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OFICINA ESPAOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Nmero de publicacin: 51 Int. Cl.:

2 273 790

ESPAA

A61K 9/28 (2006.01) A61K 31/277 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01)

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TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

86 Nmero de solicitud europea: 01401247 .0 86 Fecha de presentacin : 15.05.2001 87 Nmero de publicacin de la solicitud: 1157690 87 Fecha de publicacin de la solicitud: 28.11.2001

T3

54 Ttulo: Composicin farmacutica de liberacin sostenida.

30 Prioridad: 26.05.2000 US 579878

73 Titular/es: Biovail Laboratories International S.R.L.

Chelston Park, Building, 2 Collymore Rock St. Michael BH1, BB

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:

72 Inventor/es: Seth, Pawan

16.05.2007

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:

74 Agente: Curell Suol, Marcelino

16.05.2007

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Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. P de la Castellana, 75 28071 Madrid

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DESCRIPCIN Composicin farmacutica de liberacin sostenida.
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Antecedentes de la invencin El efecto de interaccin con alimentos es un fenmeno bien conocido que puede afectar negativamente a la farmacocintica de la distribucin de un frmaco en el cuerpo. Como resultado, muchos frmacos deben administrarse en condiciones de ayuno o de alimentacin para conseguir el efecto ptimo. Entre los ejemplos bien conocidos se incluyen las tabletas de carbamazepina (que debe administrarse con las comidas), las tabletas de captopril (que deben administrarse una hora antes de las comidas), o las tabletas de azitromicina (que deben administrarse 2 horas despus de una comida), mientras que algunos otros frmacos no resultan afectados por los alimentos, tal como la amoxicilina, por ejemplo. Por este motivo, la FDA recomienda analizar la bioequivalencia de los productos farmacolgicos bajo condiciones de ayuno o de alimentacin, dependiendo del frmaco. Adems, en el ltimo caso la comida misma se estandariza. Hasta la actualidad se ha realizado poco trabajo de formulacin para superar esta desventaja de efectos de interaccin con los alimentos.

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La patente US n 5.529.791 describe una formulacin de liberacin prolongada de pellets de diltiazem recubiertos con polmeros celulsicos o sintticos, y se informa de la ausencia de efectos de interaccin con los alimentos. Sin embargo, no se explica ninguna asociacin entre la composicin del producto y la ausencia del efecto de interaccin con alimentos. Benziger et al., J. Pharm. Sci. 85,4: pginas 407-410, 1996, compar la biodisponibilidad de la oxicodona formulada en forma de solucin acuosa de liberacin inmediata o en forma de tabletas de liberacin prolongada, bajo condiciones de ayuno o de alimentacin, y encontraron una diferencia signicativa de disponibilidad de la solucin, mientras que no pudo observarse ninguna diferencia con las tabletas de liberacin prolongada. Estos autores relacionaron la ausencia de efecto de los alimentos con la utilizacin de tabletas de liberacin prolongada, y no con ningn parmetro especco de formulacin. En la patente US n 5.879.714 se mezclaron un frmaco y un polmero insoluble en agua en un portador fundido, preferentemente soluble en agua. El nico ejemplo proporcionado en dicha patente consiste en fundir PEG 8000 a 120C y dispersar nifedipina, cido esterico y Eudragit RSPO en el mismo. Tras enfriar, la mezcla solidicada se tritura formando grnulos. La sensibilidad al calor de muchos frmacos aparentemente es un problema mayor al considerar la aplicacin del procedimiento a los mismos. La ausencia de un efecto de los alimentos no se da a conocer, pero se indica que los sistemas de matriz hidroflica se dice que es ms probable que induzcan un efecto de los alimentos que la formulacin dada a conocer. La patente US n 5.5805.78 proporciona una formulacin de liberacin controlada que presenta un recubrimiento que consiste esencialmente de copolmeros metacrlicos, tras curar en un horno dicho recubrimiento. Los ejemplos dan a conocer composiciones que comprenden un ncleo que comprende el ingrediente activo (por ejemplo hidrocloruro de hidromorfona), una capa intermedia que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y la capa de recubrimiento curada basada en Eudragit. Tras el curado en el horno, se descubri que los productos farmacolgicos sometidos a ensayo clnico se encontraban libres de efecto de los alimentos (sin embargo, esto no se justicaba con los parmetros de formulacin). El recubrimiento comprenda copolmeros acrlicos de liberacin sostenida del tipo Eudragit RS (que comprende opcionalmente Eudragit RL). La patente EP n 0 192 321-A da a conocer una composicin farmacutica de Allergan con recubrimiento entrico. El Ejemplo 2 de la misma da a conocer un recubrimiento de B2 /centeno cultivado. Ninguno de los documentos anteriormente indicados ensea o sugiere la presente invencin. Sumario de la invencin

