insulina regular a intervalos de 4 a 6 h. Las dosis de insulina suelen ajustarse para mantener niveles de glucosa plasmtica preprandiales entre 80 y 150 mg/dl (4,44 y 8,33 mmol/l) o a veces entre 80 y 120 mg/dl (4,44 y 6,66 mmol/l). Pautas de insulina. El objetivo del tratamiento insulnico es controlar las oleadas hiperglucmicas despus de las comidas y proporcionar los niveles basales que sostienen el metabolismo normal de la glucosa. Es preciso que las pautas sean siempre individualizadas, y algunos diabticos llegarn a conseguir un control estricto con pautas sumamente personalizadas. El enfoque debe incluir en todo caso: 1. Insulina de accin intermedia al acostarse. Esto ayuda a controlar la produccin de glucosa heptica nocturna. Empezar el da con niveles matutinos de glucosa ms bajos mejorar la tolerancia a la glucosa a lo largo de todo el da. La insulina al acostarse se asocia con una menor ganancia de peso que la insulina sola durante el da. La insulina al acostarse es tambin una forma razonable de iniciar el tratamiento insulnico en pacientes con DM tipo II que no estn controlados slo con frmacos orales. 2. Insulina mixta antes del desayuno. Suele realizarse una mezcla aproximada de un 30% de insulina de accin rpida y un 70% de insulina de accin intermedia. La mayora de los pacientes tendrn necesidad aproximadamente de la mitad de la dosis diaria de insulina antes de desayunar. 3. Insulina regular antes de comida y cena. Para obtener un control estricto, la insulinasuplementaria de accin rpida debe administrarse antes de las comidas. En el caso de la insulina regular o la Semilente, la dosis debe administrarse de 15 a 30 min antes de la comida, y con una comida en el caso de la Lispro. Mltiples inyecciones subcutneas de insulina. Estn destinadas para mantener niveles de glucosa plasmtica normales o casi normales a lo largo de todo el da en pacientes con DM tipo II. Esta clase de tratamiento puede aumentar los riesgos de episodios frecuentes y graves de hipoglucemia. Los pacientes deben estar muy motivados, conocer la DM, estar informados de las dudas sobre riesgos y beneficios, ser capaces de automonitorizarse la glucosa y ser supervisados por un mdico experto en su utilizacin. En una pauta tpica de inyecciones de insulina subcutneas mltiples, en torno al 25% de la dosis diaria total se administra en forma de insulina de accin intermedia al acostarse, con dosis adicionales de insulina de accin rpida administradas antes de cada comida (una pauta de 4 dosis). Los pacientes con DM tipo I pueden necesitar insulina de accin intermedia o prolongada por la maana para dar cobertura a lo largo del da. El paciente ajusta la dosis diaria en funcin de la automonitorizacin de la glucosa antes de cada comida y al acostarse; el nivel de glucosa plasmtica entre las 2 y las 4 de la madrugada se valora al menos una vez a la semana. Infusin continua de insulina subcutnea. Esta modalidad de tratamiento insulnico intensivo en pacientes con DM tipo I emplea una pequea bomba de infusin alimentada con pilas que suministra una infusin subcutnea continua de insulina de accin rpida por medio de una pequea aguja, introducida generalmente en la pared abdominal. La bomba se programa para infundir insulina a un ritmo basal seleccionado, suplementado por aumentos de infusin manuales o programados antes de cada comida. El paciente mide los niveles de glucosa varias veces al da para ajustar la dosis. El control alcanzable con este mtodo es superior al que se obtiene con inyecciones mltiples. En el tratamiento con una bomba los episodios hipoglucmicos son frecuentes, especialmente mientras se establece el control metablico. Sin embargo, una vez establecido ste, las bombas no se asocian con hipoglucemia ms que las inyecciones mltiples. Los implantes de bombas y el suministro de insulina experimentales al sistema portal han demostrado ser superiores. Sin embargo, la aguja permanente aumenta el riesgo de infecciones en los lugares en que se coloca. Tratamiento insulnico de la diabetes inestable. Los diabticos inestables son pacientes con una DM tipo I que presentan oscilaciones rpidas y frecuentes de los niveles de glucosa sin causa aparente. La diabetes inestable es muy frecuente en pacientes sin capacidad de secrecin de insulina

residual. Los procesos metablicos por medio de los cuales la insulina influye sobre los niveles plasmticos de glucosa, cidos grasos libres unidos a albmina y cuerpos cetnicosestn regulados normalmente por desplazamientos del equilibrio entre los efectos de la insulina y los efectos antagnicos del glucagn (en el hgado) y el sistema nervioso autnomo adrenrgico. Estos mecanismos contrarreguladores estn regulados independientemente y se activan normalmente durante el ayuno, el ejercicio y otros estados que requieren proteccin contra la hipoglucemia. Las dosis de insulina tienen que ser suficientes para hacer frente a un sbito aumento de los mecanismos contrarreguladores y para evitar el rpido desarrollo de hiperglucemia e hipercetonemia sintomticas, pero esto produce muchas veces excesos transitorios de la insulina plasmtica. Muchos de estos pacientes mejoran cuando cambian a una pauta modificada de insulina con inyecciones subcutneas mltiples, que proporciona la mayor parte de la insulina diaria en forma de insulina de accin rpida en dosis diarias ajustadas antes de cada comida, con algo de insulina de accin intermedia por la maana, antes de la cena o al acostarse. La finalidad no es mantener el nivel diurno de glucosa plasmtica en el intervalo normal o casi normal, sino estabilizar las fluctuaciones en un intervalo que evite la hiperglucemia o la hipoglucemia sintomtica. Complicaciones del tratamiento insulnico. La hipoglucemia (v. ms adelante) puede presentarse por un error al dosificar la insulina, una comida ligera u omitida o un ejercicio no planeado (se ensea generalmente a los pacientes a reducir su dosis de insulina o a aumentar su ingesta de hidratos de carbono antes de un ejercicio programado). Se ensea a los pacientes a identificar los sntomas de hipoglucemia, que suelen responder con rapidez a la ingestin de azcar. Todos los diabticos deben llevar consigo caramelos, terrones de azcar o tabletas de glucosa. Una tarjeta, un brazalete o un collar de identificacin indicativos de que el paciente es un diabtico tratado con insulina ayudan a identificar la hipoglucemia en las urgencias. Los familiares prximos deben saber cmo administrar glucagn con un dispositivo de inyeccin fcil de usar. El personal mdico de urgencias, tras confirmar la hipoglucemia con un glucmetro, debe iniciar el tratamiento con una inyeccin nica rpida (bolo) de 25 ml de solucin de glucosa al 50% seguida de infusin i.v. continua de glucosa. El fenmeno del alba describe la tendencia normal de la glucosa plasmtica a aumentar en las primeras horas de la maana, antes del desayuno; la tendencia suele ser exagerada en pacientes con DM tipo I y en algunos pacientes con DM tipo II. Los niveles de glucosa en ayunas se elevan por un aumento de la produccin heptica de glucosa, el cual puede ser secundario a la oleada de hormona de crecimiento que se produce a medianoche. En algunos pacientes con DM tipo I, la hipoglucemia nocturna puede ir seguida por un notable aumento de la glucosa plasmtica en ayunas con una elevacin en plasma de los cuerpos cetnicos (fenmeno de Somogyi). Por tanto, el fenmeno del alba y el fenmeno de Somogyi se caracterizan por hipoglucemia matutina, pero el ltimo se debe a una hiperglucemia de rebote (contrarregulacin). La frecuencia con que ocurre realmente el fenmeno de Somogyi es objeto de discusin. Cuando se sospecha su existencia, el paciente debe despertarse entrelas 2 y las 4 de la madrugada para monitorizar los niveles de glucemia. Si se administra insulina de accin intermedia al acostarse, suele ser posible evitar los fenmenos del alba y de Somogyi. Las reacciones alrgicas locales en el lugar de las inyecciones de insulina son menos frecuentes con las insulinas porcina y humana purificadas. Estas reacciones pueden producir dolor y quemazn inmediatos, seguidos tras varias horas de eritema, prurito e induracin locales, persistiendo esta ltima a veces durante das. La mayora de las reacciones desaparecen espontneamente despus de semanas de inyeccin continuada de insulina y no necesitan ningn tratamiento especfico, aunque a veces se utilizan antihistamnicos. La alergia generalizada a la insulina (por lo general a la molcula de insulina) es rara, pero puede presentarse cuando se interrumpe el tratamiento y se reinicia tras un plazo de meses o aos. Estas reacciones pueden producirse con cualquier tipo de insulina, incluso con la insulina humana biosinttica. Los sntomas suelen aparecer poco despus de una inyeccin y pueden consistir en urticaria, angioedema, prurito, broncospasmo y, en algunos casos, colapso circulatorio. Puede bastar un tratamiento con antihistamnicos, aunque a veces se

necesita utilizar adrenalina y corticosteroides por va i.v. Si es preciso continuar con el tratamiento insulnico despus de estabilizarse la situacin del paciente, deben llevarse a cabo pruebas cutneas con un conjunto de preparados de insulina purificados y una desensibilizacin realizada por un mdico experimentado. La resistencia a la insulina es un aumento de las necesidades de insulina 200 U/d y se asocia con aumentos notables de la capacidad de unin de la insulina plasmtica. La mayora de los pacientes tratados con insulina durante 6 meses desarrollan anticuerpos a la insulina. La antigenicidad relativa de los preparados de insulina purificados es bovina > porcina > humana, pero los factores genticos influyen tambin sobre la respuesta individual. Los anticuerpos fijadores de insulina circulantes pueden modificar la farmacocintica de la insulina libre, pero el tratamiento no suele verse afectado desfavorablemente. En los pacientes con resistencia a la insulina, el cambio a una insulina purificada porcina o humana puede reducir las necesidades. La remisin puede ser espontnea, o puede ser inducida en algunos pacientes con DM tipo II que pueden interrumpir el tratamiento insulnico durante 1 a 3 meses. La prednisona puede reducir las necesidades de insulina en el plazo de 2 sem; el tratamiento suele iniciarse con unos 30 mg 2 veces al da y se reduce progresivamente a medida que disminuyen las necesidades. La atrofia o la hipertrofia de la grasa local en los lugares de inyeccin es relativamente rara y suele mejorar al cambiar a insulina humana e inyectarla directamente en el rea afectada. No se necesita ningn tratamiento especfico de la hipertrofia grasa local, pero los lugares de inyeccin deben cambiarse en forma rotatoria. Frmacos antidiabticos orales. Estos frmacos se utilizan en la DM tipo II, pero no en la DM tipo I, porque en ese tipo de pacientes no pueden prevenir la hiperglucemia sintomtica ni la CAD. Los frmacos hipoglucemiantes orales son las sulfonilureas. Los frmacos antihiperglucmicos son las biguanidas, los inhibidores de la -glucosidasa y los sensibilizadores a insulina (tiazolidindionas ["glitazonas"]). En la tabla 13-4 se exponen las caractersticas de los frmacos antidiabticos orales. Sulfonilureas. Las sulfonilureas reducen la glucosa plasmtica fundamentalmente estimulando la secrecin de insulina. Los efectos secundarios al potenciar la sensibilidad a la insulina perifrica y heptica pueden ser debidos a una disminucin de la toxicidad de la glucosa y tambin del aclaramiento de la insulina. Las sulfonilureas difieren en la potencia y la duracin de su accin (v. tabla 13-4 ). Todas las sulfonilureas son metabolizadas en el hgado, pero slo la tolbutamida y la tolazamida son inactivadas exclusivamente por el hgado. Alrededor del 30% de la clorpropamida se excreta normalmente en la orina, y el principal metabolito heptico de acetohexamida es sumamente activo y se excreta en la orina; ambos frmacos conllevan un aumento de riesgo de hipoglucemia prolongada en pacientes con deterioro de la funcin renal y en los ancianos. Las sulfonilureas de 2.; generacin (como glipizida y gliburida) son unas 100 veces ms potentes que las de 1.; generacin, se absorben con rapidez y se metabolizan sobre todo en el hgado. Clnicamente, las sulfonilureas de 2.; generacin son similares en eficacia. Las reacciones alrgicas y otros efectos secundarios (p. ej., ictericia colesttica) son relativamente infrecuentes. La acetohexamida puede utilizarse en los pacientes alrgicos a otras sulfonilureas. La clorpropamida y la acetohexamida no deben utilizarse en pacientes con deterioro de la funcin renal. Adems, la clorpropamida no debe utilizarse en pacientes ancianos, porque puede potenciar la accin de la hormona antidiurtica, llevando a menudo a un deterioro del estado mental, el cual, en un paciente anciano, no suele identificarse como un efecto inducido por frmacos. Para el tratamiento inicial muchos especialistas prefieren las sulfonilureas de accin ms corta, y la mayora no recomiendan utilizar una combinacin de sulfonilureas diferentes. El tratamiento se inicia a una dosis baja, que se ajusta despus de varios das hasta que se obtiene una respuesta satisfactoria o se ha alcanzado la dosis mxima recomendada. Alrededor de un 10 a un 20% de los pacientes no responden a un ensayo de tratamiento (fracasos primarios), y es frecuente que los pacientes que no responden a una sulfonilurea no respondan tampoco a otras. De los pacientes que responden al principio, un 5 a un 10% al ao experimentan fracasos secundarios. En estos casos puede aadirse insulina al tratamiento con sulfonilurea. La hipoglucemia es la complicacin ms importante del tratamiento con sulfonilureas. La

