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Clnica Mdica aplicada a la Bioqumica Clnica Universidad JF Kennedy Escuela de Bioqumica MODULO 14
Dr. Bernardo C. Maskin Patologas Agudas Del Embarazo
- Ex Jefe de Departamento de Cuidados Intensivos Hospital Posadas (Buenos Aires) - Magister en Biologa Molecular Mdica. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) - Fellow del Colegio Americano de Cuidados Crticos - Ex Director de Docencia de la Sociedad Argentina de Terapia Intensiva

En este captulo vamos a desarrollar algunas de las patologas agudas del embarazo. Tratar sobre preeclampsia, aborto sptico, embolia de lquido amnitico e ictericias relacionadas al embarazo.

Preeclampsia
La preeclampsia es un desorden multisistmico exclusivo de la gestacin humana, causante de una elevada morbimortalidad materna y fetal. Su incidencia vara entre 6-8 % de los embarazos, sin embargo, diferencias geogrficas, socioeconmicas y raciales hacen que en algunas reas estas cifras sean hasta tres veces mayor. Es una de las causas ms importantes de mortalidad materna en todo el mundo. Se calculan ms de 60.000 muertes maternas/ao (Goldenberg R. Lancet 2008) La hipertensin arterial es el signo que tradicionalmente marca el inicio clnico de este sndrome. Se acepta como criterio de diagnstico la presencia de hipertensin arterial (presin arterial sistlica 140 mmHg o presin arterial diastlica 90 mmHg) asociada a proteinuria ( 0,3 g de protenas en orina de 24 hs), despus de la semana 20 de gestacin en mujeres sin historia previa de hipertensin. Si bien esta es una definicin de reconocimiento universal, estos signos no siempre se asocian y con frecuencia observamos pacientes gravemente enfermas con tensin arterial normal y/o poca o ninguna proteinuria. Por eso consideramos que una embarazada es portadora de preeclampsia cuando presenta los signos clsicos: hipertensin arterial y proteinuria, as como cuando presenta trastornos neurolgicos, hepticos o hematolgicos relacionados. La preeclampsia puede cursar con un cuadro relativamente simple de hipertensin arterial moderada hasta cuadros muy graves con disfuncin multiorgnica y muerte. A pesar de dcadas de investigacin, la etiologa de preclampsia es an un enigma y la capacidad para predecirla antes del establecimiento de los sntomas es dificultosa, pero tiene una caracterstica fundamental: solo se produce en el embarazo humano.

En la figura anterior se ve una imagen de la placenta con la circulacin materna a la derecha y la fetal a la izquierda. En el centro el espacio intervelloso y las vellosidades placentarias donde se realiza el intercambio de gases y nutrientes. Etiopatogenia La preeclampsia es una enfermedad de la placenta. La enfermedad puede presentarse sin participacin del tero (embarazo extrauterino) o en ausencia del feto como en la mola hidatiforme (masa de clulas anormales procedentes de la placenta sin feto viable). Existen tres componentes mayores en la preeclampsia: la causa placentaria primaria (descrita por Holland en 1909), la enfermedad sistmica materna secundaria y una relacin mal definida entre ambos componentes Comenzaremos el estudio de esta enfermedad analizando algunos elementos del proceso de placentacin o formacin de la placenta. En este proceso inicial, probablemente se generan las modificaciones que posteriormente darn origen a la enfermedad. El desarrollo de la placenta es un proceso rigurosamente controlado que involucra un efectivo anclaje e invasin del trofoblasto (clulas placentarias). Durante las primeras 10 semanas la placenta humana reside en un ambiente relativamente hipxico. Es en este perodo que ocurre la proliferacin y diferenciacin de las clulas madres del citotrofoblasto, paso crucial para una adecuada placentacin. Las clulas citotrofoblsticas invaden posteriormente la pared uterina, remodelando la pared de las arterias espiraladas (ramas de las arterias uterinas).

En la imagen de la izquierda vemos a las clulas del citotrofoblasto (redondeadas en azul) que invaden la pared de la arteria y remplazan las capas normales del vaso. Las clulas

trofoblsticas se transforman en planas y alargadas (diferenciacin de epitelio a endotelio). Al no poseer las capas normales, sobre todo la de fibras musculares, el vaso se dilata y forma un tubo dilatado de alto flujo que asegura un buen aporte de sangre al feto. No tiene capacidad de vasoconstriccin porque le falta la capa muscular. La invasin trofoblstica afecta a las arterias espiraladas en la decidua y el miometrio. En la imagen de la derecha (preeclampsia), la invasin trofoblstica de la pared es incompleta. Solo se completa la invasin en la zona decidual. El vaso no se dilata totalmente, se mantiene la respuesta a los vasoconstrictores, el aporte de sangre es menor y se genera hipoxia placentaria. Esta situacin es probablemente la causa inicial de la enfermedad. Como vemos, si bien por definicin la enfermedad clnica comienza despus de la semana 20 de gestacin, su origen estara en el proceso de placentacin anormal en las primeras semanas de la gestacin. La invasin de la pared uterina por las clulas del trofoblasto se completa entre las semanas 10 y 11. La hipoxia generada, a travs de la activacin de HIF (factor inducible por hipoxia), produce cambios isqumicos en la placenta y liberacin de substancias y mediadores que favoreceran la aparicin de la enfermedad materna. El efecto de HIF frente a hipoxia fue explicado en el mdulo de cncer. Como veremos ms adelante, la enfermedad materna es fundamentalmente una enfermedad del endotelio materno. El nexo entre las anormalidades en la invasin del trofoblasto y la disfuncin endotelial generalizada materna observada en la preeclampsia podra deberse a la liberacin de factores placentarios. Tambin se tienen en cuenta factores inmunolgicos. La enfermedad es ms comn en primparas. En un estudio que analiza la incidencia de preeclampsia en nulparas y multparas se observa lo siguiente: 5.069 nulparas 5.800 multparas (573 nueva pareja) Nulparas y nueva pareja: incidencia 3.2 y 3 % Multparas: incidencia 1.8 % Sibai B et al. Lancet 2005;365:785. Como vemos en este estudio la enfermedad en ms frecuente en las nulparas y en las mujeres que cambiaron de pareja. Aporte de genes paternos. Enfermedad de la pareja, no slo materno fetal. Vamos a detenernos, para analizar someramente inmunidad y embarazo. El feto tiene genes maternos y paternos y el producto no es rechazado por el sistema inmune de la madre, a pesar de contar con material gentico extrao. Las clulas del sistema inmune materno ms frecuentes en la decidua (tero) son las clulas natural killer (NK). Estas clulas son una tercera poblacin de linfocitos, diferentes a los linfocitos B y linfocitos T y pertenecen al sistema inmune innato. La funcin citotxica es la ms reconocida de estas clulas y la ejercen sobre diferentes tipos celulares: clulas tumorales, clulas transformadas por virus, clulas infectadas con bacterias y otros patgenos, lo que les confiere un amplio papel defensivo, frente a enfermedades neoplsicas e infecciosas.

