LEISHMANIA Las diversas especies de leishmania son transmitidas por unos mosquitos conocidos como beatillas o moscas de los

arenales. Los amastigotes liberados de las clulas del intestino del insecto se trasforman en promastigotes que se multiplican en el intestino y se desplazan hacia la faringe y la cavidad bucal, pasando a un nuevo hospedador cuando el insecto vuelve a picar. La leishmania pertenece a la familia Trypanosomatidae de localizacin en sangre y tejidos que tienen como peculiaridad los de esta familia el poseer flagelos, por lo que son mastigforos o flagelados del grupo zarcomastigforos. La leishmania es un protozoario del orden kinetoplastida, intracelular de clulas del tejido fagoctico mononuclear, piel y mucosas. Este gnero tiene 20 o ms especies y dos subgneros: Leishmania y Viannia, que tienen diferentes localizaciones de desarrollo en el intestino del husped trasmisor. Leishmania se ubica en la regin suprapilrica, que se encuentra prxima a la probscide y el subgnero Viannia en el intestino medio y superior. El gnero leishmania produce enfermedades a nivel de piel, mucosas y vsceras. En el viejo mundo, las especies causantes de leishmaniasis cutnea son Leishmania tropica, Leishmania major y Leishmania aethiopica. En Amrica los complejos son Leishmania Mexicana Mexicana y Leishmania Viannia brasiliensis. En contraste, las especies que causan leishmaniasis visceral en Amrica pertenecen al complejo Leishmania donovani y son Leishmania donovani chagasi y Leishmania donovani donovani, y en el viejo mundo, Leishmania donovani infantum. LEISHMANIASIS La leishmaniasis es un padecimiento importante en muchas zonas del mundo. Se encuentra presente en Amrica, Europa, frica, Medio Oriente y Asia. Pero no todas las enfermedades son las mismas, hay leishmaniasis visceral o Kala-azar, Leishmaniasis cutnea de Oriente o botn de Oriente, Leishmaniasis mucocutnea y Leishmaniasis cutnea, que se circunscribe casi exclusivamente al pabelln auricular o lcera de los chicleros. Morfologa El gnero leishmania tiene dos formas o estadios de desarrollo, el amastigote y el promastigote. El amastigote es ovalado o esfrico, posee membrana y un gran ncleo localizado en el extremo, aunque en ocasiones tambin se encuentra en la parte central. Tambin incluye una estructura, a veces muy evidente en los frotis, que es el kinetoplasto, del cual se forma el flagelo. El amastigote es inmvil, redondo y mide de 2.5 a 3.5 micras. El promastigote es alargado y mide de 18 a 20 micras. Tiene su ncleo en un extremo y en el contrario se localiza el blefaroplasto, de donde nace un flagelo corto, anteronuclear. Este no es un flagelo completo como el de otras formas o gneros, y por eso se llama premastigote o promastigote. Dicha estructura se localiza y se desarrolla en el intestino del husped invertebrado, en cambio en el vertebrado, el amastigote invade las clulas.

Ciclo Biolgico Para el estudio del ciclo biolgico podemos partir de un individuo que est parasitado y que tiene amastigotes en sus clulas del sistema fagoctico mononuclear. En trminos generales podemos decir que la localizacin de los parsitos en la leishmaniasis es en las clulas del sistema fagoctico mononuclear parasitadas, por ejemplo, Leishmania mexicana est en clulas del sistema fagoctico mononuclear localizadas en la piel, Leishmania donovani en las vsceras y Leishmania brasiliensis en la piel y mucosas. Por este hecho produce diversos cuadros clnicos. Desde el punto de vista del ciclo biolgico, es el mismo, independientemente que sean diferentes especies. Lo que ocurres es que dentro de estas clulas se multiplican los amastigotes, cuando lo requieren, rompen las clulas que los contienen, quedan libres, invaden otras clulas, se reproducen en ellas y as se forma un ciclo. Pero si en este momento llega un mosquito, pica a un individuo y le succiona sangre y lquido circulante, se est llevando clulas parasitadas que en su interior tienen amastigotes o incluso en su variedad libre. En el intestino del mosco quedan libres los amastigotes. La hembra del mosquito requiere de sangre para el desarrollo de los huevos y adquiere el parsito al ingerir sangre con clulas infectadas del husped. El parsito madura en el intestino y evoluciona a promastigotes procclicos y se adhieren al epitelio del intestino medio. El promastigote procclico se trasforma en promastigote metacclico. El parsito se desprende del epitelio intestinal y migra a la faringe y cavidad bucal del dptero, a la probscide u rgano chupador o picador. Cuando el mosco pica a otro husped, le inocula los promastigotes, y por lo tanto, la forma infectante del parsito (promastigote), el cual queda en el tejido y rpidamente es fagocitado por macrfagos de la piel, clulas de Langerhans o monocitos circulantes. Una vez dentro de los fagolisosomas de las clulas fagocticas, los promastigotes nuevamente se diferencian a amastigotes, los cuales proliferan intensamente por fisin binaria, llevando a la ruptura de la clula y posteriormente penetran a otras. Nuevamente el mosquito pica y se cierra el ciclo de vida. Los parsitos del gnero Leishmania son tan heterogneos que actualmente estn agrupados en complejos, y a cada uno pertenecen diversas subespecies. Epidemiologa I. Complejo Leishmania donovani: a) Leishmania donovani donavani provoca el Kala-azar en la India, afecta a adultos y no se conocen reservorios. El trasmisor es el Phlebotomus argentipes. B) Leishmania donovani infanctum causa Kala-azar infantil. Su principal reservorio es el perro, y sus trasmisores son: Phlebotomus chinensis, Phlebotomus ariasi y Phlebotomus Martini. Se encuentra en el mediterrneo y Asia, as como en frica. c) Leishmania donovani chagasi ocasiona leishmaniasis en perros y zorros, el trasmisor es Lutzomya longipalpis. Puede encontrarse en Argentina, Bolivia, Colombia, Brasil, Guatemala, Mxico, Salvador y Venezuela. Complejo Leishmania tropica: a) Leishmania tropica tropica provoca el botn de oriente tipo seco, no se conocen reservorios. Los trasmisores son Phlebotomus papatasi y Phlebotomus sergenti. Se encuentra en la costa de mediterrneo, Afganistn, Libia, frica

