ESTUDIOS DE DISOLUCIN

Dra. Ins Fuentes Noriega

Facultad de Qumica , UNAM
Contenido
Protocolo de un mtodo de disolucion
Caractersticas y componentes de un perfil de
disolucin
Disolucin intrnseca
Clculos que se aplican en el perfil de disolucin
segn la NOM 177, 1998
Sistema de clasificacin biofarmacutica
Especificaciones para una nueva entidad qumica y
genricos
Protocolo de un mtodo de disolucin
1) Tipo de mtodo: compendial o no compendial
2) Hidrodinamia requerida para un estudio efectivo y
adecuado
3) Tipo y velocidad de agitacin
4) Consideraciones del medio:
Volumen
Carcter inico
Gases disueltos
Surfactantes, enzimas, etc.
Protocolo de un mtodo de disolucin
5) Mtodo analtico y procedimientos
6) Muestreo
Filtracin, o no
Tipo de filtro y procedimiento de filtrado
Instrumento de muestreo: interno o externo, rgido/flexible,
vidrio/Tygon, etc
Automtico o manual
Almacenamiento de muestras o anlisis en lnea
Diferentes hidrodinmicas/retos
Protocolo de un mtodo de disolucin
7) Intervalos de muestreo/puntos
Simple vs mltiple
Nivel de desarrollo del producto
QC
8) Retos
Forma de dosificacin flotante
Excipientes polimeros/gomas
Formas de dosificacin dispersables
Duracin de disolucin prolongada
Formas de dosificacin con gran volumen
Solubilidades difciles
Formas de dosificacin masticables
Consideraciones de pool
Perfiles de disolucin
Caractersticas
Muestreo frecuente y adecuado
Sensitivo/discriminatorio
Reproducible
Componentes crticos
Productos de LI
Fase temprana es crtica
Fase terminal menos crtica
Productos de LM
Fase temprana es crtica
Fase media es menos crtica
Fase terminal es crtica
Componentes de un perfil de
disolucin
LI LM
Inicial Q: 20-80/85% Q: 5-15/20%
Media - Q: 20-75/80%
Terminal Q:>85% Q: 75/80-90%
Tiempos para la prueba
Al menos 3 tiempos de prueba se necesitan en el
perfil
En la etapa temprana 1 a 2 h
Muestra potencial de la descarga de la dosis
Puntos intermedios
Define el perfil de liberacin in vitro
Puntos finales
Muestra esencialmente la liberacin completa del frmaco
Muestreo durante la Prueba de
disolucin
Frecuente y adecuado
Debe capturar las regiones crticas del perfil
Provee discriminacin y un anlisis sensitivo
Usar amigablemente
Tipos de perfiles
Tableta no
desintegrante
Tableta
desintegrante
Tipos de perfiles
Tableta
desintegrante
Resultados
Cantidad acumulativa del frmaco liberado como
funcin de tiempo
Dosis liberada (%) como funcin de tiempo
Cantidad remanente para ser liberada como
funcin de tiempo
Consideraciones
Tamao de la dosis (grande o pequea)
Porciento de dosis contra cantidad de frmaco
liberado
Cantidad acumulada contra velocidad de frmaco
liberado
Disolucin intrnseca
Disolucin intrnseca
Estudios de disolucin del frmaco en estado puro,
se estudia la velocidad de disolucin de un frmaco
contenido en un comprimido que no contiene
excipientes y se calcula la constante. El comprimido
se obtiene con el disco de Wood.
Ecuacin: k = D/l cm*s-1
Disolucin intrnseca
Segn la ecuacin de Noyes-Whitney, modificada
por Underwood y Cadwallader (1978)
dM/dt = -kA (Cs-C)
M, masa de la sustancia que permanece sin disolver
A, rea superficial del frmaco expuesto al medio de
disolucin
Cs, concentracin de saturacin (solubilidad)
C, conc. Del frmaco en el medio al tiempo t
K, constante de velocidad de disolucin intrnseca
Disolucin intrnseca
Condiciones sink, cuando el volumen de disolucin
del medio es de 5 a 10 veces mas grande que el
volumen requerido de saturacin (C<<Cs, C<
0.15Cs):
dM/dt = -kA (Cs C) dM/dt = -kACs
Disolucin intrnseca
dM/dt = -kACs
La velocidad de disolucin aumenta si:
La constante de velocidad aumenta
El rea superficial aumenta
Cs aumenta
Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de
disolucin se puede determinar como una constante.
Disolucin intrnseca
La constante de velocidad de disolucin intrnseca
vara de frmaco a frmaco
Es una funcin del coeficiente de difusin D (cm2/s)
del frmaco y la pelcula de lquido (l, cm):
K = D/l cm*s-1
Si la agitacin se aumenta la pelcula disminuye
progresivamente y k es una funcin de la prueba.
Disolucin intrnseca
Como una constante del frmaco se implica que si :
K>1, absorcin alta sin problemas in vivo
K<0.1, problemas de absorcin del fmaco
0.1 < k < 1, absorcin intermedia
Disolucin intrnseca
Cs
C
Conc.
Distancia de la
superficie, x
La pendiente
determina la
velocidad de
disolucin, el
paso del frmaco
a travs de la
capa exterior.
l
Clculos que se aplican en los perfiles de disolucin
segn la norma 177
Clculo del por ciento disuelto
Yi = Absorbancia del principio activo en la
preparacin de la muestra al i-simo tiempo de
muestreo
A = Ordenada al origen
B = Pendiente
B
A Yi
Xi

