https://www.youtube.com/watch?

v=Jn8P5TZB8UM
Acidemia propinoica Enfermedad gentica humana, causada por la deficiencia de enzima propionil-CoA-carboxilasa (PCC), enzima mitocondrial dependiente de biotina. La PCC cataliza la fijacin ATP dependiente de CO2 a propionil-CoA para formar D-metilmalonilCoA, el cual se isomeriza a Succinil-CoA entrando en le ciclo tricarboxlico. De esta manera se cataboliza el cido propionico derivado de la flora intestinal, del catabolismo de aminocidos esenciales como valina, isolucina, metionina y treonina, de los cidos grasos de cadena impar y de la cadena lateral de colesterol. La carboxilacin del propionil-CoA se realiza en dos pasos: a) El bicarbonato se une al N-urenico del complejo apoenzima biotina, formandose un intermediario carboxibiotinaapoencima (en este primer paso se requiere ATP y Mg2+) y, b) Este complejo reacciona con el propionil-CoA y transfiere el grupo carboxilo desde la biotina al segundo carbono del propionil-CoA formando D-metilmalonil-CoA, la molcular de biotina es directamente responsable de la transferencia del grupo carboxilo.

Datos clnicos La expresin clnica de la enfermedad es muy variable y la mayora de los pacientes presentan los primeros sntomas clnicos, durante el periodo neonatal con una sintomatologa inespecfica que incluye cetoacidosis metablica severa, rechazo a la alimentacin, vmitos, letargias, hipotona y convulsiones, estos pacientes generalmente fallecen los primeros das de vida. Existe otro grupo menos numeroso de afectados, en los que la presentacin de los sntomas ocurren durante los primeros aos de vida (forma tarda) con una sintomatologa similar, aunque en general tienen un curso clnico ms suaveque los de presentacin neonatal. A lo largo de su vida, los individuos afectados sufren infecciones de repeticin, probablemente resultado de una nutricin deficiente y de disfunciones del sistema inmunolgico. Se han descrito graves alteraciones hematolgicas. Lo que repercute

en la especial predisposicin de estos pacientes en infecciones virales y/o bacterianas. Los nios que sobreviven a crisis metablicas muy prolongadas suelen sufrir dao cerebral, en la autopsia de algunos pacientes se ha observado atrofia cerebral y una gran variedad de alteraciones histolgicas que incluyen desmielinizacin, degeneracin espongiforme y presencia de clulas del tipo Alzheimer II.

Diagnstico

El diagnstico de este estado puede hacerse basndose en los datos clnicos. Debe sospecharse en los nios muy enfermos, que pueden tener o no una afeccin del sistema nervioso central. El diagnstico debe ser siempre confirmado qumicamente por la determinacin cuantitativa de la concentracin de cido propinico y sus metabolitos derivados, en sangre y orina, no obstante los estudios de la actividad del PCC en leucocitos y fibroblastos son requeridos para un definitivo diagnstico. Hasta el momento se ha descrito la excrecin de ms de una docena de metabolitos derivados del propionil-CoA, entre todos ellos los cidos propinicos, 3-hidroxipropinico, y metilcitrato son los mayoritarios, stos aparecen en la orina de pacientes, incluso en situacin clnica estable. Algunas caractersticas bioqumicas y clnicas de estos pacientes podran explicarse por los efectos inhibitorios del acmulo intramitocondral de alcil-CoA steres (propionil CoA) y cidos libres. La hiperglicemia puede ser producida por la inhibicin del transporte de glicina mitocondrial o por la inhibicin del sistemas de glicina sintetasa. La hiperaminemia produce graves anomalas en el electroencefalograma (EEG), atrofia cortical y en general, diversas secuelas neurolgicas, compatibles con la toxicidad del amonio en cerebro. Se ha propuesto que el acmulo intramitocondrial de propionil-CoA inhibe la enzima N-acetilglutamato sintetasa, y como consecuencia de la disminucin del N-acetilglutamato, activador del enzima carbonil fosfato sitetasa, se altera el normal funcionamiento del ciclo de la urea. Por otro lado se han descrito varias tcnicas para el diagnstico prenatal de la enfermedad que puede llevarse a cabo mediante la medida de metilcitrato en fluido amnitico y por determinacin enzimtica en tejido fetal. Asimismo, a medida que se vaya identificando las mutaciones causantes de enfermedad, el anlisis gentico se emplear como mtodo de diagnstico pre y postnatal. Tambin se ha descrito la utilidad del anlisis molecular en el diagnstico prenatal de cido propionico en los pacientes con defectos en la subunicad beta-PCC.