II.

III.

IV.

e India. b) Leishmania tropica major causa botn de oriente hmedo. Los trasmisores son Phlebotomus papatasi y Phlebotomus cancasicus. Los reservorios son algunos roedores silvestres. Su distribucin es semejante a Leishmania tropica tropica. C) Leishmania aethiopica origina alteraciones parecidas al botn de oriente tipo seco. Es trasmitida por Phlebotomus longipes. Se encuentra en Etiopia y Kenia. Complejo Leishmania mexicana. a) Leishmania mexicana mexicana produce la lcera de los chicleros. Sus reservorios son roedores selvticos. El trasmisor es Lutzomya olmeca olmeca. Se encuentra presente en Yucatn, Tabasco, Chiapas e Istmo de Tehuantepec, Guatemala y Belice. b) Leishmania mexicana amazonesis. En el hombre la enfermedad es rara, ya que el trasmisor tiene hbitos nocturnos, los reservorios son marsupiales y zorros. c) Leishmania mexicana pifanci es una de las principales especies de este complejo. Se ha localizado en Venezuela y Brasil, no se tienen datos claros acerca del trasmisor ni sobre la epidemiologa. Complejo Leishmania brasiliensis: a) Leishmania brasiliensis brasiliensis genera la espundia o leishmaniasis mucocutnea. Tiene varios trasmisores.

En el sur de Europa y en frica la leishmaniasis est emergiendo como infeccin oportunista en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana. En Mxico se presentan 400 nuevos casos al ao de leishmaniasis cutnea, siendo Leishmania mexicana mexicana el agente etiolgico de la forma cutnea localizada y cutnea difusa. Patogenia Desde el punto de vista patognico, puede encontrarse destruccin masiva. Dependiendo del caso o severidad de ste, puede destruirse cientos de miles de clulas del sistema fagoctico mononuclear. Esto en principio lleva a un estado de proteccin inadecuado contra un proceso infeccioso, con una serie de alteraciones del organismo que tratan de compensar este hecho. El cuerpo no se puede quedar sin respuesta ante la destruccin de clulas de defensa, y ante esto, lo que hace es producir ms, y por eso hay esplenomegalia y secundariamente hepatomegalia. Esto origina fenmenos que desencadenan una fisiopatogenia bastante compleja, donde se estima que los procesos inmunolgicos tienen mucho que ver, en vez de defender al husped, protege al parsito. Lo anterior se debe a que se encuentra dentro de las clulas de defensa, y por lo tanto, nunca est en contacto con las enzimas, y por eso no es destruido. El parsito es fagocitado por clulas del sistema fagoctico mononuclear, por reconocimiento de las molculas gp63 y LPG, que activan el sistema del complemento. La activacin de este proceso incrementa las opsoninas en la superficie del parsito, facilitando su fagocitosis. Dentro de la clula del husped, el parsito inhibe los mecanismos leishmanicidas del macrfago. El parsito resiste la destruccin por complemento mediante cambios moleculares en su diferenciacin a promastigote metacclico, cambios que producen un espeso glicoclix. A continuacin, el parsito ingresa a la clula, el promastigote metacclico inhibe la produccin de

