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Hormonas Sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales

CONCEPTOS GENERALES Las hormonas gonadales tiene como precursor el colesterol que se forma a partir del Acetato o incorporados por las clulas, tambin pueden ser utilizados por las mitocondrias como fuente de energa. En la sntesis hormonal, el colesterol sufre una rutura de la cadena lateral y se transforma en Pregnenolona. Esta reaccin para que se lleve a cabo va a necesitar de AMPc que es inducido por la interacion de la hormona LH o de hCG con sus receptores especficos. A partir de pregnolona podemos seguir dos vas: la 4 o 5, conforme sea la unin de la molecula de Esteroide. Sntesis de Androgenos Ocurre en la clulas de Leydig en los testculos donde sigue la via 5 donde la pregnenolona conviente en 17-hidroxipregnenolona deshidroepiandrosterona androstenodiol testoterona. Estimulado por GnRH(hipotalamo) que estimula a LH(adenohipofisis). Donde la testoterona actua como inhibidor de la secrecin sobre la Hipofisis y hipotlamo. Los Androgenos pueden ser secretados en forma inativa por otros rganos como: ovario, corteza supra renal (deshidroepiandrosterona y androstediona) y placenta. Se activan en tejidos perifricos como el hgado, piel y tejido adiposo. En el testculo del hombre adulto se produz 2,5 a 10mg de testoterona que equivale a 350-1.000ng/dl (circadiano), adulto castrado 4,5ng/dl, hombre impberes 6-7ng/dl, ovario y suprarrenal 0,25mg(concentracin plasmtica de 15-65ng/dl). La testosterona es reducida en el Reticulo endoplasmico y nucleo por la enzima 5reducitasa en dihidrostestorenona donde es 2,5 vezes mas potente que la testoterona pero su concentracin plasmtica es muy baja. Sintesis de Estrogenos Ocurren en las clulas de la Glanulosa Ovarica en el periodo Folicular donde la pregnenolona sigue la via 5, para formar 17-hidroxipregnolona deshidroepiandroesterona androstenodiona testoterona que sufre una aromatizacin del anillo A del esteroide con perdida de C19 convertiendo en ESTROGENO 17-Estradiol. En el ovario una pequea parte convierten en ESTRONA, pero en los rganos como hgado, piel, tejido graso, musculo, endometrio e hipotlamo la conversin es de forma grande. En fase folicular la Gonadrotopina estimula secrecin de FSH que se une a receptores de la granulosa para la secrecin de 17-extradiol a partir de la produccin androstediona y testosterona. En la clulas de la teca con son estimulados por la LH. En Mujeres premenopausica se produz 17-estradiol al largo del ciclo de 100 a 600ng/dia que lleva a una concentracin plasmtica de 50pg/ml y preovulatorio de 250 a 300ng/ml. Sintesis de progesterona No periodo folicular del ciclo ovrico ocurre la sntesis de progesterona en pequeas cantidades en clulas foliculares, pero en periodo postovulatorio en cuerpo luteo es

responsable la mayor produccin de la misma, pero la PREGNOLONA sigue la via 4, por una isomerasa se convierte en progesterona y luego en 17-hidroxiprogesterona a travs de estimulos de LH. En las primeras semanas de embarazo el cuerpo luteo secreta progesterona gracias a hCG y luego su produz por la placenta. Tambin puede ser formada en la corteza suprarrenal. La produccin de progesterona en periodo preovulatorio es de 2-3mg/dia y 20-30mg/dia en fase lutea. Em mujeres impberes, fase folicular y en hombres la concentracin plasmtica llega a 1ng/ml, mientras que en la fase lutea se encuentra en 20ng/ml y en alumbramiento (parto) puede llegar de 100 a 200ng/dl. Conceptos Generales de los receptores Esteroides. Las hormonas Esteroides van a ingresar en las clulas a travs de difusin, va a unir a receptores con gran afinidad en el citoplasma o en nucleo celular. La unior ligando receptor al sitio aceptor del nucleo modifica la expresin gentica (de ARNm) en procesamiento y traslocacion de protenas especificas que modifican la funcin, crecimiento y diferenciacin celular. Los receptores de cada hormona son distintos desde el punto de vista extructural y se encuentra en concentraciones difernciadas de acuerdo a cada celula que lo va a actuar. Estes receptores son una clase de protenas reguladoras: a) Posee un sitio e fixacion del ligando y un sitio de afinidad al ADN; b) Se agrega con baja fuerza ionica y pueden se transformar en dimeros o trimeros; c) La unin con la hormona incrementa la afinidad por el nucleo.

