Descendencia, origen Gentica: rama de la biologa que estudia la informacin que se transmite de generacin en generacin (herencia) Gen: unidad

bsica de la informacin gentica. Cromosoma: Unidades de almacenamiento de los genes Genoma humano: 3 billones de pares de bases < 1.5 % codifica proteinas 20,000-25,000 genes

Proyecto Genoma Humano: primera secuenciacin completa del genoma humano (1990-2003)

ADN nuclear: 46 cromosomas: 22 pares de cromosomas (autosomas). 2 cromosomas sexuales (Gonosomas)(X,Y): XY varones. XX mujeres.

ADN mitocondrial:

Cromosoma ms pequeo - Cromosoma 25 Transmisin materna 37 genes ADN circular de doble cadena

Clulas Somticas: diploides (2n) = 23 pares Cromosomas Clulas germinales (Gametos): haploides (n) = 23 Cromosomas Mitosis: crecimiento, diferenciacin, regeneracin de clulas somticas Meiosis: formacin de gametos (vulo y espermatozoide)

Genes terminologa: Locus: sitio/localizacin de un gen en el cromosoma. Alelo: forma/variante de un gen en un locus Homocigoto: alelos iguales en un locus Heterocigoto: alelos diferentes en un locus Genotipo: constitucin gentica de un organismo. Fenotipo: es el resultado de la manifestacin fsica, bioqumica o fisiolgica de los genes.

Alelo dominante: se expresa en condicin heterocigtica u homocigtica. Alelo recesivo: slo se expresa en condicin homocigtica (dos alelos recesivos) Padre de la gentica: Gregor Johann Mendel (1822 - 1884) Gregor Mendel propuso el concepto de gen (factor) en 1865 Herencia mezclada: la descendencia muestra normalmente caractersticas similares a las de ambos progenitores Herencia particulada: los caracteres estn determinados por unidades genticas que se transmiten de forma intacta a travs de las generaciones. Mendel realiz sus experimentos y anlisis en el jardn de arvejas: Amplia gama de variedades Fciles de analizar (Rasgos claros) Se reproducen rpido

Polinizacin cruzada: el polen de una planta se mueve al pistilo de la flor de otra planta de la misma clase, por accin del viento o de los insectos. Autopolinizacin: Autofecundacin. Los ptalos cerrados evitan que el polen de otras flores ingrese. Lnea pura: poblacin que produce descendencia con el mismo carcter parental (producidos por autopolinizacin) Primer experimento: Mendel cruz plantas puras que diferan en una sola caracterstica (cruces monohbridos) Generacin parental: Generacin P Primera generacin filial: Generacin F1

Primera ley de Mendel o Ley de la Uniformidad de los Hbridos: Cuando se cruzan dos variedades de raza pura, con caracteres diferentes, todos los hbridos de la primera generacin son iguales. La primera generacin (F1) es toda igual entre s fenotpica y genotpicamente, e igual fenotpicamente a uno de los progenitores (P) (genotipo dominante). Segundo experimento: Cruce de plantas de la Generacin F1 y generacin de la segunda generacin filial: Generacin F2 En la generacin F2 encontr una mezcla de plantas con caractersticas diferentes (reaparece fenotipo recesivo) como la F1 y como la caracterstica que no se expres de P en la F1. Segunda ley de Mendel o Ley de la Segregacin o Separacin de los alelos Las plantas transmiten factores hereditarios (genes) a la descendencia en los gametos Los factores hereditarios de los padres se segregan (separan) durante la formacin de las clulas sexuales (meiosis) y cada gameto recibe un factor.

La descendencia hereda factores de ambos padres, por lo tanto cada planta contiene dos factores (genes) para cada rasgo.

Retrocruzamiento o Cruzamiento de Prueba: Cmo distinguir plantas heterocigticas de homocigticas con fenotipo dominante? Se cruza el fenotipo dominante con plantas con fenotipo recesivo Homocigtica: Toda la descendencia es igual (fenotipo dominante) Heterocigtica: 50% fenotipo recesivo

Tercera ley de Mendel o Ley de la recombinacin independiente de los factores: Cada caracterstica est determinada por un gen diferente La transmisin de un alelo de un gen es independiente de la transmisin de un alelo de otro gen.

