Entre los productos gnicos activados por el estradiol cuando interacta con los ele mentos de respuestaestrognica en las

neuronas serotoninrgicas del rafe mesenceflico (implicado en la liberacin deserotonina) y las neuronas noradrenrgicas del locus ceruleus (implicado en la liberacin norepinefrina), seincluyen no slo factores trfi cos, que nutren el desarrollo y las sinapsis de dichas neuronas mediante elNGF y el BDNF, sino tambin los enzimas y receptores que facilitan la neurotransmisinmon oamionrgica, clave en la regulacin del estado de nimo y la memoria. As, la presencia de estradiolpuede resultar fundamental para el adecuado funcionamiento de las m onoaminas 5HT y NE en lasmujeres. Los hombres adultos no responden al estrgeno de l mismo modo.Esos receptores tambin permiten a la neurona tener funciones emocion ales normales y presentar unamayor respuesta a las medicaciones antidepresivas e n el caso de un episodio de depresin o en eltratamiento de las patologas de la mem oria y del Alzheimer en las mujeres de edad avanzada.Entre los productos gnicos a ctivados por el estradiol cuando interacta con los elementos de respuestaestrognic a en las neuronas colinrgicas del ncleo basal de Meynert, en el prosencfalo basal, se incluyenno slo factores trficos, que nutren el desarrollo y las sinapsis de dic has neuronas mediante el NGF y elBDNF, sino tambin los enzimas y receptores que f acilitan la neurotransmisin colinrgica. Estosreceptores tambin pueden permitir a la neurona funcionar ptimamente en la formacin de memoria,especialmente la memoria v erbal en mujeres de edad avanzada, y presentar una mayor respuesta a losinhibido res de la colinesterasa en el caso de la enfermedad de Alzheimer.Se pueden obser var espectaculares evidencias de las propiedades trficas del estrgeno en las neuro nasdel hipotlamo y del hipocampo en hembras de animales experimentales adultos en cuestin de das y enun solo ciclo menstrual (estro). Durante la primera fase del c iclo los niveles de estradiol aumentan, y estainfluencia trfica induce la formacin de espinas dendrticas y la sinaptognesis. La administracin deprogesterona potencia rpidamente este efecto, de modo que la formacin de espinas alcanza el mximocuando tambin lo alcanzan tanto el estrgeno como la progesterona, justo despus de la prime ra mitaddel ciclo. Sin embargo, una vez que los niveles de estrgeno descienden si gnificativamente y los niveles deprogesterona continan aumentando, la presencia d e progesterona sin estrgeno desencadena laregulacin a la baja de dichas espinas y la eliminacin de las sinapsis hacia el final del ciclo del estro.Otra evidencia d e las influencias trficas del estrgeno proviene de lo que ocurre cuando los efecto s delestrgeno son bloqueados por los antagonistas de los receptores estrognicos. E l tamoxifeno es unantagonista de los receptores de estrgeno que se utiliza en el tratamiento del cncer de mama,especialmente para los tumores mamarios que se expr esan como receptores estrognicos. El bloqueo dedichos receptores en las clulas can cerosas mamarias con tamoxifeno desencadena la apoptosis (muertecelular programa da), presumiblemente debido al bloqueo del efecto trfico del estrgeno en dichas clu lastumorales. Curiosamente , el tamoxifeno es un antagonista de los receptores d e estrgeno en las mamasy en el tero, pero en realidad es un agonista parcial en la preservacin de la mineralizacin sea y en lareduccin del colesterol. Es tambin un ant agonista de los receptores de estrgeno en el cerebro, dadoque puede inducir una d epresin que resulte difcil de tratar con antidepresivos. As pues, todos los estrgeno s individuales como el estradiol y el tamoxifeno presentan actividadesagonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivas de cada tejido. Esto se aplica ta mbin a la nuevaclase de estrgenos conocida como moduladores selectivos de receptor es de estrgeno (MSRE), cuyomiembro disponible ms reciente es el raloxifeno. Estas observaciones tambin podran explicar porquealgunas mujeres responden de manera dis tinta a una preparacin estrognica que a otra, y, desde unaperspectiva conductual, por qu pueden presentar diferentes respuestas emocionales y cognitivas a unaprepa racin estrognica que a otra. Puede haber incluso diferencias dependientes de estad o en laexpresin de los elementos de respuesta estrognica, que varen a lo largo del ciclo biolgico femenino oque varen en funcin de la presencia o la ausencia de un tr astorno emocional o cognitivo. Este temaconstituye el objeto de inters de intensa

s investigaciones actuales. 14.4 EL ESTRGENO Y EL ESTADO DE NIMO A LO LARGO DEL CICLO BIOLGICO FEMENINO Los niveles de estrgeno cambian bastante drsticamente a lo largo del ciclo biolgico femenino, todo elloen relacin con los diversos eventos reproductivos. Los nivele s empiezan a aumentar y luego aexperimentar ciclos durante la pubertad. Estos ci clos persisten durante los aos de fertilidad, con laexcepcin del embarazo, en que los niveles de estrgeno de la mujer aumentan vertiginosamente. Luegolos niveles c aen bruscamente despus del parto, y los ciclos regulares se inician de nuevo cuan do cesa lalactancia. Aunque la edad media en la que se experimenta la menopausia , que es el momento de la cesacincompleta de la menstruacin, las mujeres no la exp erimentan de la noche a la maana. El perodo detransicin de los ciclos menstruales r egulares a la cesacin, denominado perimenopausia, se puede iniciarde cinco a siet e aos antes, y se caracteriza por ciclos impredecibles y por ciclos anovulatorios antes de que se produzca la completa cesacin de los ciclos menstruales. Durante estos aos l os niveleshormonales pueden ser caticos e