Durante el embarazo estn en contacto con las clulas trofoblticas (que poseen elementos genticos paternos) y no solo no las destruyen sino que secretan citokinas y otros mediadores que estimulas el desarrollo normal del embarazo. Una alteracin de la relacin entre estas clulas inmunes y el trofoblasto podra ser tambin uno de los mecanismos de la enfermedad preeclampsia. En la figura se aprecia adems las arterias muy dilatadas en embarazo normal y mucho menos dilatadas en preeclampsia. Otros autores plantean que la preeclampsia es el resultado de una reaccin inflamatoria sistmica generalizada desencadenada por el embarazo. El nexo entre las anormalidades en la invasin del trofoblasto y la disfuncin endotelial generalizada materna observada en preeclampsia podra deberse a la liberacin de factores placentarios. Esto factores circulantes generados por la enfermedad placentaria pueden ser de cuatro tipos diferentes: Factores angiognicos Citokinas proinflamatorias Productos del estrs oxidativo Restos placentarios (debris) circulantes

Nos vamos a referir fundamentalmente a los factores angiognicos, que adems estn siendo utilizados como marcadores diagnsticos precoces en la preeclampsia.

Factores pro-angiognicos: VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor o Factor de crecimiento vascular endotelial) y PlGF (Placental Growth Factor o factor de crecimiento placentario). Estos factores: Estimulan la angiognesis Promueven la vasodilatacin Estimulan la sntesis de NO (mediador vasodilatador xido ntrico) Estimulan la sntesis de prostaciclinas Mantienen el endotelio en reposo Factor Anti-angiognico sFlt-1 sVEGFR (receptor soluble de VEGF) sFlt-1 (Fms-like Tirosin Kinasa 1): es una forma truncada del receptor VEGF Flt-1. Carece de dominios transmembrana e intracitoplasmtico. Es producido en la placenta y secretado a la circulacin. Se une y neutraliza VEGF y PlGF en la circulacin. Los factores angiognicos circulantes mantienen la quiescencia del endotelio vascular. Promueven la proliferacin y la diferenciacin del endotelio, la migracin celular y el incremento de la permeabilidad vascular. Tambin inhiben la apoptosis de las clulas endoteliales y favorecen la vasodilatacin dependiente del endotelio. Por ello, un desequilibrio en los niveles de estos factores tendra un papel crucial en la preeclampsia.

En la figura anterior se aprecia que normalmente los factores angiognicos VEGF y PlGF se unen a sus receptores en la superficie de las clulas endoteliales y mantienen la funcin de estas clulas. Hay poco receptor soluble circulante (sFlt-1) que bloquea una escasa cantidad de VEGF. La regulacin de la actividad biolgica del VEGF est a cargo del factor anti VEGF (sFlt1), que cumple su funcin al unirse al factor angiognico en la circulacin. Se ha demostrado que la protena sFlt-1 se une al dominio de unin al receptor de VEGF, impidiendo su interaccin con los receptores de la superficie de las clulas endoteliales Como se ve en la figura siguiente, en la preeclampsia al aumento del receptor soluble (sFlt1) circulante bloquea los factores angiognicos en la circulacin e impide la unin a sus receptores en la superficie de las clulas endoteliales. La falta de efecto de los factores angiognicos genera disfuncin endotelial. Durante la preeclampsia se ha demostrado un exceso de sFlt1 que contribuye a la disfuncin endotelial con desarrollo de hipertensin arterial y proteinuria.

Estas alteraciones se asocian tambin a la disminucin de la sntesis de agentes vasodilatadores, lo que incrementara la respuesta a agentes vasoconstrictores. Al respecto es importante la relacin entre los metabolitos del cido araquidnico: prostaciclina (vasodilatador) y tromboxano A2 (vasoconstrictor). Se plante como hiptesis la existencia de un desequilibrio a favor de tromboxano en la preeclampsia, lo que favorecera la vasoconstriccin. Esto llev a la utilizacin de la aspirina en dosis bajas, por su efecto antitromboxano, como profilaxis de la preeclampsia. Todos los estudios efectuados al respecto no arrojaron resultados concluyentes. Hoy se plantea que slo las pacientes de alto riesgo, por ejemplo las pacientes hipertensas previas o diabticas, podran beneficiarse con el uso de la aspirina. Adems, hay evidencias de alteracin en la sntesis de anticoagulantes naturales, lo que genera un fenotipo procoagulante, que en los casos muy graves puede concluir en coagulacin intravascular diseminada. Otro elemento a considerar es la relacin de la preeclampsia con el sndrome antifosfolipdico. En resumen, podramos resumir estos conceptos fisiopatolgicos diciendo que la preeclampsia es la manifestacin clnica de la alteracin de la interfaz pared vascularplaquetas secundaria a lesin endotelial y probablemente relacionada con trastornos de implantacin del trofoblasto durante la placentacin.