hipoglucemia puede aparecer en pacientes tratados con cualquiera de las sulfonilureas, pero se presenta con mayor frecuencia con las de accin prolongada (gliburida, clorpropamida). La hipoglucemia inducida por las sulfonilureas puede ser grave y persistir, o recurrir durante das despus de interrumpir el tratamiento, incluso cuando aparece en pacientes tratados con tolbutamida, cuya duracin de accin habitual es de 6 a 12 h. Recientemente se ha descrito una tasa de mortalidad del 4,3% en pacientes hospitalizados con hipoglucemia inducida por sulfonilureas. Por tanto, todos los pacientes tratados con sulfonilureas que presentan una hipoglucemia deben ser hospitalizados porque, incluso si responden rpidamente al tratamiento inicial de la hipoglucemia, tienen que ser estrictamente monitorizados durante 2 o 3 d. La mayora de estos pacientes pueden no necesitar ms el tratamiento con sulfonilureas. Frmacos antihiperglucmicos. La metformina (una biguanida) se ha utilizado como tratamiento principal en pacientes con DM tipo II durante ms de 30 aos en la mayor parte del mundo. Ha sido aprobada recientemente para su uso en Estados Unidos. Acta reduciendo la produccin de insulina por el hgado y puede incrementar la sensibilidad a la insulina en los pacientes que pierden peso. Es igualmente eficaz que una sulfonilurea como monoterapia (cuando se emplea sola rara vez causa hipoglucemia) y se comporta sinrgicamente en el tratamiento combinado con sulfonilureas. La metformina estimula tambin la prdida de peso y reduce los niveles de lpidos. A diferencia de la fenformina, la metformina rara vez causa una acidosis lctica grave. Los efectos secundarios GI son frecuentes, pero a menudo pasajeros, y pueden prevenirse si el frmaco se toma con las comidas y si la dosis se aumenta gradualmente (en 500 mg/sem hasta 2,5 g). La metformina est contraindicada en los pacientes con nefropatas y hepatopatas o alcoholismo. Tambin est contraindicada para los pacientes con acidosis lctica, y en la mayora de los casos debe restringirse durante la hospitalizacin de los casos agudos. La acarbosa es un inhibidor de la -glucosidasa que inhibe competitivamente la hidrlisis de los oligosacridos y monosacridos. Esto retarda la digestin de los hidratos de carbono y la subsiguiente absorcin en el intestino delgado, producindose una menor elevacin posprandial de los niveles de glucemia. Dado que este mecanismo de accin difiere del de otros hipoglucemiantes orales, puede emplearse en el tratamiento combinado con otros agentes orales. Los efectos secundarios GI son muy frecuentes, pero suelen ser pasajeros. Hay que tomar el frmaco con las comidas, y la dosis debe aumentarse gradualmente desde 25 mg hasta 50 a 100 mg en cada comida. Las tiazolidindionas son frmacos sensibilizadores a la insulina que mejoran la sensibilidad a la insulina en el msculo esqueltico e inhiben la produccin de la glucosa heptica. El nico frmaco de esta clase disponible en Estados Unidos es la troglitazona. Ha sidoaprobada recientemente para su empleo en el tratamiento de pacientes con DM tipo II que precisan insulina y tiene efectos moderados en la reduccin de los niveles plasmticos de glucosa y triglicridos. Este frmaco se administra una vez al da y tiene una hepatotoxicidad posiblemente intrnseca. Se debe informar a los pacientes que disminuyan su dosis diaria de insulina al iniciar el tratamiento. Tratamiento diettico. En los diabticos tratados con insulina, el tratamiento diettico se dirige a limitar las variaciones en el ritmo temporal, las cantidades y la composicin de las comidas que podran hacer inadecuada la pauta de insulina y dar lugar a hipoglucemia o a una hiperglucemia posprandial intensa. Todos los pacientes tratados con insulina necesitan un tratamiento diettico detallado que incluya la prescripcin de la ingesta calrica diaria total, orientacin sobre las proporciones de hidratos de carbono, grasas y protenas en sus dietas e instrucciones sobre cmo distribuir las caloras entre las distintas comidas y refrigerios. Un dietista profesional puede dar forma al plan diettico y ensear al paciente a cubrir sus necesidades individuales. La flexibilidad, no obstante, ayuda a mantener la motivacin del paciente. Existen publicaciones de la American Diabetes Association y de otras fuentes para la planificacin de la dieta y la educacin de los pacientes. Las listas intercambiables que proporcionan informacin sobre el contenido de hidratos de carbono, grasas, protenas y caloras de las raciones individuales se emplean para traducir la prescripcin diettica en un plan de alimentacin, el cual debe contener alimentos que gusten al paciente, siempre que no

exista un motivo especfico para excluir un alimento concreto. Los alimentos con valores de intercambio similares (es decir, caloras y contenidos similares de hidratos de carbono, protenas y grasas) pueden tener efectos diferentes sobre la hiperglucemia posprandial en todos los diabticos. No obstante, las listas de intercambio son tiles para reducir la variacin en la cantidad y la composicin de los desayunos, almuerzos, cenas y refrigerios habituales del paciente. En los pacientes con DM tipo II obesos, los objetivos del tratamiento diettico son perder peso y controlar la hiperglucemia. La dieta debe satisfacer las necesidades mnimas diarias de protenas (0,9 g/kg) y estar diseada para inducir una prdida de peso gradual y sostenida (alrededor de 1 kg/sem) hasta alcanzar y mantener el peso corporal ideal. Un dietista puede colaborar en el desarrollo de una dieta que vaya a seguir el paciente. Aumentar la actividad fsica en los pacientes con DM tipo II obesos y sedentarios es deseable y puede reducir con el tiempo la resistencia a la insulina. Los diabticos con hipertensin deben tratarse con inhibidores de la ECA, los cuales han demostrado ser ms protectores frente a la arteriopata coronaria que los bloqueantes del canal de Ca. Tratamiento de la diabetes durante la hospitalizacin. Los pacientes diabticosingresados en hospitales tienen comnmente enfermedades que agravan la hiperglucemia, por ejemplo una infeccin o una arteriopata coronaria. El reposo en cama y una dieta regular tambin pueden agravar la hiperglucemia. A la inversa, si el paciente padece anorexia o tiene vmitos, o si la ingesta de alimento es reducida, la continuacin de los frmacos puede producir hipoglucemia. El clculo tradicional de las necesidades de insulina con una regla deslizante no debe ser la nica intervencin, porque es ms bien reactiva que proactiva en la correccin de la hiperglucemia. Tambin puede ser empleado incorrectamente cuando la hiperglucemia refleja la gluconeognesis heptica en respuesta a una hipoglucemia no corregida previamente. Los pacientes con DM tipo II que estn hospitalizados suelen encontrarse bien sin ningn cambio en los frmacos. Los frmacos hipoglucemiantes pueden interrumpirse durante una afeccin aguda asociada con disminucin de la ingesta de alimento o una que tenga tendencia a causar hipoglucemia. Puede aadirse insulina si los niveles plasmticos de glucosa continan siendo altos. En los pacientes con DM tipo I, la insulina (NPH o Lente) debe seguir administrndose a un 50 a 70% de la dosis diaria fraccionada en dos o tres veces. La insulina regular suplementaria puede administrarse con arreglo a la escala deslizante. En pacientes que reciben nutricin parenteral total o parcial, la hiperglucemia se debe tratar con una infusin de insulina i.v. continua o con dosis fraccionadas de insulina de accin intermedia. La glucemia debe medirse cuatro veces al da antes de las comidas. Control de los diabticos durante las intervenciones quirrgicas. Las intervenciones quirrgicas (incluidos el estrs emocional previo, los efectos de la anestesia general y el traumatismo de la intervencin) pueden aumentar notablemente la glucosa plasmtica en los diabticos e inducir CAD en los pacientes con DM tipo I. En los pacientes que reciben normalmente una o dos inyecciones diarias de insulina, puede administrarse 1/3 a 1/2 de la dosis matutina habitual en la maana anterior a la operacin e iniciar una infusin i.v. de glucosa al 5%, ya sea en solucin de cloruro sdico al 0,9% o bien en agua a un ritmo de 1 litro (50 g de glucosa) a lo largo de 6 a 8 h. Tras la operacin se comprueban la glucosa y los cuerpos cetnicos en el plasma. A no ser que est indicado un cambio en la dosis, se repite la dosis preoperatoria de insulina cuando el paciente se haya recuperado de la anestesia y se contina con la infusin de glucosa. La glucosa y los cuerpos cetnicos plasmticos se monitorizan a intervalos de 2 a 4 h y se administra insulina regular cada 4 a 6 h segn las necesidades para mantener un nivel de glucosa plasmtica entre 100 y 250 mg/dl (5,55 y 13,88 mmol/l). Esta pauta se mantiene hasta que el paciente pueda reanudar las tomas orales y una pauta de 1 o 2 dosis de insulina. Algunos mdicos prefieren no administrar la insulina subcutnea el da de la operacin yaadir de 6 a 10 U de insulina regular a 1 litro de glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico al 0,9% o en agua e infundirla inicialmente a un ritmo de 150 ml/h en la maana de la operacin segn el nivel de glucosa plasmtica. Esta pauta se mantiene a lo largo de la recuperacin, ajustando la insulina en funcin de los niveles plasmticos de glucosa

obtenidos posteriormente en la sala de recuperacin a intervalos de 2 a 4 h. La insulina no es necesaria en los diabticos que han mantenido un nivel de glucosa plasmtica satisfactorio con la dieta sola o en combinacin con una sulfonilurea antes de la operacin. Las sulfonilureas deben suspenderse de 2 a 4 d antes de la operacin, y debe medirse la glucosa plasmtica antes y despus de la operacin y cada 6 h mientras los pacientes reciban lquidos por va i.v. CETOACIDOSIS DIABTICA Acidosis metablica por acumulacin de cuerpos cetnicos debida a niveles de insulina intensamente disminuidos. La cetoacidosis diabtica (CAD) se debe a una disponibilidad de insulina claramente deficiente, que causa una transicin desde la oxidacin y el metabolismo de la glucosa a la oxidacin y el metabolismo de los lpidos (v. ms adelante). En los pacientes con DM tipo I, la CAD es desencadenada comnmente por una omisin del tratamiento insulnico o una infeccin aguda, un traumatismo o un infarto que hacen insuficiente el tratamiento insulnico habitual. Aunque los pacientes con DM tipo II tienen raras veces CAD, muchos de ellos pueden tener formacin de cuerpos cetnicos y acidosis (habitualmente leve) causados por una disminucin de la ingesta de alimento y una notable disminucin de la secrecin de insulina debida a la hiperglucemia intensa y crnica (toxicidad de la glucosa). Estos pacientes no suelen necesitar insulina una vez corregido el episodio metablico agudo. En la CAD, la hiperglucemia intensa origina diuresis osmtica, prdidas urinarias excesivas de agua, Na y K y contraccin de volumen con acidosis que conducen a un aumento de la sntesis y la liberacin de cuerpos cetnicos en el hgado. Los principales cuerpos cetnicos, cido acetoactico y cido hidroxibutrico, son cidos orgnicos fuertes; la hipercetonemia induce una acidosis metablica y una compensacin respiratoria y los intensos aumentos en la excrecin urinaria de los cidos acetoactico y hidroxibutrico fuerzan prdidas adicionales de Na y K. La acetona derivada de la descarboxilacin espontnea del cido acetoactico se acumula en el plasma y es lentamente eliminada por la respiracin; la acetona es un anestsico para el SNC, pero la causa del coma en la CAD se desconoce. La cetognesis anormal en la CAD se debe a la prdida del efecto modulador normal de la insulina sobre los cidos grasos libres (AGL) liberados a partir del tejido adiposo y sobre la oxidacin de los AGL y la cetognesis en el hgado. Los niveles de AGL y la captacin de stos por el hgado estn considerablemente aumentados. En el hgado, la insulina regula normalmente la oxidacin de los AGL y la cetognesis mediante la inhibicin indirecta del transporte de los derivados de los AGL de cadena larga a travs de la membrana mitocondrial interna hacia el interior de la matriz mitocondrial. El glucagn estimula en el hgado el transporte del ster del CoA con el cido graso de cadena larga y la oxidacin y la cetognesis en las mitocondrias, y en la CAD desaparece el efecto antagnico normal de la insulina. La proporcin plasmtica entre el cido -hidroxibutrico y el cido acetoactico es normalmente de 3:1 ysuele estar aumentada en la CAD, alcanzando a veces la proporcin de 8:1. Las tiras y tabletas reactivas disponibles comercialmente reaccionan con el cido acidoactico (y dbilmente con la acetona), pero no reaccionan con el cido -hidroxibutrico. Por consiguiente, las tiras reactivas pueden subestimar considerablemente la cantidad de cuerpos cetnicos presentes. Sntomas y signos Los sntomas iniciales son poliuria, nuseas, vmitos y, especialmente en los nios, dolor abdominal. La letargia o somnolencia es de aparicin frecuentemente ms tarda. En los pacientes no tratados puede progresar a coma. Un pequeo porcentaje de pacientes se presentan en coma. En los pacientes sin historia de DM tipo I puede no pensarse al principio en una CAD, porque el paciente puede no mencionar espontneamente una historia de poliuria. La CAD puede confundirse con un abdomen agudo quirrgico en los nios por el dolor abdominal intenso y la presencia de leucocitosis. En una CAD sin complicaciones la temperatura del paciente suele ser normal o baja. Generalmente existen signos de deshidratacin y algunos pacientes estn hipotensos. Puede haber respiracin de Kussmaul (un patrn caracterstico de respiraciones profundas y lentas) y puede detectarse acetona en el aliento. Diagnstico El diagnstico requiere confirmar la existencia de hiperglucemia, hipercetonemia y acidosis