impredecibles, y ello se puede experime ntar como un factor estresantetanto fisiolgicamente como psicolgicamente. La menop ausia es la etapa final de transicin del estrgenoen el ciclo biolgico femenino, y s e puede asociar a la terapia de sustitucin del estrgeno, que puederestaurar el est rgeno a los niveles de los aos de fertilidad. Fig. 14.27 En las mujeres, la incidencia de la depresin refleja los cambios en los niveles d e estrgeno a los largo de su ciclo biolgico. Cuando losniveles de estrgeno aumentan durante la pubertad, la incidencia de la depresin tambin se incrementa, descendie ndo durante lamenopausia, cuando los niveles de estrgeno disminuyen. As pues, ante s de la pubertad y despus de la menopausia las mujerespresentan la misma frecuenc ia de depresin que los hombres, sin embargo, durante los aos de fertilidad, cuando el nivel de estrgenoes elevado y cclico, la incidencia de la depresin en las mujer es, es de dos a tres veces la de los hombres. Fig. 14.26 En los hombres, la incidencia de la depresin aumenta en la pubertad y luego se ma ntiene bsicamente constante durante toda su vida,a pesar de producirse un ligero descenso del nivel de testosterona a partir de los veinticinco aos de edad. Los primeros episodios de depresin suelen iniciarse en la pubertad o a comienzos de la edad adulta,cuando el estrgeno empieza a aumentar; por desgracia, a menudo no se identifican ni se tratan. Durantetodos los aos frtiles con ciclos menstruale s normales, la mayora de las mujeres experimentan ciertairritabilidad en la fase lutenica tarda; sin embargo, si sta es incapacitante, puede constituir una forma de sndrome premenstrual (SPM), que merece la pena tratar con antidepresivos o estrgen o, y que a vecesdura nicamente lo que la fase lutenica tarda. En otras pacientes, e ste empeoramiento al final del cicloest revelando un trastorno del estado de nimo que de hecho se halla presente durante todo el ciclo,pero que se pone de manifie sto en un fenmeno denominado magnificacin menstrual. Esto puedepresagiar un empeor amiento posterior o puede representar un estado de recuperacin incompleta de unep isodio de depresin anterior. En cualquier caso, tanto el SPM como la magnificacin menstrual sonimportantes no slo por los sntomas que causan a corto plazo, sino tam bin por el riesgo que representande recurrencia plena en el futuro, sealando la po tencial necesidad de un tratamiento tanto sintomticocomo preventivo.Existe un rie sgo ms elevado de que una mujer experimente un episodio recurrente de depresin may ordespus de cualquier cambio en su estatus estrognico producido durante su vida, u n fenmeno llamado kindling (encendido). Por ejemplo, el riesgo de que una mujer exp erimente una depresin pospartoaumenta varias veces si haba padecido ya un episodio depresivo tras un embarazo anterior.El aumento de las posibilidades de experime ntar un episodio recurrente de depresin en mujeres cuyosepisodios estn vinculados a eventos reproductivos y cambios en su estatus estrognico puede estarrelacionado con el fenmeno de la recurrencia en otros trastornos psiquitricos, como el trasto rno bipolary la esquizofrenia.Quizs los cambios en el estatus estrognico a lo larg

o del ciclo biolgico desencadenen la excitotoxicidad,tal como parecen hacerlo en cada ciclo menstrual, pero los grandes cambios en los estrgenos durante elciclo b iolgico pueden desencadenar en algunas mujeres episodios depresivos que no slo cau sensufrimiento durante el propio episodio de depresin, sino que tambin daen al cere bro, de modo que larecuperacin se asocie a un aumento del riesgo de episodios pos teriores, con una disminucin de larespuesta a la medicacin con cada uno de dichos episodios.Cualquiera que sea la causa del elevado ndice de recurrencia de la depr esin en las mujeres a lo largo desu ciclo biolgico y la relacin con los cambios en su estatus estrognico, la importancia de identificar ytratar los episodios de dep resin en las mujeres cuando se produzcan, as como de utilizar medicacionesque evit en episodios futuros, resulta fundamental dado el carcter predecible, tratable y potencialmenteevitable de su recurrencia.Entre las cuestiones relacionadas con l a integracin de los cambios endocrinos y los eventos relacionadoscon el ciclo bio lgico de la mujer con el tratamiento de un trastorno del nimo con antidepresivos y estrgeno, se incluyen: ? Las relativas a utilizar antidepresivos antes de los 18 aos en caso de ser necesa rio. ? Saber como seleccionar los anticonceptivos orales para minimizar la depresin. ? Sopesar los riesgos y los beneficios del mantenimiento de los antidepresivos dur ante el embarazoy la lactancia. ? Decidir si se deben incluir los estrgenos como tratamientos coadyuvantes para las mujeres contrastorno del estado de nimo. ? Elegir entre las varias opciones y regmenes flexibles y creativos para la adminis tracin conjuntade hormonas y antidepresivos a las mujeres perimenopusicas y postme nopusicas contrastornos emocionales con el fin de optimizar su tratamiento (mejor ar su bienestar y lossofocos). No hay ningn medio objetivo de determinar quin se beneficiar de qu mtodo, pero las pa cientes quereciben estrgeno tienden a ser aquellas en las que fracasan otros mtodo s de tratamiento de primeralnea mejor aceptados.Particularmente en las mujeres co n depresin perimenopusica, y en especial en los casos recurrentes yresistentes a l os antidepresivos, el tratamiento con terapias de sustitucin del estrgeno puede se r eficaz.El tratamiento de la depresin posmenopusica tambin se puede beneficiar de una potenciacin de lasustitucin de estrgeno como resultado de los efectos benficos q ue puede tener el estrgeno en lossistemas