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La invencin se reere a una nueva composicin farmacutica de liberacin sostenida tal como se da a conocer en las reivindicaciones adjuntas. La presente invencin tambin proporciona un procedimiento para preparar una composicin farmacutica, tal como se da a conocer en las reivindicaciones adjuntas. La invencin se reere adems a la utilizacin en un recubrimiento funcional tal como se expone en las reivindicaciones. Descripcin detallada

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La composicin de la presente invencin puede presentar la forma de una tableta recubierta. El ncleo de dicha tableta comprende una o ms sustancias farmacolgicamente activas seleccionadas de entre carbamazepina, verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, doxazocina, venlafaxina, capto2

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pril, enalapril, y fenobrato. La absorcin de estas sustancias activas es conocido que se ve inuida por la ingesta de alimentos.
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El ncleo habitualmente comprende entre 20% y 80% de ingrediente activo. Tambin comprende generalmente entre 10% y 80% en peso de un agente gelicante, que puede seleccionarse de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma xantano, carbmero, carragenano, polietilenglicol y xido de polietileno. El ncleo adicionalmente puede comprender excipientes clsicos, tales como celulosa (microcristalina), lubricantes, dixido de silicio, agentes desintegrantes, etc. El ncleo puede obtenerse mediante la preparacin de una mezcla de los compuestos de partida y compresin directa. Alternativamente, el agente gelicante y el ingrediente activo se granulan juntos, y los grnulos resultantes, opcionalmente con otros excipientes, se comprimen formando una tableta. De forma inesperada, se ha descubierto que el recubrimiento de la composicin presenta la caracterstica nica de evitar que la forma de dosicacin completa se vea inuida por la ingesta de alimentos. Dicho recubrimiento comprende un recubrimiento funcional que comprende, basado en el peso del recubrimiento, entre 30% y 80% de un polmero gastrorresistente y entre 10% y 40% de un dixido de silicio hidroflico.

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El polmero gastrorresistente resiste el medio cido del estmago y del duodeno, pero todava se disuelve en el intestino, en el momento en el que el pH alcanza un nivel predeterminado (por ejemplo superior a 5,5 o superior a 7). Este polmero gastrorresistente puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en cido poli(meta)acrlico (no curado), celulosa y alquilcelulosa-ftalatos. El peso molecular puede variar dentro de lmites amplios, tal como apreciar el experto en la materia. La expresin no curado se utiliza para diferenciar respecto a la patente US n 5.580.578. Preferentemente, es del tipo del Eudragit L30D55. Un polmero preferido es un copolmero aninico basado en cido metacrlico y etil ster de cido acrlico. La frmula es la siguiente:

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La proporcin entre grupos carboxilo libres y grupos steres preferentemente es de aproximadamente 1:1. El peso molecular medio es de, por ejemplo, aproximadamente 250.000.
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Este copolmero puede disolverse con facilidad a valores de pH superiores a 5,5 con la formacin de sales. El dixido de silicio hidroflico es un agente antipegajosidad hidroflico conocido, la denicin del cual es conocida por el experto en la materia y puede encontrarse en la literatura.

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El recubrimiento funcional puede comprender adems polietilenglicol, presente en una cantidad comprendida entre 5% y 30% en peso, basado en el peso total del recubrimiento funcional. Puede utilizarse cido esterico, sebacato de dibutilo, propilenglicol y/o citrato de trietilo en lugar de polietilenglicol o adems del mismo. El recubrimiento funcional habitualmente representa entre 0,5% y 6% en peso del peso del ncleo. La composicin puede comprender adems un recubrimiento intermedio. Este recubrimiento, que acta como capa protectora, comprende excipientes clsicos, tales como los indicados anteriormente con respecto al ncleo. Por ejemplo, este recubrimiento intermedio puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol. Este recubrimiento intermedio habitualmente representa entre 0,1% y 3% en peso del peso del ncleo. En el caso de una capa que comprende HPMC y PEG, la proporcin en peso HPMC:PEG se encuentra comprendida, por ejemplo, entre 2 y 10. La composicin de la invencin es de liberacin sostenida; preferentemente proporciona una liberacin efectiva del ingrediente activo durante un periodo de por lo menos 8 horas, preferentemente de por lo menos 12 horas.