Cruces dihbridos: Cruce de plantas heterocigticas para dos caractersticas distintas Generacin F1: Se origina de plantas parentales homocigticas para dos caractersticas diferentes

Herencia Mendeliana en el Hombre

Herencia monognica (un locus) de rasgos o caracteres (palgicos y no patolgicos). La mayora de los caracteres humanos no son de trasmisin mendeliana, si no multifactoriales o polignicos Qe determina las diferencias entre individuos, si el ADN es 99.9% idntico en todos los seres humanos? Segregacin independiente de los cromosomas: ms de 8 millones de posibles combinaciones (2) en los gametos (Anafase I, Meiosis I) Recombinacin Homloga: crossing-over entre cromosomas homlogos (Meiosis I) Mecanismos epigenticos: efecto del medio ambiente sobre la expresin los genes

A mayor recombinacin, mayor variabilidad y ms facilidad de adaptarse a los cambios en la naturaleza y sobrevivir. Por qu todas las clulas de un organismo tienen el mismo genotipo, pero distintos fenotipos? Estudia las modificaciones que regulan la expresin gnica sin alterar la secuencia del ADN y se mantienen durante las divisiones celulares. Mecanismos Epigenticos: Organizacin Nuclear Remodelacin de la Cromatina Modificaciones de Histonas Metilacin del ADN ARNs no codificantes

Variabilidad Gentica y Enfermedades Mutaciones: variaciones/cambios en la secuencia del ADN (sustituciones, inserciones, deleciones, etc.) frecuencia < 1% en la poblacin (variantes raras) Efectos positivos (adaptativos) Efectos deletreos (desarrollo de enfermedades por prdida o ganancia de funcin proteica) Neutras (sin significado clnico)

Polimorfismos (Single Nucleotide Polymorphisms - SNPs): variaciones en la secuencia del ADN (sustituciones) frecuencia > 1% en la poblacin (variantes comunes) Ocurren cada 1000 pares de bases No tienen efecto clnico o tienen un efecto dbil (predisposicin a enfermedades)

Otras tipos: alteraciones cromosmicas (ej. translocaciones), inserciones, deleciones o duplicaciones de segmentos, microsatlites, minisatlites, etc.

GENTICA CLNICA: Especialidad de la medicina que estudia y brinda un asesoramiento gentico en: 1. Alteraciones de origen gentico: Hereditarias o no hereditarias Observables al nacimiento o en el transcurso de la vida 2. Enfermedades no genticas del recin nacido. DEFECTOS CONGENITOS: Toda anomala del desarrollo morfolgico, funcional o molecular, presente al nacer, externa o interna, familiar o espordica, hereditaria o no, nica o mltiple. EPIDEMIOLOGA Incidencia: 2 3 % de los recin nacidos. Primera causa de mortalidad infantil en pases desarrollados. Segunda causa de mortalidad infantil en Colombia. En el primer ao de vida el 20% de las muertes son por defectos congnitos.

CONSULTA DE GENTICA CLNICA 1. Interrogatorio: Motivo de consulta/Revisin por Sistemas 2. Antecedentes personales (Gestacin, nacimiento, desarrollo psicomotor) 3. Antecedentes familiares: rbol genealgico 4. Examen Fsico 5. Exmenes complementarios (Cariotipo, Pruebas Genticas, otros) 6. Asesoramiento gentico DESRDENES GENTICOS Entidades de Herencia Mendeliana (monognicas): Herencia autosmica dominante Herencia autosmica recesiva Herencia ligada a los cromosomas sexuales Desrdenes cromosmicos 60% de los abortos espontneos, 6% de los mortinatos, 6 de cada mil recin nacidos vivos. Se diagnostica mediante un cariotipo (se toma la muestra y se observan los cromosomas en metafase)