metablica. Sin embargo, est justificado un diagnstico de presuncin a la cabecera del paciente si la orina o la sangre son fuertemente positivas para glucosa y cuerpos cetnicos. El nivel inicial de glucosa plasmtica suele ser de 400 a 800 mg/dl (22,2 a 44,4 mmol/l), pero puede ser ms bajo. El pH y el bicarbonato plasmticos estn disminuidos y el hiato aninico calculado est aumentado. El Na srico inicial suele estar ligeramente disminuido, mientras que el K srico inicial habitualmente est elevado o en el lmite superior de la normalidad. Los niveles de K 4,5 mEq/l indican una intensa deplecin de K y se requiere asistencia rpida. El BUN inicial est con frecuencia aumentado hasta el grado esperado en la azoemia prerrenal. Es caracterstica una elevacin de la amilasa srica, pero es raro que la CAD se asocie con pancreatitis. Es preciso realizar una bsqueda minuciosa de una posible infeccin susceptible de ser tratada. Tratamiento Los principales objetivos del tratamiento son: 1) expansin rpida del volumen de lquido, 2) correccin de la hiperglucemia y la hipercetonemia, 3) prevencin de la hipopotasemia durante el tratamiento y 4) identificacin y tratamiento de cualquier infeccin bacteriana asociada. En la mayora de los pacientes (en los que tienen un pH plasmtico >7) no es necesaria la correccin rpida del pH con la administracin de bicarbonato y esa forma de tratamiento conlleva riesgos importantes de inducir alcalosis e hipopotasemia. Es necesaria una estrecha supervisin mdica durante el tratamiento de la CAD, puesto que es imprescindible realizar frecuentes valoraciones clnicas y de laboratorio y ajustes adecuados. La tasa de mortalidad est en torno al 10%; la hipotensin o el coma en el momento del ingreso afectan desfavorablemente al pronstico. Las principales causas de muerte son el colapso circulatorio, la hipopotasemia y la infeccin. El edema cerebral agudo, una rara complicacin con frecuencia mortal, se presenta principalmente en los nios y menos a menudo en adolescentes y adultos jvenes. No se ha demostrado que el tratamiento de la CAD modifique el riesgo de forma importante. Algunos mdicos creen que debe evitarse la reduccin rpida de la glucosa plasmtica (>50 mg/dl/h [>2,78 mmol/l/h]) para minimizar los cambios osmticos rpidos. Algunos pacientes tienen sntomas premonitorios (p. ej., cefalea de aparicin brusca, disminucin rpida del nivel de conciencia), pero en otros la manifestacin inicial es una parada respiratoria aguda. Se han utilizado la hiperventilacin, los corticosteroides y el manitol, pero suelen ser ineficaces tras la aparicin de la parada respiratoria; no obstante, se han descrito casos aislados de recuperacin, frecuentemente con dficit neurolgicos persistentes. Expansin del volumen de lquido. En los adultos se administra una infusin rpida de solucin de cloruro sdico al 0,9% (p. ej., 1 litro a lo largo de 30 min) y despus se reduce a 1 l/h aproximadamente si la PA es estable y la diuresis es suficiente. El dficit de lquido suele ser de 3 a 5 litros y el dficit de agua es superior al dficit de los electrlitos. Cuando la PA est estable y la diuresis es suficiente, se utiliza habitualmente solucin de cloruro sdico al 0,45% suplementada con K para suministrar agua libre e iniciar la reposicin de K. El dficit de K suele ser de 3 a 5 mmol/l de LEC. En la mayora de los pacientes el K srico inicial est en el lmite superior de la normalidad o est elevado y el comienzo de la reposicin de K (20 a 40 mmol/h) puede retrasarse 2 h, utilizando como gua determinaciones sricas horarias. Dado que la insulina desplazar K al interior de las clulas, en los pacientes cuyo K inicial sea 4,5 mEq/l a pesar de la acidosis metablica existente, la reposicin de K debe iniciarse tan pronto como la diuresis sea suficiente. Es preciso monitorizar estrictamente el K srico. (V. tambin caps. 12 y 259 .) Insulina. La administracin i.v. inicial de 10 a 20 U de insulina regular va seguida por la infusin i.v. continua de 10 U/h en solucin de cloruro sdico al 0,9%. Este tratamiento es suficiente en la mayora de los adultos, pero otros necesitan dosis significativamente ms altas. En la mayora de los nios se utiliza una inyeccin i.v. inicial de insulina regular (0,1 U/kg), seguida de una infusin i.v. continua de insulina regular en solucin de cloruro sdico al 0,9% a un ritmo de 0,1 U/kg/h; la infusin de insulina debe ajustarse en funcin de la respuesta al tratamiento. Se debe monitorizar la glucosa plasmtica cada hora para valorar la eficacia de las pautas de insulina y hacer los ajustes adecuados para inducir un descenso gradual de la glucosa plasmtica.

Los niveles de cuerpos cetnicos se corregirn en varias horas si se administra insulina en dosis suficientes para reducir la glucosa plasmtica. El pH y el bicarbonato en el plasma suelen mejorar en gran parte en 6 a 8 h, pero el restablecimiento de un nivel de bicarbonato plasmtico normal puede llevar 24 h. Cuando la glucosa plasmtica desciende a 250-300 mg/ dl (13,88 a 16,65 mmol/l), se aade glucosa al 5% a los lquidos i.v. para reducir el riesgo de hipoglucemia. La dosis de insulina puede reducirse entonces, pero la infusin i.v. continua de insulina regular debe mantenerse hasta que el plasma y la orina sean negativos de manera persistente para los cuerpos cetnicos. El paciente puede cambiar despus a insulina regular s. c. cada 4-6 h. Cualquier omisin del tratamiento insulnico durante las primeras 24 h tras la recuperacin de la CAD puede conducir a la reaparicin de la hipercetonemia. Se pueden administrar lquidos por v.o., si el paciente lo tolera. Manual MERCK, 10ed., edicin del CETOACIDOSIS ALCOHLICA Cetoacidosis que va acompaada con hiperglucemia leve y ausencia de un nivel de alcoholemia elevado. Este sndrome se atribuye a los efectos combinados de la abstinencia alcohlica y la inanicin sobre la secrecin endgena de insulina y sobre los estmulos que aumentan la liberacin de cidos grasos libres (AGL) y a la cetognesis en pacientes que tienen probablemente un deterioro subyacente de la secrecin de insulina. Algunos alcohlicos crnicos estn predispuestos a episodios de vmitos intensos y dolor abdominal. La historia caracterstica es la de una borrachera que termina en vmitos y est causada por la interrupcin de la ingestin de alcohol o alimentos durante 24 h. Durante este perodo de inanicin los vmitos continan y aparece dolor abdominal intenso, lo que induce al paciente a buscar asistencia mdica. El grado de hiperglucemia (p. ej., glucosa plasmtica <150 mg/dl [<8,33 mmol/l]) convierte claramente en improbable una CAD. Se encuentran signos de pancreatitis en la mayora de los pacientes y muchos presentan un deterioro de la tolerancia a la glucosa o DM tipo II tras la recuperacin del episodio agudo. El tratamiento se inicia con una infusin i.v. de glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico al 0,9% con adicin de tiamina y otras vitaminas hidrosolubles y con reposicin de K segn las necesidades. La cetoacidosis y los sntomas GI suelen responder con rapidez. (El uso de insulina es adecuado en los pacientes en quienes existe cualquier duda de una CAD atpica.) HIPOGLUCEMIA HIPOGLUCEMIA Nivel de glucosa plasmtica anormalmente bajo que conduce a sntomas de estimulacin del sistema nervioso simptico o de disfuncin del SNC. Para las principales causas de hipoglucemia clnica, ver tabla 13-5 . Fisiopatologa El cerebro depende de la glucosa plasmtica como su principal substrato metablico en la mayora de las situaciones. La barrera hematoenceflica excluye los cidos grasos libres (AGL) ligados a la albmina plasmtica, y la velocidad del transporte de cuerpos cetnicos al cerebro es demasiado lenta para satisfacer sus requerimientos de energa, a no ser que los niveles plasmticos normales de cuerpos cetnicos en ayunas estn notablemente aumentados. La glucosa plasmtica est regulada normalmente para mantener un nivel que asegure el transporte de glucosa hacia el cerebro a velocidades suficientes. La insulina no regula la actividad de la glucosa en el cerebro. Los centros situados en el SNC monitorizan los niveles de glucosa plasmtica y reaccionan a una posible deficiencia aumentando con rapidez la actividad del sistema nervioso adrenrgico y produciendo una liberacin de adrenalina. Son respuestas endocrinas adicionales el aumento de la secrecin de hormona de crecimiento y de cortisol y la disminucin de la secrecin de insulina. La produccin heptica de glucosa aumenta y el consumo de glucosa por los tejidos no nerviosos disminuye. La estimulacin adrenrgica y el glucagn (v. ms adelante) representan papeles esenciales en la respuesta aguda a la hipoglucemia, mientras que la secrecin de hormona de crecimiento y cortisol es tarda y menos crtica; pero las deficiencias crnicas de estas hormonas pueden deteriorar la respuesta contrarreguladora normal a la hipoglucemia. Si se desarrolla una deficiencia profunda de glucosa en el SNC, la

