TEMA 3 Integracin y regulacin del metabolismo glucdico I

Tanto la sntesis como degradacin de la glucosa estn enfocados al mantenimiento del nivel de glicemia en sangre. Regulacin del metabolismo endgeno, GLUCOGENOLISIS: se guarda en grnulos, donde tambin se guardan todas sus enzimas de su sntesis y degradacin. Aqu se regulan enzimas como la glucgeno fosforilasa (GF) y los productos son glucosa-1-P (90%) y glucosas libres (10%). A partir de la glucosa-1-P glucosa-6-P (fosfoglucomutasa). La glucosa libre puede pasar a la sangre, mientras que las molculas fosforiladas no pueden. La glucosa se acumula en: Hgado: glucgeno glucosa-1-P glucosa-6-p. Esta puede seguir la ruta de las pentosas fosfato o puede perder su grupo fosfato (glucosa-6-fosfatasa). Cede la glucosa a otros tejidos. Msculo: glucgeno glucosa-6-P piruvato ATP => Consume la glucosa

De esta ruta solo se regula la enzima glucgeno fosforilasa, pero hay otras 2 enzimas que afectan a esta enzima y si estn reguladas, la glucgeno fosforilasa quinasa y la protena fosfatasa 1. Glucgeno fosforilasa: es una enzima alostrica formada por dos monmeros. Tiene un centro de unin a glucosa y otro a nucletidos donde puede unirse ATP, ADP y glucosa-6-P. Posee un centro cataltico donde se une el sustrato. Cada subunidad tiene un centro de unin a glucosa y uno de unin a nucletidos. La regulacin de esta enzima se produce por modificacin covalente por fosforilacin y por alosterismo.

Esta enzima puede estar en 2 estados. Un estado relajado R donde esta activa o muy activa y un estado tenso T donde est poco activa o inactiva. Regulacin por fosforilacin: es igual tanto en hgado como en msculo; Si la enzima est en estado tenso (inactiva) puede pasar a un estado poco activo por fosforilacin. GF(Tb)GF-P(Ta) glucgeno fosforilasa quinasa y protena fosfatasa I (PP1). Si la enzima est en estado relajado (poco activo, Rb) puede pasar a un estado muy activo (Ra) por una fosforilacin. GF(Rb)GF-P(Ra) Regulacin por efectores alostricos: hace variar de estado T a R o viceversa. Difiere segn el rgano:

Msculo: acta sobre la GFb. Los inhibidores son la glc-6-p y ATP, activadores AMP. Si hay mucha glc-6-P o ATP (producto de la glucogenolisis) no es necesario que se consuma ms glucgeno, ya que hay energa (poco activa R inactiva T). Al contrario si hay poca energa, (mucho AMP) se pasa de la forma tensa a la relajada (inactiva T poco activa T) Hgado: ocurre sobre la GFa. El inhibidor es la glucosa. Si hay niveles altos de glucosa R T (muy activo poco activo). La glucosa inhibe la degradacin de glucosa, si hay mucha glucosa (muy activo R poco activo T). Si hay poca glucosa se activa la degradacin del glucgeno (poco activa T muy activa R)

Regulacin de la glucgeno fosforilasa quinasa (GFQ): posee 4 subunidades , , y . Puede estar en un estado T o en un estado R. T= inactiva/poco activa, R= activa/muy activa. La subunidades son las catalticas, las unen Ca2+. En las subunidades hay centros de fosforilacin. Esta enzima tiene regulacin por modificacin covalente y alostrica y la regulacin es igual en hgado y msculo excepto con las seales externas. Adems tambin se regula por seales externas.

La forma inactiva (GFQb, T) se fosforila y pasa a una forma parcialmente activa (GFQa,T). (GFQb, T GFQa,T PKA, el paso contrario la PP

1). De esta forma la GFQ est parcialmente activa, para activarse totalmente se necesita Ca2+, que es un activador alostrico de esta enzima, provocando T R.

Tambin puede pasar de inactiva T a poco activa R por un efector alostrico Ca2+. Despus de poco activa puede pasar a muy activa por una fosforilacin por la PKA.