II) ESTEROIDES Caracteristicas qumicas Con estructura qumica La hormana principal natura 17-estradiol cuyo sus metabolitos son: estrona y estriol (18C con anillo aromatico en fenolico A), y otros esteroides naturales son los obtenidos en orina de yegua y caballo. Exiten lo estradiol esteres que son VALERATO y SUCCINATO que se administra por via oral, otros son suspensiones acuosa u oleosa: CIPIONATO PROPRIONATO, VALERATO y FOSFATO. Tambin puede ser administrado por parches transdermicos que se liberan lentamente para mantener niveles hormanales normales en el plasma. Podemos encontrar en gel y nebulizador. Los estrgenos sinteticos resisten mas a metabolismo heptico que el estradiol, pues se adminitra por via oral. Los Estrogenos de mayor importancia son los que posee un grupo etinilo en C17 que son etinilestradiol, mestranol, que en organismo pierde un grupo metilo y se transforma en etinilestradiol y quinestrol. Con estructura no esteroide Algunos derivados de estilbernos tienen actividad estrogenica donde muestra relacin con estructura estrogenica donde pueden actuar con receptores de estogenos. Los principales son: dietilestilbestrol y el clorotrianiseno. A partir de Clorotrianiseno surgen derivados que como: tamoxifeno, clomifeno y raloxifeno que actan como antagonistas y moduladores de los receptores estrogenicos.

Recetores estrogenicos Son dos, el ER y ER con funciones diferentes. Esto receptores se encuentran a nivel citoplasmtico, donde 17-estradiol presenta mayor afinidad de lo que Estrona y el Estriol. En estos receptores se a encontrado dominio responsable la transcripsion de genes. El dominio AF-1 representa parte amino terminal y AF2 la porcin Carboxilo terminal donde se tiene a fixar el extrogeno. Cuando el estrgeno se une a regin diana (carbixilo) permite en el nucleo realizar la transcripcin gentica. Existe tambin receptores de estradiol a nivel citoplasmico y en la membrana celular.

