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Principios de Quimioterapia Antineoplsica

Carmine Pascuzzo - Lima El trmino cncer se refiere a un grupo heterogneo de ms de 100 enfermedades en las cuales algunas clulas crecen de manera indiscriminada y sin control, invadiendo los tejidos circundantes y/o diseminndose libremente en el organismo. No se sabe qu comienza este tipo de proceso, pero se han implicado factores genticos y ambientales (incluyendo la exposicin industrial), incluyendo estos ltimos a la exposicin a sustancias qumicas (cambios locales de la secuencia del ADN), las radiaciones ionizantes (traslocaciones y rupturas cromosmicas) y algunos microorganismos, especialmente virus (insercin de secuencias genticas extraas). Dado que el riesgo de cncer aumenta con la edad, es tambin claro que la degeneracin de los mecanismos de reparacin celular del ADN juega un papel importante. En Venezuela se estima que el cncer pudiera representar unos 100 casos y una 45 muertes por cada da, con riesgo para la poblacin general de un alrededor de 10 % de padecer este tipo de enfermedades en algn momento de la vida; de hecho, alrededor de una sptima parte de las muertes en el pas se pueden atribuir al cncer, siendo solo superadas en este rengln por las enfermedades cardiovasculares. Aunque de una manera un tanto simplista, los diferentes tipos de cncer pueden ser clasificados sobre la base del tipo de tejido que est involucrado: El carcinoma, el ms comn entre los diferentes tipos de cncer, proviene de las clulas que cubren las superficies externas e internas del cuerpo, en otras palabras, se trata de neoplasias derivadas de clulas epiteliales y son los ms frecuentes. Entre los ms comunes se encuentran el cncer de pulmn, de seno y de colon. Los sarcomas son cnceres que surgen de las clulas derivadas bsicamente de tejidos no epiteliales, sobre todo del tejido conectivo, pero tambin pueden derivarse de otros tejidos como el seo, el cartilaginoso, etc. Aunque la sangre hasta cierto punto puede considerarse como un tejido conectivo muy especializado, el comportamiento de los crecimientos anormales de las clulas que la conforman es tan particular que conviene reconocer dos tipos separados:
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Los linfomas son cnceres que se originan en los ganglios linfticos y en los tejidos del sistema inmune del cuerpo. Las leucemias son cnceres de clulas inmaduras de la sangre, que son producidas en la mdula sea y que tienden a acumularse en grandes cantidades dentro del torrente sanguneo. Habitualmente, se suele clasificar a las neoplasias slidas en tumores !benignos" y !malignos", ms sobre la base de su posibilidad de curacin que por el dao que puedan hacerle al paciente, generalmente por su posible capacidad de diseminacin por invasin o por metstasis. Usualmente, el trmino !cncer" se aplica a los tumores !malignos". La diferenciacin entre !benigno" y maligno" puede hacerse en parte con relacin a los siguientes criterios: Neoplasia benigna Crecimiento lento No infiltrativa Tienden a recordar al tejido de origen Clulas normales (fenotipo) No da metstasis Generalmente interfieren relativamente poco con la vida del paciente (salvo localizacin estratgica, como un tumor benigno enceflico o complicacin como hemorragia digestiva post necrosis). INVASIN Y METSTASIS Los cnceres son capaces de diseminarse por el cuerpo mediante dos mecanismos fundamentales: Por invasin y por metstasis. La invasin se refiere a la migracin directa con penetracin de clulas cancerosas en tejidos vecinos (compromiso anatomo - funcional de los tejidos involucrados por compresin y destruccin), mientras que la metstasis se refiere a la habilidad de las clulas cancerosas de penetrar en los vasos sanguneos y linfticos, circular por el torrente sanguneo y luego invadir el tejido normal en partes relativamente lejanas del organismo. Para que ocurran estos eventos, se requiere que ocurra la neovascularizacin o angiognesis, es decir, el aumento de la irrigacin sangunea en sitios especficos.
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Neoplasia maligna Crecimiento rpido Infiltrativa Suelen ser bastante diferentes del tejido de origen Clulas anormales Potencialmente metastsica