 AUTOSOMAS (Cromosomas no sexuales) o Alteraciones numricas Trisoma 21 (S. Down) Trisoma 18 (S. Edwards) Trisoma 13 (S. Patau) o Alteraciones estructurales Delecin 5p- (S. Maullido del Gato) Delecin 4p- (S. Wolf-Hirchorn) GONOSOMAS (Cromosomas sexuales) o Alteraciones numricas Monosoma 45,X (S. Turner) Cariotipo 47, XXY (S. Klinefelter) Cariotipo 47, XYY Herencia Multifactorial Polignica Herencia Mitocondrial Clulas somticas (ej. Cncer) SINDROME DE DOWN: desorden gentico, cromosmico, autosmico, numrico. Manifestaciones clnicas: Aberturas palpebrales oblicuas, Telecanto, epicanto, Orejas con implantacin baja, Puente nasal bajo, Clinodactilia del quinto dedo, Lnea simeana, Retardo Mental, Anomalas Cardacas. Genticamente puede ser: 47, XY +21 Trisoma libre 46, XY/47XY +21 Mosaicismo (tiene clulas normales y otras con down) 46, XY + t(14;21) Trisoma 21 por translocacin (t) (13, 14, 15, 22 21)

TRANSLOCACIN BALANCEADA: Reordenamiento sin ganancia o prdida de material cromosmico INDICACIONES PARA CARIOTIPO 1. Malformaciones mltiples 2. Retardo mental de causa desconocida 3. Genitales ambiguos 4. Retardo en el desarrollo sexual 5. Amenorrea primaria o secundaria de origen no determinado 6. Mortinatos o abortos con malformaciones 7. Abortos a repeticin 8. Infertilidad 9. Familiares de individuos con alteraciones estructurales de los cromosomas 10. Desrdenes hematolgicos: Leucemias, linfomas, anemia de Fanconi, etc.

DEFECTOS CONGENIOTOS POR AGENTES AMBIENTALES 1. QUMICOS Frmacos: fenitona, warfarina, cido valproico, retinoides, antineoplsicos, litio, andrgenos, talidomida, etc. Hbitos Sociales: alcohol, tabaquismo, farmaco-dependencia. Sustancias Industriales y Ocupacionales: metilmercurio, organofosforados.

2. FSICOS Radiaciones: Rayos X Hipertermia Mecnicos: bridas amniticas.

3. BIOLOGICOS Virus: Citomegalovirus, Rubeola, Herpes Simple Bacterias: Treponema Pallidum Protozoos: Toxoplasma Gondii

4. ESTADOS METABLICOS ANORMALES DE LA EMBARAZADA Endocrinopatas: Diabetes Mellitus

HERENCIA MULTIFACTORIAL Defectos Congnitos por interaccin de genes y medio ambiente: Labio y paladar hendidos Defectos de cierre del tubo neural (Meningocele, Espina bfida, Hidrocefalia) Cardiopatas Congnitas Displasia de Cadera Anomalas genitourinarias Pie equino varo Dislipidemias (hipercolesterolemia familiar)

ASESORAMIENTO GENTICO Informacin precisa que se le brinda al paciente y a los familiares sobre: Diagnstico Etiologa (Genes) Pronstico y Evolucin. Riesgo de recurrencia en otros miembros de la familia. Posibles tratamientos y/o terapias Implicaciones ticas y legales sobre las decisiones a tomar.

DESRDENES GENTICOS Entidades de Herencia Mendeliana (monognicas): Herencia autosmica dominante Herencia autosmica recesiva

Herencia ligada a los cromosomas sexuales Desrdenes cromosmicos 60% de los abortos espontneos, 6% de los mortinatos, 6 de cada mil recin nacidos vivos. Se diagnostica mediante un cariotipo (se toma la muestra y se observan los cromosomas en metafase) AUTOSOMAS (Cromosomas no sexuales) o Alteraciones numricas Trisoma 21 (S. Down) Trisoma 18 (S. Edwards) Trisoma 13 (S. Patau) o Alteraciones estructurales Delecin 5p- (S. Maullido del Gato) Delecin 4p- (S. Wolf-Hirchorn) GONOSOMAS (Cromosomas sexuales) o Alteraciones numricas Monosoma 45,X (S. Turner) Cariotipo 47, XXY (S. Klinefelter) Cariotipo 47, XYY Herencia Multifactorial Polignica Herencia Mitocondrial Clulas somticas (ej. Cncer)