En las seales externas vara segn el rgano: o Msculo: la seal externa hormonal es la adrenalina que activa la ruta de la adenilato ciclasa. Tambin seales nerviosas que abren canales de calcio y se libera calcio. Hgado: la seal externa es el glucagn. La adrenalina activa la ruta de la fosfolipasa-c secretndose Ca2+

Regulacin de la protena fosfatasa I: posee 2 subunidades, una cataltica y otra reguladora, la subunidad reguladora permite la unin de la subunidad cataltica a la glucgeno fosforilasa. Dependiendo del rgano al regulacin es diferente: o Msculo: la regulacin se produce por modificacin covalente por fosforilacin y se necesita un inhibidor de la PP1. El inhibidor pasa de desfosforilado a fosforilado por la PKA que tambin cataliza la segunda fosforilacin de la subunidad reguladora. Si hay insulina se activa la quinasa dependiente de insulina y se inactiva la glucogenolisis. La PKA proviene de la presencia de adrenalina que la activa y por tanto se inactiva la

PP1 y se promueve la glucogenlisis. modificacin covalente por fosforilacin; fosforilada est activa, entonces desfosforilar las otras dos protenas. Si se fosforila en otro sitio la subunidad cataltica se libera y queda el glucgeno unido a la subunidad reguladora, de esta forma quedara poco activa. Para inactivarla se necesita un inhibidor, que necesita estar fosforilado. Sobretodo hay glucogenolisis si hay seal de contraccin. Pero si hay glucosa6-P no se producir. o Hgado: posee las mismas subunidades. No se regula por fosforilacin. La glucosa es el regulador alostrico. Cuando hay una glucemia alta se activa la PP1. Cuando aparee la glucosa hace que se inhiba parcialmente la glucgeno fosforilasa que pasa de estado R a T, y la PP1 desfosforila la glucgeno fosforilasa Ta inactivndola totalmente. La PP1 unida a la GF est inactiva, cuando aparece la glucosa inhibe parcialmente la GF y se activa el PP1 y la GF queda totalmente inactiva. Si hay poca glucosa en sangre habr mucha adrenalina y glucagn. El glucagn activa la ruta de la adenilato ciclasa en hgado y se activa la PKA. La adrenalina en el hgado libera calcio por la ruta de la fosfolipasa C. Con niveles bajos de glucosa la PP1 estar inactiva. Si la glucosa esta alta no hay glucagn, por tanto no se activa la PKA, no hay adrenalina y no se libera calcio, entonces la PP1 est activa.

Es decir, con altos niveles de glucosa se inhibe la glucogenolisis. En el msculo la glucogenolisis sirve principalmente para obtener ATP para la contraccin muscular. En el hgado degrada el glucgeno para enviar glucosa a los tejidos, la glucogenolisis se va a promover fundamentalmente cuando hay niveles bajos de glucosa.

REGULACIN GLUCOGENOGNESIS Las seales que van a afectar a la glucgeno sintasa son las mismas que las que afectan a la glucgeno fosforilasa pero en sentido contrario (modificacin covalente (fosforilacindesfosforilacin) y regulacin alostrica). GS-OH(activa) GS-P (inactiva).

Hay dos isoenzimas, una en hgado (GS1) y otra en msculo (GS2). Tienen una regulacin diferente, ambas se regulan por modificacin covalente pero solo la del msculo se regula por regulacin alostrica.
q quinasas

GS-OH GS-P
pp1

La q quinasa puede ser la caseina quinasa I, la glucgeno fosforilasa quinasa, glucgeno sintasa quinasa, PKA, PKC La que inhibe en mayor medida a la glucgeno sintasa es la casena quinasa I La regulacin alostrica solo sucede en la enzima muscular, la GS2. Afecta solo a la GS fosforilada, el efector positivo es la glucosa-6-P. Es decir, el efector positivo la activa. La adrenalina en msculo activa la adenilato ciclasa y por tanto la PKA inhibiendo la sntesis de glicgeno. El impulso nervioso aumenta los niveles de calcio que activa una quinasa dependiente de calcio que fosforila a la GS y la inhibe. En el hgado el metabolismo de glucgeno depender de los niveles de glucosa en sangre. Cuanto ms altos ms se activa la PP1 y por tanto la GS.