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Gonzales-Escalante, Edgar Metalo--lactamasas: el fin de los -lactmicos? Revista Peruana de Epidemiologa, vol. 16, nm. 3, septiembre-diciembre, 2012, pp. 01-08 Sociedad Peruana de Epidemiologa Lima, Per
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=203125431002

Revista Peruana de Epidemiologa, ISSN (Versin electrnica): 1609-7211 revista@rpe.epiredperu.net Sociedad Peruana de Epidemiologa Per

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EPIDEMIOLOGA

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Metalo--lactamasas: el fin de los -lactmicos?
Metallo--lactamases: the end of -lactams?
Edgar Gonzales-EscalanteA

RESUMEN
Uno de los grupos de antibiticos ms importantes, es el grupo de los -lactmicos. Para ejercer su accin antimicrobiana los -lactmicos requieren penetrar la pared celular y atacar las Protenas Ligadoras de Penicilinas (Penicilin Binding Proteins: PBP). El mecanismo ms utilizado por los bacilos Gram negativos para adquirir resistencia a -lactmicos, es la inactivacin de las drogas por las enzimas -lactamasas. La produccin de -lactamasas tipo carbapenemasas es un mecanismo de resistencia de gran importancia. Estas enzimas, codificadas por genes que en su mayora estn localizados en elementos genticos tales como los integrones o insertados en elementos mviles como transposones y plsmidos, se han extendido rpidamente entre los agentes patgenos de importancia clnica, como Enterobacterias, P. aeruginosa y A. baumanii. Las metalo--lactamasas (ML) pertenecientes al grupo B de Ambler y el grupo 3 de Bush, poseen cuatro caractersticas principales: (i) Poseen actividad contra los carbapenemes, (ii) No hidrolizan los monobctamicos como el aztreonam, (iii) Son inhibidas por quelantes como el EDTA o el Mercapto acetato de Sodio; y (iv) Requieren cationes divalentes, generalmente Zn+2 como cofactor para su actividad cataltica. La aproximacin de un disco conteniendo un agente quelante a uno que contiene un carbapeneme podra resultar una herramienta til para la deteccin de MLs. El efecto sinrgico entre los carbapenemes [imipenem (IPM) y/o meropenem (MEN)] y el agente quelante sera indicativo de la presencia de ML. La aparicin de metalo--lactamasas como una amenaza sustancial a la salud debe impulsar a las autoridades de salud para formular un plan de contencin, para su implementacin a nivel nacional. Este plan debe asegurar la deteccin temprana de casos, la vigilancia permanente de brotes y una estrategia en entornos con presencia espordica o ausencia completa de productores metalo--lactamasa.

PALABRAS CLAVE: Bacteria gram negativa, Resistencia a carbapenemes, Metalo--lactamasa, Integrones.

INTRODUCCIN
no de los grupos de antibiticos ms importantes, histrica y clnicamente, es el grupo de los -lactmicos, el mismo incluye a las penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenemes y monobactmicos, entre otros antibiticos. De un modo general se sabe que los -lactmicos actan inhibiendo la ltima etapa de la sntesis de peptidoglucano a partir de la inhibicin de la transpeptidasa, conocida esta como protenas ligadoras de penicilina (Penicilin Binding Proteins, PBP).1 Para ejercer su accin antimicrobiana los -lactmicos requieren penetrar la pared celular y atacar las PBP, en el caso de los gram positivos este proceso es facilitado por la presencia de una gran cantidad de peptidoglicano el cual posee una caracterstica ms hidroflica. En tanto para algunos gram negativos este proceso se torna ms difcil, puesto que presenta lipopolisacridos en su membrana externa lo que dificulta la penetracin del frmaco, adems de esto, algunos gram negativos (ej. P. aeruginosa) carecen de porinas de alta permeabilidad que permitan el ingreso del frmaco dentro de la clula.2,3

La resistencia a los antibiticos -lactmicos se puede atribuir a cuatro mecanismos diferentes: (i) inactivacin enzimtica de la droga, (ii) alteracin del sitio blanco, (iii) incapacidad de la droga de alcanzar su sitio blanco debido a modificacin de las porinas a nivel de la pared celular y (iv) eflujo de la droga una vez que ingresa. El mecanismo ms utilizado por los bacilos Gram negativos para adquirir resistencia a penicilinas y -lactmicos en general, ya sea que esto ocurra de manera natural o adquirida, es la inactivacin de las drogas por las enzimas -lactamasas, que abren el anillo de las penicilinas y dems -lactmicos entre los tomos de C y N para formar compuestos inactivos.4 La des-represin, la hiperproduccion o la expresin constitutiva de la
(A) Laboratorio de Microbiologa, Servicio de Patologa Clnica del Instituto Nacional De Salud Del Nio, Lima, Per. Correspondencia a Edgar Gonzales-Escalante: egones_5@hotmail.com Recibido el 27 de setiembre de 2012 y aprobado el 19 de octubre de 2012. Cita sugerida: Gonzales-Escalante E. Metalo--lactamasas: el fin de los -lactmicos? Rev peru epidemiol 2012; 16 (3) [8 pp.]

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-lactamasa AmpC produce una reduccin de la sensibilidad a las penicilinas y cefalosporinas; la alteracin de las bombas de eflujo, como por ejemplo de la bomba MexAB-OprM comprometen la sensibilidad a varias familias de antibiticos simultneamente, como las penicilinas, cefalosporinas, quinolonas y meropenem. Las alteraciones en la permeabilidad debido a mutaciones en los genes que codifican para las porinas presentes en membrana externa son importantes en la resistencia a carbapenemas; la perdida de OprD, una porina utilizada por las carbapenemes y no por otros lactmicos, para su penetracin en la clula, se asocia con resistencia al imipenem y con sensibilidad reducida al meropenem.5-7 La produccin de -lactamasas tipo carbapenemasas es un mecanismo de resistencia de gran importancia en bacilos gram negativos, observndose que los aislamientos productores en general resultan resistentes no slo a imipenem y meropenem, sino tambin a otros antibiticos -lactmicos que se utilizan para el tratamiento antimicrobiano. Estas enzimas, codificadas por genes que en su mayora estn localizados en elementos genticos tales como los integrones o insertados en elementos mviles como transposones y plsmidos, se han extendido rpidamente entre los agentes patgenos de importancia clnica, como Enterobacterias, P. aeruginosa y A. baumanii. Por otra parte, la propagacin de clones que producen carbapenemasas es un factor importante en la disminucin de la susceptibilidad a estos frmacos. Esta realidad hace que la deteccin precoz de aislamientos productores de carbapenemasas sea una tarea importante para los