HERENCIA MENDELIANA AUTOSOMICA DOMINANTE Condicin Dominante: se expresa con una copia del gen mutado Condicin Recesiva: se expresa slo con las dos copias del gen mutado

Mecanismos moleculares de Alteraciones Dominantes Mutaciones con ganancia de funcin de una protena: Heterocigotos/Homocigotos = ganancia de una funcin nueva o anormal Mutaciones dominantes negativas: el alelo mutado antagoniza al alelo WT Mutaciones con prdida de funcin que causan Haploinsuficiencia: la reduccin de la dosis del alelo mutado no es suficiente para producir el fenotipo normal. o Dominancia pura: Fenotipo heterocigotos = homocigotos o Dominancia incompleta: Fenotipo ms severo en homocigotos que heterocigotos

La expresin del fenotipo de una enfermedad puede influenciarse por: Otros loci genes modificadores El medio ambiente

Expresividad: severidad de la expresin del fenotipo en individuos con el mismo genotipo Penetrancia: probabilidad de que un gen se exprese fenotpicamente

% de personas con un genotipo que estn afectadas Penetrancia completa vs incompleta

Caractersticas de la herencia autosmica dominante: Ambos sexos afectados, con la misma frecuencia Transmisin vertical Quien hereda el gen est afectado Riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia es de 50% si un padre afectado Persona afectada tiene al menos un padre afectado Familiares sanos = hijos sanos

Factores que modifican la genealoga: Expresividad variable: diferencias en la severidad clnica, rganos/tejidos afectados, rango de sntomas, edad de aparicin de una enfermedad entre individuos y entre familias Puede haber penetrancia completa, pero expresin muy leve de la enfermedad Padre con expresin muy leve e hijo con expresin severa: no se reconoce que es portador de la mutacin Penetrancia incompleta: frecuencia de expresin < 100% en la familia y ausencia de penetracia cuando salta la generacin. Edad de aparicin del fenotipo: Enfermedades no congnitas, degenerativas y Cnceres hereditarios Anticipacin: aparicin ms severa o a edad ms temprana en generaciones sucesivas por Mutaciones dinmicas: repeticiones en tandem inestables. (Eje.: padre CAG 40; hijo CAG 55) Como la distrofia miotnica Neomutacin: Aparicin de la enfermedad en individuo sin historia familiar Riesgo en hermanos es bajo Riesgo en la descendencia es alto Comn en enfermedades letales dominantes (ej. displasia tanatofrica) Acondroplasia: 7/8 casos (edad paterna avanzada) Mutacin germinal: Clulas germinales (gonadales) mutadas en los padres, pero no las clulas somticas. Dos o ms hermanos afectados sin historia familiar (semejante a genealoga recesiva) Difcil predecir riesgo de recurrencia: alto en futuros hijos Osteognesis Imperfecta: 6% casos forma letal perinatal Heterogeneidad: Heterogeneidad de Locus/gentica: mutaciones en varios loci/genes diferentes pueden dar lugar al mismo fenotipo clnico - Retinitis pigmentosa (AD, AR, LX) Heterogeneidad allica: Diferentes mutaciones en el mismo gen pueden generar: - el mismo fenotipo - la misma entidad con fenotipos variables Heterogeneidad clnica o fenotpica: Mutaciones en el mismo gen producen dos o ms enfermedades (fenotipos diferentes) - Gen RET: prdida de funcin -> Enf Hirschsprung ganancia de funcin -> NEM tipo 2