Manifestaciones clnicas
Definimos preeclampsia por la presencia de hipertensin arterial y proteinuria despus de la semana 20 de gestacin. La mayora de estos cuadros son leves y se manejan sin demasiadas complicaciones, por lo que nos vamos a focalizar en la preeclampsia grave o severa, que es la que requiere hospitalizacin y cuidados estrictos para asegurar la salud de la madre y el feto. Criterios diagnsticos de Preeclampsia severa Tensin arterial sistlica > 160-180 mmHg y T. A. diastlica > 110 mmHg Proteinuria > 5 g /24 horas Oliguria (diuresis menor de 500 mL en 24 horas Alteraciones cerebrales o visuales Convulsiones (eclampsia) Edema agudo de pulmn Elevacin de las enzimas hepticas Trombocitopenia

Compromiso cardiovascular
En el embarazo normal tienen lugar diversas modificaciones fisiolgicas (adaptativas) que producen aumento de la volemia (volumen sanguneo circulante) y del volumen minuto cardiaco (gasto cardiaco). Esto se produce sin aumento de la tensin arterial, lo que slo es posible por una disminucin de la resistencia perifrica producida por vasodilatacin. Tensin arterial = gasto cardiaco x resistencia perifrica

El aumento de la volemia se debe fundamentalmente al aumento del volumen plasmtico (50-55 %), respecto a la masa globular que slo aumenta 20 %. Esta desproporcin produce una situacin de hemodilucin, mal llamada anemia del embarazo, porque la masa globular est aumentada a pesar de un hematocrito disminuido. No es claro cuales son las alteraciones hemodinmicas que acompaan al aumento de la tensin arterial en la preeclampsia. Se aprecia una reduccin del volumen plasmtico con hemoconcentracin proporcional a la gravedad de la enfermedad. Por esta situacin en esta enfermedad no se deben utilizar diurticos, a pesar de que las pacientes tengan edemas generalizados, producidos por trastornos de la permeabilidad capilar. Los diurticos pueden incrementar la cada del volumen plasmtico y afectar el flujo sanguneo uterino. Los edemas son muy comunes durante el embarazo normal. Su presencia no se asocia a incremento de la morbilidad materna o fetal y no es predictor independiente de gravedad. Por este motivo se retir a los edemas como parte de la definicin. Antes se defina la preeclampsia por hipertensin arterial, proteinuria y edemas. Insistimos: no se deben utilizar diurticos en la preeclampsia, aunque son indicados muchas veces por los edemas, salvo que los pacientes presenten cuadros graves como edema agudo de pulmn u oliguria extrema. Edema agudo de pulmn: es una complicacin grave, que aparece fundamentalmente en el postparto. Se debe a dos situaciones: en primer lugar la preeclampsia es una enfermedad endotelial, con aumento de la permeabilidad de los capilares y en segundo lugar hay una disminucin de la presin onctica (que retiene el agua dentro de los vasos), durante todo el embarazo y sobre todo en el postparto. Se debe ser cuidadoso al administrar lquidos sobre todo en el postparto inmediato porque se puede desencadenar un edema agudo de pulmn. La presin onctica (coloido-osmtica) normal de la sangre es: 25 mmHg. Presin Coloido-osmtica Embarazo normal a trmino: Embarazo normal postparto: Preeclampsia a trmino: Preeclampasia postparto:

22 mmHg 16 mmHg 18 mmHg 14 mmHg

Con valores tan bajos como 14 18 mmHg la posibilidad de edema agudo de pulmn es elevada Compromiso renal Junto con el aumento del volumen minuto cardiaco, durante el embarazo normal se produce un incremento del flujo plasmtico renal efectivo y de la filtracin glomerular de alrededor de 50 %. Aumenta la depuracin de creatinina y disminuyen los valores de la creatinina plasmtica (se debe considerar normal en el embarazo una creatinina a 0.8 mg/dL), as como los valores de cido rico (por debajo de 4 mg/dL). Estos datos son importantes porque en una mujer embarazada valores de creatinina entre 1 y 1.20 mg/dL son patolgicos y deben alertar sobre falla renal. El compromiso renal en la preeclampsia es frecuente. El flujo plasmtico renal y la filtracin glomerular disminuyen en forma significativa en la preeclampsia. La biopsia de rin muestra con frecuencia una lesin caracterstica, con cambios en las clulas endoteliales del capilar del glomrulo. La lesin se llama endoteliosis glomerular y es patognomnica de preeclampsia.

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La proteinuria se relaciona con la prdida de las funciones normales de transporte del endotelio. La depuracin de cido rico disminuye y los valores plasmticos aumentan. Las pacientes con preeclampsia grave suelen tener valores de cido rico por encima de 8 mg %. Es muy importante el control del cido rico durante esta enfermedad, porque los valores en general correlacionan con la gravedad del proceso. El compromiso renal es reversible y revierte completamente das o semanas despus del parto. Compromiso hematolgico La alteracin ms significativa es la activacin y agregacin plaquetaria. La supervivencia de las plaquetas disminuye y se incrementa el nmero de megacariocitos y de megaplaquetas en la circulacin. Las pacientes presentan trombocitopenia. La disminucin del nmero de plaquetas tiene valor pronstico. Las mujeres con preeclampsia y trombocitopenia presentan un aumento de la incidencia de complicaciones maternas y neonatales, an despus de haber corregido la hipertensin arterial. Cuando la agregacin plaquetaria es de magnitud suficiente, aparecen trombos en la microcirculacin de los rganos blanco. Si esto se produce en el lecho vascular uteroplacentario puede favorecer el retraso del crecimiento intrauterino y la muerte fetal. La trombocitopenia es un dato fundamental en el control evolutivo de estas pacientes y debe ser estrictamente controlada. Al pasar los glbulos rojos por vasos contrados con disminucin del calibre (por aumento de la respuesta a vasopresores) y con trombos plaquetarios se produce dao globular y hemlisis (anemia hemoltica microangioptica). El cuadro es similar al de otras microangiopatas trombticas como la prpura trombocitopnica trombtica (PTT), el sndrome urmico hemoltico del adulto (SUH) y la insuficiencia renal aguda postparto. No hay consenso sobre la presencia de coagulacin intravascular diseminada (CID) en la preeclampsia. En general cuando se utiliza la determinacin de ciertos factores como antitrombina III y dmero D puede demostrarse cierto grado de CID en los casos ms graves. Compromiso heptico La disfuncin heptica es una de las manifestaciones frecuentes del compromiso multisistmico de la preeclampsia. El espectro es amplio y va desde cuadros leves con incremento discreto de las enzimas hepticas hasta cuadros muy graves con insuficiencia heptica aguda, ruptura heptica (ruptura de hematoma subcapsular) y muerte materna. El cuadro clnico se debe probablemente a microangiopata trombtica, con reas de necrosis y hemorragias. Las hemorragias periportales pueden extenderse y confluir formando un hematoma subcapsular heptico, cuya ruptura en la cavidad peritoneal puede provocar un cuadro muy grave, de alta mortalidad. El dolor abdominal, sobre todo de hipocondrio derecho, se considera un signo independiente de la gravedad de la enfermedad. Puede predecir la presencia de hematomas subcapsulares hepticos. Por esto en toda paciente con preeclampsia que presente dolor abdominal, sobre todo en hipocondrio derecho, se debe efectuar inmediatamente una ecografa para estudiar el hgado.