laboratorios clnicos de todo el mundo, pues la correcta prescripcin de antibiticos influye en el xito del tratamiento y ayuda en la reduccin de las tasas de infeccin. Los carbapenmicos imipenem y meropenem son los frmacos de eleccin para tratamiento de las infecciones causadas por bacterias multiresistentes, sin embargo, la frecuencia de aislamientos resistentes a estos medicamentos se ha incrementado considerablemente en todo el mundo y en Amrica Latina incluyendo Per donde la prevalencia de infecciones por aislamientos resistentes a los carbapenmicos ha crecido ms rpidamente que en otras regiones.

METALO- -LACTAMASAS
Las -lactamasas de las familias A, C y D de Ambler usan un residuo de serina en su sitio activo mientras que las metalo--lactamasas (ML) pertenecientes al grupo B de Ambler y 3 de Bush y Jacoby, poseen cuatro caractersticas principales: i) poseen actividad contra los carbapenemes, ii) no hidrolizan los monobctamicos como el aztreonam, iii) Son inhibidas por quelantes como el EDTA o el Mercapto acetato de Sodio; y iv) requieren cationes divalentes, generalmente Zn+2 como cofactor para su actividad cataltica. Adems de esto las ML no son inhibidas por los antibiticos suicidas (cido clavulnico, sulbactan y tazobactan) que bloquean la accin de las serino--lacamasas8,9 (Tabla 1).

TABLA 1: Clasificacin de las carbapenemasas.

Clase molecular* Enzimas (Grupo funcional) A (2f) Sme, IMI, NmcA

Inhibicin por
CLA EDTA -

ATM R

Microorganismos Serratia marcscens Enterobacter cloacae Enterobacterias Enterobacterias Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Bacteroides. fragilis Aeromonas hydrophila Bacillus cereus Enterobacterias Pseudomonas spp. BNF Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa Enterobacterias

Localizacin gentica Crom

KPC GES

+ +

R R

Pl Pl

B (3)

L1, CcrA, Cpha, BcII

S/R

Crom

IMP, SPM, SIM,

Pl (Crom)

D (2df)

OXA (OXA-48)

Crom, Pl

* Segn la clasificacin de Ambler. Segn la clasificacin de Bush y Jacoby, 2010. Puede aparecer resistente por la coexistencia con otros mecanismos de resistencia. Ocasionalmente de codificacin cromosmica. CLA, cido clavulnico; ATM, aztreonam; BNF, bacilos no fermentadores; Pl, plasmdica; Crom, cromosmica Adaptado de Ambler10 y Bush11

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Diversas familias de ML han sido identificadas hasta el momento y debido a sus caractersticas bioqumicas han sido divididas en tres subgrupos. El primero de ellos, el subgrupo 3a incluye enzimas con amplio espectro de hidrlisis para penicilinas, cefalosporinas e imipenem, muchas enzimas de este subgrupo necesitan de Zn+2 para desarrollar su actividad. El subgrupo 3b comprende enzimas que hidrolizan preferentemente carbapenemes siendo consideradas las verdaderas carbapenemasas, todas las enzimas de este subgrupo necesitan Zn+2 para su actividad y son inhibidas por el EDTA. El subgrupo 3c comprende enzimas que hidrolizan rpidamente ampicilina, este subgrupo se ha encontrado en Legionella.12,13 Las ML son producidas constitutivamente por algunas especies bacterianas como Bacillus cereus, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas sp. y Elizabethkingia meningoseptica y se ha conocido a partir de la dcada de los 90' nuevos genes que codifican ML, conocidos como ML mviles o adquiridos, que ya han sido descritos mundialmente en bacterias de importancia clnica como P. aeruginosa, Acinetobacter y algunas enterobacterias, pero estos estn localizados o asociadas generalmente a estructuras genticas mviles.12,13 Los genes dominantes de ML son aquellos que codifican las enzimas adquiridas IMP y VIM, cada uno con variantes allicas, luego han sido descritos los genes codificantes de enzimas SPM (Brasil), GIM (Alemania), SIM (Corea), AIM (Australia), KHM (Japn), NDM (India), DIM (Holanda) y TMB (Libia), estos segn se ha descrito, estn menos diseminados por el mundo. Breve cronologa de las Metalo--lactamasas:
La primera de estas enzimas fue identificada en 1966 por Kuwbara y Abraham en aislamientos de Bacillus cereus. Esta enzima cromosmica expresaba actividad cefalosporinasa pero era inhibida por EDTA.14 Entre la dcada de los 80' y 90' se descubrieron nuevas ML en

integrones y representa una nueva subfamilia que hidroliza preferentemente cefalosporinas. Al parecer, es exclusivo de P. aeruginosa ya que no ha sido detectado en otro microorganismo. La mayora de infecciones por P. aeruginosa productoras de SPM1 son causadas por un nico clon, ocasionando mltiples brotes intrahospitalarios.18
GIM-1 (por German imipenemase), fue aislada en Alemania en 2002, en un aislamiento de P. aeruginosa.19 Posteriormente fue descrita en Korea, en 2005, la enzima SIM-1 (por Seoul imipenemase), en un aislamiento de A. baumannii.20 En 2007 se publica una nueva ML, AIM (por Australia metallo--lactamase), aislada a partir de una P. aeruginosa.21 En 2008 en Japn, se detecta la enzima KHM-1 (por Kyorin Hachioji metallo--lactamase) en un aislamiento de Citrobacter freundii.22 En la India a inicios de 2009, se detecto NDM-1 (por Nueva Deli metallo--lactamase), en un aislamiento de Klebsiella pneumoniae.23 En Holanda, tambin en 2009, se detecto la enzima DIM-1 (por Dutch imipenemase), en un aislamiento de Pseudomonas stutzeri.24 Finalmente en 2009, se detecto en Libia la enzima TMB (por Tripoli metalo-b-lactamasa).25