AUTOSOMICA RECESIVA

Condicin Recesiva: se expresa solamente con las dos copias del gen mutado (homocigoto) Heterocigoto compuesto: individuo con dos alelos mutados diferentes en el mismo locus (Variaciones en el fenotipo) Portadores sanos pueden pasar desapercibidos varias generaciones Caractersticas: Ambos sexos afectados, con la misma frecuencia Transmisin horizontal Generalmente padres sanos y hermanos afectados Consanguinidad frecuente Si padres portadores: 3:1 (sanos: afectados) Expresin ms uniforme que en enfermedades AD Generalmente hay penetrancia completa Inicio temprano generalmente Rara vez se detectan neomutaciones clnicamente Portadores heterocigticos recesivos pueden tener una reduccin en la actividad enzimtica: Tamizaje

Mecanismos moleculares de AlteracioneS Recesivas: Mutaciones con prdida de la funcin (total o parcial) de una protena: o Heterocigotos = 50% de funcin (fenotipo normal) o Homocigotos = ausencia o prdida casi total de la funcin Haplosuficiencia: una sola dosis del alelo normal es suficiente para producir el fenotipo normal

La Unin entre persona con consanguineidad (hasta tercer grado) Aumenta el riesgo de que dos individuos compartan el mismo gen alterado con la misma mutacin Endogamia Uniones entre personas de una misma familia o linaje. Comunidades pequeas (geografa, cultural, religin) Aislado gentico: frecuencia de enfermedades AR mayor que en poblacin general Efecto Fundador: formacin de una nueva poblacin de individuos a partir de un nmero muy reducido de personas Ancestro en comn en generacin pasada: Aumenta el riesgo de que dos individuos compartan el mismo gen alterado con la misma mutacin

Sndrome de morquio: galactosemia Fibrosis qustica: Mutaciones en el gen CFTR. Manifestaciones clnicas: Sinusitis Secreciones espesas, bronquitis, bronquiectasias Obstruccin gastrointestinal, leo meconial

Infertlidad Sudor con alto contenido en sal Insuficiencia pancretica, diabetes Enfermedad AR ms comn en caucsicos (1/2000) portador 1/29

DESRDENES GENTICOS Entidades de Herencia Mendeliana (monognicas): Herencia autosmica dominante Herencia autosmica recesiva Herencia ligada al X recesivo Herencia ligada al X dominante Herencia ligada al Y u holandrica Desrdenes cromosmicos 60% de los abortos espontneos, 6% de los mortinatos, 6 de cada mil recin nacidos vivos. Se diagnostica mediante un cariotipo (se toma la muestra y se observan los cromosomas en metafase) AUTOSOMAS (Cromosomas no sexuales) o Alteraciones numricas Trisoma 21 (S. Down) Trisoma 18 (S. Edwards) Trisoma 13 (S. Patau) o Alteraciones estructurales Delecin 5p- (S. Maullido del Gato) Delecin 4p- (S. Wolf-Hirchorn) GONOSOMAS (Cromosomas sexuales) o Alteraciones numricas Monosoma 45,X (S. Turner) Cariotipo 47, XXY (S. Klinefelter) Cariotipo 47, XYY Herencia Multifactorial Polignica Herencia Mitocondrial Clulas somticas (ej. Cncer)

Herencia ligada al X Hombre: Mujer: Heterocigoto: Un gen mutado y otro WT Homocigoto: gen mutado o WT Hemicigoto: gen mutado o WT (una copia)

Cromosoma X

~ 1100 genes 40% genes asociados con enfermedades Alta frecuencia de mutaciones, microdeleciones, duplicaciones

HERENCIA LIGADA AL X RECESIVA Caractersticas: Proporcin mayor de hombres afectados Las mujeres son portadoras Los hombres sufren la enfermedad

Si madre portadora: 50% hijas portadoras (todas sanas) 50% hijos varones afectados

Si el padre est afectado: 100% de mujeres hijas sern portadoras Salto de generacin cuando mujer es portadora No hay transmisin de hombre a hombre

Mamferos hembras: inactivacin aleatoria del X por mecanismos epigenticos. Nunca es 50%: seleccin natural Generalmente mujeres heterocigotas manifiestan signos menores de la condicin Heterocigoto Manifiesto Mujer manifiesta la enfermedad con la misma severidad que el hombre: 1.Inactivacin del X no balanceada 2.Variabilidad en penetrancia y expresin (ej. FraX, Sind Hunter) 15% de los genes escapan a la inactivacin 10% genes inactivacin variable