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La invencin tambin se reere a un procedimiento para preparar una composicin farmacutica, que comprende la etapa de recubrir un ncleo que comprende un ingrediente activo, con el recubrimiento funcional, siendo el ncleo y el recubrimiento tal como se ha denido anteriormente.
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Gracias a la invencin, resulta posible evitar el efecto de los alimentos para los ingredientes activos anteriormente indicados. El procedimiento de la invencin no implica ninguna etapa de calentamiento, en contraste con la tcnica anterior. Un precursor del recubrimiento funcional puede ser una dispersin (suspensin) acuosa de un polmero gastrorresistente y de un dixido de silicio hidroflico, presentes de acuerdo con una proporcin en peso de polmero gastrorresistente:silicio hidroflico comprendida entre 0,75:1 y 8:1. La dispersin (suspensin) tpicamente presenta un contenido de slidos comprendido entre 3% y 50% en peso, por ejemplo de aproximadamente 10%.

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La suspensin puede comprender adems polietilenglicol disuelto en la misma, en una cantidad de hasta 15% en peso. Formas de realizacin preferidas
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Una forma de realizacin preferida es una tableta que comprende: (a) un ncleo que comprende carbamazepina;
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(b) una primera capa que comprende HPMC y polietilenglicol; y (c) una segunda capa que comprende un copolmero metacrlico, dixido de silicio hidroflico y polietilenglicol.

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Ejemplos Los ejemplos siguientes ilustran la invencin sin limitarla. Ejemplo 1

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Carbamazepina Se prepar la formulacin de ncleo siguiente.

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Ingrediente Carbamazepina

Cantidad por unidad de dosicacin (mg) 400,00 3,00 100,00 6,00 290,00 125,00 17,00

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Aerosil 200 Avicel PH 302 Plasdone K90

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Alcohol desnaturalizado Methocel K 100 LV

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Estarilfumarato sdico

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Se mezclaron carbamazepina y Methocel en Avicel y 50% de la cantidad de Aerosil 200 se pas a travs de un tamiz de 0,5 mm de tamao de malla. Se disolvi Plasdone en etanol. La mezcla de polvos se introdujo en un mezclador y se humect con la solucin. Los aglomerados resultantes se pasaron a travs de un tamiz de 0,062 (Co Mill). Los grnulos se secaron a peso constante en un horno a 45C (prdida con el secado con balanza de infrarrojos = 1,5%). Los grnulos secos se mezclaron con estearilfumarato sdico y Aerosil 200 en un mezclador de tambor (Turbula T2C). La mezcla resultante se comprimi para formar tabletas de 657 mg y de aproximadamente 150 N de dureza utilizando una mquina tableteadora Manesty Betapress provista de perforadoras de 12 mm de dimetro.

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Estos ncleos de tableta se recubrieron a continuacin con un recubrimiento intermedio de la composicin siguiente:
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Ingrediente Pharmacoat 603

Cantidad por unidad de dosicacin (mg) 5,50 1,00 50,00

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Polietilenglicol 1450 Agua puricada

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Pharmacoat 603 es HPMC, disponible de Shin-Etsu Chemicals. Se disolvi Pharmacoat 603 y PEG 1450 en agua y la solucin se pulveriz sobre los ncleos de tableta en una bandeja de recubrimiento Vector utilizando los parmetros de pulverizacin siguientes: Temperatura del aire de entrada Temperatura del aire de salida Porcentaje de pulverizacin Presin de pulverizacin Velocidad de la bandeja 55C a 60C 40C a 50C 5 a 8 g/minuto 30 psi 16 rpm

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Estas tabletas recubiertas se recubrieron a continuacin una segunda vez con un recubrimiento funcional con la composicin siguiente:

Ingrediente
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Cantidad por unidad de dosicacin (mg) 13,30 (Slido*) 4,00 2,70 80,00

Eudragit L30D55 Syloid 244FP

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Polietilenglicol 8000 Agua puricada

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Eudragit L30D55 es copolmero metacrlico disponible de Rohm. *el valor 13,3 se reere al peso del slido (y no al peso de la dispersin Sylod 244FP es dixido de silicio hidroflico disponible de Grace Chemicals.

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Se disolvi PEG 8000 en 45% de cantidad de agua puricada. Esta solucin se aadi a una suspensin de Eudragit y se agit con un mezclador de palas durante 45 minutos. Se suspendi Sylod 244FP en la parte restante de agua y la suspensin se homogeneiz con un homogeneizador de alta velocidad Ultra Turrax T25. Las dos suspensiones se mezclaron y la mezcla se pulveriz sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento Vector, utilizando los parmetros siguientes: Temperatura del aire de entrada Temperatura del aire de salida Porcentaje de pulverizacin Presin de pulverizacin Velocidad de la bandeja 55C a 60C 40C a 45C 5 a 8 g/minuto 30 psi 16 rpm

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Este recubrimiento no est curado, debido a que no se utiliza ningn horno tras la aplicacin del recubrimiento.