TNF- y NO en el macrfago. El promastigote es endocitado en una vacuola parasitfora, que se fusiona con el lisosoma, generando el fagolisosoma. Se trasforma de promastigote a amastigote, el cual sobre en el fagolisosoma gracias a su metaloproteasa gp63. La molcula LPG tambin participa en la proteccin del parsito e interfiere con funciones celulares, de tal forma que Leishmania bloque la generacin del estallido oxidativo en el macrfago. Leishmania interfiere con las vas de sealizacin de la clula husped, inhibe la expresin de MHC II y de molculas coestimuladoras, en la produccin de citocinas, inhabilita la produccin de IL-12 y TNF- y estimula la produccin de IL-10 y TGF- (factor de crecimiento transformante beta, juega un papel en el control de la inmunidad celular e inhibe a TNF-alfa). Estas alteraciones interfieren con la presentacin eficaz de antgenos y la activacin de la respuesta inmune celular. Todo lo anterior hace que el macrfago quede muy limitado en sus funciones y en la presentacin de antgenos. El macrfago alberga al parsito, presenta los antgenos y se vuelve clula efectora que elimina al extrao mediante la produccin de NO. La clula de langerhans no puede eliminar al parsito, y al contrario permite una infeccin latente que resurge con la inmunosupresin del husped, por lo que en determinadas circunstancias la leishmaniasis se comporta como una infeccin oportunista. En la leishmaniasis cutnea localizada si hay buena respuesta celular, a diferencia de la leishmaniasis visceral y la leishmaniasis cutnea difusa. En la leishmaniasis visceral los parsitos se encuentran en hgado, bazo y mdula sea. Se produce fiebre por liberacin de TNF- por los macrfagos infectados, que activa el centro termorregulador del hipotlamo. TNF- tambin es responsable por el consumo de tejido graso y muscular. Manifestaciones Clnicas En la leishmaniasis visceral, clnicamente hay un ataque al estado general con fiebre en agujas y visceromegalias. Inicialmente hay esplenomegalia y luego hepatomegalia, mismas que pueden alcanzar dimensiones impresionantes. Tambin puede haber prdida de peso, anemia y caquexia (es un estado de extrema desnutricin, atrofia muscular, fatiga, debilidad, anorexia en personas que no estn tratando activamente de perder peso), cambios en la pigmentacin de la piel, que se presentan particularmente en la India (Kala-azar o enfermedad negra). Al estudio histopatolgico se observa que las clulas contienen parsitos correspondientes con amastigotes de Leishmania donovani. En la biometra hemtica se encuentra leucopenia por la destruccin de clulas de defensa, a su vez que se reporta anemia a largo plazo, ya que el tejido hematopoytico est ms comprometido con producir las clulas de defensa que eritrocitos. El caso es que el cuadro se va agravando, y si no es diagnosticado y tratado oportunamente, el 90% de los casos terminan irremediablemente con la muerte. En cambio, si es diagnosticado y tratado oportunamente, la mortalidad disminuye. La mortalidad puede ser del 100% si no es tratada y hasta el 15% con tratamiento. En los casos que se salvan y recuperan es posible que se desarrolle una forma llamada Leishmaniasis cutnea post Kala-azar, con la formacin de ndulos cutneos con macrfagos infectados.

La Leishmaniasis cutnea se presenta con dos formas clnicas, la Leishmaniasis cutnea localizada y la Leishmaniasis cutnea difusa. En la primera, 15 a 20 das despus de la infeccin, se forman lceras de bordes indurados, de fondo limpio e indoloro, que aparecen con curacin espontnea ocasional en seis meses a dos aos. Pero si el dao es en la oreja, no se cura, si no que se hace crnica, y finalmente destruye el tejido y mutila el pabelln auricular. En la lcera de los Chicleros, las lceras crnicas no se curan, son sangrantes y afectan el cartlago de manera que van deformando los odos. Las zonas endmicas se localizan en el sureste mexicano y en la zona carbonfera del norte de Mxico. En la leishmaniasis cutnea difusa, el parsito se disemina y produce lesiones nodulares en toda la piel, con excepcin del cuero cabelludo. La Leishmaniasis mucocutnea o espundia, despus de la piel, invade mucosas y produce lesiones mutilantes en la zona nasofarngea, mucosa nasal, oral y farngea, en particular con la destruccin de la nariz. Leishmania tropica produce una lesin muy bien delimitada, no es muy grande, pero si bastante profunda. Se reconoce tambin como Botn de Jeric o botn de Oriente. Son lesiones poco diseminadas, no hay en Amrica. Diagnstico El diagnstico incluye en forma primaria la sospecha clnica, adems de los datos epidemiolgicos. Luego se demuestra la presencia del parsito, buscndolo en clulas del sistema fagoctico mononuclear, ya seas en el hgado, bazo o ganglios. En general el orden de las biopsias es el siguiente: mdula sea, hgado, bazo, ganglios linfticos y excepcionalmente sangre. Se hace observacin microscpica del parsito en improntas tomadas de las lceras, fijadas en alcohol absoluto y teido con Giemsa. El xenodiagnstico consiste en inocular material de la lesin en animales, lo que permite recuperar e identificar el parsito, adems de observar la lesin en el animal. Otra posibilidad es cultivar sangre o tejidos del paciente parasitado en medios de cultivo especiales, como son el medio de NNN (Novy, Mac Neal y Nicolle) o RPMI-1640, suplementado con suero fetal bovino cultivado entre 22 y 28C. Existen pruebas inmunolgicas para determinar la presencia de anticuerpos especficos: la intradermorreaccin de Montenegro o prueba de Leishmanina, que es una prueba de hipersensibilidad celular tarda hacia antgenos de Leishmania. De las pruebas serolgicas, tenemos la inmunofluorescencia, ELISA, inmunofluorescencia indirecta, inmunoelectrotransferencia o Western Blot e inmunohistopatologa. Dentro de las pruebas moleculares tenemos la deteccin del DNA del parsito en tejidos mediante PCR. Tratamiento El tratamiento de la leishmaniasis se realiza con antimoniales pentavalentes como el glucantime (antimoniato de meglumina) y el pentostam (stibogluconato de antomonio y sodio), de aplicacin intramuscular. De forma alternativa se utilizan anfotericina B y pentamidina. Recientemente se evala el miltefosine por va oral.