EPIDEMIOLOGA EN AMRICA LATINA

En Brasil, SPM-1 es la principal metalo--lactamasa, pero tambin se ha reportado la presencia de IMP-1(en Enterobacteriaceae26 y bacilos no fermentadores27) IMP-16, y VIM-2 (ambos en P. aeruginosa28). La enzima SPM-1 fue primero descubierto en un aislamiento de P. aeruginosa en So Paulo, aos ms tarde se haba extendido por todo el pas con notable diferencias entre diferentes zonas geogrficas. El nico SPM-1 que se inform fuera de Brasil fue hallado en un aislamiento de P. aeruginosa en un paciente en Suiza que recibi la atencin primaria en Recife, Brasil.29 Hay escasos reportes en el resto de Amrica del Sur, esto a pesar de las altas tasas de resistencia a los carbapenmicos en el continente. Las enzimas IMP-1 (en Acinetobacter sp.), IMP-13, y VIM-11 (ambos en P. aeruginosa) se han encontrado en Argentina.30-32 En tanto la enzima VIM-2 fue detectada en Chile (P. fluorescens) y Venezuela (P. aeruginosa).31 Un brote de P. aeruginosa resistente a carbapenemes en Cali, Colombia,33 fue el primer informe de VIM-8, el gen VIM-2 fue detectado en P. aeruginosa en varias ciudades del pais.34 Las Metalo--lactamasas no son comunes en los Estados Unidos. El primer reporte fue el hallazgo del gen VIM-7, detectado en Texas en un aislamiento de P. aeruginosa; el primer brote nosocomial fue con la participacin VIM-235 y la primera aparicin de IMP en los EUA, IMP-18,36 se inform en P. aeruginosa. A principios de 2010, NDM-137 y VIM38 fueron reportados en Enterobacterias. En Canad, la primera metalo--lactamasa reportada fue IMP-7, una enzima que se encuentra en P. aeruginosa.39 Mientras que IMP-1540 e IMP-1841 se han encontrado en aislamientos clnicos de diferentes instituciones en Mxico. En algunos hospitales se han detectado aislamientos de P. aeruginosa productoras de IMP-15 o VIM-2.42 Tambin se ha encontrado VIM-2 en dos ailamientos de E. cloacae, y uno de K. oxytoca.43

Bacteroides fragilis, Aeromonas spp, Chryseobacterium spp y S. maltophilia. Afortunadamente a excepcin de S. maltohpilia dichos microorganismos no son frecuentemente asociados con infecciones hospitalarias, son en general patgenos oportunistas y los genes codificantes de las ML se encuentran en genes cromosmicos que no son fcilmente transmisibles.12,13
Las primeras resistencias transferibles a imipenem fueron detectadas en Japn, inicialmente en un aislamiento de P. aeruginosa en 1991 y luego en un aislamiento de Serratia marcescens en 1994. Denominadas IMP (por Imipenemasas o activa sobre imipenem). Hasta la realizacin de esta revisin han sido identificadas 38 variantes de IMP designadas IMP-1 a IMP38 (http://www.lahey.org/studies/ ); estas variantes allicas descritas pueden ser divergentes hasta en 22% de su estructura primaria.15 En 1997, en un aislamiento de P. aeruginosa en Italia se detect la presencia de otro gen codificante de ML localizado en un integrn. El producto gnico fue denominado VIM-1 por Verona integron-codified metallo--lactamase.16 Posteriormente, en Francia fue identificada la enzima VIM-2 tambin asociada a un integrn. Existen distintas variantes allicas de VIM descritas y pueden ser diferentes entre s hasta en 27% a nivel de su estructura primaria. Estas enzimas comprenden treinta y cuatro tipos designados VIM-1 a VIM-34 (http://www.lahey.org/studies/).17 En 2002 se reporta el primer gen originario de Sudamrica como parte del estudio SENTRY, el mismo fue detectado en Brasil en un aislamiento de P. aeruginosa y el producto gnico fue llamada SPM (por Sao Paulo metallo--lactamase), el gen blaSPM est localizado en el cromosoma bacteriano, no est asociado a

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Actualmente se est estudiando la presencia de estas enzimas en el Per y solo se han caracterizados algunos aislamientos, encontrndose la presencia de enzimas tipo IMP y VIM (datos por publicar). Aunque los resultados actuales representarn slo un pequeo grupo en nuestra regin, considerando la situacin . epidemiolgica no explorada, podra ser particular de cada institucin, hay que destacar la prevalencia (21%) de este marcador de resistencia en P. aeruginosa que present sensibilidad disminuida a los carbapenemes.

Los integrones poseen dos segmentos conservados, el 5'-CS (5' conserved segment) y el 3'-CS (3' conserved segment), separados por una regin variable que incluye los cassettes gnicos, los cuales son pautas de lectura abiertas que codifican diversas funciones.52 La regin 5'-CS codifica el gen de la integrasa (int) y adems presenta tres promotores: P, que permite la expresin de esta enzima; P1 (tambin llamado PANT) que permite la expresin de los cassettes gnicos insertados que normalmente carecen de promotor y P2, que frecuentemente es inactivo. A continuacin del gen de la integrasa encontramos una secuencia de reconocimiento de la integrasa para la integracin de los cassettes denominada attI (attachment site). El attI 1 requiere presentar como mnimo 40pb y como mximo 70pb para ser totalmente activo y posee una regin conservada de siete pares de bases en el lugar de la recombinacin, la cual tiene la secuencia GTTRRRY, donde R puede ser cualquier purina e Y cualquier pirimidina, aunque las bases que se encuentran con ms frecuencia son GTTAGGC. Esta secuencia la comparte con una regin llamada core situada en el attC de los cassettes gnicos.51,52 El extremo 3'-CS, en los integrones de las clases I, presenta tres pautas de lectura abiertas. La primera, qacE1, es un derivado truncado del gen qacE que confiere resistencia a amonios cuaternarios. La segunda pauta de lectura corresponde al gen sul1 que confiere resistencia a las sulfonamidas. La tercera pauta, orf5, no codifica ninguna funcin conocida hasta el momento.52,53 (Figura 1)