actividad de los centros cerebrales superiores disminuye para reducir las necesidades energticas cerebrales. Si la hipoglucemia en los pacientes inconscientes no se trata con rapidez, pueden aparecer convulsiones y dficit neurolgicos irreversibles, o incluso la muerte. El glucagn es una hormona polipeptdica secretada por las clulas , que se encuentra casi exclusivamente en los islotes pancreticos en los seres humanos. A los niveles plasmticos fisiolgicos, los efectos del glucagn estn restringidos al hgado, donde el glucagn aumenta agudamente la glucogenlisis heptica y la liberacin de glucosa al plasma; tambin estimula la gluconeognesis y activa el sistema que transporta los AGL de cadena larga al interior de las mitocondrias en el hgado para la oxidacin y la cetognesis. Raros casos aislados de hipoglucemia neonatal persistente se han atribuido a una deficiencia relativa de glucagn asociado con una hiperinsulinemia relativa. Manual MERCK, 10ed., edicin del Clasificacin La hipoglucemia puede ser inducida por frmacos (la causa ms frecuente) o no inducida por frmacos. Hipoglucemia inducida por frmacos. La insulina, el alcohol y las sulfonilureas dan cuenta de la mayor parte de los pacientes hospitalizados con hipoglucemia (v. ms atrs, en Complicaciones del tratamiento con insulina y con frmacos antidiabticos orales). La hipoglucemia alcohlica se caracteriza por deterioro de la conciencia, estupor o coma en un paciente con un nivel de alcoholemia significativamente elevado, y se debe principalmente a la hipoglucemia. La oxidacin del alcohol en el hgado incrementa el cociente citoslico entre nicotinamida adenina dinucletido reducido y oxidado e inhibe la liberacin de glucosa en el hgado al inhibir el consumo de los principales substratos gluconeognicos plasmticos (lactato, alanina) para la sntesis de glucosa, producindose una cada de la glucosa plasmtica que estimula un aumento de los niveles de AGL y cuerpos cetnicos en el plasma y acidosis metablica. El sndrome se presenta en individuos que ingieren alcohol despus de ayunar durante un tiempo suficientemente largo como para que su produccin de glucosa heptica dependa de la gluconeognesis. La hipoglucemia alcohlica requiere un tratamiento inmediato. Puede ser inducida por niveles de alcoholemia muy inferiores al lmite legal para conducir vehculos: de 100 mg/dl (22 nmol/l). Habitualmente se produce una mejora inmediata del nivel de conciencia y una resolucin consecutiva de la acidosis metablica tras una infusin i.v. rpida de 50 ml de glucosa al 50% seguida de glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico al 0,9% i.v. (suele aadirse tiamina). Otros frmacos que causan hipoglucemia con menor frecuencia son los salicilatos (muy frecuentemente en los nios), el propranolol, la pentamidina, la disopiramida y la hipoglicinaA, la cual se encuentra en la fruta tropical akee inmadura (causante de la llamada enfermedad de los vmitos de Jamaica). Posiblemente la quinina es una causa en pacientes con paludismo por P. falciparum. Hipoglucemia no inducida por frmacos. Se incluyen aqu la hipoglucemia en ayunas, caracterizada por manifestaciones del SNC, habitualmente durante el ayuno o el ejercicio fsico, y la hipoglucemia reactiva, caracterizada por sntomas adrenrgicos que slo se presentan cuando son provocados por una comida. La hipoglucemia reactiva suele asociarse con disminuciones menos intensas y ms breves de la glucosa plasmtica que la hipoglucemia en ayunas. Algunos trastornos que causan hipoglucemia sintomtica se presentan caractersticamente en la niez o la lactancia, mientras que otras se presentan con mayor frecuencia en la edad adulta. Las causas de hipoglucemia en ayunas que suelen diagnosticarse en la lactancia o la niez son deficiencias hereditarias de las enzimas hepticas que restringen la liberacin de la glucosa heptica (deficiencias de glucosa-6-fosfatasa, fructosa-1,6-difosfatasa, fosforilasa, piruvato-carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa o glucgeno sintetasa). Los defectos hereditarios en la oxidacin de los cidos grasos, como el causado por deficiencia de carnitina sistmica, y los defectos hereditarios en la cetognesis (deficiencia de 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA liasa) causan hipoglucemia en ayunas al restringir el grado en el cual los tejidos no nerviosos pueden obtener su energa de los AGL y los cuerpos cetnicos plasmticos durante el ayuno o el ejercicio. Esto determina una tasa de captacin de glucosa

anormalmente alta por los tejidos no nerviosos en esas patologas. La hipoglucemia cetsica en los lactantes y los nios se caracteriza por episodios recurrentes de hipoglucemia en ayunas con niveles plasmticos elevados de AGL y cuerpos cetnicos, niveles de lactato generalmente normales y niveles plasmticos de alanina bajos. En los lactantes y los nios pequeos normales, el tiempo de ayuno necesario para que el nivel de glucosa plasmtica sea anormalmente bajo es mucho ms corto que el de los adultos; en los pacientes con hipoglucemia cetsica este perodo es an ms reducido y se atribuye a un defecto cuantitativo en la capacidad de movilizar substratos para la gluconeognesis heptica. La nesidioblastosis se caracteriza por una proliferacin difusa de las clulas secretoras de insulina procedentes del epitelio del conducto pancretico y microadenomas pancreticos en esas clulas; es una causa infrecuente de hipoglucemia del ayuno en los lactantes y una causa sumamente rara en los adultos. El adenoma o el carcinoma de clulas insulares (insulinoma) es una causa infrecuente y generalmente curable de hipoglucemia en ayunas y se diagnostica con mayor frecuencia en los adultos. Puede presentarse como una anomala aislada o formando parte de un sndromede neoplasia endocrina mltiple (NEM) tipo I (v. cap. 10 y Tumores endocrinos, cap. 34 ). Los carcinomas representan slo un 10% de los tumores de clulas de los islotes secretores de insulina. La hipoglucemia en los pacientes con adenomas de clulas insulares es consecuencia de una secrecin incontrolada de insulina, la cual puede estar determinada clnicamente por el ayuno y el ejercicio. Aunque los niveles absolutos de insulina plasmtica pueden no estar muy elevados, pueden estarlo de modo inadecuadamente elevado en el contexto de la hipoglucemia y el ayuno prolongado. La hipoglucemia puede ser causada tambin por tumores grandes no secretores de insulina, con gran frecuencia tumores mesenquimatosos malignos del retroperitoneo o el trax. El tumor secreta un factor de crecimiento anormal similar a la insulina (IGF-II grande), que no se une a sus protenas fijadoras plasmticas. Este aumento del IGF-II libre desarrolla hipoglucemia por medio del IGF-I o los receptores insulnicos. La hipoglucemia se corrige cuando el tumor es extirpado total o parcialmente y suele recurrir si el tumor vuelve a crecer. Una hepatopata extensa puede causar hipoglucemia en ayunas. (Las formas de cirrosis distintas de la cardaca rara vez causan hipoglucemia.) La hipoglucemia autoinmune se presenta rara vez en individuos no diabticos y el mecanismo de la hipoglucemia en este trastorno no se conoce. Los pacientes con diabetes resistente a la insulina debida a anticuerpos al receptor insulnico y acantosis nigricans desarrollan a veces anticuerpos al receptor de insulina que imitan los efectos de la insulina y causan hipoglucemia en ayunas. La hipoglucemia en ayunas aparece ocasionalmente en pacientes con insuficiencia renal crnica; no suele ser identificable una causa especfica. La aparicin de una nefropata en diabticos tratados con insulina puede causar hipoglucemia por disminuir la degradacin renal de la insulina y los requerimientos de insulina. La caquexia y el shock endotxico pueden causar hipoglucemia en ayunas en cualquier edad. El hipopituitarismo con deficiencia de hormona de crecimiento y de cortisol puede causar hipoglucemia en ayunas. La enfermedad de Addison (deficiencia corticosuprarrenal primaria) causa raras veces hipoglucemia en individuos no diabticos, a no ser que estn en inanicin, pero se presenta con mayor frecuencia en pacientes con DM tipo I, en los cuales su aparicin causa muchas veces hipoglucemia y reduce las necesidades de insulina. En la intolerancia hereditaria a la fructosa, en la galactosemia y en la sensibilidad a la leucina de la infancia, componentes alimentarios especficos provocan hipoglucemia reactiva. En la intolerancia hereditaria a la fructosa y en la galactosemia, la deficiencia hereditaria de una enzima heptica causa una inhibicin aguda de la produccin heptica de glucosa cuando se ingiere fructosa o galactosa. La leucina provoca una respuesta secretora exagerada de insulina a una comida e hipoglucemia reactiva en los pacientes con sensibilidad a la leucina en la infancia. La hipoglucemia reactiva asociada con DM tipo II de comienzo temprano se caracteriza por sntomas adrenrgicos que se presentan 4 a 5 h despus de comer y estn asociados con un nivel de glucosa plasmtica anormalmente bajo tras un perodo inicial de hiperglucemia posprandial. Esto se atribuye a un ascenso diferido y exagerado de la insulina plasmtica. Algunos mdicos ponen en duda su existencia. La hipoglucemia alimentaria es otra forma de hipoglucemia reactiva que se presenta en

pacientes que han sido sometidos antes a procedimientos quirrgicos del tracto GI superior (gastrectoma, gastroyeyunostoma, vagotoma, piloroplastia) y da lugar a una entrada y una absorcin rpidas de la glucosa en el intestino, provocando una respuesta insulnica excesiva a una comida. Esto puede ocurrir de 1 a 3 h despus de la comida. En pacientes que no han tenido operaciones GI son muy raros los casos de hipoglucemia alimentaria idioptica. Sntomas y signos La hipoglucemia tiene dos patrones distintos: 1) Los sntomas adrenrgicos son sudacin, nerviosismo, temblor generalizado, desmayos, palpitaciones y hambre atribuidos a un aumento de la actividad simptica y a liberacin de adrenalina (pueden presentarse en pacientes suprarrenalectomizados). 2) Las manifestaciones del SNC son confusin, conducta inapropiada (que puede confundirse con la embriaguez), alteraciones visuales, estupor, coma y crisis convulsivas. El coma hipoglucmico causa comnmente una temperatura corporal anormalmente baja. Los sntomas adrenrgicos suelen comenzar con descensos agudos de la glucosa plasmtica, menos intensos que los que causan las manifestaciones del SNC, pero los niveles plasmticos a los que aparecen los sntomas de uno y otro tipo varan notablemente entre unos pacientes y otros. Diagnstico Tanto si el paciente presenta manifestaciones inexplicables del SNC como si manifiesta sntomas adrenrgicos no explicados, el diagnstico exige demostrar que los sntomas se producen en asociacin con un nivel bajo de glucosa plasmtica y se corrigen elevando sta. Un nivel de glucosa plasmtica anormalmente bajo se define como <50 mg/dl (<2,78 mmol/ l) en varones o <45 mg/dl (<2,5 mmol/l) en mujeres (por debajo de los lmites inferiores observados en hombres y mujeres normales tras un ayuno de 72 h) y <40 mg/dl (<2,22 mmol/ l) en lactantes y nios. (V. tambin Hipoglucemia, cap. 260 .) La mayora de los casos de hipoglucemia se producen en pacientes tratados con insulina o una sulfonilurea o que han ingerido recientemente alcohol, y el diagnstico en esta clase de pacientes rara vez supone un problema. La exploracin inicial consiste en una prueba rpida de glucemia en cualquier paciente con deterioro inexplicado de la consciencia (o con convulsiones). Si se encuentra un nivel de glucemia anormalmente bajo, se infunde glucosa inmediatamente (v. Tratamiento, ms adelante); la pronta mejora de las manifestaciones del SNC con el aumento de la glucemia (que ocurre en la mayora de los pacientes) confirma el diagnstico de hipoglucemia en ayunas o inducida por frmacos. Debe reservarse una parte de la muestra inicial de sangre en forma de plasma congelado para determinar los niveles plasmticos iniciales de insulina, proinsulina y pptido C o para realizar una deteccin selectiva de frmacos cuando sea necesario. Se debe determinar el lactato y el pH sanguneo y explorar los cuerpos cetnicos plasmticos. Las diferentes causas pueden distinguirse mediante las pruebas de laboratorio. Los pacientes con tumores pancreticos secretores de insulina (insulinomas, carcinomas de clulas insulares) suelen tener aumentados los niveles de proinsulina y pptido C en forma paralela a los niveles de insulina. Debe esperarse un aumento del nivel de pptido C en los pacientes que toman una sulfonilurea, pero debe ser detectable un alto nivel del frmaco. Los pacientes con hipoglucemia inducida por inyecciones de insulina exgena (casi siempre profesionales sanitarios y familiares de un diabtico) tienen niveles de proinsulina normales y niveles de pptido C inhibidos. En los raros casos de hipoglucemia autoinmune, la insulina libre plasmtica durante un episodio hipoglucmico suele estar considerablemente elevada, elpptido C plasmtico suprimido y son fcilmente detectables los anticuerpos a insulina en el plasma. Diferenciar la hipoglucemia autoinmune de una administracin subrepticia de insulina requiere estudios especiales. Los pacientes con un insulinoma difieren de los que presentan otras causas de hipoglucemia en ayunas en que buscan con frecuencia ayuda mdica por episodios de confusin o inconsciencia bruscos que han ocurrido durante aos y pueden haberse hecho ms frecuentes. Los episodios se producen caractersticamente >6 h despus de la ltima comida o despus de un ayuno nocturno y son desencadenados a veces por el ejercicio (p. ej.,