Si no son tratadas causan la muerte casi con total certeza

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Epidemiolgicamente, se ha constatado que en ms de la mitad de los pacientes con invasin tisular, habr tambin metastsis. Habitualmente, la invasin y sobre todo la metstasis son los aspectos del cncer ms amenazadores para la vida del paciente, porque se trata del momento en el cual las terapias localizadas, como la ciruga, no podran ya nunca ser suficientes, si bien las metstasis suelen ser tan susceptibles al tratamiento farmacolgico como el tumor primario. El ciclo celular est compuesto de cuatro fases distintas durante las cuales las clulas se preparan para la mitosis. La fase G1 consiste en clulas que recientemente han completado la divisin y estn destinadas a favorecer la proliferacin. Luego de un perodo variable de tiempo, estas clulas comienzan a sintetizar ADN, lo que implica el inicio de la fase S. despus de la sntesis completa de ADN, comienza la fase G2 (premittica). Finalmente, se produce la condensacin microsomal y las clulas se dividen activamente durante la fase M. las clulas diploides que no se dividen se consideran como pertenecientes a la fase F0. Por esta y otras razones, es importante siempre la consideracin del despistaje de ciertos tipos de cncer que pueden permanecer localizados (!in situ") por un tiempo relativamente prolongado, como el de cuello uterino y el de prstata. TRATAMIENTO DEL CNCER Aunque el tratamiento del cncer se ha intentando por muchsimo tiempo, la terapia siempre se ha enfrentado con el problema esencial de que la noxa proviene de clulas propias del organismo, por lo que en primera instancia cualquier sustancia capaz de daarlas, podra tambin causar perjuicios a tejidos normales del organismo (lo mismo pasa con la radioterapia). De esta manera, las drogas utilizadas para el tratamiento del cncer son las ms txicas que existen, justificndose su uso solo en base a la relacin riesgo - beneficio. De cambiar, esta situacin lo har muy despacio, porque la introduccin de drogas para la terapia del cncer es sumamente lenta, no solo por la dificultad de la tarea, sino tambin por el poco atractivo econmico del desarrollo de nuevos frmacos en este campo. Con la excepcin quizs de algunos casos de ciruga en los que se suponga la extraccin total de un tumor an localizado, no se suele determinar por la completa curacin el xito de las formas teraputicas utilizadas (quirrgicas, radioterpicas y/o quimioteraputicas), sino que se miden a travs de una forma distinta, que es la sobrevida del paciente, generalmente a lo largo de 5 10 aos. Esto se debe a que, lamentablemente y con excepciones muy especficas, se presupone siempre que la muerte del paciente puede ocurrir con una gran probabilidad y el retrasarla sera ya un logro, siempre que se
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mantenga en lo posible indemne su calidad de vida. La sobrevida a los cinco aos puede ser muy variable, desde menos de 5 % para el cncer de pncreas hasta ms de 90 % para algunas neoplasias tiroideas. Esta sobrevida depende de mltiples factores, de los cuales el ms importante es el estadiamiento del tumor, que consiste realmente en una determinacin estadstica de factores de riesgo sobre la base del comportamiento de tumores semejantes en el pasado. Este estadiamiento se basa no solo en la invasin y la metstasis, sino tambin en las caractersticas histolgicas aberrantes o no de las clulas tumorales (diferenciacin celular). Los frmacos citotxicos verdaderamente eficaces son mucho menos de un centenar y no es probable que este nmero aumente rpidamente porque el desarrollo de los mismos no tiene mucho atractivo econmico. Agentes disponibles Los primeros agentes con cierta eficacia fueron las mostazas nitrogenadas, paradjicamente despus de observar sus efectos deletreos luego de ser usadas como agentes de guerra. As fue como se descubri que estos agentes eran eficaces, aunque no en un 1000 %, para el tratamiento del linfoma (es de destacar que hubo una recidiva ms o menos rpida, lamentablemente). Las mostazas nitrogenadas actan bsicamente gracias a su capacidad de causar alquilacin del ADN, por generacin de metabolitos altamente reactivos. Al conocer mejor el metabolismo de los cidos nuclicos, comenz la posibilidad de que actuando en su va de sntesis o degradacin pudiera obtenerse un efecto antineoplsico. Fue as como se obtuvieron agentes como el metotrexato, la 6 - mercaptopurina, la 6 - tioguanina, la citarabina y el 5 - fluorouracilo (entre estos agentes podra contarse la combinacin trimetoprim - sulfametoxazol, pero tiene muy poco efecto en humanos). Adicionalmente, se han obtenido agentes de utilidad por medio del aislamiento de molculas componentes de diversas plantas, como la actinomina D y la doxorubicina y, mucho ms recientemente, el taxol. En los aos 70s se descubri el cisplatino, que sera para el tratamiento del cncer testicular, pero tambin para el de otras neoplasias de tejidos slidos. En los ltimos aos se han introducido agentes como los taxanos antes citados, los inhibidores de la topoisomerasa I y algunos antimetabolitos como la fludarabina y la cladribina, no obstante, puede