GENTICA DE LAS ML ADQUIRIDAS

La eficiencia con la cual la resistencia a los antimicrobianos se disemina entre las bacterias de la misma especie y/o entre especies y gneros distintos est relacionada a dos mecanismos de transferencia de genes de resistencia, uno vertical y el otro horizontal. En el primer caso, la transmisin acontece entre clulas madres para con clulas hijas, como resultado de la divisin celular. La transferencia horizontal a su vez, requiere otros elementos gnicos, tales como bacterifagos, plsmidos y transposones.44,45 Los plsmidos constituyen molculas extra-cromosomales de ADN de doble cadena que presentan capacidad autnoma de replicacin y pueden ser encontrados en prcticamente todos los tipos de bacterias. Estos elementos desempean papeles fundamentales para la adaptacin y evolucin bacteriana.46 En sntesis, durante este evento una bacteria donadora proyecta un pili que conecta a una bacteria receptora, luego el plsmido a ser transferido es replicado y transferido por el canal formado entre las dos bacterias. Algunos plsmidos son incapaces de iniciar la conjugacin, pero pueden ser transmitidos a otras bacterias si se asocian a plsmidos conjugativos.47,48 Integrones Los integrones fueron descritos por primera vez en 1980, aunque fueron definidos posteriormente por Hall y Collis como elementos que contienen determinantes genticos del sistema de recombinacin lugar-especifico, el cual reconoce y captura casettes gnicos mviles. El origen de estas estructuras es confuso y aunque existen varias hiptesis, los investigadores no han llegado todava a un acuerdo.49,50 Los integrones son unidades genticas capaces de capturar y movilizar genes denominados cassetes gnicos, sin embargo no presentan autonoma de movimiento, y se encuentran frecuentemente como parte de transposones, que pueden localizarse tanto en el cromosoma como en plsmidos conjugativos que le sirven como vehculos para su transmisin intra e interespecifica. Estas estructuras son responsables de la diseminacin horizontal de la resistencia bacteriana porque acumulan determinantes de resistencia a diversas clases de antimicrobianos.49,50 Existen diversas clases de integrones segn la secuencia de la integrasa (int), aunque los ms implicados en la diseminacin de la resistencia a los antibiticos y por ende los ms estudiados, son los de clase 1, 2 y 3; sin embargo este sistema de clases se ha ido dejando de lado, debido a la gran divergencia de integrasas descritas en los ms diversos microorganismos, lo que ha llevado a una clasificacin prctica basada en una variedad de criterios en dos grandes grupos: Iel de los llamados integrones de resistencia a antibiticos (a veces denominados integrones mviles), y II- el de los integrones presentes en el cromosoma bacteriano (tambin referidos como superintegrones) slo espordicamente asociados a determinantes de resistencia.51

FIGURA 1. Esquema de la estructura bsica de un integrn y de la adquisicin de cassettes genticos de resistencia.

Pc
Intl1 attl

P
sul1

P
orf5

qacE1

integrasa

PI
attC

Pc
Intl1 attl Casete 1

P
sul1

P
orf5

qacE1

PI
Extremo 5 conservado Zona variable Extremo 3 conservado

intI1: gen que codifica la integrasa clase 1; attI: sitio de recombinacin del integrn en el cual los cassettes son integrados; PI: promotor que transcribe la integrasa; PC: promotor que dirige la transcripcin de los cassettes integrados. attC: sitio de recombinacin del cassette gentico. Tomado de Gonzales et al.

DETECCIN
En la actualidad, no existe estandarizacin sobre las tcnicas ms eficaces de deteccin y caracterizacin preliminar de carbapenemasas potencialmente presentes en las diferentes especies, siendo la deteccin de la presencia de los genes codificantes el mtodo confirmatorio.54 Las ML catalizan la ruptura del anillo -lactmico usando uno o dos

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cationes divalentes (Zn2+), por lo que su actividad se inhibe en . presencia de agentes quelantes de iones, como el cido etilendiaminotetraactico (EDTA), cido Mercaptopropionico, Mercaptoetanol o Mercapto Acetato de sodio. La aproximacin del disco conteniendo un agente quelante a un disco conteniendo un carbapenem podra resultar una herramienta til para la deteccin de MLs. El efecto sinrgico entre los carbapenemes [imipenem (IPM) y/o meropenem (MEN)] y el agente quelante sera indicativo de la presencia de ML.55 Dado que las MLs son capaces de hidrolizar todos los antibiticos -lactmicos excepto monobactamas (Aztreonam), la sensibilidad a este antimicrobiano podra ser un buen predictor de la presencia de estas enzimas en microorganismos resistentes a todos los lactmicos, incluyendo IPM y MEN. Por el contrario, la resistencia a Aztreonam (AZT) en microorganismos resistentes a carbapenemes no descarta la presencia de ML.9,12 (Figuras 2 y 3) Basados en la caracterstica del EDTA de quelar los metales, se ha desarrollado la prueba de Etest, la cual adiciona imipenem a uno de los extremos y en el otro extremo imipenem mas EDTA. Esta metodologa es simple y practica; y puede ser utilizada en la bsqueda de aislamientos productores de ML. Por esta metodologa se considera la prueba positiva a la produccin de ML a aquella que presente una concentracin mnima inhibitoria (CIM) de imipenem asociado a EDTA tres diluciones menores al de imipenem solo.56 (Figura 4) Hasta el momento el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) no recomienda ninguna prueba para la deteccin de aislamientos productores de ML, ya que estos mecanismos de resistencia no son prevalentes en EUA. Sin embargo, ningn mtodo fenotpico ha sido suficientemente estandarizado o recomendado para la temprana deteccin de ML en el laboratorio de microbiologa en la atencin primaria. Pero, segn la experiencia se recomienda el uso de EDTA.57

FIGURA 3. Aislamiento clnico que presenta la prueba fenotpica positivo para la produccin de ML. El ensayo demuestra la distorsin y la ampliacin del halo de inhibicin del crecimiento de la bacterias ensayada en la regin donde hay difusin en agar del agente quelante (EDTA)

FIGURA 4. Resultado positivo para la produccin de ML por Etest. El MIC observado en el extremo que contiene solamente imipenem (IP) es 16g/ml, mientras que en el otro extremo, el imipenem asociado con EDTA muestra una CIM 1g/ml. Una diferencia en la MIC de ms de tres diluciones.