=
Clculos
Curva de
calibracin:
Anlisis de
regresin lineal
Clculo del por
ciento disuelto
1) Sin reposicin
del medio de
disolucin
Ei = mg disueltos en el volumen
de muestra tomada al i-
simo tiempo de muestreo
Xi = concentracin al i-simo
tiempo de muestreo
Fd = Factor de dilucin de la
muestra
v = volumen de muestra
tomada
( )( )( ) v Fd Xi Ei =
Clculo mg
1) Sin reposicin del medio de disolucin
Num. de
extraccin
Xi
(mg/ml)
Fd = 5 1 0.00350 0.0875
v = 5 2 0.00571 0.1428
Vd = 900 3 0.00811 0.2028
Dosis = 50 4 0.00935 0.23375
5 0.01028 -
E
1
= (0.00350)(5)(5) = 0.0875
( )( )( ) v Fd Xi Ei =
Clculo del por ciento disuelto
Di = mg disueltos al i-simo tiempo de muestreo
Vi = Volumen del medio de disolucin al i-simo
tiempo de muestreo
Vo = Volumen inicial del medio de disolucin
N = Nmero de extracciones al i-simo tiempo de
muestreo
( )( )( )
( ) | | v 1 N Vo Vi
Ei Vi Fd Xi Di
1 N
0 i
=
+ =

=
=
Clculo del por ciento disuelto
%Di = Por ciento del principio activo disuelto al i-
simo tiempo de muestreo
Di = mg disueltos al i-simo tiempo de muestreo
Dosis = mg de principio activo indicados en la
etiqueta
( ) 100
Dosis
Di
Di % =
Clculo por ciento disuelto
1) Sin reposicin del medio de disolucin
V
1
= 900 D
1
= 15.75 %D
1
= 31.50
V
2
= 895 D
2
= 25.64 %D
2
= 51.28
V
3
= 890 D
3
= 36.32 %D
3
= 72.64
V
4
= 885 D
4
= 41.81 %D
4
= 83.62
V
5
= 880 D
5
= 45.89 %D
5
= 91.79
( )( )( )