monoaminrgicos fundamentales que intervi enen en el estado de nimo, como la norepinefrina yla serotonina. En ausencia de e strgeno, puede que dichos sistemas no funcionen adecuadamente, dandolugar como re sultado tanto un trastorno del estado de nimo como una falta de respuesta a losan tidepresivos.Dado que la progesterona puede actuar como un antagonista del estrge no en algunos tejidos, como losdel tero y los de algunas reas del cerebro, no debe mos sorprendernos que la progesterona puedacontrarrestar los efectos positivos d el estrgeno en el estado de nimo de algunas mujeres. En estoscasos, la administrac in de progesterona como componente de la terapia de sustitucin de hormonaspuede pr ecipitar la depresin, o causar una magnificacin parecida a la magnificacin menstrua l durante lamenstruacin normal (cuando presumiblemente la progesterona endgena cau saba los mismos efectos).En las mujeres posmenopusicas, la progesterona es necesa ria para prevenir cncer de tero cuando seadministra sustitucin de estrgeno. Por lo t anto, en el caso de una mujer histerectomizada se puedeevitar el tratamiento con progesterona. En las mujeres que conservan el tero, puede resultar menosperturba

dor para su estado de nimo dar estrgeno y progestina diariamente que administrar p rogestinaslo al final del ciclo. 14.5 La cognicin, la enfermedad de Alzheimer y el papel del estrgeno en las difere ncias desexo Aunque no hay diferencias de sexo en las puntuaciones a gran escala del CI en l os tests de inteligenciaestndar, s existen algunas diferencias cognitivas entre ho mbres y mujeres. La ms documentada es que,como media, los hombres destacan en las aptitudes espaciales y cuantitativas, mientras que las mujeresdestacan en las a ptitudes verbales y en la velocidad y exactitud perceptivas.Curiosamente, tras l a menopausia se produce una prdida de las aptitudes de memoria verbal de lasmujer es, que se recuperan con la terapia de sustitucin del estrgeno. Esto sugiere que st e es necesariopara mantener un ptimo funcionamiento de la memoria verbal en las m ujeres. Estos efectos, al igual quelas diferencias entre las funciones cognitiva s, tienen en conjunto una magnitud ms bien modesta.Tambin la enfermedad de Alzheim er es ms comn en las mujeres que en los hombres (lasperturbaciones de la memoria e stn ligadas a la interrupcin de la neurotransmisin Entre los productos gnicos activados por el estradiol cuando interacta con los ele mentos de respuestaestrognica en las neuronas serotoninrgicas del rafe mesenceflico (implicado en la liberacin deserotonina) y las neuronas noradrenrgicas del locus ceruleus (implicado en la liberacin norepinefrina), seincluyen no slo factores trfi cos, que nutren el desarrollo y las sinapsis de dichas neuronas mediante elNGF y el BDNF, sino tambin los enzimas y receptores que facilitan la neurotransmisinmon oamionrgica, clave en la regulacin del estado de nimo y la memoria. As, la presencia de estradiolpuede resultar fundamental para el adecuado funcionamiento de las m onoaminas 5HT y NE en lasmujeres. Los hombres adultos no responden al estrgeno de l mismo modo.Esos receptores tambin permiten a la neurona tener funciones emocion ales normales y presentar unamayor respuesta a las medicaciones antidepresivas e n el caso de un episodio de depresin o en eltratamiento de las patologas de la mem oria y del Alzheimer en las mujeres de edad avanzada.Entre los productos gnicos a ctivados por el estradiol cuando interacta con los elementos de respuestaestrognic a en las neuronas colinrgicas del ncleo basal de Meynert, en el prosencfalo basal, se incluyenno slo factores trficos, que nutren el desarrollo y las sinapsis de dic has neuronas mediante el NGF y elBDNF, sino tambin los enzimas y receptores que f acilitan la neurotransmisin colinrgica. Estosreceptores tambin pueden permitir a la neurona funcionar ptimamente en la formacin de memoria,especialmente la memoria v erbal en mujeres de edad avanzada, y presentar una mayor respuesta a losinhibido res de la colinesterasa en el caso de la enfermedad de Alzheimer.Se pueden obser var espectaculares evidencias de las propiedades trficas del estrgeno en las neuro nasdel hipotlamo y del hipocampo en hembras de animales experimentales adultos en cuestin de das y enun solo ciclo menstrual (estro). Durante la primera fase del c iclo los niveles de estradiol aumentan, y estainfluencia trfica induce la formacin de espinas dendrticas y la sinaptognesis. La administracin deprogesterona potencia rpidamente este efecto, de modo que la formacin de espinas alcanza el mximocuando tambin lo alcanzan tanto el estrgeno como la progesterona, justo despus de la prime ra mitaddel ciclo. Sin embargo, una vez que los niveles de estrgeno descienden si gnificativamente y los niveles deprogesterona continan aumentando, la presencia d e progesterona sin estrgeno desencadena laregulacin a la baja de dichas espinas y la eliminacin de las sinapsis hacia el final del ciclo del estro.Otra evidencia d e las influencias trficas del estrgeno proviene de lo que ocurre cuando los efecto s delestrgeno son bloqueados por los antagonistas de los receptores estrognicos. E l tamoxifeno es unantagonista de los receptores de estrgeno que se utiliza en el tratamiento del cncer de mama,especialmente para los tumores mamarios que se expr esan como receptores estrognicos. El bloqueo dedichos receptores en las clulas can cerosas mamarias con tamoxifeno desencadena la apoptosis (muertecelular programa da), presumiblemente debido al bloqueo del efecto trfico del estrgeno en dichas clu lastumorales. Curiosamente , el tamoxifeno es un antagonista de los receptores d e estrgeno en las mamasy en el tero, pero en realidad es un agonista parcial en la preservacin de la mineralizacin sea y en lareduccin del colesterol. Es tambin un ant