FIGURA 2: Representacin esquemtica de las distancias (1.5cm de centro a centro), sustratos y agente quelante sugerido para la deteccin fenotpica de aislamientos productores de MLs.

CAZ

Tomado de Walsh55
1.5 cm EDTA

1.5 cm

IPM

MEN

El nico mtodo que confirma la presencia de estas enzimas es la deteccin del gen codificante de la enzima. Para ello se puede emplear la amplificacin del gen codificante por Reaccin en Cadena de la Polimerasa (PCR). Un ensayo de deteccin por PCR fue publicado en 1996 por el la deteccin de bacterias gram-negativas productoras IMP-1,58 y de un sistema para la deteccin de integrones asociados a MLs fue descrito en 2003.59 Adems de la PCR convencional se podra utilizar PCR Multiplex, que identifica las cinco familias de ML adquiridas de importancia mdica: IMP, VIM, SPM, GIM y SIM.60

CAZ: ceftazidima; IPM: imipenem: MEN: meropenem; EDTA: cido etilendiaminotetraactico.

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CONCLUSIONES La prevalencia de aislamientos productores de ML en diferentes especies bacterianas, evidencia la real capacidad de diseminacin de estos en elementos gnicos, incrementndose a nivel mundial a un ritmo alarmante. Esto traera consigo un importante impacto clnico y las opciones teraputicas para los casos de infeccin intrahospitalaria por Pseudomonas, Acinetobacter y miembros de la familia Enterobacteriaceae podran ser ms que limitadas. Sin embargo, no hay informacin adecuada disponible todava sobre la manera de abordar este problema en el mbito clnico. Los datos clnicos son todava escasos y proceden de zonas donde son frecuentes estas enzimas, que no abarcan la creciente diversidad interna de metalo--lactamasa. La contencin de la propagacin de las metalo--lactamasa que producen los organismos se basa esencialmente en la aplicacin de medidas estrictas para el control de

la infeccin, lo que garantiza la deteccin rpida y precisa en el laboratorio de microbiologa clnica. Adems, como el intercambio de informacin gentica entre los microorganismos no deja de producirse, las medidas para racionalizar el uso de agentes antimicrobianos de amplio espectro tambin se debera aplicar con el fin de minimizar la seleccin de subpoblaciones bacterianas resistentes a carbapenmicos debido a la produccin de ML. La aparicin de metalo--lactamasas como una amenaza sustancial a la salud debe impulsar las autoridades de salud para formular un plan de contencin, para su implementacin a nivel nacional. Este plan debe asegurar la deteccin temprana de casos, la bsqueda y una estrategia en entornos con presencia espordica o ausencia completa de productores metalo--lactamasa.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. MANDELL G, DOLIN G, BENNETT J. ENFERMEDADES INFECCIOSAS, PRINCIPIOS Y PRCTICA. 5TA EDICIN ED. EDITORIAL MDICA PANAMERICANA; 2002. 2. CHAMBERS HF, SANDE MA. FRMACOS ANTIMICROBIANOS. EN: HARDMAN JG, LIMBIRD LE. GOLDMAN GILMAN. LAS BASES FARMACOLGICAS DE LA TERAPUTICA 9 ED. MC GRAW-HILL INTERAMERICANA, 2001: CAP 43. P. 757 776. 3. BURTON G, OSBORNE N, PEARSON M, SOUTHGATE R. THE -LACTAM ANTIBIOTICS, IN M. E. WOLFF (ED.), BURGERS MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, FIFTH ED, VOL. 4. JOHN WILEY SONS, INC., BETCHWORTH, SURREY, ENGLAND. 1997 P. 277363 4. LIVERMORE DM, BROWN DFJ. DETECTION OF LACTAMASE-MEDIATED RESISTANCE. J ANTIMICROB CHEMOTHER. 2001;48(SUPPL 1):59-64. 5. LIVERMORE DM. OF PSEUDOMONAS, PORINS, PUMPS AND CARBAPENEMS. J ANTIMICROB CHEMOTHER. 2001; 47(3):247-50. 6. LIVERMORE DM, WOODFORD N. CARBAPENEMASES: A PROBLEM IN WAITING? CURR OPIN MICROBIOL. 2000; 3(5):489-95. 7. LIVERMORE DM. -LACTAMASES IN LABORATORY AND CLINICAL RESISTANCE. CLIN. MICROBIOL. REV. 1995; 8(4): 557584 8. WALSH T, TOLEMAN M, POIREL L, NORDMANN P. METALLO--LACTAMASES: THE QUIET BEFORE THE STORM? CLIN MICROBIOL REV. 2005; 18: 306-325. 9. QUEENAN A, BUSH K. CARBAPENEMASES: THE VERSATILE BETALACTAMASES. CLIN MICROBIOL REV. 2007; 20: 440-58. 10. AMBLER RP. THE STRUCTURE OF -LACTAMASES. PHILOS. TRANS. R. SOC. LOND B BIOL. SCI. 1980; 289:321-331. 11. BUSH K, JACOBY G. UPDATED FUNCTIONAL CLASSIFICATION OF -LACTAMASES. ANTIMICROB. AGENTS. CHEMOTHER. 2010; 54:969-976. 12. RASMUSSEN BA, BUSH K. CARBAPENEMHYDROLYZING -LACTAMASES. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 1997;41(2):223-32 13. BEBRONE C. METALLO--LACTAMASES (CLASSIFICATION, ACTIVITY, GENETIC ORGANIZATION, STRUCTURE, ZINC COORDINATION) AND THEIR

SUPERFAMILY. BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY. 2007; 74: 1686-1701.