Acciones fisiofarmacolgicas de los estrgenos Sobre el sistema reproductor Los estrgenos tiene como objetivo estimular el desarrollo de los caracteres secundarios sexuales en la mujer y control de ciclo reproductivo. En la pubertad promueven el crecimiento y desarrollo de tero, vagina, vulva, trompa de Falopio; favorece desarrollo mamario al producir en crecimiento del los conductos, estromas y depsitos de grasa. Favorece crecimiento oseo, moldeado del cuerpo femenino y cierre de epfisis. En el ciclo frtil femenino, los cambios cclicos genera cambios caracteristicos en los rganos genitales como: la proliferacin de la mucosa uterina y vaginal, aumento de secrecin de cuello y mamas, la disminucin de los niveles de estrogenos produz una atrofia seguida de una necrosis de la mucosa uterina. Los estrgenos actan sobre receptores a nivel de SNC sobre las regiones Basal Medial de Hipotalamo donde tiene la funcin del control pusatil de la GnRH. Ejemplo: la disminucin de estrgeno por ovariectomia incrementa la secrecin pulsatil de GnRH, FSH y LH. El aumento de estrgeno actua sobre las clulas Godanotropas en hipotlamo y adenohipfisis disminuindo la liberacin de GnRH y FSH. El estradiol inhibe la secrecin de FSH, al igual que la protena inhibina de origen ovrico o testicular que inhibe la secrecin de LH(retroalimentacin negativa). El aumento de niveles de estradiol en fase folicular estimula la secrecin de GnRH que va a estimular la liberacin de LH(retroalimentacin positiva). Las dosis elevadas de estrgenos puede inhibir FSH y LH impidiendo la ovulacin. E estrgeno tambin estimula la sntesis de receptores de progesterona en hipotlamo para la accin de la fase progestacional. Efectos metabolicos y cardiovasculares Los estrgenos posee ciertas actividades anablicas como la retencin de nitrgeno, sal y agua generando edema. En periodos premenopausicos los estrgenos bloquea citocinas que tiene por finalidad reasorcion osea generando una perdida de masa osea en menopausia. a) En dosis elevadas(suprafisiologia - anticonseptivos) disminue la tolerancia a glucosa, mas todava si el pncreas secreta insulina con menor proporcin. Aumenta TAG en plasma en especial VLDL disminuyendo la LDL. Aumento de protena que tranporta esteroides, corticoides, hierro, tiroxina y cobre. Disminuye la capacidad renal de secretar ciertos iones y estimula la produccin de enzimas y favorece la retencin de bilirrubina. Al modificar la composicin de bili puede generar Colelitiasis. Aumenta la secrecin de renina y angiotensinogeno I que favorece la secrecin de aldosterona. Aumenta a sntesis de factores de la coagulacin y plaminogeno, diminuyendo la actividad de antitrombina.

b) dosis sustitutias: en tratamiento de hipogonadismo o menopausia con buen efecto sobre aparato cardiovascular. En este caso el estrego eleva la concentracin de HDL y TAG, y disminuyen LDL. Se le agrega progestgenos disminuye los HDL. Tambin aumenta la produccin de PROSTAGLANDINAS Y OXIDO NITRICO en endotelio vascular reduciendo la produccin de TxA2 en plaquetas y de Endotelina. La administracin de estrgenos en mujeres posmenopausicas mejoran la sensibilidad a insulina y previenen la elevacin de la prasmina, bajan la antitrombina III, y eleva los factores VII y X de la coagulacin, bloquea los canales de Ca++ y abren los de K+, posee efecto antioxidante y facilitan la formacin colaterales. Farmacocineticas El estrgeno puede se absorber bien por cualquier via(cutnea, vagina, mucosa nasal). Los de origen Naturales posee la biodisponibilidad muy baja y resulta poco eficaz, puesto que son de administrados por via oral son inactivados de forma rpida por via intestinal y heptica por accin de la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa produciendo elevado ndice estrona/estradiol. En cambio o naturales administrados por via trascutanea, transmucosa o transvaginal alcanza los niveles de estradiol en intervalos de la fase folicular normal con menor elevacin de estrona. a) En mujeres posmenopausicas el estradiol intranasal alcanza de 100-450ng un pico alto y temprano a los 10 y 30 min, pero sus nives desende de forma radida a los valores posmenopausico. No se sabe bien la farmacocintica. Biodisponibilidade es 6 vezes mayor de lo cuando se administra por via oral. Las dosis iniacial recomendada en la mujeres posmenopausica es de 300ng/ml. Determinados steres de arilo y aquilo retrasan de forma extraordinaria la absorcin parenteral, sua accin se inicia lentamente y llega a durar muchas semanas(valerato y estradiol). b) Los esteroides naturales se fijan a albumina y a la globulina fijadora de hormanas sexuales. En hgado el estradiol se oxida en estrona y estriol, se conjuga y convierten en Glucuronidos y en Sulfatos. Teniendo su eliminacin de forma biliar y urinaria, en intestino el glucuronidos se puede reabsorber. Reacciones adversar Dependen de los siguientes factores: a) La dos fisiolgica, suprafisiologicas y sustitutivas b) Duracin del tratamiento(periodo corto o prolongado). c) Administracin exclusiva de estrgenos o en forma conjugada d) Sexo de la persona que recibe la administracin del frmaco En terapia sustitutivas: Nauseas, vomitos, no quita el apetito, ceden despus de 2 semanas del tratamiento, hiperplasia endotelial en 12%, hemorragia uterina anormal, adenocarcinoma de endometrio. Utilizacin en pacientes con endometriosis, mioma uterino acelera su evolucin. Tensin y hipersensibilidad en las mamas. Acelera evolucin de melanoma y aumenta el riegos de litiasis biliar y tromboembolia venosa. Contraindicado en pacientes con cncer de mama y de endometrio. En mujeres con cardiopata isqumica los estrgenos aumentan los riegos de accidente coronarios. En dosis altas, se emplea en tratamiento de algunos canceres de mama, producen nauseas constante, hipercalcemia en metstasis osea. En tratamiento de cncer de prstata causa ginecomatia, nauseas y episodios de sofoco.