ENFERMEDADES LIGADAS AL X RECESIVAS: Displasia Ectodrmica Anhidrtica/Hipohidrtica Alopecia Hipodoncia Alteraciones sudoracin Distrofia muscular de duchenne Distrofia muscular de Becker Retardo mental (Incidencia 1/500 - /1000 nacidos vivos, Ms comn en hombres (20-40% ms hombres), > 50 genes ligados al X identificados, Cromosoma X: alta frecuencia de mutaciones, microdeleciones, duplicaciones. Hemofilia

Daltonismo (Mujeres afectadas tambin, Homocigticas: Alelo mutado comn en la poblacin, Consanguinidad: transmisin H-H)

HERENCIA LIGADA AL X DOMINANTE Caractersticas: Hombres y mujeres afectados Mayor frecuencia en mujeres Fenotipo menos severo en mujeres

Si madre afectada: 50% riesgo de transmisin a mujeres y hombres

Si padre afectado: 100% hijas afectadas 100% hijos sanos No hay transmisin de hombre hombre Herencia Dominante Ligada al X

Hombres y mujeres afectados: Ejemplos: Raquitismo resistente a Vitamina D, Sndrome de X frgil Letal en Hombres: descendencia = 1:1:1 (mujer normal: mujer afectada: hombre normal Pocos hombres en genealoga Historia de abortos Ejemplos: Sndrome de Rett, Sndrome de Goltz Entidades muy raras CROMOSOMA Y Regin pseudoautosmica: presente en ambos Cromosomas (X /Y) (PAR 1, PAR2 y otros genes) -> Apareamiento y entrecruzamiento. Regin SRY: determina caracteres sexuales masculinas Cr Y tiende a desaparecer: prdida contnua evolutiva de genes Caracteres no esenciales Funciones masculinas

Deleciones brazo largo Cr Y: infertilidad masculina Cromosoma Y es un remanente del cromosoma X? Hiertricosis auricular HERENCIA NO MENDELIANA Excepciones a las leyes de mendel:

Dominancia Incompleta Codominancia Herencia Mitocondrial Impronta Genmica Herencia influenciada por el sexo Mosaicismo (somtico, germinal) Herencia Multifactorial

Dominancia Dominancia completa: el homocigoto dominante no se distingue fenotpicamente del heterocigoto. Dominancia incompleta: el heterocigoto exhibe un fenotipo intermedio entre los fenotipos homocigotos correspondientes. Codominancia: el heterocigoto expresa el fenotipo de ambos alelos por igual.

Como los grupos sanguneos, anemia falciforme. ADN Mitocondrial (ADNmt) 1% ADN celular ADN circular doble cadena Ausencia de intrones Maquinaria de transcripcin y replicacin independientes 37 genes 200 copias de cada gen El cigoto hereda las mitocondrias del vulo solamente Las mitocondrias del espermatozoide se destruyen despus de la fertilizacin Expresin fenotpica depende del % ADNmt mutado (expresin variable, baja penetrancia, anticipacin) Las mitocondrias se reparten aleatoriamente en los vulos

Caractersticas: Hombres y mujeres afectados Herencia Materna exclusivamente transmisin 100% Los hombres no transmiten

Genes mitocondriales: Procesos celulares Produccin ATP Funciones oxidativas de la mitocondria Tejidos con mayor requerimiento de Energa Msculo Cerebro

Elevada tasa de mutaciones Heteroplasma: mezcla de ADNmt mutado y normal Homoplasma: poblacin pura ADNmt mutado o ADNmt normal

Enfermedades de Herencia Mitocondrial: Neuropata ptica Hereditaria de Leber Miopatas oculares Cardiomiopatas heredadas Encefalopata mitocondrial Desrdenes neurodegenerativos Epigenetica: Mecanismos de regulacin de la expresin gnica que no alteran la secuencia del ADN y se mantienen durante las divisiones celulares Desarrollo normal Diferenciacin celular Procesos patolgicos (cncer) Inactivacin del cromosoma X Impronta genmica