14. KUWABARA S, ABRAHAM EP. BIOCHEM. J. 1967; 103, 27 C. 15. WATANABE M, IYOBE S, INOUE M, MITSUHASHI S. TRANSFERABLE IMIPENEM RESISTANCE IN PSEUDOMONAS AERUGINOSA. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 1991; 35:14751. 16. LAURETTI L, RICCIO M, MAZZARIOL A, CORNAGLIA G, AMICOSANTE G, FONTANA R, ROSSOLINI G. CLONING AND CHARACTERIZATION OF BLAVIM, A NEW INTEGRON-BORNE METALLO-LACTAMASE GENE FROM A PSEUDOMONAS AERUGINOSA CLINICAL ISOLATE. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 1999; 43:1584-90. 17. POIREL L, NAAS T, NICOLAS D, COLLET L, BELLAIS S, CAVALLO JD, ET AL. CHARACTERIZATION OF VIM-2, A CARBAPENEM-HYDROLYZING METALLO-LACTAMASE AND ITS PLASMID- AND INTEGRONBORNE GENE FROM A PSEUDOMONAS AERUGINOSA CLINICAL ISOLATE IN FRANCE. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2000; 44:8917. 18. TOLEMAN MA, SIMM AM, MURPHY TA, GALES AC, BIEDENBACH DJ, JONES RN, ET AL. MOLECULAR CHARACTERIZATION OF SPM-1, A NOVEL METALLO-LACTAMASE ISOLATED IN LATIN AMERICA: REPORT FROM THE SENTRY ANTIMICROBIAL SURVEILLANCE PROGRAMME. J ANTIMICROB CHEMOTHER. 2002, 50:6739. 19. CASTANHEIRA M, TOLEMAN MA, JONES RN, SCHMIDT FJ, WALSH TR. MOLECULAR CHARACTERIZATION OF A -LACTAMASE GENE, BLAGIM-1, ENCODING A NEW SUBCLASS OF METALLOBETALACTAMASE. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2004; 48:465461. 20. LEE K, YUM JH, YONG D, LEE HM, KIM HD, DOCQUIER JD, ET AL. NOVEL ACQUIRED METALLO-LACTAMASE GENE, BLASIM-1, IN A CLASS 1 INTEGRON FROM ACINETOBACTER BAUMANNII CLINICAL ISOLATES FROM KOREA. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2005; 49:448591. 21. YONG D, RITCHIE B, PRATT R, TOLEMAN M, WALSH T. A NOVEL SUB-GROUP METALLO-LACTAMASE (ML), AIM-1 EMERGES IN PSEUDOMONAS AERUGINOSA (PSA) FROM AUSTRALIA. 47 TH ICAAC, CHICAGO, USA 2007; C1-593.

22. SEKIGUCHI J, MORITA K, KITAO T, WATANABE N, OKAZAKI M. KHM-1, A NOVEL PLASMID-MEDIATED METALLO--LACTAMASE FROM A CITROBACTER FREUNDII CLINICAL ISOLATE. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2008; 52: 419497 23. YONG D, TOLEMAN M, GISKE C, CHO H, SUNDMAN K, LEE K, WALSH T. CHARACTERIZATION OF A NEW METALLO--LACTAMASE GENE, BLANDM1, AND A NOVEL ERYTHROMYCIN ESTERASE GENE CARRIED ON A UNIQUE GENETIC STRUCTURE IN KLEBSIELLA PNEUMONIAE SEQUENCE TYPE 14 FROM INDIA ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2009; 53: 5046 54. 24. POIREL L, RODRGUEZ-MARTNEZ JM, AL NAIEMI N, DEBETS-OSSENKOPP YJ, NORDMANN P. CHARACTERIZATION OF DIM-1, AN INTEGRONENCODED METALLO--LACTAMASE FROM A PSEUDOMONAS STUTZERI CLINICAL ISOLATE IN THE NETHERLANDS ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER. 2010; 54:2420-2424 25. SALABI AE. NOVEL SUBCLASE OF A GROUP B1 METALLO--LACTAMASE, TMB-1, IN CLINICAL AND NON-CLINICAL GRAM-NEGATIVE BACTERIA FROM LIBYA. 49TH INTERSCIENCE CONFERENCE IN ANTIMICROBIAL AGENTES AND CHEMOTHERAPY (49TH ICAAC). SAN FRANCISCO, CA, USA, 2009. N. C11365. 26. LINCOPAN N, MCCULLOCH JA, REINERT C, CASSETTARI VC, GALES AC, MAMIZUKA EM. FIRST ISOLATION OF METALLO--LACTAMASE-PRODUCING MULTIRESISTANT KLEBSIELLA PNEUMONIAE FROM A PATIENT IN BRAZIL. J CLIN MICROBIOL 2005; 43: 51619. 27. PICO RC, POIREL L, GALES AC, NORDMANN P. DIVERSITY OF -LACTAMASES PRODUCED BY CEFTAZIDIME-RESISTANT PSEUDOMONAS AERUGINOSA
ISOLATES CAUSING BLOODSTREAM INFECTIONS IN

BRAZIL. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2009; 53: 390813. 28. MENDES RE, TOLEMAN MA, RIBEIRO J, SADER HS, JONES RN, WALSH TR. INTEGRON CARRYING A NOVEL METALLO--LACTAMASE GENE, BLAIMP-16, AND A FUSED FORM OF AMINOGLYCOSIDE-RESISTANT GENE AAC(6')-30/AAC(6')-IB': REPORT FROM THE SENTRY ANTIMICROBIAL SURVEILLANCE PROGRAM. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2004; 48: 4693702.

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Gonzales-Escalante E. Metalo--lactamasas: el fin de los -lactmicos?