=
=
+ =
1 N
0 i
Ei Vi Fd Xi Di
( ) 100
Dosis
Di
Di % =
( ) | | v 1 N Vo Vi =
( ) | | 5 1 4 900 V
4
=
( ) 100
50
81 . 41
D %
4
=
( )( )( )
2028 . 0 1428 . 0 0875 . 0
885 5 00935 . 0 D
4
+ +
+ =
Clculo del por ciento disuelto
2) Con reposicin del
medio de disolucin
Vi = Vo
Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles
de disolucin en formas farmacuticas orales de
liberacin inmediata
30
Factor de similitud: entre 50 y 100
n = nmero de tiempos de muestreo
Rt = % disuelto promedio en el tiempo t del
medicamento de referencia
Pt = % disuelto promedio en el tiempo t del
medicamento de prueba
( ) 100 P R
n
1
1 Log 50 f
5 . 0
n
1 t
2
t t 2

)
`

\
|
+ =

=

Factor f1
31
Factor de diferencias
n n
F1 = { [Rt Tt] / Rt}* 100
t=1 t=1
EJEMPLO: TABLETAS DE METRONIDAZOL.
32
Metodologa: MGA 0291, Aparato 1 a 100 rpm
Medio: 900 mL solucin de HCl 0.1 N 37C
0.5C
Tiempos de muestreo: 6, 9, 12, 45 y 60 min
Anlisis: Mtodo espectrofotomtrico ultravioleta
a 274 nm, de acuerdo con la prueba de disolucin
de la monografa correspondiente a Metronidazol.
Tabletas.
Q no menor que el 80 por ciento en 60 minutos.
Clculo del factor de similitud
33
Tiempo Pt Rt Rt - Pt (Rt - Pt)
2