agonista de los receptores de estrgeno en el cerebro, dadoque puede inducir una d epresin que resulte difcil de tratar con antidepresivos. As pues, todos los estrgeno s individuales como el estradiol y el tamoxifeno presentan actividadesagonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivas de cada tejido. Esto se aplica ta mbin a la nuevaclase de estrgenos conocida como moduladores selectivos de receptor es de estrgeno (MSRE), cuyomiembro disponible ms reciente es el raloxifeno. Estas observaciones tambin podran explicar porquealgunas mujeres responden de manera dis tinta a una preparacin estrognica que a otra, y, desde unaperspectiva conductual, por qu pueden presentar diferentes respuestas emocionales y cognitivas a unaprepa racin estrognica que a otra. Puede haber incluso diferencias dependientes de estad o en laexpresin de los elementos de respuesta estrognica, que varen a lo largo del ciclo biolgico femenino oque varen en funcin de la presencia o la ausencia de un tr astorno emocional o cognitivo. Este temaconstituye el objeto de inters de intensa s investigaciones actuales. 14.4 EL ESTRGENO Y EL ESTADO DE NIMO A LO LARGO DEL CICLO BIOLGICO FEMENINO Los niveles de estrgeno cambian bastante drsticamente a lo largo del ciclo biolgico femenino, todo elloen relacin con los diversos eventos reproductivos. Los nivele s empiezan a aumentar y luego aexperimentar ciclos durante la pubertad. Estos ci clos persisten durante los aos de fertilidad, con laexcepcin del embarazo, en que los niveles de estrgeno de la mujer aumentan vertiginosamente. Luegolos niveles c aen bruscamente despus del parto, y los ciclos regulares se inician de nuevo cuan do cesa lalactancia. Aunque la edad media en la que se experimenta la menopausia , que es el momento de la cesacincompleta de la menstruacin, las mujeres no la exp erimentan de la noche a la maana. El perodo detransicin de los ciclos menstruales r egulares a la cesacin, denominado perimenopausia, se puede iniciarde cinco a siet e aos antes, y se caracteriza por ciclos impredecibles y por ciclos anovulatorios antes de que se produzca la completa cesacin de los ciclos menstruales. Durante estos aos l os niveleshormonales pueden ser caticos e impredecibles, y ello se puede experime ntar como un factor estresantetanto fisiolgicamente como psicolgicamente. La menop ausia es la etapa final de transicin del estrgenoen el ciclo biolgico femenino, y s e puede asociar a la terapia de sustitucin del estrgeno, que puederestaurar el est rgeno a los niveles de los aos de fertilidad. Fig. 14.27 En las mujeres, la incidencia de la depresin refleja los cambios en los niveles d e estrgeno a los largo de su ciclo biolgico. Cuando losniveles de estrgeno aumentan durante la pubertad, la incidencia de la depresin tambin se incrementa, descendie ndo durante lamenopausia, cuando los niveles de estrgeno disminuyen. As pues, ante s de la pubertad y despus de la menopausia las mujerespresentan la misma frecuenc ia de depresin que los hombres, sin embargo, durante los aos de fertilidad, cuando el nivel de estrgenoes elevado y cclico, la incidencia de la depresin en las mujer es, es de dos a tres veces la de los hombres. Fig. 14.26 En los hombres, la incidencia de la depresin aumenta en la pubertad y luego se ma ntiene bsicamente constante durante toda su vida,a pesar de producirse un ligero descenso del nivel de testosterona a partir de los veinticinco aos de edad. Los primeros episodios de depresin suelen iniciarse en la pubertad o a comienzos de la edad adulta,cuando el estrgeno empieza a aumentar; por desgracia, a menudo no se identifican ni se tratan. Durantetodos los aos frtiles con ciclos menstruale s normales, la mayora de las mujeres experimentan ciertairritabilidad en la fase lutenica tarda; sin embargo, si sta es incapacitante, puede constituir una forma de sndrome premenstrual (SPM), que merece la pena tratar con antidepresivos o estrgen o, y que a vecesdura nicamente lo que la fase lutenica tarda. En otras pacientes, e ste empeoramiento al final del cicloest revelando un trastorno del estado de nimo que de hecho se halla presente durante todo el ciclo,pero que se pone de manifie sto en un fenmeno denominado magnificacin menstrual. Esto puedepresagiar un empeor amiento posterior o puede representar un estado de recuperacin incompleta de unep

isodio de depresin anterior. En cualquier caso, tanto el SPM como la magnificacin menstrual sonimportantes no slo por los sntomas que causan a corto plazo, sino tam bin por el riesgo que representande recurrencia plena en el futuro, sealando la po tencial necesidad de un tratamiento tanto sintomticocomo preventivo.Existe un rie sgo ms elevado de que una mujer experimente un episodio recurrente de depresin may ordespus de cualquier cambio en su estatus estrognico producido durante su vida, u n fenmeno llamado kindling (encendido). Por ejemplo, el riesgo de que una mujer exp erimente una depresin pospartoaumenta varias veces si haba padecido ya un episodio depresivo tras un embarazo anterior.El aumento de las posibilidades de experime ntar un episodio recurrente de depresin en mujeres cuyosepisodios estn vinculados a eventos reproductivos y cambios en su estatus estrognico puede estarrelacionado con el fenmeno de la recurrencia en otros trastornos psiquitricos, como el trasto rno bipolary la esquizofrenia.Quizs los cambios en el estatus estrognico a lo larg o del ciclo biolgico desencadenen la excitotoxicidad,tal como parecen hacerlo en cada ciclo menstrual, pero los grandes cambios en