andar deprisa antes de tomar el desayuno). Pueden resolverse de forma espontnea, pero es frecuente encontrar en los antecedentes una mejora rpida cuando el paciente recibi lquido o hidratos de carbono. Un nivel alto de insulina plasmtica (>6 U/ml) [>42 pmol/l]) con hipoglucemia sugiere claramente un tumor secretor de insulina si es posible descartar el uso subrepticio de insulina o de una sulfonilurea. Si no son aparentes otras causas de los sntomas episdicos del SNC, se hospitaliza al paciente y se le somete a ayuno. Se monitorizan los niveles plasmticos de glucosa, insulina, proinsulina y pptido C. En un plazo de 48 h el 79% de los pacientes con insulinomas presentan sntomas y el 98% los presentan en 72 h. Se interrumpe el ayuno a las 72 h o cuando aparezcan sntomas. Un diagnstico de presuncin de un tumor secretor de insulina est justificado si el ayuno reproduce los sntomas del paciente, los cuales responden rpidamente a la administracin de glucosa y se asocian con un nivel anormalmente bajo de la glucosa plasmtica y un nivel plasmtico de insulina inapropiadamente alto. Rara vez son necesarios otros procedimientos diagnsticos (como, p. ej., la infusin i.v. de tolbutamida) y slo deben utilizarse en centros de referencia especializados. Los insulinomas suelen ser demasiado pequeos para ser detectados mediante radiografas estndar o TC. Los pacientes con un diagnstico de presuncin deben ser enviados a un centro de referencia para evaluacin por mdicos experimentados antes de cualquier operacin. La hipoglucemia alimentaria slo debe tenerse en cuenta en pacientes que han sido sometidos antes a procedimientos quirrgicos GI y tienen sntomas adrenrgicos posprandiales que se corrigen selectivamente mediante la ingestin de hidratos de carbono. La relacin entre los sntomas y el nivel plasmtico de glucosa se valora mediante la monitorizacin domiciliaria de la glucosa plasmtica (p. ej., 1 a 2 h despus de comer y siempre que se presenten sntomas). La prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) no tiene validez para el diagnstico de la hipoglucemia alimentaria. Manual MERCK, Tratamiento La ingestin oral de glucosa o sacarosa suele ser suficiente para aliviar los sntomas adrenrgicos agudos y los sntomas tempranos del SNC. A los pacientes tratados con insulina o con una sulfonil-urea se les aconseja beber un vaso de zumo de fruta o agua con tres cucharaditas de azcar de mesa aadidas y ensear a los familiares a aplicar ese tratamiento si ellos presentan sbitamente confusin o conducta inapropiada; tambin sienta bien un vaso de leche. A los pacientes tratados con insulina se les recomienda que lleven consigo en todo momento terrones de azcar, caramelos o tabletas de glucosa. En los pacientes tratados con sulfonilureas, especialmente con las de accin prolongada, como la clorpropamida, la hipoglucemia puede recurrir a lo largo de muchas horas o incluso das si la ingesta oral es insuficiente. Cuando no se dispone de glucosa oral o sta es insuficiente, puede utilizarse la glucosa o el glucagn i.v. (v. ms adelante). La inyeccin i.v. de 50 a 100 ml de glucosa al 50% seguida de glucosa al 10% (puede necesitarse glucosa al 20 o al 30%) puede ser imprescindible en caso de sntomas graves o cuando el paciente no puede tomar glucosa por va oral. Los niveles de glucemia se monitorizan a los pocos minutos de iniciar la infusin de glucosa al 10% y posteriormente con frecuencia mediante un analizador de glucosa y se ajusta el ritmo de la infusin para mantener un nivel de glucosa plasmtica normal. En los nios con manifestaciones del SNC, el tratamiento se inicia mediante la infusin de glucosa al 10% a un ritmo de 3 a 5 mg/kg/ min, y el ritmo se ajusta para restablecer con rapidez un nivel de glucosa plasmtica normal y mantenerlo. En general, los pediatras no recomiendan el uso de un bolo i.v. de glucosa al 50% o el uso de lquidos i.v. que contengan >10% de glucosa en lactantes y nios porque pueden tener efectos osmticos pronunciados y, en algunos pacientes, puede inducir una intensa hiperglucemia y una notable estimulacin de la secrecin de insulina. (V. Hipoglucemia en el cap. 260 para el tratamiento de la hipoglucemia en recin nacidos y lactantes.) Un tumor mesenquimatoso no secretor de insulina responde con frecuencia a la extirpacin quirrgica. Por otra parte, el paciente puede estar libre de sntomas de hipoglucemia durante perodos relativamente largos (a veces de aos) ingiriendo

frecuentemente hidratos de carbono al acostarse y durante la noche. Cuando la extirpacinquirrgica de la mayor parte del tumor no es factible, o cuando el tumor vuelve a crecer a un tamao grande con recurrencia de la hipoglucemia en ayunas, puede ser imprescindible una gastrostoma para la alimentacin continua con las enormes cantidades de hidratos de carbono necesarias da y noche. El glucagn se emplea para tratar las reacciones hipoglucmicas graves cuando la glucosa oral es insuficiente y no se dispone de glucosa i.v. Es til sobre todo en las urgencias que se producen lejos de los centros clnicos. El glucagn se suministra en un envase que contiene polvo que es preciso reconstituir con el diluyente. La dosis usual de glucagn en los adultos es de 0,5 a 1 U administrada por va subcutnea, intramuscular o i.v.; en los nios es de 0,025 a 0,1 mg/kg (dosis mxima, 1 mg). Cuando el glucagn es eficaz, las manifestaciones de hipoglucemia suelen remitir en 10 a 25 min. Si el paciente no responde a 1 U de glucagn en 25 min, es improbable que sean eficaces nuevas inyecciones, por lo cual no se recomiendan. Los principales efectos secundarios son nuseas y vmitos. La eficacia del glucagn depende crticamente de la magnitud de los depsitos de glucgeno; el glucagn tiene poco efecto sobre la glucosa plasmtica en pacientes que han estado ayunando o estn hipoglucmicos durante un perodo prolongado. Un tumor de clulas insulares secretoras de insulina requiere tratamiento quirrgico. La mayora de las veces se encuentra un insulinoma nico y su enucleacin es curativa, pero el tumor (o todos los tumores en el 14% de los casos con insulinomas mltiples) puede no ser localizado, lo que conduce a una segunda operacin o a una pancreatectoma parcial a ciegas. Antes de la operacin, para inhibir la secrecin de insulina, puede utilizarse el diazxido y la octretida (un octapptido de accin prolongada anlogo a la somatostatina). Los pacientes con un carcinoma de clulas insulares secretoras de insulina tienen mal pronstico. La hipoglucemia provocada por la ingestin de fructosa, galactosa o leucina se trata eliminando o limitando la sustancia responsable. La hipoglucemia alimentaria que se presenta tras una operacin GI o que es idioptica se controla con comidas pequeas frecuentes con un contenido elevado de protenas y bajo de hidratos de carbono. 9 / TRASTORNOS DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES La corteza suprarrenal produce andrgenos, glucocorticoides (p. ej., cortisol) y mineralcorticoides (p. ej., aldosterona). La fisiologa del sistema hipfiso-suprarrenal se describe en los captulos 6 y 7 . A continuacin se exponen los diversos sndromes clnicos producidos por la hipofuncin o la hiperfuncin de la corteza suprarrenal. ENFERMEDAD DE ADDISON ENFERMEDAD DE ADDISON (Insuficiencia corticosuprarrenal primaria o crnica) Enfermedad de curso insidioso y generalmente progresivo, debida a una hipofuncin corticosuprarrenal. Etiologa e incidencia Alrededor del 70% de los casos de enfermedad de Addison en Estados Unidos se deben a una atrofia idioptica de la corteza suprarrenal, probablemente causada por procesos autoinmunes. Los casos restantes son consecuencia de una destruccin de la glndula suprarrenal por granulomas (p. ej., tuberculosos; la tuberculosis se ha hecho cada vez ms frecuente, especialmente en los pases en vas de desarrollo), tumores, amiloidosis o necrosis inflamatoria. La hipofuncin corticosuprarrenal puede ser causada tambin por la administracin de frmacos, por motivos no endocrinos, que bloquean la sntesis de esteroides, como por ejemplo el ketoconazol (un producto antifngico). La incidencia de la hipofuncin corticosuprarrenal en la poblacin general es aproximadamente de 4:100.000. La enfermedad de Addison se presenta en todas las edades, con incidencia prcticamente igual en ambos sexos, y tiende a manifestarse clnicamente durante una situacin de estrs metablico o un traumatismo.

Fisiopatologa Las principales hormonas producidas por la corteza suprarrenal son el cortisol (hidrocortisona), la aldosterona y la deshidroepiandrosterona (DHEA). Los adultos secretan aproximadamente 20 mg de cortisol, 2 mg de corticosterona (que tiene una actividad similar) y 0,2 mg de aldosterona al da. Aunque la corteza suprarrenal produce normalmente cantidades considerables de andrgenos (principalmente DHEA y androstendiona), la principal actividad de stos tiene lugar tras su conversin en testosterona y dihidrotestosterona. En la enfermedad de Addison existe un aumento de la excrecin de Na y una disminucin de la excrecin de K, principalmente por la orina, que es isotnica, y tambin en el sudor, la saliva y el tracto GI. Se producen en la sangre concentraciones bajas de Na y Cl y una concentracin alta del K srico. La incapacidad para concentrar la orina, combinada con las alteraciones del equilibrio electroltico, produce deshidratacin grave, hipertonicidad del plasma, acidosis, disminucin del volumen circulatorio, hipotensin y colapso circulatorio. La deficiencia de cortisol contribuye a la hipotensin y produce alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las protenas y una gran sensibilidad a la insulina. En ausencia de cortisol, se forma una cantidad insuficiente de hidratos de carbono a partir de las protenas y se produce hipoglucemia y una disminucin del glucgeno heptico. La consecuencia es la debilidad, debida en parte a deficiencia de la funcin neuromuscular. La resistencia a las infecciones, los traumatismos y otras formas de estrs est disminuida a causa de la reduccin de la secrecin de las glndulas suprarrenales. La debilidad del miocardio y la deshidratacin originan una reduccin del gasto cardaco y puede producirse un colapso circulatorio. Los niveles de cortisol disminuidos en la sangre conducen a un aumento de la produccin de ACTH por la hipfisis y a un incremento de los niveles sanguneos de -lipotropina, la cual tiene actividad estimulante de los melanocitos y produce la hiperpigmentacin de la piel y de las membranas mucosas caracterstica de la enfermedad de Addison. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. Sntomas y signos Los sntomas iniciales son debilidad, fatiga e hipotensin ortosttica. La pigmentacin suele estar aumentada, con la excepcin de la insuficiencia suprarrenal secundaria a una insuficiencia hipofisaria. Este aumento de la pigmentacin (hiperpigmentacin) se caracteriza por un color bronceado difuso de las partes expuestas y no expuestas del cuerpo, especialmente en los puntos de presin (prominencias seas), pliegues cutneos, cicatrices y superficies extensoras. Son frecuentes las eflides negras sobre la frente, la cara, el cuello y los hombros, reas de vitligo y una coloracin azulada negruzca de las arolas mamarias y de las mucosas de los labios, boca, recto y vagina. A menudo se producen anorexia, nuseas, vmitos y diarrea. Es posible observar disminucin de la tolerancia al fro, con hipometabolismo. Pueden aparecer mareos y sncope. El ECG puede presentar disminucin de voltaje e intervalos PR y QT alargados. El EEG muestra un enlentecimiento generalizado del ritmo . El comienzo gradual y la naturaleza inespecfica de los sntomas iniciales suele llevar a un diagnstico inicial incorrecto de neurosis. La prdida de peso, la deshidratacin, la hipotensin y el pequeo tamao del corazn son caractersticos de las etapas tardas de la enfermedad de Addison. Una crisis suprarrenal se caracteriza por una astenia profunda, dolores intensos en el abdomen, la espalda o las piernas, colapso vascular perifrico y, finalmente, claudicacin renal con azoemia. La temperatura corporal puede ser inferior a la normal, aunque a menudo existe una intensa hipertermia debida a una infeccin. La crisis se desencadena la mayora de las veces por una infeccin aguda (especialmente con septicemia), traumatismos, procedimientos quirrgicos y prdida de Na debida a sudacin excesiva durante pocas de calor. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. Datos de laboratorio Los niveles anormales de los electrolitos sricos, como un Na bajo (<130 mEq/l), un K alto (>5 mEq/l), un HCO3 bajo (15 a 20 mEq/l) y un BUN elevado, junto con el cuadro clnico caracterstico, sugieren la presencia de enfermedad de Addison (v. tabla 9-1 ). Los