6 53.61 92.04 38.43 1476.86
9 74.26 99.49 25.23 636.55
12 89.49 99.50 10.01 100.20
20 94.46 99.74 5.28 27.88
45 94.55 100.1 5.55 30.80
60 94.65 100.3 5.65 31.92
2304.21
( )
36 . 35
21 . 2304 6 / 1 1
100
Log 50
2
=
+
= f
Tesis lic. 1996
Sistema de clasificacin biofarmacutica
(SCB)
34
Amidon 1995.
Caso 1 Alta solubilidad Alta
permeabilidad
Caso 2 Baja solubilidad Alta
permeabilidad
Caso 3 Alta solubilidad Baja
permeabilidad
Caso 4 Baja solubilidad Baja
permeabilidad
SBC
35
La SCB sugiere que los casos 1 y 3 la disolucin del
85% en HCl 0.1N en 15 minutos puede asegurar que
la biodisponibilidad del frmaco no est limitada por
la disolucin. En estos casos el paso limitante de la
absorcin del frmaco es el vaciamiento gstrico.
Si la disolucin es mas lenta que el vaciamiento gstrico, se
recomienda un perfil de disolucin con puntos mltiples en
multimedios.
SCB
36
Caso 2.
La disolucin del frmaco puede ser el paso limitante, se
recomienda correlacin IVIV y un perfil de disolucin con
mltiples puntos.
Caso 3.
En este caso el paso limitante es la permeabilidad y una
correlacin IVIV puede ser posible dependiendo de las
velocidades relativas de disolucin y trnsito intestinal.
Caso 4.
Presenta grandes problemas la liberacin del frmaco
por va oral.
Especificaciones
37
En la disolucin in vitro, se establecen para asegurar
consistencia lote a lote y como seal de problemas
potenciales con la biodisponibilidad in vivo.
Para NDA, se basan en lotes fundamentales (aceptables
clinicamente, con biodisponibilidad y/o bioequivalencia). Se
basan en la experiencia obtenida en el proceso de desarrollo
del frmaco y el desarrollo in vitro de lotes de pruba
apropiados.
ANDA, las especificaciones de disolucin se basan en lotes de
bioequivalencia aceptables del producto.
Genricos, son generalmente las mismas de la lista de
referencia de frmacos (RLD)
Especificaciones
38
Tres categoras
1) De un solo punto. Rutina de control de calidad (productos con alta
solubilidad que se disuelven rpidamente)
2) Dos puntos.
Para caracterizar la calidad de un producto
Como rutina de control de calidad para ciertos productos (se disuelven muy
poco en agua, ej. Carbamacepina)
3) Comparacin de perfiles de disolucin.
Por cambios, para aceptar la bioequivalencia
Para requerimientos de exencin de bioequivalencia debido a fuerzas
abatidas en el producto
Para fundamentar exenciones de otros requerimientos de bioequivalencia
Especificaciones para nueva entidad
qumica
39
El patrocinador somete a la seccin de biofarmacia
la metodologa de disolucin y las especificaciones
desarrolladas:
Caractersticas de disolucin basadas en perfil de
pH/solubilidad, pKa y coeficiente de particin
octanol/agua de lotes utilizados en estudios clnicos
iniciales y/o estudios de biodisponibilidad
confirmatoria.
Especificaciones para nueva entidad qumica
Las pruebas de disolucin
se realizan con pruebas
sencillas:
Mtodo de canastilla a
50/100 rpm o paleta a
50/75 rpm con intervalos de
15 min. Para generar un
perfil.
Para productos con
disolucin rpida ser
necesario intervalos de 5 o
10 min.
Clase 1 y 3 es suficiente
especificaciones de prueba de un
solo punto (Q= 80%) en 60 min
o menos como rutina de control de
calidad para uniformidad de lote
a lote.
Clase 2 (se disuelve poco o es
muy poco soluble en agua)
especificaciones de dos puntos,
uno a los 15 min que incluye el
intervalo de disolucin (ventana) y
el otro ms tarde (30, 45 0 60
min) para asegurar el 85% de
disolucin que garantiza la
calidad del producto.
40
Especificaciones para productos
genricos
Son tres categoras,
dependiendo si existe un
mtodo compendial y en
la naturaleza de la prueba
de disolucin empleada.
Todos los nuevos productos
deben cumplir los
requerimientos de
disolucin, si existen.
1) Prueba de disolucin
disponible
La disolucin como control de
calidad es la prueba descrita
en la USP (La divisin de
bioequivalencia recomienda
datos adicionales : Un perfil
de disolucin a intervalos de
15 min usando el mtodo USP
para los productos de prueba
y de referencia (12 unidades
cada uno)
41
Especificaciones para productos genricos
2) Prueba de disolucin no
disponible pero disponible
en la lista de referencia de
productos
Perfil de disolucin a
intervalos de 15 min del
producto de prueba y el de
referencia (12 unidades),
usando el mtodo aprobado
en la lista de referencia
(disponible)
3) Prueba de disolucin no
disponible y tampoco en la
lista de referencia.
Pruebas de perfiles de
disolucin comparativa del
producto de prueba y el de
referencia bajo varias
condiciones que pueden incluir
medios de disolucin de pH 1
a 6.8, adicin de surfactantes
y uso de los aparatos 1 y 2 en
condiciones diferentes de
agitacin. Las especificaciones
se establecern junto con la
bioequivalencia disponible.
42
Referencias
1) Shah VP, 1989. In vitro dissolution profile of water insoluble
drug dosage forms in the pressence of surfactants.
Pharmaceutical Research 6:612-618.
2) FDA, Guidance for industry. Dissolution testing for IR solid oral
dosage forms. August 1997.
3) FDA, Guidance for industry. Scale-up and postapproval
changes. Novembre 1995.
3) FDA, Guideline on general principles of process validation.
Rockville. MD. Mayo 1987.
4) Bergum JS. Constructing acceptance limits for multiuple stage
tests. Drug Develop. Industrial Pharmacy 16: 2153-2166, 1990.
FEUM, 7a. Edicin. 2000. Mxico