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Tomografa computada de abdomen donde se aprecia un gran hematoma intraheptico (imagen redondeada obscura en el parnquima heptico que se ve gris claro).

Eclampsia
Se define por la presencia de convulsiones o coma o ambas en mujeres embarazadas con sntomas y signos de preeclampsia. Por lo general aparece al final de la gestacin. El 70-80 % de los casos son preparto o intraparto, mientras que el 20-30 % restantes ocurren el postparto y a veces con sntomas mnimos de preeclampsia. El comienzo de la eclampsia puede ser brusco sin ningn prdromo, pero en general aparecen sntomas y signos que nos sirven de alarma, como cefalea intensa y persistente, visin borrosa, dolor en hipocondrio derecho e hipereflexia osteotendinosa. Aparece con ms frecuencia en pacientes con embarazo no controlado, pero un control obsttrico correcto no previene totalmente la aparicin de esta complicacin. La causa de aparicin de convulsiones en el curso de la preeclampsia (eclampsia) no est determinada con seguridad, pero como las dems manifestaciones de la enfermedad es probable que se relacione con la microangiopata trombtica, con microinfartos cerebrales y pequeas hemorragias. La presencia de convulsiones no est relacionada al grado de hipertensin arterial. Hay pacientes que presentan convulsiones con valores de tensin arterial cercanos a la normalidad.

Sndrome HELLP
Es una forma de preeclampsia grave caracterizada por hemlisis (H), enzimas hepticas elevadas (elevated liver: EL) y trombocitopenia (low platelet: LP). Se considera que una paciente es portadora de este sndrome cuando presenta trombocitopenia (< 100.000 plaquetas/mm3), elevacin de ms de tres desvos estndar de TGO y TGP, y evidencia de hemlisis en el frotis de sangre perifrica. Habitualmente las pacientes presentan elevacin de LDH. Es frecuente que se asocie a dolor en hipocondrio derecho, nauseas, vmitos y cefaleas. En los casos graves la trombocitopenia puede ser

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significativa (< 30.000/mm3). Estos casos pueden requerir transfusin de plaquetas, sobre todo si se va a realizar una operacin cesrea. En resumen el sndrome HELLP define una poblacin grave de alto riesgo, con morbimortalidad materna y fetal aumentada. Para muchos es una causa de interrupcin inmediata del embarazo. La figura siguiente resume la enfermedad preeclampsia.

Desarrollo esquemtico de la preeclampsia

Marcadores de preeclampsia
Factores angiognos En el curso de la discusin planteamos que la alteracin de la relacin entre los factores angiognicos plasmticos y sus receptores solubles poda ser una de las condiciones que relacionara el trastorno placentario con la enfermedad materna. Ahora vamos a analizar a los factores angiognicos como marcadores de la enfermedad y sobre todo como predictores del desarrollo de preclampsia.

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Para estudiar este problema realizamos un estudio prospectivo caso-control. Cada mujer con preeclampsia fue apareada con una embarazada normotensa (control) de acuerdo a la edad gestacional. Un ensayo ELISA fue utilizado para la determinacin de VEGF, PlGF y sFlt-1 humano. (R&D System, MN, USA). Se registro la tensin arterial de todas las pacientes. En la preeclampsia: - PAS (presin arterial sistlica) : 163 16.3 mmHg - PAD (presin arterial diastlica) : 111 9.9 mmHg. Como ejemplo de los resultados de los factores angiognicos vamos a mostrar un grfico con los resultados de los niveles plasmticos del factor angiognico: placental growth factor (PlGF). Los puntos azules corresponden a las pacientes con preeclampsia y los puntos rojos a las embarazadas no hipertensas (embarazo normal, controles)

500

Control emb Preeclampsia

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PlGF

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200

100

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edad.gestacional

Como se ve en la figura hay un importante descenso de los niveles de PlGF en las embarazadas preeclmpticas. Diferencia PlGF Exact Wilcoxon signed-rank test. Signedrank statistic V = 0, n = 10, p = 0.002 Con relacin al receptor soluble sFlt1, se aprecia un aumento de los niveles en la pacientes preeclmpticas, pero en el lmite de la significacin p = 0.045 En este estudio, a las pacientes preeclmpticas se les efectu estudio histolgico de la placenta. En el 50 % de las placentas analizadas se encontr infartos isqumicos y en

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muchos casos el infarto involucraba el 50 60 % de la placenta. Esto hablara a favor de la isquemia placentaria como mecanismo fisiopatognico de la enfermedad. Pero por otro lado, algunas de las placentas estudiadas eran prcticamente normales, lo que habla a favor de diferentes procesos fisopatolgicos en la gnesis de la enfermedad. Otro elemento importante a discutir en relacin a los factores angiognicos es la prediccin del desarrollo de la preeclampsia. Hay numerosos estudios publicados que muestran que las concentraciones sricas maternas de sFlt-1 y PlGF correlacionan con la actividad de la preeclampsia y que las modificaciones de los valores plasmticos se registran bastante antes de la aparicin de los sntomas y signos clnicos de la enfermedad. Hasta 5-6 semanas antes. En el ao 2004 Levine y col. publicaron un estudio que mostraba que el incremento de los niveles sricos de sFlt-1 y la reduccin de los niveles de PlGF predicen el desarrollo subsecuente de preeclampsia (N Eng J Med 2004;350:672-83) En estudios posteriores se comenz a analizar la importancia de la relacin sFlt1/PlGF, ms que los valores aislados, como predictor de preeclamspia. En el grfico siguiente se ve la modificacin de esta relacin en pacientes que desarrollan preeclampsia precoz (antes de la semana 37 de gestacin).