niveles de renina y ACTH en plasma aumentan. Cuando la insuficiencia suprarrenal es causada por una produccin insuficiente de ACTH por la hipfisis, los niveles de electrlitos suelen ser normales. La insuficiencia suprarrenal puede diagnosticarse demostrando la falta de aumento de los niveles de cortisol en plasma, o de la excrecin de cortisol libre en la orina, tras la administracin de ACTH. La excrecin de cortisol libre urinario en ausencia de estimulacin con ACTH exgeno no es un ndice fiable de la capacidad funcional corticosuprarrenal, dado que la excrecin basal no diferencia suficientemente entre un valor normal en el lmite inferior de la normalidad y un valor anormalmente bajo. Una determinacin aislada de cortisol plasmtico o una excrecin de cortisol libre en orina de 24 h no tienen utilidad y pueden llevar a confusin al diagnosticar la insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, si el paciente est gravemente estresado o en shock, una nica determinacin del cortisol plasmtico disminuida es sumamente indicativa. Un nivel elevado de ACTH en plasma en asociacin con un nivel bajo de cortisol plasmtico tiene valor diagnstico. Prueba diagnstica de la insuficiencia suprarrenal: La prueba se realiza mediante lainyeccin i.v. de 5 a 250 g de cosintropina (tetracosctido). El nivel de cortisol plasmtico normal previo a la inyeccin oscila desde 5 a 25 g/dl (138 a 690 nmol/l) y se duplica en 30 a 90 min, con un mnimo de 20 g/dl (552 nmol/l). Los pacientes con enfermedad de Addison tienen valores bajos o normales que no aumentan con el estmulo. Distincin entre insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria: La mayora de los casos de insuficiencia suprarrenal secundaria son causados por la destruccin de la hipfisis. Por tanto, la TC o la RMN de la silla turca pueden ser tiles para excluir un tumor o la atrofia de la hipfisis. El sndrome de la silla turca vaca (v. cap. 7 ), sin embargo, no est asociado invariablemente con insuficiencia hipofisaria, por lo cual, aun cuando haya alteraciones de la imagen hipofisaria, las pruebas funcionales deben realizarse. En los pacientes con la enfermedad primaria de la glndula suprarrenal, el nivel de ACTH en plasma es alto (50 pg/ml). Los pacientes con insuficiencia hipofisaria o con deficiencia aislada de ACTH tienen un nivel de ACTH bajo. Si no se dispone de la determinacin de ACTH, hay que realizar una prueba con metirapona. Los niveles de cortisol plasmtico se reducen mediante el bloqueo de la 11-hidroxilacin de los precursores del cortisol con metirapona. En las personas normales, la disminucin del cortisol estimula un aumento de la secrecin de ACTH y conduce a un aumento de la produccin de precursores del cortisol, en especial el 11-desoxicortisol (el "compuesto S"), que se excreta en la orina en forma de su metabolito, el tetrahidro-S. El mtodo mejor y ms sencillo es administrar 30 mg/kg de metirapona v.o. a medianoche con un poco de alimento para evitar la irritacin gstrica. El cortisol plasmtico a las 8 de la maana siguiente debe ser <10 g/dl (<276 nmol/l) y el 11deoxicortisol cortisol plasmtico debe ser de 7 a 22 g/dl (0,2 a 0,6 mol/l). En los pacientes que no responden a la metirapona tiene que realizarse una prueba con cosintropina. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tendrn niveles bajos de ambos esteroides y no respondern a la cosintropina; los pacientes con hipopituitarismo respondern a la cosintropina, pero no a la metirapona. Puede ser imprescindible saturar al paciente con ACTH de accin prolongada a dosis de 20 UI i.m. 2/d durante 3 das antes de realizar la prueba de la cosintropina a fin de prevenir la insuficiencia de la respuesta suprarrenal debida a atrofia en los pacientes con insuficiencia hipofisaria. La saturacin es aconsejable si se produce una respuesta insuficiente, pero clara, a la metirapona. La respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH) puede utilizarse para diferenciar entre la insuficiencia hipotalmica y la hipofisaria. Tras la administracin de 100 g de CRH (o 1 g/kg) por va i.v., la respuesta normal es una elevacin de la ACTH plasmtica de 30 a 40 pg/ml; los pacientes con insuficiencia hipofisaria no responden, mientras que los pacientes con enfermedad hipotalmica s suelen hacerlo. Los niveles plasmticos y urinarios de cortisol se determinan habitualmente mediante radioinmunoensayo. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. Diagnstico El diagnstico se sospecha por los sntomas y signos y se confirma mediante las pruebas de laboratorio en la forma anteriormente descrita. Recurdese que muchos pacientes con algn

grado de funcin suprarrenal pero con reserva limitada parecen encontrarse bien hasta que el estrs desencadena la insuficiencia suprarrenal aguda. La enfermedad de Addison suele sospecharse tras el hallazgo de la hiperpigmentacin, aunque en algunos pacientes sta puede ser mnima. En las etapas tempranas de la enfermedad, la debilidad, aunque es llamativa, mejora con el reposo, a diferencia de las alteraciones neuropsiquitricas, que a menudo empeoran ms por la maana que despus de la actividad diaria. La mayora de las miopatas pueden diferenciarse por su distribucin y por la ausencia de pigmentacin y por los datos de laboratorio caractersticos. Los pacientes con hipoglucemia debida a hipersecrecin de insulina pueden tener sntomas en cualquier momento, suelen experimentar un aumento del apetito, con ganancia de peso, y su funcin suprarrenal es normal. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal desarrollan hipoglucemia tras el ayuno debido a su reducida capacidad para realizar la neoglucognesis. Es preciso diferenciar el Na srico bajo del de los pacientes edematosos con una cardiopata o una hepatopata (en particular los que toman diurticos), de la hiponatremia dilucional del sndrome de secrecin inapropiada de ADH y de la rara nefritis con prdida de sal. Es improbable que esos pacientes presenten hiperpigmentacin, hiperpotasemia y aumento del BUN, que son caractersticas de la insuficiencia suprarrenal. Debe tenerse en cuenta una posible hiperpigmentacin debida a un carcinoma broncgeno, ingestin de metales pesados como hierro o plata, afecciones cutneas crnicas o hemocromatosis. No debera existir confusin con la pigmentacin caracterstica de las mucosas bucal y rectal que se observa en el sndrome de Peutz-Jeghers. El vitligo se asocia frecuentemente con la hiperpigmentacin, lo que puede ser un indicador til de la enfermedad de Addison, aunque otras enfermedades pueden causar esa asociacin. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. Pronstico Con un tratamiento de reposicin continuado, el pronstico es excelente, y un paciente con enfermedad de Addison debera poder llevar una vida completamente normal. Tratamiento Adems del tratamiento adecuado de las complicaciones infecciosas (p. ej., tuberculosis), deben tratarse los trastornos siguientes. Insuficiencia suprarrenal aguda: El tratamiento debe instaurarse inmediatamente en cuanto se haya hecho un diagnstico provisional de insuficiencia corticosuprarrenal. Si el paciente est gravemente enfermo, la confirmacin mediante una prueba de respuesta a la ACTH debe posponerse hasta que el paciente se haya recuperado. Se inyectan 100 mg de hidrocortisona en forma de ster hidrosoluble (generalmente el succinato o el fosfato) por va i.v. en 30 seg, seguidos de una infusin de 1 litro de solucin de dextrosa al 5% en cloruro sdico al 0,9% con 100 mg de ster de hidrocortisona a lo largo de 2 h. Se sigue administrando solucin de cloruro sdico al 0,9% hasta que estn corregidas la deshidratacin y la hiponatremia. Durante la rehidratacin puede descender el K srico, lo que exige una reposicin cuidadosa. El tratamiento con hidrocortisona se administra de forma continuada hasta una dosis total de >300 mg en 24 h. No son necesarios los mineralcorticoides cuando se administra hidrocortisona a dosis altas. Se puede esperar un restablecimiento de la PA y una mejora general en una hora tras la dosis inicial de hidrocortisona. Pueden ser precisos frmacos vasopresores hasta que se manifieste plenamente el efecto de la hidrocortisona. Se puede administrar una infusin i.v. de bitartrato de metaraminol, 100 mg en 500 ml de solucin de cloruro sdico con una velocidad ajustada para mantener la PA. (Atencin: En una crisis addisoniana aguda, un retraso en lainstauracin del tratamiento con corticosteroides puede llevar a la muerte al paciente, en especial si existe hipoglucemia o hipotensin.) A lo largo del segundo perodo de 24 h suelen administrarse 150 mg de hidrocortisona si el paciente ha mejorado apreciablemente, y 75 mg al tercer da. Posteriormente se administran dosis diarias de mantenimiento por va oral con hidrocortisona (30 mg) y acetato de fludrocortisona (0,1 mg), como se describe en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal crnica, ms adelante. La recuperacin depende del tratamiento de la causa subyacente (p. ej., infeccin, traumatismo, estrs metablico) y de un tratamiento suficiente con hidrocortisona.

La identificacin de los pacientes con enfermedad de Addison no es difcil. Sin embargo, un nmero importante de pacientes con "reserva corticosuprarrenal limitada" que parecen estar sanos experimentan una insuficiencia corticosuprarrenal aguda cuando se encuentran bajo estrs. El shock y la fiebre pueden ser los nicos signos observados. El tratamiento no debe retrasarse hasta que el diagnstico sea seguro, sino que es preciso administrar hidrocortisona como se describi antes. Los requerimientos de sodio y agua pueden ser considerablemente menores que en los pacientes con deficiencia total. Tratamiento de las complicaciones: Estas complicaciones son, entre otras, la hiperpirexia y las reacciones psicticas. Una fiebre >40,6 oC en la boca acompaa a veces al proceso de rehidratacin. Excepto en presencia de una cada de la PA, pueden administrarse antipirticos (p. ej., aspirina 600 mg) por va oral con precaucin cada 30 min hasta que la temperatura comience a descender. Si se presentan reacciones psicticas tras las primeras 12 h de tratamiento, la dosis de hidrocortisona debe reducirse a la mnima posible que sea compatible con el mantenimiento de la PA y con una buena funcin cardiovascular. Insuficiencia suprarrenal crnica: Una hidratacin normal y la ausencia de hipotensin ortosttica son criterios de un tratamiento de reposicin suficiente. La idoneidad de la reposicin con mineralcorticoides se comprueba tambin por el restablecimiento de los niveles elevados de renina plasmtica a la normalidad. Suelen administrarse 20 mg de hidrocortisona v.o. por la maana y 10 mg por la tarde. Puede ser necesaria una dosificacin diaria de 40 mg. Deben evitarse las dosis nocturnas porque pueden producir insomnio. En condiciones normales, la hidrocortisona se secreta en cantidades mximas en las primeras horas de la maana y mnimamente por la noche. Tambin se recomienda administrar adems fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg v.o. una vez al da. Este mineralcorticoide sustituye a la aldosterona, que normalmente secretan las personas sanas. A menudo es necesario reducir la dosis inicial de fludrocortisona a 0,05 mg cada dos das a causa del edema maleolar, pero el paciente suele adaptarse y despus puede tomar las dosis mayores. La fludrocortisona produce hipertensin en algunos pacientes. Esto debe tratarse reduciendo la dosis e iniciando un tratamiento de la hipertensin sin frmacos diurticos. Por lo dems, el restablecimiento de un nivel normal de la renina es la mejor prueba de la suficiencia del tratamiento con fludrocortisona. Existe una tendencia a administrar dosis demasiado bajas de fludrocortisonay a utilizar demasiado poco los frmacos hipotensores modernos. Las enfermedades intercurrentes (p. ej., infecciones) deben considerarse potencialmente graves, y el paciente debe duplicar su dosis de hidrocortisona hasta que se encuentre bien. Si las nuseas y los vmitos impiden el tratamiento oral, hay que procurar atencin mdica inmediatamente e iniciar el tratamiento parenteral. A los pacientes que viajan a zonas donde no se dispone fcilmente de asistencia mdica, o que residan en ellas, se les debe instruir en la autoadministracin de la hidrocortisona parenteral. Diabetes mellitus y enfermedad de Addison coexistentes: En esta manifestacin frecuente de un sndrome de deficiencia poliglandular, la dosis de hidrocortisona no debe ser >30 mg/d; de otro modo, las necesidades de insulina aumentan. En este sndrome suele ser difcil controlar del todo la hiperglucemia. En caso de coexistencia de tirotoxicosis y enfermedad de Addison, debe administrarse enseguida el tratamiento definitivo de la insuficiencia suprarrenal sin esperar a los resultados del tratamiento de la enfermedad tiroidea. Despus de una suprarrenalectoma bilateral por hiperfuncin corticosuprarrenal, carcinoma de mama o hipertensin, se debe mantener al paciente con 20 a 30 mg/d v.o. de hidrocortisona. Adems, debe administrarse un mineralcorticoide en la forma antes descrita. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA Hipofuncin suprarrenal debida a falta de ACTH. La insuficiencia suprarrenal secundaria puede producirse en el panhipopituitarismo, en la insuficiencia aislada de la produccin de ACTH, en pacientes en tratamiento con corticosteroides o tras la interrupcin de un tratamiento de esa clase. El panhipopituitarismo (v. Trastornos del lbulo anterior, cap. 7 ) se produce con gran frecuencia en mujeres con el sndrome de Sheehan, pero tambin puede presentarse secundariamente a adenomas cromfobos, craneofaringiomas en personas jvenes y en diversos tumores, granulomas y, raras veces, en infecciones o traumatismos que llevan a una