Revisin
Review

29. SALABI AE, TOLEMAN MA, WEEKS J, BRUDERER T, FREI R, WALSH TR. FIRST REPORT OF THE METALLO-LACTAMASE SPM-1 IN EUROPE. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2010; 54: 582. 30. PASTERAN F, FACCONE D, PETRONI A, ET AL. NOVEL VARIANT BLAVIM-11 OF THE METALLO-LACTAMASE BLAVIM FAMILY IN A GES-1 EXTENDEDSPECTRUM--LACTAMASE-PRODUCING PSEUDOMONAS AERUGINOSA CLINICAL ISOLATE IN ARGENTINA. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2005; 49: 47475. 31. JONES RN, BIEDENBACH DJ, SADER HS, FRITSCHE TR, TOLEMAN MA, WALSH TR. EMERGING EPIDEMIC OF METALLO--LACTAMASE-MEDIATED RESISTANCES. DIAGN MICROBIOL INFECT DIS 2005; 51: 7784. 32. SANTELLA G, POLLINI S, DOCQUIER JD, MEREUTA AI, GUTKIND G, ROSSOLINI GM, RADICE M. INTERCONTINENTAL DISSEMINATION OF IMP-13PRODUCING PSEUDOMONAS AERUGINOSA BELONGING IN SEQUENCE TYPE 621. J CLIN MICROBIOL 2010; 48: 434243. 33. CRESPO MP, WOODFORD N, SINCLAIR A, KAUFMANN ME, TURTON J, GLOVER J, ET AL. OUTBREAK OF CARBAPEN-RESISTANT PSEUDOMONAS AERUGINOSA PRODUCING VIM-8, A NOVEL METALLO-LACTAMASE, IN A TERTIARY CARE CENTER IN CALI, COLOMBIA. J CLIN MICROBIOL 2004; 42: 5094101. 34. VILLEGAS MV, LOLANS K, OLIVERA MR, SUAREZ CJ, CORREA A, QUEENAN AM, QUINN JP, FOR THE COLOMBIAN NOSOCOMIAL RESISTANCE STUDY GROUP. FIRST DETECTION OF METALLO--LACTAMASE VIM-2 IN PSEUDOMONAS AERUGINOSA ISOLATES FROM COLOMBIA. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2006; 50: 22629. 35. LOLANS K, QUEENAN AM, BUSH K, SAHUD A, QUINN JP. FIRST NOSOCOMIAL OUTBREAK OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA PRODUCING AN INTEGRON-BORNE METALLO--LACTAMASE (VIM-2) IN THE UNITED STATES. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2005; 49: 353840. 36. HANSON ND, HOSSAIN A, BUCK L, MOLAND ES, THOMSON KS. FIRST OCCURRENCE OF A PSEUDOMONAS AERUGINOSA ISOLATE IN THE UNITED STATES PRODUCING AN IMP METALLO--LACTAMASE, IMP-18. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2006; 50: 227273. 37. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC). DETECTION OF ENTEROBACTERIACEAE ISOLATES CARRYING METALLO--LACTAMASEUNITED STATES, 2010. MMWR MORB MORTAL WKLY REP 2010; 59: 750. 38. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC). UPDATE: DETECTION OF A VERONA INTEGRONENCODED METALLO--LACTAMASE IN KLEBSIELLA PNEUMONIAUNITED STATES, 2010. MMWR MORB MORTAL WKLY REP 2010; 59: 1212. 39. GIBB AP, TRIBUDDHARAT C, MOORE RA, LOUIE TJ, KRULICKI W, LIVERMORE DM, PALEPOU MFI,

WOODFORD N. NOSOCOMIAL OUTBREAK OF CARBAPENEM-RESISTANT PSEUDOMONAS AERUGINOSA WITH A NEW BLAIMP ALLELE, BLAIMP-7. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2002; 46: 25558. 40. GARZA-RAMOS U, MORFIN-OTERO R, SADER HS, JONES RN, HERNNDEZ E, RODRIGUEZ-NORIEGA E, SANCHEZ A, CARRILLO B, ESPARZA-AHUMADA S, SILVA-SANCHEZ J. METALLO--LACTAMASE GENE BLAIMP-15 IN A CLASS 1 INTEGRON, IN95, FROM PSEUDOMONAS AERUGINOSA CLINICAL ISOLATES FROM A HOSPITAL IN MEXICO. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2008; 52: 294346. 41. GARZA-RAMOS U, TINOCO P, SILVA-SANCHEZ J, MORFIN-OTERO R, RODRIGUEZ-NORIEGA E, LEONGARNICA G, ET AL. METALLO--LACTAMASE IMP-18 IS LOCATED IN A CLASS 1 INTEGRON (IN96) IN A CLINICAL ISOLATE OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA FROM MEXICO. INT J ANTIMICROB AGENTS 2008; 31: 7880. 42. QUINONES-FALCONI F, GALICIA-VELASCO M, MARCHIARO P, MUSSI MA, BALLERINI V, VILA AJ, ET AL. EMERGENCE OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA STRAINS PRODUCING METALLO--LACTAMASES OF THE IMP-15 AND VIM-2 TYPES IN MEXICO. CLIN MICROBIOL INFECT 2010; 16: 12631. 43. MORFIN-OTERO R, RODRIGUEZ-NORIEGA E, DESHPANDE LM, SADER HS, CASTANHEIRA M. DISSEMINATION OF A BLAVIM-2-CARRYING INTEGRON AMONG ENTEROBACTERIACEAE SPECIES IN MEXICO: REPORT FROM THE SENTRY ANTIMICROBIAL SURVEILLANCE PROGRAM. MICROB DRUG RESIST 2009; 15: 3335. 44. FROST LS, LEPLAE R, SUMMERS AO, TOUSSAINT A. MOBILE GENETIC ELEMENTS: THE AGENTS OF OPEN SOURCE EVOLUTION. NAT REV MICROBIOL. 2005; 3:722-732. 45. SIEFERT JL. DEFINING THE MOBILOME. EN: GOGARTEN MB, GOGARTEN JP, OLENDZENSKI L. HORIZONTAL GENE TRANSFER: GENOMES IN FLUX. NEW YORK, NY: HUMANA PRESS, 2009. P. 13-27. 46. SNYDER L, CHAMPNESS W. PLASMIDS. EN: SNYDER L, CHAMPNESS W. MOLECULAR GENETICS OF BACTERIA. 2 ED. WASHINGTON, DC.: ASM. 2003 P. 157-186. 47. STOKES HW, HALL RM. A NOVEL FAMILY OF POTENTIALLY MOBILE DNA ELEMENTS ENCODING SITESPECIFIC GENE-INTEGRATION FUNCTIONS: INTEGRONS. MOL. MICROBIOL. 1989; 3: 1669-1683. 48. PARTRIDGE SR, TSAFNAT G, COIERA E, IREDELL JR. GENE CASSETTES AND CASSETTE ARRAYS IN MOBILE RESISTANCE INTEGRONS. FEMS MICROBIOL. REV. 2009; 33: 757:784. 49. HALL RM, COLLIS CM. MOBILE GENE CASSETTES AND INTEGRONS: CAPTURE AND SPREAD OF GENES BY SITE-SPECIFIC RECOMBINATION. MOL. MICROBIOL. 1995; 15: 593-600. 50. COLLIS CM, HALL RM. EXPRESSION OF ANTIBIOTIC RESISTANCE GENES IN THE INTEGRATED CASSETTES OF INTEGRONS. ANTIMICROB. AGENTS.