los estrgenos durante elciclo b iolgico pueden desencadenar en algunas mujeres episodios depresivos que no slo cau sensufrimiento durante el propio episodio de depresin, sino que tambin daen al cere bro, de modo que larecuperacin se asocie a un aumento del riesgo de episodios pos teriores, con una disminucin de larespuesta a la medicacin con cada uno de dichos episodios.Cualquiera que sea la causa del elevado ndice de recurrencia de la depr esin en las mujeres a lo largo desu ciclo biolgico y la relacin con los cambios en su estatus estrognico, la importancia de identificar ytratar los episodios de dep resin en las mujeres cuando se produzcan, as como de utilizar medicacionesque evit en episodios futuros, resulta fundamental dado el carcter predecible, tratable y potencialmenteevitable de su recurrencia.Entre las cuestiones relacionadas con l a integracin de los cambios endocrinos y los eventos relacionadoscon el ciclo bio lgico de la mujer con el tratamiento de un trastorno del nimo con antidepresivos y estrgeno, se incluyen: ? Las relativas a utilizar antidepresivos antes de los 18 aos en caso de ser necesa rio. ? Saber como seleccionar los anticonceptivos orales para minimizar la depresin. ? Sopesar los riesgos y los beneficios del mantenimiento de los antidepresivos dur ante el embarazoy la lactancia. ? Decidir si se deben incluir los estrgenos como tratamientos coadyuvantes para las mujeres contrastorno del estado de nimo. ? Elegir entre las varias opciones y regmenes flexibles y creativos para la adminis tracin conjuntade hormonas y antidepresivos a las mujeres perimenopusicas y postme nopusicas contrastornos emocionales con el fin de optimizar su tratamiento (mejor ar su bienestar y lossofocos). No hay ningn medio objetivo de determinar quin se beneficiar de qu mtodo, pero las pa cientes quereciben estrgeno tienden a ser aquellas en las que fracasan otros mtodo s de tratamiento de primeralnea mejor aceptados.Particularmente en las mujeres co n depresin perimenopusica, y en especial en los casos recurrentes yresistentes a l os antidepresivos, el tratamiento con terapias de sustitucin del estrgeno puede se r eficaz.El tratamiento de la depresin posmenopusica tambin se puede beneficiar de una potenciacin de lasustitucin de estrgeno como resultado de los efectos benficos q ue puede tener el estrgeno en lossistemas monoaminrgicos fundamentales que intervi enen en el estado de nimo, como la norepinefrina yla serotonina. En ausencia de e

strgeno, puede que dichos sistemas no funcionen adecuadamente, dandolugar como re sultado tanto un trastorno del estado de nimo como una falta de respuesta a losan tidepresivos.Dado que la progesterona puede actuar como un antagonista del estrge no en algunos tejidos, como losdel tero y los de algunas reas del cerebro, no debe mos sorprendernos que la progesterona puedacontrarrestar los efectos positivos d el estrgeno en el estado de nimo de algunas mujeres. En estoscasos, la administrac in de progesterona como componente de la terapia de sustitucin de hormonaspuede pr ecipitar la depresin, o causar una magnificacin parecida a la magnificacin menstrua l durante lamenstruacin normal (cuando presumiblemente la progesterona endgena cau saba los mismos efectos).En las mujeres posmenopusicas, la progesterona es necesa ria para prevenir cncer de tero cuando seadministra sustitucin de estrgeno. Por lo t anto, en el caso de una mujer histerectomizada se puedeevitar el tratamiento con progesterona. En las mujeres que conservan el tero, puede resultar menosperturba dor para su estado de nimo dar estrgeno y progestina diariamente que administrar p rogestinaslo al final del ciclo. 14.5 La cognicin, la enfermedad de Alzheimer y el papel del estrgeno en las difere ncias desexo Aunque no hay diferencias de sexo en las puntuaciones a gran escala del CI en l os tests de inteligenciaestndar, s existen algunas diferencias cognitivas entre ho mbres y mujeres. La ms documentada es que,como media, los hombres destacan en las aptitudes espaciales y cuantitativas, mientras que las mujeresdestacan en las a ptitudes verbales y en la velocidad y exactitud perceptivas.Curiosamente, tras l a menopausia se produce una prdida de las aptitudes de memoria verbal de lasmujer es, que se recuperan con la terapia de sustitucin del estrgeno. Esto sugiere que st e es necesariopara mantener un ptimo funcionamiento de la memoria verbal en las m ujeres. Estos efectos, al igual quelas diferencias entre las funciones cognitiva s, tienen en conjunto una magnitud ms bien modesta.Tambin la enfermedad de Alzheim er es ms comn en las mujeres que en los hombres (lasperturbaciones de la memoria e stn ligadas a la interrupcin de la neurotransmisin

Entre los productos gnicos activados por el estradiol cuando interacta con los ele mentos de respuestaestrognica en las neuronas serotoninrgicas del rafe mesenceflico (implicado en la liberacin deserotonina) y las neuronas noradrenrgicas del locus ceruleus (implicado en la liberacin norepinefrina), seincluyen no slo factores trfi cos, que nutren el desarrollo y las sinapsis de dichas neuronas mediante elNGF y el BDNF, sino tambin los enzimas y receptores que facilitan la neurotransmisinmon oamionrgica, clave en la regulacin del estado de nimo y la memoria. As, la presencia de estradiolpuede resultar fundamental para el adecuado funcionamiento de las m onoaminas 5HT y NE en lasmujeres. Los hombres adultos no responden al estrgeno de l mismo modo.Esos receptores tambin permiten a la neurona tener funciones emocion ales normales y presentar unamayor respuesta a las medicaciones antidepresivas e n el caso de un episodio de depresin o en eltratamiento de las