La administracin de Dietilestilbestrol durante primer trimestre de embarazo produz auteraciones en feto de sexo femenino: adenocarcinomas vaginal, adenosis vaginal y erosiones en el cuello uterino. E feto se sexo masculino: quistes de epiddimo, criptorquidi y testculos hipoplasicos. Aplicaciones teraputicas a) Insuficiencia ovrica que cura con deficiencia estrogenica: deben ser por trantornos hipotlamo-hipofisiario u ovrico, puede ocurrir antes del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, durante un periodo frtil de la mujer o cuando alcanza el climaterio. La terapia hormonal ovrica sustitutivas son distintas si la mujer tiene o no tero. I - Si no tiene tero administrase solo estrgeno, pero se la mujer tiene utero, la administracin prolongada de estrgeno produz hiperplasia endometrial y hay mas riesgo de tener cncer endomertial, y se asocia estagenos para impedir este fenmeno. Las mujeres hipogonadales tiene que reciber el tratamiento asta la menopausia. Em posmenopauseo solo recibe el tratamiento se posee sntomas menopauseco. Se puede indicar en hipercolesterolemia y hiperparatireoidismo primario. Para desarrollo de los caractes sexuales entre los 12 a 14 aos. Hipogonadismo asociado a insuficiencia supra renal. Em mujeres adulta se recomienda dosis media de 0,625mg/dia, donde va a exercer un efecto benefico sobre la osteoporosis, y como riesgo puede aumentar la predisposicin a cncer de mama. II- En mujeres con utero debe sempre asociarce con gestagenos com menos efecto sobre liquido plasmtico. Existe dos formas de tratamiento: A)- administrar del dia 1 al 25 de cada mes progestgenos: 5-10mg al dia de medroxiprogesterona o 200mg dia de progesterona micronizada. Se suspende la terapia se hay hemorragia uterina. Em mujeres posmenopausica: gestagenos 14 dias cada 3meses (previene hiperplasia endometrial). B)- combinacin de estrgenos diarios con medroxiprogesterona 2,5mg al dia de forma continua. No impide efectos beneficos de estrgeno. C)- vaginitis atrfica posmenopausicas poden ser tratadas con estrgenos por administracin en via tpica. b) Hemorragia funcional uterina: se combina estrgeno con gestageno. c) Dismenorrea: si no alivia con analgsicos, puede ser preciso y controlar la ovulacin con estrgeno que se asocia de gestageno. d) Cncer de prstata dependiendo de andrgenos: dosis elevadas, los estrgenos inhiben la secrecin de LH y testosterona. Si el tumor posee celular que contenga receptores 5-DHT, los estrgenos consigue bajar de tamao, puede ser administado como anlogos de GnRH o de anatagonistas de la testosterona e) Cancer de Mama