destruccin de tejido hipofisario. Los pacientes que han tomado corticosteroides durante >4 sem, o que han interrumpido su uso tras un perodo de semanas a meses, pueden tener una insuficiencia de la secrecin de ACTH durante un estrs metablico que estimule a las suprarrenales a producir cantidades suficientes de corticosteroides, o pueden tener unas suprarrenales atrficas que no responden a la ACTH. Estos problemas pueden persistir hasta 1 ao despus de haber interrumpido el tratamiento con corticosteroides. La suficiencia del eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal durante un tratamiento prolongado con corticosteroides se puede determinar mediante la inyeccin de 5 a 250 g de cosintropina por va i.v. Treinta minutos despus de la inyeccin, el nivel de cortisol plasmtico debe ser >20 g/dl (>552 nmol/l). La deficiencia aislada de ACTH es idioptica y extremadamente rara. Sntomas y signos Los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria no estn hiperpigmentados como lo estn los que tienen enfermedad de Addison. Tienen niveles de electrlitos relativamente normales. Por lo general, la hiperpotasemia y el BUN elevados no estn presentes, debido a la secrecin de aldosterona casi normal en estos pacientes. Puede presentarse hiponatremia por un mecanismo dilucional. Sin embargo, las personas con hipopituitarismo tienen depresin de la funcin tiroidea y gonadal, y pueden sobrevenir hipoglucemia y coma en caso de existir una insuficiencia suprarrenal secundaria sintomtica. Diagnstico Las pruebas para el diagnstico diferencial de la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria se han expuesto anteriormente en Enfermedad de Addison. El buen funcionamiento del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en tratamientos a largo plazo con corticosteroides puede determinarse con la inyeccin i.v. de 5 a 250 g de cosintropina. El nivel plasmtico de cortisol deber ser, 30 min despus, superior a 20 g/dl (>552 mmol/l). La presencia de una masa hipofisaria o de atrofia de la hipfisis apoya fuertemente un diagnstico de insuficiencia suprarrenal secundaria. Tratamiento El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria es similar al de la enfermedad de Addison. Cada caso vara en cuanto al tipo y grado de las deficiencias de hormonas corticosuprarrenales concretas. Generalmente no se requiere fludrocortisona, ya que se produce aldosterona. Estos pacientes evolucionan mejor con las dosis ms bajas de hidrocortisona que los pacientes con insuficiencia primaria. Durante una afeccin febril aguda o despus de un traumatismo, los pacientes que reciben corticosteroides para trastornos no endocrinos pueden necesitar dosis suplementarias para aumentar su produccin de hidrocortisona endgena. En el panhipopituitarismo deben tratarse adecuadamente las dems deficiencias hipofisarias (v. Trastornos del lbulo anterior, cap. 7 ). VIRILISMO SUPRARRENAL (Sndrome suprarrenogenital) Cualquier sndrome, congnito o adquirido, en el cual la secrecin excesiva de andrgenos suprarrenales causa una virilizacin. Sntomas y signos Los efectos dependen del sexo y de la edad del paciente al comienzo de la enfermedad y son ms perceptibles en las mujeres que en los varones. En las mujeres adultas, el virilismo suprarrenal es causado por una hiperplasia suprarrenal o un tumor suprarrenal. En ambos casos, los sntomas y signos consisten en hirsutismo, calvicie, acn, voz grave, hipertrofia del cltoris, disminucin de tamao de las mamas y aumento de la musculatura. La libido puede aumentar. El hirsutismo (v. caps. 116 y 235 ) puede ser el nico signo en los casos leves. Diagnstico y tratamiento La TC o la RMN de la suprarrenal son tiles para descartar un tumor como causa del virilismo. Si no se encuentra un tumor, se puede obtener informacin importante mediante

una biopsia por aspiracin con aguja fina bajo gua radiogrfica o ecogrfica. La hiperplasia suprarrenal virilizante tarda es una variante de la hiperplasia suprarrenal congnita, y ambas son causadas por un defecto en la hidroxilacin de los precursores del cortisol. La deshidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEA-S) aumentan en la orina, la excrecin de pregnantriol suele elevarse y el cortisol libre urinario est reducido. En el plasma aumenta la DHEA, el DHEA-S, la 17-hidroxiprogesterona, la testosterona y la androstendiona. El diagnstico se confirma mediante la supresin de la excrecin urinaria de DHEA-S y pregnantriol con 0,5 mg de dexametasona v.o. cada 6 h. El tratamiento recomendado es la dexametasona en dosis de 0,5 a 1,0 mg v.o. al acostarse, pero incluso estas dosis pequeas pueden producir signos del sndrome de Cushing en algunos pacientes. Tambin puede utilizarse cortisol (25 mg/d) o prednisona (5 a 10 mg/d). A pesar de que la mayora de los sntomas y signos de virilismo desaparecen, el hirsutismo y la calvicie lo hacen ms despacio, la voz sigue siendo grave y la fertilidad puede deteriorarse. En contraste con el caso de la hiperplasia suprarrenal, la administracin de dexametasona no suprime la secrecin andrognica, o slo lo hace parcialmente, en los adenomas o en los adenocarcinomas virilizantes. El emplazamiento del tumor puede determinarse con la TC. El tratamiento requiere una suprarrenalectoma. El tumor secreta en algunos casos cantidades excesivas de andrgenos y de cortisol, causando un sndrome de Cushing con supresin de la secrecin de ACTH y atrofia de la suprarrenal del lado opuesto. Si ste es el caso, la hidrocortisona debe administrarse en los perodos preoperatorio y postoperatorio como se describe ms adelante. En el sndrome del ovario poliqustico (Stein-Leventhal) pueden observarse hirsutismo y virilizacin leves con hipomenorrea y elevacin de la testosterona plasmtica. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. SNDROME DE CUSHING SNDROME DE CUSHING Conjunto de anomalas clnicas debidas a exposicin crnica a cantidades excesivas de cortisol (el principal corticoide suprarrenal) o de corticoides afines. Etiologa La hiperfuncin de la corteza suprarrenal puede ser dependiente de la ACTH o ser independiente de la regulacin de la ACTH, por ejemplo, produccin de cortisol por un adenoma o un carcinoma corticosuprarrenal. La administracin teraputica de cantidades suprafisiolgicas de cortisol exgeno o de los anlogos sintticos afines suprime la funcin corticosuprarrenal e imita la hiperfuncin independiente de la ACTH. La hiperfuncin de la corteza suprarrenal dependiente de la ACTH puede deberse a: 1) hipersecrecin de ACTH por la hipfisis; 2) secrecin de ACTH por un tumor no hipofisario, como un carcinoma microcelular del pulmn (sndrome de la ACTH ectpica), o 3) administracin de ACTH exgena. Mientras que el trmino sndrome de Cushing se ha aplicado al cuadro clnico resultante del exceso de cortisol, con independencia de su causa, la hiperfuncin de la corteza suprarrenal causada por un exceso de ACTH hipofisaria se ha denominado frecuentemente enfermedad de Cushing, con el significado de una anomala fisiolgica concreta. Los pacientes con enfermedad de Cushing pueden tener un adenoma basfilo o un adenoma cromfobo de la hipfisis. Sntomas y signos Entre las manifestaciones clnicas se encuentra la facies de "luna llena" con un aspecto pletrico. Existe una obesidad del tronco con almohadillas grasas prominentes supraclaviculares y del dorso del cuello ("joroba de bfalo"), y las extremidades distales y los dedos suelen ser muy delgados. Existe atrofia y debilidad musculares. La piel es delgada y atrfica, con mala cicatrizacin de las heridas y facilidad de produccin de hematomas. Aparecen estras purpreas en el abdomen. Son frecuentes la hipertensin, los clculos renales, la osteoporosis, la intolerancia a la glucosa, una reducida resistencia a las infecciones y las perturbaciones psiquitricas. El cese del crecimiento lineal es caracterstico en los nios. Las mujeres suelen tener irregularidades menstruales. En los tumores suprarrenales, el aumento de la produccin de andrgenos, adems de cortisol, puede conducir a hipertricosis,

calvicie temporal y otros signos de virilismo en las mujeres. Diagnstico En condiciones normales, el cortisol plasmtico es de 5 a 25 g/dl (138 a 690 nmol/l) en las primeras horas de la maana (6,00 a 8,00) y disminuye gradualmente a <10 g/dl (<276 nmol/l) por la tarde (desde las 18,00 en adelante). Los pacientes con el sndrome de Cushing suelen tener niveles elevados del cortisol matutino y ausencia del descenso diurno normal en la produccin de cortisol, por lo que los niveles de cortisol plasmtico vespertinos son superiores a los normales y la produccin de cortisol est elevada. Las muestras aisladas de cortisol plasmtico pueden ser difciles de interpretar a causa de la secrecin episdica, que produce un amplio margen de valores normales. El cortisol plasmtico puede estar elevado falsamente en pacientes con aumentos congnitos de la globulina fijadora de corticosteroides, pero la variacin diurna es normal en esos pacientes. El cortisol libre urinario, la mejor determinacin de la excrecin urinaria (normal, de 20 a 100 g/24 h [55,2 a 276 nmol/ 24 h]), se eleva a >120 g/24 h (>331 nmol/24 h) en los pacientes con Cushing y slo est mnimamente aumentado en los pacientes obesos, en quienes es <150 g/24 h (<414 nmol/24 h). La prueba de la dexametasona se ha utilizado tradicionalmente en la deteccin selectiva del sndrome de Cushing. Se administra 1 mg de dexametasona por va oral a las 11 o las 12 de la noche y se determina el cortisol plasmtico a las 7 o las 8 de la maana siguiente. La mayora de los individuos normales suprimen el cortisol plasmtico matutino a 5 g/dl (138 nmol/l) despus esta prueba, mientras que casi todos los pacientes con sndrome de Cushing no hipofisario tendrn un ttulo de cortisol matutino de 9 g/dl (248 nmol/l) como mnimo y mantendrn su base de cortisol plasmtico en su valor original. La administracin oral de 0,5 mg de dexametasona cada 6 h durante 2 d ("dosis baja") a sujetos normales conduce a la inhibicin de la secrecin de ACTH. En consecuencia, el cortisol libre urinario disminuir por lo general a un 50% o menos del nivel previo al tratamiento; en cualquier caso a <10 g/24 h (<27,6 nmol/24 h) al segundo da. En los pacientes con enfermedad de Cushing, la secrecin de ACTH hipofisaria es relativamente resistente a la supresin, por lo tanto el cortisol libre urinario no descender de una forma normal. Cuando la dosis oral de dexametasona se aumenta a 2 mg cada 6 h durante 2 d Manual Diagnstico diferencial Si la prueba de la dexametasona sugiere como causa un tumor suprarrenal o el sndrome de la ACTH ectpica, entonces puede tomarse una decisin mediante el nivel de ACTH plasmtico. ste estar notablemente elevado en el sndrome de la ACTH ectpica (habitualmente >200 pg/ml), pero ser demasiado bajo como para poder medirlo en un sndrome de Cushing debido a un tumor suprarrenal, excepto en los raros casos en que un tumor suprarrenal produce ACTH. Los pacientes con enfermedad de Cushing suelen tener niveles plasmticos de ACTH moderadamente elevados (75 a 200 pg/ml). Los resultados de las pruebas de laboratorio que inclinan hacia la produccin ectpica de ACTH como causa del sndrome de Cushing son: alcalosis hipopotasmica con un K srico <3,0 mEq/l y HCO3 >30 mEq/l, cortisol >200 g/dl (>5.520 nmol/l) a las 9 de la maana y excrecin de cortisol libre urinario >450 g/24 h (>1.242 nmol/24 h). La prueba de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) (v. ms atrs, Datos de laboratorio, en Enfermedad de Addison) diferencia generalmente entre la hiperfuncin corticosuprarrenal asociada con la secrecin de la ACTH ectpica y los tumores suprarrenales hipersecretores, en los que no se produce ninguna respuesta, y la forma hipofisaria de la enfermedad de Cushing, en la cual la respuesta es normal o est aumentada. Sin embargo, esta prueba es desorientadora en ocasiones, dada la gran superposicin de las respuestas normales y anormales. Es muy valiosa si se combina con un resultado positivo de la prueba de supresin con dexametasona. Una vez establecida la hiperfuncin suprarrenal, la evaluacin del paciente con enfermedad de Cushing debe incluir tambin una TC y, preferentemente, una RMN para diagnosticar un tumor hipofisario. Si la presencia o la localizacin de un tumor hipofisario es dudosa, resulta