Prevencin Se recomiendan las medidas tendientyes a controlar a los trasmisores, como uso de mosquiteros, fumigacin y el uso de repelentes. Para la proteccin especfica se ha desarrollado vla primera generacin de vacunas con lisado de Lishmania y BCG como adyuvante. Otra vacuna en desarrollo es con molculas recombinantes y DNA de Leishmania, transfectando a otros organismos acarreadores. Las dos vacunas se encuentran en evaluacin. RESUMEN 20 o ms especies Dos subgneros: Leishmania y Viannia.

Leishmania Morfologa Amastigote Oval Inmvil 3 a 4 micras Ncleo de membrana delicada Cariosoma central Cromatina sumembranosa granulosa Cuerpo parabasal Blefaroplasto puntiforme Citoplasma granular y vacuolado. Promastigote Alargado 14 a 20 micras de largo 1.5 a 4 micras de ancho Un flagelo anterior corto. Cinetoplasto Ncleo central.

Leishmaniasis Leishmaniasis visceral o Kala-azar Leishmaniasis cutnea de Oriente Leishmaniasis mucocutnea Leishmaniasis cutnea o lcera de los chicleros

Ciclo Biolgico Individuo parasitado

Amastigotes clulas sistema fagoctico mononuclear. Se multiplican los amastigotes. Se rompen las clulas. Quedan libres. Invaden otras clulas. Un mosquito pica. Succiona sangre y lquido circulante. Se lleva clulas cparasitadas. Intestino del mosco quedan libres amastigotes. Maduran y evolucionan a promastigotes procclicos. Se transforman en promastigotes metacclicos. Migran a la probscide. Pican a otro husped. Inocula promastigotes. Promastyigote ces fagocitado. En fagolisosomas se diferencian a amastigotes. Fisin binaria. Ruptura de la clula penetra a otras clulas.

Epidemiologa general Kala-azar clsico India. Trasmisor: Phlebotomus. Kala-azar infantil o del mediterrneo. Trasmisor: Phlebotomus Mediterrneo Afganistn Libia India frica. lcera de los Chicleros Transmisor: Lutzomya. Mxico Guatemala Belice. Leishmania mucocutnea Trnsmisor: Lutzomya psychodopygus. Per Bolivia Ecuador Colombia

Venezuela.

Leishmaniasis visceral Nombres de la enfermedad Kala-azar Fiebre dum-dum Enfermedad negra Fiebre de la muerte Esplenomegalia tropical. Reservorios: Perros Zorros Chacales Ratas Ardillas Localizacin del parsito en el husped humano Bazo Hgado Mdula sea Ganglios mesentricos Mucosa intestinal Clulas endoteliales del rin.

Patogenia Leishmaniasis visceral Inoculacin de promastigotes por debajo de la piel. Macrfagos cercanos fagocitan al promastigote. Se trasforma en amastigote. Se multiplican por fisin binaria. Las clulas se desplazan a torrente circulatorio. Llegada a tejidos del sistema fagoctico mononuclear. Destruccin de macrfagos, clulas de Kupffer, etc. Aumento en la produccin de macrfagos. Disminucin en la produccin de leucocitos y granulocitos. Se produce: monocitosis, neutropenia y granulocitopenia. Invasin a mdula sea. Disminucin de la eritropoyesis. La neutropenia favorece infecciones secundarias. Pag 822.