CHEMOTHER. 1995; 39: 155-162. 51. GONZLEZ G, MELLA S, ZEMELMAN R, BELLO H, DOMNGUEZ M. INTEGRONES Y CASSETTES GENTICOS DE RESISTENCIA: ESTRUCTURA Y ROL FRENTE A LOS ANTIBACTERIANOS REV CHIL INFECT 2004; 21 (4): 330-338 52. RECCHIA GD, HALL RM. ORIGINS OF MOBILE GENES CASSETTES FOUND IN INTEGRONS. TRENDS MICROBIOL. 1997; 5: 389-394. 53. STOKES HW, OGORMAN DB, RCCHIA GD, PARSEKHIAN M, HALL RM. STRUCTURE AND FUNCTION OF 59-BASE ELEMENT RECOMBINATION SITES ASSOCIATED WITH MOBILE GENE CASSETTES. MOL MICROBIOL 1997; 26:731-735 54. PITOUT J, GREGSON D, POIREL L, MCCLURE J, LE P, CHURCH D. DETECTION OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA PRODUCING METALLO--LACTAMASES IN A LARGE CENTRALIZED LABORATORY. J CLIN MICROBIOL. 2005; 43(7): 31293135 55. ARAKAWA Y, SHIBATA N, SHIBAYAMA K, KUROKAWA H, YAGI T, FUJIWARA H, GOTO M. CONVENIENT TEST FOR SCREENING METALLO- BLACTAMASE-PRODUCING GRAM-NEGATIVE BACTERIA BY USING THIOL COMPOUNDS. J CLIN MICROBIOL. 2000; 38(1):40-43. 56. WALSH TR, BOLMSTRM A, QWRNSTRM A, GALES A. EVALUATION OF A NEW ETEST FOR DETECTING METALLO--LACTAMASES IN ROUTINE CLINICAL TESTING. J CLIN MICROBIOL, 2002; 40(8): 2755-2759. 57. RADICE M, MARN M, GIOVANAKIS M, VAY C, ALMUZARA M, LIMANSKY A, ET AL. CRITERIOS DE ENSAYO, INTERPRETACIN E INFORME DE LAS PRUEBAS
DE SENSIBILIDAD A LOS ANTIBITICOS EN LOS BACILOS GRAM NEGATIVOS NO FERMENTADORES DE IMPORTANCIA CLNICA: RECOMENDACIONES DE LA SUBCOMISIN DE ANTIMICROBIANOS DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE BACTERIOLOGA, MICOLOGA Y PARASITOLOGA CLNICAS, ASOCIACIN ARGENTINA DE MICROBIOLOGA. REV. ARGENT. MICROBIOL. 2011;

43: 136-153. 58. SENDA K, ARAKAWA Y, ICHIYAMA S, NAKASHIMA K, ITO H, OHSUKA S, ET AL. PCR DETECTION OF METALLO--LACTAMASE GENE BLAIMP IN GRAMNEGATIVE RODS RESISTANT TO BROAD-SPECTRUM LACTAMS. J. CLIN. MICROBIOL. 1996; 34:29092913. 59. SHIBATA N, DOI Y, YAMANE K, YAGI T, KUROKAWA H, SHIBAYAMAK, ET AL. PCR TYPING OF GENETIC DETERMINANTS FOR METALLO--LACTAMASES AND INTEGRASES CARRIED BY GRAM-NEGATIVE BACTERIA ISOLATED IN JAPAN, WITH FOCUS ON THE CLASS 3 INTEGRON. J. CLIN. MICROBIOL. 2003; 41: 54075413. 60. ELLINGTON M, KISTLER J, LIVERMORE D, WOODFORD N. MULTIPLEX PCR FOR RAPID DETECTION OF GENES ENCODING ACQUIRED METALLOBETALACTAMASES. J ANTIMICROB CHEMOTHER 2007; 59: 321-2.

Numeracin para versin electrnica No vlida para citacin del artculo

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ABSTRACT METALLO--LACTAMASES: THE END OF -LACTAMS?

One of the most important groups of antibiotics, is the group of -lactams. To exert its antimicrobial action the -lactam require penetrate and attack the cell wall Penicillin Binding Proteins (PBP). The mechanism used by Gram negative bacilli to acquire resistance to -lactams, is drug inactivation by -lactamase enzymes. The production of -lactamase carbapenemases is a resistance mechanism of great importance. These enzymes encoded by genes that are located mostly in genetic elements such as integrons or inserted in mobile elements such as transposons and plasmids, have spread rapidly among clinically important pathogens such as Enterobacteriaceae, P. aeruginosa and A. baumannii. The metallo-lactamases (ML) in group B and group 3 Ambler Bush, have four main characteristics: (i) possess activity against carbapenems, (ii) not hydrolyze monobactams like aztreonam, (iii) are inhibited by chelating agents such as EDTA or sodium acetate Mercapto and (iv) require divalent cations, usually Zn+2 cofactor for its catalytic activity. The approximation of a disc containing a chelating agent containing one carbapeneme could be a useful tool for detecting MLs. The synergistic effect between carbapenems [imipenem (IPM) and/or meropenem (MEN)] and the chelating agent would be indicative of the presence of ML. The emergence of metallo--lactamase as a substantial threat to health should prompt health officials to develop a plan of containment, for implementation at the national level. This plan should ensure early case detection, continuous surveillance of outbreaks and strategy in environments with sporadic presence or complete absence of metallo--lactamase. KEYWORDS: Gram-negative bacterium, Carbapenem resistance, Metallo--lactamase, Integrons.

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