patologas de la mem oria y del Alzheimer en las mujeres de edad avanzada.Entre los productos gnicos a ctivados por el estradiol cuando interacta con los elementos de respuestaestrognic a en las neuronas colinrgicas del ncleo basal de Meynert, en el prosencfalo basal, se incluyenno slo factores trficos, que nutren el desarrollo y las sinapsis de dic has neuronas mediante el NGF y elBDNF, sino tambin los enzimas y receptores que f acilitan la neurotransmisin colinrgica. Estosreceptores tambin pueden permitir a la neurona funcionar ptimamente en la formacin de memoria,especialmente la memoria v erbal en mujeres de edad avanzada, y presentar una mayor respuesta a losinhibido res de la colinesterasa en el caso de la enfermedad de Alzheimer.Se pueden obser var espectaculares evidencias de las propiedades trficas del estrgeno en las neuro nasdel hipotlamo y del hipocampo en hembras de animales experimentales adultos en cuestin de das y enun solo ciclo menstrual (estro). Durante la primera fase del c iclo los niveles de estradiol aumentan, y estainfluencia trfica induce la formacin de espinas dendrticas y la sinaptognesis. La administracin deprogesterona potencia rpidamente este efecto, de modo que la formacin de espinas alcanza el mximocuando

tambin lo alcanzan tanto el estrgeno como la progesterona, justo despus de la prime ra mitaddel ciclo. Sin embargo, una vez que los niveles de estrgeno descienden si gnificativamente y los niveles deprogesterona continan aumentando, la presencia d e progesterona sin estrgeno desencadena laregulacin a la baja de dichas espinas y la eliminacin de las sinapsis hacia el final del ciclo del estro.Otra evidencia d e las influencias trficas del estrgeno proviene de lo que ocurre cuando los efecto s delestrgeno son bloqueados por los antagonistas de los receptores estrognicos. E l tamoxifeno es unantagonista de los receptores de estrgeno que se utiliza en el tratamiento del cncer de mama,especialmente para los tumores mamarios que se expr esan como receptores estrognicos. El bloqueo dedichos receptores en las clulas can cerosas mamarias con tamoxifeno desencadena la apoptosis (muertecelular programa da), presumiblemente debido al bloqueo del efecto trfico del estrgeno en dichas clu lastumorales. Curiosamente , el tamoxifeno es un antagonista de los receptores d e estrgeno en las mamasy en el tero, pero en realidad es un agonista parcial en la preservacin de la mineralizacin sea y en lareduccin del colesterol. Es tambin un ant agonista de los receptores de estrgeno en el cerebro, dadoque puede inducir una d epresin que resulte difcil de tratar con antidepresivos. As pues, todos los estrgeno s individuales como el estradiol y el tamoxifeno presentan actividadesagonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivas de cada tejido. Esto se aplica ta mbin a la nuevaclase de estrgenos conocida como moduladores selectivos de receptor es de estrgeno (MSRE), cuyomiembro disponible ms reciente es el raloxifeno. Estas observaciones tambin podran explicar porquealgunas mujeres responden de manera dis tinta a una preparacin estrognica que a otra, y, desde unaperspectiva conductual, por qu pueden presentar diferentes respuestas emocionales y cognitivas a unaprepa racin estrognica que a otra. Puede haber incluso diferencias dependientes de estad o en laexpresin de los elementos de respuesta estrognica, que varen a lo largo del ciclo biolgico femenino oque varen en funcin de la presencia o la ausencia de un tr astorno emocional o cognitivo. Este temaconstituye el objeto de inters de intensa s investigaciones actuales. 14.4 EL ESTRGENO Y EL ESTADO DE NIMO A LO LARGO DEL CICLO BIOLGICO FEMENINO Los niveles de estrgeno cambian bastante drsticamente a lo largo del ciclo biolgico femenino, todo elloen relacin con los diversos eventos reproductivos. Los nivele s empiezan a aumentar y luego aexperimentar ciclos durante la pubertad. Estos ci clos persisten durante los aos de fertilidad, con laexcepcin del embarazo, en que los niveles de estrgeno de la mujer aumentan vertiginosamente. Luegolos niveles c aen bruscamente despus del parto, y los ciclos regulares se inician de nuevo cuan do cesa lalactancia. Aunque la edad media en la que se experimenta la menopausia , que es el momento de la cesacincompleta de la menstruacin, las mujeres no la exp erimentan de la noche a la maana. El perodo detransicin de los ciclos menstruales r egulares a la cesacin, denominado perimenopausia, se puede iniciarde cinco a siet e aos antes, y se caracteriza por ciclos impredecibles y por ciclos anovulatorios antes de que se produzca la completa cesacin de los ciclos menstruales. Durante estos aos l os niveleshormonales pueden ser caticos e impredecibles, y ello se puede experime ntar como un factor estresantetanto fisiolgicamente como psicolgicamente. La menop ausia es la etapa final de transicin del estrgenoen el ciclo biolgico femenino, y s e puede asociar a la terapia de sustitucin del estrgeno, que puederestaurar el est rgeno a los niveles de los aos de fertilidad. Fig. 14.27 En las mujeres, la incidencia de la depresin refleja los cambios en los niveles d e estrgeno a los largo de su ciclo biolgico. Cuando losniveles de estrgeno aumentan durante la pubertad, la incidencia de la depresin tambin se incrementa, descendie ndo durante lamenopausia, cuando los niveles de estrgeno disminuyen. As pues, ante s de la pubertad y despus de la menopausia las mujerespresentan la misma frecuenc ia de depresin que los hombres, sin embargo, durante los aos de fertilidad, cuando el nivel de estrgenoes elevado y cclico, la incidencia de la depresin en las mujer es, es de dos a tres veces la de los hombres.