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Estas tabletas se sometieron a ensayo para la disolucin en un aparato estndar de tipo 1 de la Farmacopea Estadounidense. Como medio de disolucin se utiliz una solucin al 2% de laurilsulfato sdico en tampn dihidrogenofosfato de potasio 0,01 M, pH 6,8. Se registr la cantidad de carbamazepina disuelta frente al tiempo mediante la utilizacin de un espectrofotmetro Hewlett Packard HP8452A. Se proporciona la curva en la gura 1. Puede observarse que la composicin proporciona una liberacin efectiva de carbamazepina durante aproximadamente 12 horas. Para los ensayos clnicos, esta formulacin se someti a ensayo frente al mismo Tegretol XR, producto de referencia de Novartis en un estudio cruzado a dos vas con 6 voluntarios sanos. Para obtener una evaluacin de la eciencia del recubrimiento, las tabletas de la formulacin anteriormente indicada tambin se sometieron a ensayo frente a tabletas de la misma composicin excepto en que el recubrimiento funcional se sustituy por un recubrimiento clsico (cosmtico) con la composicin siguiente:

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Ingrediente Opadry Agua puricada

Cantidad por unidad de dosicacin (mg) 15,00 80,00

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Opadry comprende HPMC, HPC, dixido de titanio y PEG; se encuentra disponible de Coloron.

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Se registraron los parmetros farmacocinticos clsicos Cmax y AUC, en los que: Cmax es la concentracin mxima en plasma alcanzada durante el estudio; y AUC es el rea bajo la curva de concentracin en plasma frente al tiempo

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Los resultados presentados en la tabla son proporciones de parmetros entre los productos de ensayo y de referencia. El producto de referencia era Tegretol. La Tabla 1 proporciona los resultados para la tableta clsica, mientras que la Tabla 2 proporciona los resultados para la tableta de la invencin. TABLA 1 Cmaxref /Cmax-Xensayo AUCref /AUCensayo 0,99 1,26

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Condiciones de ayuno Condiciones de alimentacin

1,01 1,48

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TABLA 2
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Cmaxref /Cmax-Xensayo Condiciones de ayuno Condiciones de alimentacin 1,03 1,07

AUCref /AUCensayo 1,06 1,03

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A partir de las tablas anteriores, resulta evidente que la tableta clsica presenta un marcado efecto de los alimentos, mientras que la tableta de la invencin se encuentra libre de cualquier efecto de los alimentos.
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Ejemplo 2 Verapamil
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De manera similar al ejemplo anterior, se prepar la formulacin siguiente. Ncleo

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Ingrediente HCl de Verapamil Avicel PH 101

Cantidad por unidad de dosicacin (mg) 240,00 25,00 20,00 35,00 20,00 1,50 3,50

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Plasdone K30 HPMC, 15.000 cPs

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HPMC, 100 cPs Dixido de silicio Estearato de magnesio

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HPMC es hidroxipropilmetilcelulosa

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Recubrimiento Ingrediente Cantidad por unidad de dosicacin (mg) 7,50 3,00 1,50

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Eudragit L30D55 Syloid 244FP PEG 1450

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Ejemplo 3
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Oxibutinina De manera similar al ejemplo anterior, se prepar la formulacin siguiente: Ncleo

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Ingrediente HCl de oxibutinina

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Cantidad por unidad de dosicacin (mg) 15,00 24,50 10,00 180,00 3,00 6,00 2,00

Avicel PH 101 Plasdone K30 Polyox WSR

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Dixido de silicio Estearilfumarato sdico

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Vitamina E

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Recubrimiento Ingrediente
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Cantidad por unidad de dosicacin (mg) 5,55 2,20 1,10 0,55

Eudragit L30D55 Slice ahumado

10

PEG 1450 Citrato de trietilo

Slice ahumado es dixido de silicio hidroflico disponible de Grace Chemicals

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El citrato de trietilo es un plasticador.