til explorar simultneamente el nivel de la ACTH en plasma procedente de los dos senos petrosos inferiores antes y despus de administrar 1 g/kg de peso corporal de CRH. Normalmente se obtiene la misma respuesta en ambos lados; el seno que drena un adenoma tiene un nivel de ACTH ms alto antes de la estimulacin que en el lado libre de tumor y una respuesta superior a la CRH. En los pacientes con ACTH ectpica ambos lados estn iguales y no responden a la CRH. Adems, es preciso buscar cuidadosamente los signos de unaneoplasia productora de ACTH no hipofisaria. La gammagrafa suprarrenal, tras ingerir el paciente colesterol marcado con yodo radiactivo, puede diferenciar una hiperplasia de un carcinoma o un adenoma; sin embargo, la TC de la regin suprarrenal (la RMN no es mejor que la TC en este caso) es el procedimiento de eleccin si las pruebas bioqumicas sugieren la presencia de un tumor suprarrenal. Los procedimientos y los criterios diagnsticos son los mismos en nios y en adultos, a excepcin de la preferencia por la RMN en las mujeres embarazadas para evitar la exposicin del feto a la radiacin. Hiperfuncin corticosuprarrenal en hepatopatas: En algunos pacientes con hepatopata crnica, en especial la asociada con el alcoholismo, puede presentarse un cuadro clnico similar al sndrome de Cushing. Las pruebas de laboratorio muestran un alto nivel de cortisol plasmtico, con una variacin diurna reducida. Las tasas de secrecin de cortisol son normales. El aumento de los niveles de cortisol plasmtico son en parte consecuencia de una disminucin de la capacidad del hgado para oxidar el cortisol a su metabolito activo, la cortisona, pero la persistencia de los niveles elevados de cortisol en plasma tambin implica una disminucin de sensibilidad del mecanismo de retroalimentacin del eje hipotlamohipfisissuprarrenales, el cual debera reducir la secrecin de ACTH, pero no lo hace. Una mejora de la funcin heptica puede corregir la anomala. Pueden ser de utilidad los bloqueantes de la actividad de los corticosteroides, como por ejemplo el ketoconazol. Tratamiento El tratamiento se dirige a corregir la hiperfuncin de la hipfisis o la corteza suprarrenal; el enfoque necesario depende de la anomala subyacente. Al principio debe apoyarse el estado general del paciente con la administracin adecuada de K y una alta ingesta proteica. Si las manifestaciones clnicas son graves, puede ser razonable bloquear la secrecin esteroidea con aminoglutetimida (250 mg v.o. 2/d) o con ketoconazol (400 mg/d aumentando a un mximo de 1.200 mg/d). Cuando la hipfisis es la fuente de una secrecin de esteroides excesiva, el abordaje estndar es realizar una exploracin transesfenoidal de la hipfisis y extirpar el tumor, si se encuentra alguno. Este procedimiento quirrgico es exigente y debe llevarse a cabo slo en centros experimentados. La operacin tiene xito aproximadamente en un 70% de los casos y da los mejores resultados en los microadenomas <1 cm de dimetro. Alrededor de un 20% de los tumores recidivan, y es ms probable que recurran los de mayor tamao que los pequeos. La reoperacin de un tumor recurrente suele tener xito. El embarazo no es una contraindicacin para la operacin. Si no se encuentra un tumor, algunos mdicos realizan una hipofisectoma, pero la mayora creen que el paso siguiente es la irradiacin con supervoltaje de la hipfisis, aplicando 40 a 50 Gy. En los nios, la irradiacin de la hipfisis puede reducir la secrecin de la hormona de crecimiento y a veces causar una pubertad precoz. En centros especiales suele tener xito la irradiacin con un haz de partculas pesadas que suministra alrededor de 100 Gy. La respuesta a la irradiacin puede necesitar varios meses. La suprarrenalectoma bilateral se reserva para los pacientes con hiperfuncin corticosuprarrenal de origen hipofisario que no responden a la exploracin hipofisaria (con posible adenomectoma) ni a la irradiacin; el resultado suele ser el restablecimiento de la funcin hipofisaria a la normalidad. La suprarrenalectoma exige la reposicin de los esteroides durante el resto de la vida del paciente, en la misma forma que la necesaria para la insuficiencia suprarrenal primaria. Tambin existe un grave riesgo de aparicin del sndrome de Nelson, que se presenta en un5 a un 10% de los pacientes sometidos a suprarrenalectoma por enfermedad de Cushing. El riesgo es menor en pacientes sometidos a irradiacin de la hipfisis y es muy bajo en pacientes >35 aos de edad en el momento de la operacin. En el sndrome de Nelson, la

hipfisis contina expandindose, y causa un notable aumento en la secrecin de ACTH y de hormona estimulante de los melanocitos, lo que produce una intensa hiperpigmentacin. Aunque la irradiacin puede detener el crecimiento continuado de la hipfisis en estos pacientes, muchos necesitan tambin una hipofisectoma. Las indicaciones de la hipofisectoma son las mismas que para cualquier tumor hipofisario: un aumento de tamao tal que el tumor comprima las estructuras vecinas, produciendo defectos del campo visual, presin sobre el hipotlamo u otras complicaciones. A menudo se realiza sistemticamente una irradiacin tras la hipofisectoma. Los tumores corticosuprarrenales se extirpan quirrgicamente. Los pacientes tienen que recibir suplementos de cortisol durante los perodos quirrgico y postoperatorio, puesto que las cortezas suprarrenales no tumorales estarn atrficas o inhibidas. Los adenomas benignos se pueden extirpar con xito por va laparoscpica. En casos de hiperplasia suprarrenal multinodular puede ser imprescindible la suprarrenalectoma bilateral. Incluso tras una presunta suprarrenalectoma total, se presenta una nueva proliferacin funcionante en torno a un tercio de los pacientes. Cuando es posible, el tratamiento del sndrome de la ACTH ectpica consiste en la extirpacin del tumor no hipofisario productor de ACTH. Por lo dems, en la mayora de los casos el tumor est diseminado y no puede ser extirpado. Los inhibidores de las suprarrenales, como la metirapona en dosis de 250 mg cuatro veces al da, combinada con aminoglutetimida en dosis de 250 mg dos veces al da v.o., aumentando a un mximo no superior a 2 g/d; o mitotano (o,p'-DDD) en dosis de 0,5 g cuatro veces al da v. o., aumentando a una dosis mxima total de 8 a 12 g/d, llegarn a controlar generalmente las alteraciones metablicas graves (p. ej., hipopotasemia) producidas por la hiperfuncin de la corteza suprarrenal. Cuando se emplea el mitotano, deben aadirse al tratamiento 20 mg/d de cortisol para proteger al paciente contra la abolicin completa de la secrecin de corticosteroides. Por otra parte, el ketoconazol (400 a 1.200 mg/d) bloquea probablemente mejor la sntesis de esteroides, aunque conlleva un riesgo de toxicidad heptica y, como el mitotano, puede causar sntomas addisonianos. Otra posibilidad consiste en bloquear los receptores de corticosteroides con mifepristona (RU 486). Esta sustancia aumenta el nivel de cortisol plasmtico, pero bloquea sus efectos. Los tumores causantes del sndrome de la ACTH ectpica responden a veces a los anlogos de la somatostatina de accin prolongada, como la octretida a dosis de 100 a 125 g por va subcutnea tres veces al da. La administracin de octretida durante >2 aos requiere un seguimiento cuidadoso, puesto que puede asociarse a una gastritis leve, formacin de clculos biliares, colangitis, ictericia y malabsorcin de vitamina B12. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. HIPERALDOSTERONISMO (Aldosteronismo) Sndrome clnico producido por un exceso de secrecin de aldosterona. La aldosterona es el mineralcorticoide ms potente producido por las suprarrenales. Causa retencin de Na y prdida de K. La aldosterona causa en el rin la transferencia de Na desde la luz del tbulo distal hacia las clulas tubulares en intercambio con K e hidrgeno. El mismo efecto se produce en las glndulas salivares, las glndulas sudorparas y las clulas de la mucosa intestinal y en los intercambios entre los lquidos intracelulares y extracelulares. La secrecin de aldosterona es regulada por el mecanismo de renina-angiotensina y en menor medida por la ACTH. La renina, una enzima proteoltica, se almacena en las clulas yuxtaglomerulares del rin. La reduccin del volumen y el flujo sanguneo en las arteriolas renales aferentes induce la secrecin de renina. La renina causa en el hgado la transformacin del angiotensingeno (una globulina 2) en angiotensina I, un polipptido de 10 aminocidos, el cual es convertido a angiotensina II (un polipptido de 8 aminocidos). La angiotensina II origina la secrecin de aldosterona y, en menor medida, la secrecin de cortisol y de desoxicorticosterona. La retencin de Na y agua producida por el aumento de la secrecin de aldosterona aumenta el volumen sanguneo y reduce la secrecin de renina. La aldosterona se determina mediante radioinmunoensayo. Sntomas y signos La hipersecrecin de aldosterona puede ocasionar hipernatremia, hiperclorhidria, hipervolemia y una alcalosis hipopotasmica que se manifiesta por episodios de debilidad,

parestesias, parlisis pasajeras y tetania. Son frecuentes una hipertensin diastlica y una nefropata hipopotasmica con poliuria y polidipsia. La excrecin de aldosterona con una ingesta alta de Na (>10 g/d) suele ser >200 g/d si existe un tumor. La restriccin de Na origina retencin de K. Se presentan a veces trastornos de la personalidad, hiperglucemia y glucosuria. En muchos casos, la nica manifestacin es una hipertensin leve o moderada. Diagnstico Una prueba til consiste en administrar espironolactona a dosis de 200 a 400 mg/d v.o., porque revierte las manifestaciones de la enfermedad, incluida la hipertensin, en el curso de 5 a 8 sem. (Esta reversin se produce rara vez en pacientes con hipertensin no debida a un aumento de la aldosterona.) Es til la determinacin de la renina plasmtica para el diagnstico, y suele realizarse por la maana con el paciente acostado, administrando 80 mg de furosemida v.o. y repitiendo la determinacin de renina despus de que el paciente haya estado de pie durante 3 h. En las personas normales habr un notable aumento de la renina en la posicin erecta, mientras que no ocurrir en el paciente con hiperaldosteronismo. Alrededor de un 20% de los pacientes con hipertensin esencial, que no tienen necesariamente un hiperaldosteronismo, presentan una renina baja que no responde a la bipedestacin. Pueden ser tiles las determinaciones de aldosterona plasmtica, ya sea en la periferia o bien despus de un cateterismo de las venas suprarrenales. El diagnstico depende, por tanto, de la demostracin de un aumento de secrecin de aldosterona en orina y sangre, de una expansin del espacio extracelular, como demuestra la falta de aumento de la renina plasmtica en bipedestacin, y de las anomalas del K sealadas. En estos casos la TC descubre a menudo un pequeo adenoma. La RMN no mejora la capacidad diagnstica. En la tabla 9-2 se muestran las principales diferencias entre los aldosteronismos primario y secundario. Tratamiento Una vez realizado el diagnstico de aldosteronismo primario, deben explorarse ambas glndulas en busca de posibles adenomas mltiples. Puede ser imprescindible disecar la glndula para demostrar la presencia del tumor. El pronstico es bueno en el aldosteronismo manifiesto cuando se puede delimitar un adenoma solitario. En esos casos puede ser posible la extirpacin por va laparoscpica. Tras la extirpacin de un adenoma productor de aldosterona todos los pacientes tienen una reduccin de la PA; la remisin completa se produce en un 50 a 70% de los casos. Si hay hiperplasia suprarrenal e hiperaldosteronismo, alrededor del 70% de los casos siguen siendo hipertensos, aunque hay una disminucin de la PA en la mayora de los enfermos. El hiperaldosteronismo en estos pacientes se puede controlar generalmente con espironolactona, empezando con 300 mg/d y disminuyendo a una dosis de mantenimiento, generalmente unos 100 mg/d, en el curso de un mes, o canrenato potsico, empezando por 200 mg/d y reduciendo progresivamente la dosis a lo largo de 3 meses hasta una dosis de mantenimiento de unos 100 mg/d. Es necesario un tratamiento antihipertensivo adicional aproximadamente en la mitad de los pacientes (v. cap. 199 ). Rara vez es necesaria la suprarrenalectoma bilateral. En el aldosteronismo normopotasmico son difciles el diagnstico y la confirmacin, y la exploracin quirrgica puede ser infructuosa. Aldosteronismo secundario El aldosteronismo secundario, un aumento de la produccin de aldosterona por la corteza suprarrenal causado por estmulos originados fuera de la glndula, es similar al trastorno primario y est relacionado con la hipertensin y los trastornos edematosos (p. ej., insuficiencia cardaca, cirrosis con ascitis, sndrome nefrtico). Se cree que el aldosteronismo secundario presente en la fase acelerada de la hipertensin se debe a la hipersecrecin de renina secundaria a la vasoconstriccin renal. El hiperaldosteronismo tambin se observa en la hipertensin debida a una enfermedad obstructiva de la arteria renal (p. ej., ateroma, estenosis). Este hiperaldosteronismo es causado por la reduccin del flujo sanguneo en el rin afectado. La hipovolemia, que es frecuente en los trastornos edematosos, en especial durante el tratamiento diurtico, estimula el mecanismo de la renina-angiotensina, con hipersecrecin de aldosterona. Las tasas de secrecin pueden ser

normales en la insuficiencia cardaca, pero el flujo sanguneo y el metabolismo hepticos estn reducidos, de modo que los niveles circulantes de la hormona son altos.