Fig. 14.26 En los hombres, la incidencia de la depresin aumenta en la pubertad y luego se ma ntiene bsicamente constante durante toda su vida,a pesar de producirse un ligero descenso del nivel de testosterona a partir de los veinticinco aos de edad. Los primeros episodios de depresin suelen iniciarse en la pubertad o a comienzos de la edad adulta,cuando el estrgeno empieza a aumentar; por desgracia, a menudo no se identifican ni se tratan. Durantetodos los aos frtiles con ciclos menstruale s normales, la mayora de las mujeres experimentan ciertairritabilidad en la fase lutenica tarda; sin embargo, si sta es incapacitante, puede constituir una forma de sndrome premenstrual (SPM), que merece la pena tratar con antidepresivos o estrgen o, y que a vecesdura nicamente lo que la fase lutenica tarda. En otras pacientes, e ste empeoramiento al final del cicloest revelando un trastorno del estado de nimo que de hecho se halla presente durante todo el ciclo,pero que se pone de manifie sto en un fenmeno denominado magnificacin menstrual. Esto puedepresagiar un empeor amiento posterior o puede representar un estado de recuperacin incompleta de unep isodio de depresin anterior. En cualquier caso, tanto el SPM como la magnificacin menstrual sonimportantes no slo por los sntomas que causan a corto plazo, sino tam bin por el riesgo que representande recurrencia plena en el futuro, sealando la po tencial necesidad de un tratamiento tanto sintomticocomo preventivo.Existe un rie sgo ms elevado de que una mujer experimente un episodio recurrente de depresin may ordespus de cualquier cambio en su estatus estrognico producido durante su vida, u n fenmeno llamado kindling (encendido). Por ejemplo, el riesgo de que una mujer exp erimente una depresin pospartoaumenta varias veces si haba padecido ya un episodio depresivo tras un embarazo anterior.El aumento de las posibilidades de experime ntar un episodio recurrente de depresin en mujeres cuyosepisodios estn vinculados a eventos reproductivos y cambios en su estatus estrognico puede estarrelacionado con el fenmeno de la recurrencia en otros trastornos psiquitricos, como el trasto rno bipolary la esquizofrenia.Quizs los cambios en el estatus estrognico a lo larg o del ciclo biolgico desencadenen la excitotoxicidad,tal como parecen hacerlo en cada ciclo menstrual, pero los grandes cambios en los estrgenos durante elciclo b iolgico pueden desencadenar en algunas mujeres episodios depresivos que no slo cau sensufrimiento durante el propio episodio de depresin, sino que tambin daen al cere bro, de modo que larecuperacin se asocie a un aumento del riesgo de episodios pos teriores, con una disminucin de larespuesta a la medicacin con cada uno de dichos episodios.Cualquiera que sea la causa del elevado ndice de recurrencia de la depr esin en las mujeres a lo largo desu ciclo biolgico y la relacin con los cambios en su estatus estrognico, la importancia de identificar ytratar los episodios de dep resin en las mujeres cuando se produzcan, as como de utilizar medicacionesque evit en episodios futuros, resulta fundamental dado el carcter predecible, tratable y potencialmenteevitable de su recurrencia.Entre las cuestiones relacionadas con l a integracin de los cambios endocrinos y los eventos relacionadoscon el ciclo bio lgico de la mujer con el tratamiento de un trastorno del nimo con antidepresivos y estrgeno, se incluyen: ? Las relativas a utilizar antidepresivos antes de los 18 aos en caso de ser necesa rio. ? Saber como seleccionar los anticonceptivos orales para minimizar la depresin. ? Sopesar los riesgos y los beneficios del mantenimiento de los antidepresivos dur ante el embarazoy la lactancia. ? Decidir si se deben incluir los estrgenos como tratamientos coadyuvantes para las mujeres contrastorno del estado de nimo. ?

Elegir entre las varias opciones y regmenes flexibles y creativos para la adminis tracin conjuntade hormonas y antidepresivos a las mujeres perimenopusicas y postme nopusicas contrastornos emocionales con el fin de optimizar su tratamiento (mejor ar su bienestar y lossofocos). No hay ningn medio objetivo de determinar quin se beneficiar de qu mtodo, pero las pa cientes quereciben estrgeno tienden a ser aquellas en las que fracasan otros mtodo s de tratamiento de primeralnea mejor aceptados.Particularmente en las mujeres co n depresin perimenopusica, y en especial en los casos recurrentes yresistentes a l os antidepresivos, el tratamiento con terapias de sustitucin del estrgeno puede se r eficaz.El tratamiento de la depresin posmenopusica tambin se puede beneficiar de una potenciacin de lasustitucin de estrgeno como resultado de los efectos benficos q ue puede tener el estrgeno en lossistemas monoaminrgicos fundamentales que intervi enen en el estado de nimo, como la norepinefrina yla serotonina. En ausencia de e strgeno, puede que dichos sistemas no funcionen adecuadamente, dandolugar como re sultado tanto un trastorno del estado de nimo como una falta de respuesta a losan tidepresivos.Dado que la progesterona puede actuar como un antagonista del estrge no en algunos tejidos, como losdel tero y los de algunas reas del cerebro, no debe mos sorprendernos que la progesterona puedacontrarrestar los efectos positivos d el estrgeno en el estado de nimo de algunas mujeres. En estoscasos, la administrac in de progesterona como componente de la terapia de sustitucin de hormonaspuede pr ecipitar la depresin, o causar una magnificacin parecida a la magnificacin menstrua l durante lamenstruacin normal (cuando presumiblemente la progesterona endgena cau saba los mismos efectos).En las mujeres posmenopusicas, la progesterona es necesa ria para prevenir cncer de tero cuando seadministra sustitucin de estrgeno. Por lo t anto, en el caso de una mujer histerectomizada se puedeevitar el tratamiento con progesterona. En las mujeres que conservan el tero, puede resultar menosperturba dor para su estado de nimo dar estrgeno y progestina diariamente que administrar p rogestinaslo al final del ciclo. 