Lo que se analiza es la relacin sFlt1/PlGF. Se observa en el grfico el incremento de la relacin desde 14-12 semanas antes del parto (lnea roja) en relacin con las normales (lnea azul). El parto es la semana 0 (extremo derecho). Entre 9 y 11 semanas antes del parto la diferencia es significativa, y esto ocurre varias semanas antes de la aparicin se signos clnicos de preeclampsia. Estudios recientes han demostrado que para la prediccin de preeclampsia en el segundo trimestre del embarazo la concentracin del receptor soluble de VEGF (sFlt-1) tiene una

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especificidad y sensibilidad diagnstica de alrededor de 80 % y 70 % respectivamente. La determinacin de la relacin sFlt-1/PlGF mejora estos resultados. Ya hay en el mercado ensayos comerciales para determinar esta relacin (Roche ha desarrollado un mtodo automatizado para ser utilizado en las plataformas Elecsys y Cobas para el anlisis de PlGF y sFlt-1. Para ambos marcadores se trata de un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia. Son tiles estas determinaciones? Todava no hay consenso sobre su uso generalizado, si bien es muy importante poder predecir la aparicin de esta enfermedad. Por ahora uno debera pensar que podra ser de utilidad para las pacientes de alto riesgo de preeclampsia, como son las que tienen compromiso previo de la microvasculatura: diabticas, hipertensas previas o pacientes con insuficiencia renal crnica. En estas pacientes un resultado positivo podra inducirnos al uso de medicacin preventiva como la aspirina, aparte de un control clnico muy estricto. Si bien la preeclampsia es una enfermedad frecuente y de riesgo, no hay indicaciones claras para estos estudios. Estas indicaciones deben ser concretas y ser validadas antes de decidir realizarlas en todas las embarazadas, lo que representara un nmero muy importante de estudios con un costo elevado. Tratamiento a) Tratamiento hipotensor. Como vimos al inicio de la discusin, las arterias espiraladas invadidas por trofoblasto se transforman en tubos dilatados de alto flujo, pero sin respuesta a vasoconstrictores, o sea sin autorregulacin. El flujo que llega a la placenta depende fundamentalmente de la tensin arterial (TA) y el descenso brusco de la tensin arterial es peligrosos porque puede afectar el flujo placentario y poner en riesgo la vida del feto. Por eso aconsejamos slo utilizar drogas que puedan descender la tensin arterial, cuando la TA es 160/110 mmHg y cuidar que el descenso sea lento y no generar hipotensin arterial que puede ser muy riesgosa. Una TA de 140/90 mmHg es segura para la madre y no afecta la circulacin uterina. No vamos a analizar las drogas a utilizar, pero por supuesto se usan drogas que no muestren toxicidad sobre el feto. b) Prevencin y tratamiento de las convulsiones: La droga de eleccin es el sulfato de magnesio. La va de administracin puede ser EV o intramuscular. Un elemento importante en relacin al uso del magnesio es su toxicidad por lo que la administracin debe ser muy controlada. Puede ser por control clnico (fundamentalmente por los reflejos osteotendinosos) o por los niveles de magnesemia. Los niveles teraputicos de magnesio son entre 4,8 y 8,4 mg/dL. La intoxicacin por magnesio produce parlisis muscular (por eso la prdida de los reflejos) a niveles entre 12 y 15 mg/dl. Por encima de 15 mg/dL se puede presentar paro respiratorio. El magnesio se elimina por rin, por eso se debe controlar la diuresis, y suspender el aporte de magnesio en caso de oliguria. c) Tratamiento de las complicaciones: Se debe estar muy atento ante la posibilidad de que las pacientes presenten oliguria, edema agudo de pulmn, hematoma subcapsular heptico (el tratamiento es quirrgico) o HELLP. d) Conducta obsttrica: La preeclampsia es una patologa del embarazo. El tratamiento final es la interrupcin del embarazo. Esto es fcil de realizar cuando la enfermedad aparece cerca del trmino (36 semanas o ms), En esta situacin la induccin del parto o efectuar una operacin cesrea no ocasionara demasiados problemas. Es

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mucho ms complejo cuando la enfermedad aparece ms lejos del trmino. Si el cuadro es grave: con HELLP o disfuncin renal importante se debe interrumpir el embarazo, lo que muchas veces pone en riesgo la vida del feto por inmadurez. Se debe analizar estrictamente los casos antes de tomar la decisin en conjunto con todo el equipo de salud que interviene en el caso y discutirlo con la embarazada y familiares directos. La no interrupcin del embarazo puede provocar que el cuadro se agrave con muerte fetal y eventualmente materna.

Enfermedades hepticas en el embarazo

Durante el embarazo pueden presentarse tres tipos diferentes de patologas hepticas agudas: a) Las enfermedades hepticas relacionadas al embarazo, b) la reagudizacin de enfermedades hepticas previas por el embarazo y c) la aparicin de enfermedades agudas no relacionadas al embarazo, por ejemplo hepatitis viral aguda. En este captulo nos vamos a referir a las primeras, o sea a las enfermedades hepticas inducidas por el embarazo. Los cambios fisiolgicos que se producen en todos los rganos durante el embarazo, pueden causar alteraciones en los valores de laboratorio utilizados para evaluar la funcin heptica. Si bien algunos parmetros de laboratorio estn por fuera del intervalo de referencia durante el embarazo, la mayora de los marcadores de funcin heptica habitualmente utilizados no se modifican, incluyendo ALT (TGP), AST (TGO), LDH, bilirrubina, GTP y tiempo de protrombina. Los niveles de albmina srica disminuyen durante el embarazo, como consecuencia de un incremento de 50 % del volumen plasmtico materno. Durante el embarazo se aprecia un incremento de fosfatasa alcalina, secundaria a produccin placentaria y fetal, por lo que se debe ser cuidadoso en el diagnstico de colestasis sobre todo en el primer trimestre. La elevacin de aminotransferasas o glutamiltranspeptidasa en el embarazo debe ser considerada patolgica y se debe buscar la causa. En el examen fsico debemos destacar la aparicin de telagectasias (araas vasculares, por dilatacin de vasos superficiales) y eritema palmar, que son sugestivas de enfermedad heptica en no embarazadas y que aparecen en ms del 60 % de las embarazadas normales debido al estado de hiperestrogenemia caracterstico del embarazo. El hgado no puede metabolizar rpidamente la gran cantidad de estrgenos y progesterona producidas por la placenta. Colestasis intraheptica del embarazo La colestasis intraheptica del embarazo o icterus gravidarum es una enfermedad poco comn pero grave, que aparece en el tercer trimestre del embarazo, con una mortalidad fetal entre 11 y 20 %. Aparece con ms frecuencia en multparas y en mujeres con antecedentes de colestasis y que ingieren anticonceptivos.