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decirse con propiedad que en las ltimas dcadas no se ha logrado la introduccin de prcticamente ningn grupo farmacolgico verdaderamente nuevo. Quimioterapia La quimioterapia del cncer busca, mediante la administracin de citotxicos, destruir el tumor, reducirlo o, en el pero de los casos, aumentar la sobrevida del paciente, manteniendo en lo posible su calidad de vida. Normalmente, estos agentes se administran bajo cuidado mdico inmediatamente disponible y por va intravenosa; es de notar que esto no siempre es cierto, ya que a veces se puede administrar el quimioterpico en el lugar especfico del tumor si no hay an metstasis (las metstasis son una manifestacin de MUY mal pronstico). Es raro que se administre solo un agente y se ha desarrollado empricamente diversos regimenes para el mismo, que varan de paciente en paciente y de tipo de cncer en tipo de cncer - Lo ms importante es que en lo posible los frmacos individuales tengan mecanismos de accin diferentes, para lograr un verdadero sinergismo. An con el mejor de los regmenes disponibles, la supervivencia final del paciente podra ser solamente de alrededor de un 20 %. La remisin (desaparicin completa del tumor) es excepcional si solo se usa tratamiento farmacolgico; es ms frecuente la remisin parcial, que al menos mejora la calidad de vide del paciente y prolonga su vida. Quimioterpicos Ningn medicamento en uso tiene un ndice teraputico tan estrecho como es el caso de los quimioterpicos, generando muchas posibilidades de morbilidad grave o muerte incluso an sim el frmaco se ha usado correctamente. En general, el mecanismo de accin de los quimioterpicos es la alteracin del ciclo celular, generalmente a nivel del ADN. Con respecto al ciclo celular, pueden comprenderse tres tipos diferentes de clulas: - Clulas que no se dividen y estn completamente diferenciadas - Clulas que continan el proceso proliferacin - Clulas que no estn proliferando, pero que podran ser reclutadas para hacerlo. A continuacin se mencionan algunas drogas con los mecanismos de accin ms aceptados para las drogas usadas en la quimioterapia del cncer:

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- Molculas alquiladoras, que tienen la propiedad de unirse a diversas macromolculas celulares, a nivel de los grupos amino, carboxilo, sulhidrilo y/o fosfato. Esto es particularmente relevante con respecto al ADN, que ya no puede replicarse con la facilidad habitual (blanco de eleccin en el ADN: nitrgeno 7 de los residuos de guanina). - Drogas que afectan la clula desde afuera, como la asparaginasa, que hace que se elimine gran parte de un aminocido que se requiere para el crecimiento del tumor. Las antraciclinas y la miltefosina parecen actuar por disrupcin directa de la membrana. - Derivados de platino, con mecanismo similar al anterior. - Antimetabolitos: Causan disrupcin de la accin de diversas enzimas del metabolismo del ADN, por ejemplo, los anlogos de las bases nitrogenadas del ADN son capaces de unirse a l, pero impiden su ulterior replicacin, la rechazan, o generan producto anmalos si llegan a ser transcritos (anlogos del folato; anlogos de purina, adenosina o pirimidina, derivados de la rea). En general, los antimetabolitos tienden a mostrar una curva dosis - respuesta no - lineal, es decir, que luego de la administracin de una determinada dosis, los incrementos de la misma no favorecen el aumento del efecto. - Los inhibidores de la topoisomerasa alteran la uncin habitual de esta enzima a nivel nuclear. - Agentes que interfieren con la funcin microtubular: Aunque no impiden como tal la divisin del ADN, ciertamente impiden que el citoesqueleto se divida para generar clulas hijas. Adems, el citoesqueleto normal tambin se relaciona con otras funciones, como procesos de transporte, adhesin celular, etc. Aunque estructuralmente parecidas a los antimetabolitos, las drogas como la udarabina y la cladribina actan bsicamente por induccin de apoptosis. Puede observarse que todos estos frmacos actan en procesos que son propios tambin de las clulas sanas y de all proviene su toxicidad bsica, particularmente en tejidos cuyo recambio es rpido, como por ejemplo la mdula sea y el epitelio intestinal. Algunos de estos agentes tienen ms de un mecanismo de accin. En la actualidad se piensa que la integridad del proceso apopttico en el individuo es esencial para que un quimioterpico tenga efecto. La quimioterapia se usa en cuatro situaciones clnicas: - Casos avanzados de cncer, sobre todo si el mismo es localizado.
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- Como coadyuvante de otras medidas, como la ciruga o la radioterapia, - En el preoperatorio de tumores difciles de alcanzar por ciruga (el objetivo es aumentar el plazo de teora del paciente), - En forma de instilacin, usualmente de una manera ms o menos tpica. Independientemente del esquema elegido, el ciclo de quimioterapia suele durar de tres a cuatro Semanas y puede tener que repetirse varias veces. El ciclo mencionado no se utiliza solamente porque sea ms eficaz, sino tambin porque permite eludir algunas de las reacciones adversas que pueda presentar el paciente. Farmacocintica Naturalmente el proceso de absorcin queda eliminado con la administracin intravenosa. Por lo que solo debe preocupar el resto de los procesos farmacocinticos, pese a que hay una muy extensa variabilidad individual en estos procesos, posiblemente por diferencias de metabolismo ( Monitoreo eliminadores rpidos y riesgo de toxicidad en eliminadores lentos. Resistencia Mltiple a Drogas De la misma manera que ocurre con los microorganismos, las clulas tumorales pueden llegar a adquirir resistencia si se exponen a un agente dado por cierto tiempo; esta resistencia puede depender de factores anatmicos, farmacolgicos y genticos. En ciertos casos, esta resistencia abarca tambin drogas no relacionadas, en lo que se ha dado en llamar Resistencia Mltiple a Drogas (multidrug resistance - MDR), lo cual indica que debe haber un mecanismo comn de defensa, que an no se conoce, pero que puede estar relacionado como la glicoprotena P, la protena bcl - 2, la protena p53 y otras muchas. DESARROLLO DE NUEVAS DROGAS Es evidente que es necesario el desarrollo de nuevos agentes si se quiere que la quimioterapia sea ms eficaz. El problema, como ya se ha puesto de manifiesto, es la eleccin de un blanco celular especfico que dae lo menos posible las clulas sanas. Esta posibilidad, que pareca utpica hasta hace pocas dcadas ya no lo es tanto, porque se han de4scubierto nuevos blancos que pueden ser de utilidad, en lugar de la pura obtencin de agentes !parecidos a los anteriores". En particular, hoy se sabe que en algunos tumores hay productos celulares que no estn en otras y ellos podran ser los blancos. Por otra parte, hay procesos que son solo propios de las neoplasias, como lo es la metstasis (que requiere de diversos mediadores), permitiendo quizs afectar la transmisin celular
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frecuente de concentraciones plasmticas); esto indica, claro est, que hay riesgo de falta de efecto en