Tratamiento La deficiencia de la enzima PCC provoca la intolerancia del cido propinico y por lo tanto a sus precursores los aminocidos esenciales, los cidos grasos de cadena impar y la cadena lateral del colesterol. El tratamiento diettico debe ir encaminado a la eliminacin de la dieta de estos elementos. Se ha utilizado dietas bajas en proteinas y suplementadas con vitamnas y oligoelementos. En los ltimos aos se ha comprobado el efecto beneficioso de la administracin de carnitina. Debido a los efectos txicos de la acumulacin intramitocondrial de propionil-CoA, la administracin de carnitina ayuda a la eliminacin del exceso de estos metabolitos con propionilcarnitina, y mantiene las reservas de carnitina libre en tejidos, evitando su deficiencia. Todas estas pautas terapeticas ayudan a minimizar el nmero de crisis cetoacidticas se tratan energicamente sometiendo al paciente a una exaguinotransfusin, dilisis pertonal o hemodilisis para eliminar totalmente los metabolitos txicos. 10. Leucina. La leucina, uno de los aminocidos de cadena ramificada, se convierte en HMG-CoA en un conjunto de reacciones que comprenden una transaminacin, dos oxidaciones, una carboxilacion y una hidratacin. La HMG-CoA se convierte posteriormente en acetil-CoA y acetoacetato por la HMG-CoA liasa. lsoleucina y valina. Las primeras cuatro reacciones de la degradacin de isoleucina y valina son idnticas. Inicialmente, ambos aminocidos experimentan reacciones de transaminacin para formar -ceto--metilvalerato y -cetoisovalerato, respectivamente. Sigue luego la formacin de derivados de CoA y reacciones de descarboxilacin oxidativa, oxidacin y deshidratacin. El producto de la ruta de la isoleucina, posteriormente se hidrata, deshidrogena y rompe para formar acetil-CoA y propionil-CoA. En la ruta de degradacin de la valina, el intermediario -cetocido se convierte en propionil-CoA tras hidratarse un doble enlace y eliminarse la CoA por hidrJisis. Tras la formacin de un aldehdo por la oxidacin del grupo hidroxilo, se produce la propionil-CoA al formarse un nuevo tioster durante una descarboxilacin oxidativa.

Acidemia metilmalnica Normalmente, el cido metilmalnico se forma a partir de la metilmalonil-CoA, que es el producto de una reaccin catalizada por la propionil-CoA-carboxilasa, en la que la molcula del cido propinico fija dixido de carbono. El metilmalonil-CoA existe en dos formas ismeras que son interconvertibles por accin de una racemasa. Una de ellas es convertida en succinil-CoA por accin de la metilmalonil-CoA-mutasa, e ingresa a continuacin en el ciclo del cido ctrico. Esta va constituye una ramificacin del metabolismo de los amincidos, de las grasas y de los hidratos de carbono. Los aminocidos isoleucina, valina, metionina y treonina son catabolizados por esta va, y todos ellos son precursores del cido metilmalnico en la especie humana. En la actualidad se sabe que la acidemia metilmalnica corresponde por lo menos a tres enfermedades distintas: Acidemia metilmalnica (mut). La existencia de cido metilmalnico en la orina sugiere la presencia de una alteracin de la metilmalonil-CoA-isomerasa. Al parecer, los pacientes que no responden a la vitamina B12, presentan una alteracin de la apoenzima de la mutasa. Acidemia metilmalnica (cbl A). Los pacientes que responden a la vitamina B12 presentan una alteracin de la sntesis de la coenzima activa 5-desoxiadenosil cobalamina a partir de la vitamina B12. Acidemia metilmalnica (cbl B). En la que se presenta una alteracin de la actividad de la tetrahidrofolato metiltransferasa.

Datos clnicos El cuadro clnico es un sndrome de hiperglucinemia cettica. Los episodios de cetosis y de acidosos pueden aparecer en un poca muy temprana de la vida y puede originar el coma y la muerte. Uno de los signos ms notables es la neutropenia. Tambin puede existir una trombocitopenia. Estos pacientes presentan generalmente osteoporosis. En la mayora de los casos existe un retraso mental. Las infecciones son frecuentes y pueden dar lugar a una acidosis potencialmente mortal. Algunos enfermos presentan infecciones crnicas por monilias. Los erotrocitos son normales, sin que exista megaloblastosis. El retraso del crecimeinto es muy visible. Tambin se han observado convulsiones y alteraciones del electroencefalograma.