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Si bien es una enfermedad poco comn la incidencia de complicaciones es alta, sobre todo en lo relacionado con prematuridad y muerte intratero, por lo que se debe considerar cuidadosamente su aparicin. La etiologa exacta de esta enfermedad es desconocida. Desde el punto de vista endocrinolgico, se plantea que el incremento de los niveles de estrgenos durante el embarazo contribuye al desarrollo. El hecho que aparece generalmente en multparas apoya esta opinin. Los mltiples embarazos producen un incremento de los niveles de estradiol, que afecta la permeabilidad de las membranas de los hepatocitos y afecta la bomba Na+/K+ATPasa con disminucin de la excrecin de los cidos biliares. La progesterona tambin contribuira al desarrollo de la enfermedad. Por razones desconocidas es ms frecuente en el invierno. Manifestaciones clnicas y de laboratorio La enfermedad aparece en el tercer trimestre del embarazo, alrededor de la semana 30 de gestacin, con prurito moderado a severo. El 80 % de las pacientes solo refieren prurito, mientras que el 20 % restante prurito e ictericia. Un hecho interesante es que el prurito aparece en la palma de las manos y planta de los pies. El prurito puede ser tan intenso que la paciente presenta severas escoriaciones en el cuerpo relacionadas al rascado. Habitualmente el prurito se inicia antes que se haya notado cualquier alteracin en el laboratorio. La clave del diagnstico reside en el estudio de laboratorio, por una marcada elevacin de los valores de los cidos biliares. Ambos, el cido clico y quenodeoxiclico estn aumentados entre 10 y 100 veces por encima del valor normal de una mujer embarazada sana. Entre los otros datos de laboratorio la bilirrubina raramente excede los 6 mg/dL, la fosfatasa alcalina puede ser normal o aumentada hasta 4 veces y puede existir un aumento de transaminasas. La biopsia heptica, si bien no se recomienda para el diagnstico, puede mostrar parnquima heptico normal. Manejo y pronstico: la enfermedad se asocia con parto prematuro e incremento de la mortalidad fetal. Incrementa claramente la morbilidad y mortalidad fetal. Glatz y col. estudiaron 690 mujeres en Suecia con diagnstico clnico de colestasis del embarazo en un perodo de 3 aos. Encontraron 4.3 % de mujeres con parto pretrmino, 7 % de los fetos con episodios de asfixia y se constat liberacin de meconio en el 25 % de los partos. Los autores encontraron correlacin entre los niveles de cidos biliares y las complicaciones fetales ocurridas durante el embarazo. El tratamiento ptimo de la colestasis es el parto. En muchas mujeres la colestasis y el prurito se resuelven a los pocos das del parto, si bien en pocos casos pueden pasar varias semanas entre el parto y la resolucin del cuadro. Usualmente se retrasa el parto hasta la semana 38, para estar seguros de la maduracin fetal, aunque a veces no se puede retrasar el parto si la paciente presenta signos de inestabilidad. La evolucin fetal postparto suele ser favorable y los valores de laboratorio y los sntomas se resuelven el 1-2 semanas. Ms del 60 % de las mujeres con colestasis intraheptica del embarazo presentan recurrencia del cuadro en los embarazos subsiguientes.

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Degeneracin grasa aguda del embarazo

Es una enfermedad poco comn, pero potencialmente fatal (mortalidad materna: 18 %, mortalidad fetal: 23 %) que ocurre en el tercer trimestre del embarazo. El estudio histolgico heptico muestra infiltracin de los hepatocitos por microvesculas grasas, sin inflamacin o necrosis significativa. De all el nombre de degeneracin grasa aguda. No hay estudios en gran escala de esta enfermedad que permitan aclarar la incidencia. El dato ms reciente es de Castro y col. efectuado en Boston (USA) sobre 200.000 nacimientos. Encontr una incidencia de 1 cada 6659 nacimientos. La fisiopatologa de la enfermedad muestra una notable relacin entre la madre y el feto. A medida que el feto crece, la oxidacin de cidos grasos se utiliza para producir energa. Se ha planteado una asociacin entre la degeneracin grasa aguda y el dficit de la enzima LCHAD (dehidrogenasa de cidos grasos de cadena larga). Este dficit puede estar implicado en la patognesis de la enfermedad. La deficiencia de esta enzima incrementa los niveles de cidos grasos de cadena larga. Los fetos con deficiencia de esta enzima acumulan cidos grasos de cadena larga que no fueron oxidados. Estos cidos grasos entran en la circulacin materna y son hepatotxicos. Adems, la placenta en s puede producir un exceso de cidos grasos (durante la esteroidognesis) y puede elevar tambin los cidos grasos libres maternos. Si la madre es heterocigota para el dficit de LCHAD tiene un gran riesgo de desarrollar la enfermedad. En un estudio realizado sobre 12 pacientes con degeneracin heptica aguda 8 eran heterocigotas para LCHAD. De cualquier manera no todas las mujeres con deficiencia de LCHAD desarrollan la enfermedad. Varios casos han sido publicados con otras eficiencias enzimticas. Presentacin clnica y diagnstico de laboratorio La presentacin de la enfermedad es variada, pero la mayora presenta dolor abdominal vago, fatiga, nauseas y vmitos. Despus las pacientes desarrollan ictericia. Si la insuficiencia heptica continua evolucionando presentan alteraciones de la conciencia y encefalopata heptica. Muchas pacientes presentan como signo inicial hipoglucemia, que puede ser muy severa, y ms del 60 % desarrollan insuficiencia renal. Es importante distinguir esta enfermedad del sndrome HELLP. En relacin a las alteraciones del laboratorio debemos destacar la elevacin de AST Y ALT de ms de 1000 UI/L, prolongacin del tiempo de protrombina, disminucin del fibringeno, hipoglucemia severa y niveles de bilirrubina de 1-10 mg/dL. A medida que la enfermedad progresa aparecen otras complicaciones significativas: hipofibrinogenemia e incremento del tiempo de protrombina y reduccin de antitrombina III. Esta ltima es signo de coagulacin intravascular diseminada. La diferencia de la infiltracin grasa aguda con la preeclampsia con sndrome HELLP, que puede presentarse con la misma sintomatologa, es la infiltracin microvesicular de los hepatocitos en la infiltracin grasa aguda del hgado. La infiltracin disminuye substancialmente la actividad metablica del hgado.