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de la seal, como por ejemplo en la composicin de la membrana celular, la angiognesis, la telomerasa y la interaccin con la matriz. Uno de los blancos ms prometedores es el gen p53, que normalmente detiene la divisin celular y estimula la actividad de las enzimas de reparacin del ADN, induciendo la auto - destruccin cuando el dao es excesivo. Otra fuente de origen de estos frmacos es algo ms aleatoria pero quizs por ello un poco ms segura: El screening farmacolgico de decenas de miles de molculas nuevas que se realiza cada ao por las casas farmacuticas. NUTRICIN Y CNCER Con diversos grados de basamento cientfico, se han implicado numerosos suplementos dietticos en la profilaxis e incluso hasta en la terapia del cncer. Entre las sustancias de las que se ha afirmado un efecto semejante se encuentran el selenio, el cido flico, la vitamina B - 12, la vitamina D, la clorofila, diversos antioxidantes (carotenos, licopenos, lutena, etc.), el cido ascrbico, distintos tipos de agentes prebiticos y prebiticos, as como muchas otras sustancias. Supuestamente una dieta contentiva de ciertas cantidades de esas u otras sustancias podra prevenir o retrasar el cncer, pero los estudios que deberan hacerse para comprobarlo seran de tanto costo y duracin que es posible que el posible efecto beneficioso que se derivara siga siendo controversial por muchos aos todava. DOLOR Y CNCER El dolor es una experiencia sensitiva y emocional desagradable, relacionada con un dao fsico real o potencial. Tiene un componente objetivo dado por la patologa como tal, y un componente subjetivo dependiente de factores personales, y, muy especialmente, de los ambientales. En el cncer, el dolor puede ser inenarrable, por lo que debe cuidarse este aspecto del paciente, en especial si la enfermedad es terminal. En este sentido, debe considerarse la llamada !escalera teraputica", que contiene cuatro !peldaos" o niveles y que conviene recordar: Nivel 1, representado por los analgsicos no opioides como la aspirina, los antiinflamatorios no

esteroideos y el paracetamol, Nivel 2, representado por los analgsicos opioides dbiles (codena, dextropropoxifeno, tramadol,

nalbufina, butorfanol y buprenorfina) El nivel 3 incluye la morfina oral y otros opioides fuertes (fentanilo, metadona, hidromorfona). El cuarto nivel incluye las diferentes vas de administracin de los opioides, en otras palabras, el

dolor es tan incoercible que la administracin debe ser parenteral.

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A veces se combinan algunos de estos agentes para lograr un efecto sinrgico (escaln intermedio). La combinacin ms comn es la de un opioide con un no - opioide, para disminuir la dosis del primero. El paso de un escaln al siguiente viene dado por el fracaso teraputico bien comprobado y la afectacin de la calidad de vida, por lo que los opioides, sobre todo los fuertes, generalmente se utilizan para el dolor relacionado con cirugas o con el cncer, especialmente en el paciente terminal (la posibilidad de que se produzca dependencia es trivial al lado de las consideraciones humanitarias). La analgesia por opioides depende bsicamente de agentes con actividad importante, pero hay cierto inters en el desarrollo de agentes con accin .

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