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Se determin el perl de disolucin (el medio era 750 ml de tampn fosfato, pH 6,8, cesta a 100 rpm). Los resultados fueron los siguientes: Tiempo (h) % disuelto 11 20 38 54 70 83 99

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REIVINDICACIONES 1. Composicin de liberacin sostenida, que comprende:
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(a) un ncleo que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en carbamazepina, verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, dioxazocina, venlafaxina, captopril, enalapril y fenobrato; y (b) un recubrimiento funcional que comprende, basado en el peso del recubrimiento, entre 30% y 80% de un polmero gastrorresistente y entre 10% y 40% de un dixido de silicio hidroflico. 2. Composicin segn la reivindicacin 1, en la que el polmero gastrorresistente se selecciona de entre el grupo que consiste en cidos poli(meta)acrlicos no curados, celulosa y alquilcelulosa-ftalatos.

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3. Composicin segn la reivindicacin 1 2, en la que el recubrimiento funcional comprende adems polietilenglicol, presente en una cantidad comprendida entre 5% y 30% en peso, basado en el peso total del recubrimiento funcional. 4. Composicin segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el recubrimiento funcional representa entre 0,5% y 6% en peso del peso del ncleo. 5. Composicin segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el ncleo comprende entre 20% y 80% de ingrediente activo.

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6. Composicin segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el ncleo comprende grnulos comprimidos. 7. Composicin segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adems un recubrimiento intermedio.

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8. Composicin segn la reivindicacin 7, en la que el recubrimiento intermedio comprende hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol.

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9. Composicin segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que proporciona una liberacin efectiva del ingrediente activo durante un periodo de por lo menos 8 horas. 10. Procedimiento para la preparacin de una composicin farmacutica, que comprende la etapa de recubrir un ncleo que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en carbamazepina, verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, doxazocina, venlafaxina, captopril, enalapril y fenobrato, con un recubrimiento funcional, que comprende, basado en el peso del recubrimiento, entre 30% y 80% de un polmero gastrorresistente y entre 10% y 40% de un dixido de silicio hidroflico. 11. Procedimiento segn la reivindicacin 10, en el que la composicin es tal como se dene en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

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12. Utilizacin de un recubrimiento funcional, en la preparacin de una composicin de liberacin sostenida, comprendiendo el recubrimiento funcional, basado en el peso del recubrimiento, entre 30% y 80% de un polmero gastrorresistente y entre 10% y 40% de un dixido de silicio hidroflico para recubrir un ncleo que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en carbamazepinas, verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, doxazocina, venlafaxina, captopril, enalapril y fenobrato. 13. Utilizacin segn la reivindicacin 12, en la que el polmero gastrorresistente se selecciona de entre el grupo que consiste en cidos poli(meta)acrlicos no curados, celulosa y alquilcelulosa-ftalatos.

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14. Utilizacin segn la reivindicacin 12 13, en la que el recubrimiento funcional comprende adems polietilenglicol, presente en una cantidad comprendida entre 5% y 30% en peso, basado en el peso total del recubrimiento funcional. 15. Utilizacin segn cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que el recubrimiento funcional representa entre 0,5% y 6% en peso del peso del ncleo. 16. Utilizacin segn cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en la que el ncleo comprende entre 20% y 80% de ingrediente activo.

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17. Utilizacin segn cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en la que el ncleo comprende grnulos comprimidos.

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18. Utilizacin segn cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en la que la composicin comprende adems un recubrimiento intermedio.
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19. Utilizacin segn la reivindicacin 18, en la que el recubrimiento intermedio comprende hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol. 20. Utilizacin de un recubrimiento funcional en la preparacin de una composicin de liberacin sostenida, comprendiendo el recubrimiento funcional, basado en el peso del recubrimiento, entre 30% y 80% de un polmero gastrorresistente que comprende cidos poli(meta)acrlicos no curados y entre 10% y 40% de un dixido de silicio hidroflico, para recubrir un ncleo que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en carbamazepina, verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, doxazocina, venlafaxina, captopril, enalapril y fenobrato. 21. Utilizacin segn la reivindicacin 20, en la que el recubrimiento funcional comprende adems polietilenglicol, presente en una cantidad comprendida entre 5% y 30% en peso, basado en el peso total del recubrimiento funcional. 22. Utilizacin de un recubrimiento funcional en la preparacin de una composicin de liberacin sostenida, comprendiendo el recubrimiento funcional, basado en el peso del recubrimiento, entre 30% y 80% de un polmero gastrorresistente que comprende cidos poli(meta)acrlicos no curados, entre 10% y 40% de un dixido de silicio hidroflico y entre 5% y 30% en peso de polietilenglicol, para recubrir un ncleo que comprende oxibutinina. 23. Utilizacin segn cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, en la que la composicin proporciona una liberacin efectiva del ingrediente activo durante un periodo de por lo menos 8 horas.

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