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Tratamiento: La interrupcin del embarazo es el tratamiento de eleccin. Si la enfermedad est instalada y no se termina con rapidez el embarazo, la paciente puede presentar un cuadro de insuficiencia heptica fulminante. Muchas de las anormalidades de laboratorio persisten despus del parto y algunas pueden agravarse en el postparto inmediato. Se debe tratar especialmente la hipoglucemia y la acidosis. Se puede corregir la coagulopata con la administracin de antitrombina III:

Embolia de lquido amnitico

La embolia de lquido amnitico es una enfermedad aguda, grave, cuyos sntomas fundamentales son la hipoxia severa, hipotensin arterial con shock, alteracin de la conciencia y coagulacin intravascular diseminada. El cuadro descripto aparece durante el parto o en el perodo postparto inmediato. El lquido amnitico es un fluido lquido que rodea y amortigua al embrin y luego al feto en desarrollo en el interior del saco amnitico. Permite al feto moverse dentro de la pared del tero sin que las paredes de ste se ajusten demasiado a su cuerpo. Tambin le proporciona sustentacin hidrulica. En la figura siguiente se ve una representacin esquemtica de la placenta, la cavidad amnitica y el embrin.

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Al cuadro clnico se lo llam embolia de lquido amnitico, porque se pens que se produca por el pasaje de lquido amnitico y material fetal a la circulacin venosa materna, seguido de la oclusin, por estos elementos, de pequeos vasos pulmonares. Desde hace muchos aos se comenz a dudar de esta explicacin fisiopatolgica por varios hallazgos experimentales. Por ejemplo la inyeccin de lquido amnitico en grandes cantidades en animales de experimentacin preados, an en primates, mostraba resultados contradictorios y era difcil reproducir el cuadro. En muchos casos el animal no presentaba ninguna alteracin por la inyeccin de lquido amnitico. Adems, las pacientes presentan hipotensin arterial y depresin de la funcin miocrdica y no se pudo demostrar hipertensin pulmonar que es caracterstica de los episodios de embolismo pulmonar de cualquier tipo. Hoy la concepcin fisiopatolgica es diferente. El cuadro es similar al producido por la liberacin de mediadores en la sepsis o la anafilaxia (alergia), por lo que se piensa que el pasaje de elementos placentarios y fetales a la circulacin produce un cuadro agudo por liberacin de mediadores y no por embolia de pulmn. Por eso se ha propuesto cambiarle el nombre y denominarla enfermedad anafilactoide del embarazo. Es un cuadro agudo con hipotensin arterial severa, hipoxia grave y disfuncin cardiaca. Las pacientes presentan un cuadro de comienzo brusco caracterizado por disnea, taquipnea, hipoxemia, colapso cardiovascular y trastornos de conciencia. La mortalidad materna y fetal es elevada. Hay series que muestran una mortalidad materna de 60 % y evidencias de dao neurolgico en muchas de las sobrevivientes. Otras series muestran menor mortalidad materna (26 %). El tratamiento es sintomtico, tratando de revertir el compromiso cardiopulmonar que las pacientes presentan. .

Aborto sptico
El aborto sptico es la interrupcin del embarazo antes de la viabilidad fetal, asociada con infeccin y complicada con endometritis y endomiometritis. Es una de las principales causas de muerte en muchos pases en desarrollo (25-50 % de todos los eventos, OMS). En nuestro pas, no conocemos los datos estadsticos de aborto. No sabemos si el nmero ha disminuido o no. Lo que s es visible, es que en los ltimos aos ha disminuido el nmero de pacientes graves internadas en las Unidades de Cuidados Intensivos por aborto sptico. Esto puede no estar relacionado al nmero de abortos sino a la modificacin de los mtodos abortivos utilizados. Los datos que van a ser expuestos en esta seccin, corresponden a la experiencia recogida en una Unidad de Cuidados Intensivos. El anlisis se efectu sobre 224 pacientes internadas con diagnstico de aborto sptico grave, en general con alguna disfuncin multiorgnica. La edad promedio de las pacientes fue de 28.8 aos y el promedio de hijos 2.4. Este es el primer dato de inters de esta serie, ya que no se trataba de pacientes muy jvenes (desde el punto de vista obsttrico) ni primparas, sino de pacientes con varios hijos, que ante un nuevo embarazo deciden su interrupcin.

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El promedio de edad gestacional fue de 11.1 semanas. Respecto al mtodo abortivo utilizado, en el 44,64 % de las pacientes no se pudo determinar, dado que las pacientes negaban el aborto. Pacientes en muy mala situacin clnica seguan negando el aborto por temor. Esto se deba a que se efectuaba denuncia policial de esta patologa. Los mtodos abortivos utilizados fueron muy variados, e incluyen entre otros la colocacin de un tallo de perejil, aparte de agujas y curetas de diverso tipo e incluso pastillas de permanganato. Cuadro clnico de ingreso. En la tabla siguiente se observan los sntomas y signos ms comunes al ingreso en esta cohorte de 224 pacientes:

En las pacientes sin metrorragia evidente, la presencia de fiebre, escalofros, dolor abdominal e ictericia pueden confundir el diagnstico con cuadros abdominales agudos, sobre todo de origen biliar. Con relativa frecuencia, pacientes con estos cuadros y que no informaban de su aborto eran internadas en salas de Ciruga con diagnstico errneo. En todas las pacientes en edad frtil con cuadros abdominales agudos e ictericia se debe descartar aborto sptico.

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Inicialmente se identificaba a las pacientes con aborto sptico grave como sndrome de Mondor. Pero este sndrome, descrito por H. Mondor a fines del siglo XIX es especfico. Se llama sndrome tricolor porque las pacientes presentan piel bronceada, suero color laca y orina color borgoa. Este cuadro es producido por la infeccin por Clostridium, en el 80 % C Perfingens. El cuadro clnico se debe a la toxina del Clostridium que produce hemlisis masiva, hemoglobinuria e insuficiencia renal aguda. Puede producir shock y eventualmente coagulacin intravascular. En nuestra serie de 224 pacientes, slo 33 pacientes (14.7 %) presentaron el sndrome tpico. Ictericia: La ictericia est presente en el 50 % de los casos, y se debe a disfuncin heptica por sepsis y/o hemlisis. Cuando en el examen fsico se constatan sntomas y signos de irritacin peritoneal se deben descartar complicaciones como peritonitis y perforacin uterina por el procedimiento. Cuando las pacientes tienen insuficiencia renal aguda se deben revalorizar los hallazgos semiolgicos abdominales luego de realizada la hemodilisis, para evitar laparotomas innecesarias por pseudoabdomen agudo. Las pacientes con fallo renal agudo pueden presentar mialgias, por uremia y acidosis metablica y si las mialgias son abdominales puede confundirse con abdomen agudo con irritacin peritoneal. Las mialgias desaparecen con la dilisis. Laboratorio Adems de la evaluacin habitual del laboratorio de urgencia se debe efectuar un frotis de sangre perifrica, recuento de plaquetas y estudio de coagulacin. Para el diagnstico de insuficiencia renal aguda: sedimento urinario, U/P de urea y excrecin fraccional de Na. Respecto a los estudios bacteriolgicos se deben efectuar hemocultivos y cultivo de orina y del material obtenido por puncin del fondo de saco de Douglas. El valor del cultivo del material obtenido por legrado uterino es relativo, debido a la presencia de flora habitual de la vagina. En caso de laparotoma se debe cultivar el material obtenido del peritoneo y si se efectu histerectoma del material de la pared del tero (abscesos miometriales). Los grmenes que producen esta infeccin pertenecen a la flora vaginal habitual, flora intestinal o de ambas. Imgenes Se debe realizar estudio radiolgico del abdomen y del trax y ecografa de abdomen. En los estudios abdominopelvianos se deben buscar signos de gangrena uterina. La necrosis de la pared uterina producida por grmenes anaerobios genera imgenes areas en la pared del tero que se aprecian en los estudios radiolgicos y ecogrficos. El examen ginecolgico al ingreso de la paciente es de gran importancia para evaluar la magnitud de la infeccin. La especuloscopa permite observar la coloracin del cuello uterino y la presencia de lesiones traumticas. Complicaciones Las complicaciones del aborto sptico incluyen: hemorragia, lesiones orgnicas traumticas y disfuncin multiorgnica por la sepsis. La patologa abdominal asociada al aborto incluye peritonitis, abscesos intra-abdominales y perforacin de vsceras huecas.

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En relacin a la coagulacin las pacientes pueden presentar plaquetopenia aislada o una coagulacin intravascular diseminada por sepsis. Tromboflebitis pelviana: la probabilidad de tromboflebitis pelviana se incrementa en proporcin al grado de traumatismo que hayan sufrido los rganos pelvianos. Se debe sospechar esta complicacin cuando las pacientes con infecciones pelvianas no responden al tratamiento antibitico adecuado, luego de 5 das de iniciado. En algunas pacientes la tromboflebitis se resuelve con antibiticoterapia. En otros casos requiere adems anticoagulacin. El 3.1 % de las pacientes de esta serie presentaron tromboembolismo pulmonar a punto de partida de cogulos originados en la tromboflebitis pelviana. Disfunciones orgnicas En nuestro estudio la disfuncin ms frecuente fue la renal. Se constat falla renal aguda en el 58 % de las pacientes. De ellas 88 % fueron formas oligoanricas. El 72 % de las pacientes requirieron hemodilisis. Dcadas atrs, la causa ms frecuente de insuficiencia renal aguda que requera dilisis era el aborto sptico. La mortalidad global de las pacientes con aborto sptico grave en esta serie fue de 19.6 %. La causa ms frecuente de muerte en las primeras 48 horas de internacin fue el shock sptico. La causa de muerte en las etapas ms tardas fue la disfuncin multiorgnica por sepsis. La falla multiorgnica, como es lgico, se asoci a mortalidad elevada. De cualquier manera la mortalidad en relacin al nmero de fallos orgnicos en este grupo de pacientes es menor que en la poblacin general, con el mismo nmero de fallos.. Esto se debe a que se trata de un grupo de pacientes jvenes, sanas previas, en general sin comorbilidades y con un foco sptico conocido y de fcil acceso. Tratamiento El tratamiento incluye: a) Medidas de sostn b) Antibiticoterapia c) Soporte nutricional d) Ciruga Las medidas de sostn incluyen la reanimacin (tratamiento del shock y de la insuficiencia respiratoria, si la hubiese) y hemodilisis precoz en las pacientes que presentan oliguria y evidencias de insuficiencia renal aguda. Somos partidarios de la iniciacin precoz de la hemodilisis en este grupo de pacientes porque disminuye las complicaciones y permite la alimentacin precoz. La antibiticoterapia debe cubrir grmenes Gram positivos, bacilos Gram negativos y grmenes anaerobios. Se han utilizado distintas asociaciones en el curso de los aos. Incluso por necesidad hemos utilizado antibiticos nefrotxicos potenciales, como los aminoglucsidos para tratar infecciones por bacilos Gran negativos. Hoy disponemos de diferentes antibiticos para cubrir estas infecciones sin la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos. Cuando se tratan pacientes con injuria renal se deben evitar, siempre que sea posible, los medicamentos nefrotxicos. El inicio de la nutricin debe ser precoz, ya que se trata de pacientes hipercatablicas.

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Respecto al tratamiento del foco siempre que fuera posible utilizamos el legrado uterino y no la histerectoma. En la mayora de las pacientes los resultados son similares y se evita una amputacin de la magnitud de la histerectoma en pacientes jvenes muchas con su primer embarazo. Aparte las complicaciones de la histerectoma son mayores que las del legrado evacuador. En otros centros, frente al diagnstico de aborto sptico grave se realiza la histerectoma. Por protocolo se realiz histerectoma en las pacientes que presentaban gangrena uterina, endometritis sin respuesta al tratamiento y perforacin uterina no puntiforme, patologas que no pueden ser tratadas por legrado evacuador. En el siguiente cuadro se aprecian las histerectoma realizadas segn diagnstico. De un total de 224 pacientes se efectuaron 63 histerectomas. En 5 pacientes se les haba efectuado la histerectoma antes del ingreso

Histerectomas
Diagnstico Gangrena uterina Endometritis Perforacin uterina Previas al ingreso Pacientes 20 21 22 5 % 29.4 31 32.3 7.3