14.5 La cognicin, la enfermedad de Alzheimer y el papel del estrgeno en las difere ncias desexo Aunque no hay diferencias de sexo en las puntuaciones a gran escala del CI en l os tests de inteligenciaestndar, s existen algunas diferencias cognitivas entre ho mbres y mujeres. La ms documentada es que,como media, los hombres destacan en las aptitudes espaciales y cuantitativas, mientras que las mujeresdestacan en las a ptitudes verbales y en la velocidad y exactitud perceptivas.Curiosamente, tras l a menopausia se produce una prdida de las aptitudes de memoria verbal de lasmujer es, que se recuperan con la terapia de sustitucin del estrgeno. Esto sugiere que st e es necesariopara mantener un ptimo funcionamiento de la memoria verbal en las m ujeres. Estos efectos, al igual quelas diferencias entre las funciones cognitiva s, tienen en conjunto una magnitud ms bien modesta.Tambin la enfermedad de Alzheim er es ms comn en las mujeres que en los hombres (lasperturbaciones de la memoria e stn ligadas a la interrupcin de la neurotransmisin Existe la experiencia subjetiva de que, despus de la euforia, surge una sensacin d e hundimiento ,caracterizada por el ansia de ms cocana y acompaada de agitacin y ansied ad, que dan paso a lafatiga, la depresin, el agotamiento, la hipersomnolencia y l a hiperfagia. Si despus de varios das no seingiere otra dosis de cocana, el sujeto puede experimentar otros signos de abstinencia, incluyendo laanergia, la anhedon ia y un ansia exacerbada de cocana.Esta situacin imita los signos del trastorno de presivo mayor. Las intervenciones encaminadas a rellenarlos depsitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad de los receptores dopaminrgicos serantericamente tiles para el adicto dependiente de la cocana que ha desarrollado tanto tolerancia com otolerancia inversa a esta sustancia. Sin embargo, frecuentemente la intervencin ms til consiste enpermitir al propio sistema dopaminrgico que se recupere por s mism o con el tiempo, lo que requiere laabstinencia del adicto durante el tiempo sufu ciente como para que el sistema se reponga. Obviamente, amenudo esto no resulta factible ni es deseado siquiera por el adicto. En el futuro es posible que sedis ponga de una cocana inversa con fines teraputicos. Otra posibilidad teraputica para l

os adictos aesta sustancia en el futuro seran los anticuerpos de la cocana.Las anfetaminas , especialmente la D-anfetamina y la metanfetamina, tienen potentes efectosfarma colgicos en la neurona dopaminrgica. Su accin predominante es liberar dopamina, aun quetambin tienen acciones liberadoras ms dbiles en las sinapsis noradrenrgicas, y al gunos derivados de laanfetamina liberan tambin serotonina.Recientemente se ha des cubierto un nuevo sistema de neurotransmisores, denominado pptidostranscritos reg ulados por la cocana y la anfetamina (CART). Se trata de un sistema neurotransmis orpeptdico, identificado primero como un ARNm (transcrito), que se incrementa tra s la administracin deestas sustancias y que probablemente desempean un papel en el abuso de drogas y en el control deestrs y el comportamiento alimentario. Sus rec eptores podran ser uno de los objetivos de futurasterapias para el abuso de droga s.Los efectos clnicos de la anfetamina y sus derivados son muy parecidos a los de la cocana, si bien laeuforia que producen puede ser menos intensa, aunque de ms l arga duracin. Los signos de intoxicacin,toxicidad, sobredosis, sensibilizacin por p roduccin de una psicosis paranoide aguda y sndrome deabstinencia causados por las anfetaminas son similares a los que se han descrito antes para la cocana. 13.4 ALUCINGENOS, DROGAS DE DISEO Y FENCICLIDINA13.4.1 Alucingenos Los alucingenos son un grupo de agentes que producen una intoxicacin, a veces llam ada viaje ,asociada a cambios en las experiencias sensoriales que incluyen ilusione s visuales y alucinaciones, unapercepcin acrecentada de los estmulos externos y un a conciencia tambin acrecentada de lospensamientos y estmulos internos. Estas aluc inaciones se producen con un nivel claro de conciencia y enausencia de confusin, y pueden ser: ? Psicodlicas: experiencia subjetiva de que, debido a una percepcin sensorial intens ificada, lapropia mente se expande, o de que uno se halla en armona con la humani dad o con el universoy experimenta algn tipo de experiencia religiosa. ? Psicotomimtico: imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un viaje y la psicosis es,en el mejor de los casos, superficial. Los estimulantes como la cocana y la anfetamina imitanmucho ms genuinamente la psicosis.La intoxicacin por a lucingenos incluye ilusiones visuales; estelas visuales en las que la imagen sedifu mina en haces como si se moviera a lo largo de una trayectoria; macropsia y micr opsia; labilidademocional y del estado de nimo; ralentizacin subjetiva del tiempo; la sensacin de que se oyen loscolores y de que se ven los sonidos; intensificacin de la percepcin del sonido; despersonalizacin ydesrealizacin. Todos estos efectos se pueden experimentar manteniendo un estado de plena vigilia ylucidez.Otros cam bios pueden incluir deterioro de la capacidad de juicio, miedo a volverse loco, ansiedad,nuseas, taquicardia, aumento de la presin arterial y aumento de la temper atura corporal. No resultasorprendente si se compara con la lista de sntomas de u n ataque de pnico, que la intoxicacin poralucingenos pueda provocar lo que se perci be como un ataque de pnico, que a menudo se denomina un mal viaje . A medida que pro gresa la intoxicacin, se puede experimentar un estado de confusin aguda denominado delirium, en el que el drogadicto se encuentra desorientado y agitado, que puede evolucionar ms,llegando a una psicosis declarada, con alucinaciones y paranoia. Entre las clases de los alucingenos comunes se incluyen: ? Indolalquilaminas: se parecen a la serotonina y los clsicos son el LSD (dietilami da del cidolisrgico), la psilocibina y el DMT (dimetiltriptamina). ? Fenilalquinaminas: se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y tambin estn rel acionadoscon la anfetamina. Son la mescalina, DOM (2,5-dimetoxi-4-metilanfetamin a) y otros.

? Drogas de diseo: MDMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina). Es un potente liberador d eserotonina que puede llegar a destruir los terminales axnicos de serotonina. Est as drogas sonestimulantes o alucingenas y producen un estado subjetivo a veces de nominado xtasis , quees tambin como los adictos denominan simplemente a la MDMA. Entr e los efectos se incluyeneuforia, desorientacin, confusin, incremento de la sociab ilidad y una sensacin de mayorempata y discernimiento personal.Los frmacos alucingen os, adems de la MDMA, tienen en comn que interactan como agonistasparciales de los receptores de 5HT2A en los sitios neuronales postsinpticos serotoninrgicos.Los alu cingenos pueden producir una increble tolerancia, a veces tras una sola dosis. Otr a dimensinpeculiar del abuso de los alucingenos es la produccin de flash-backs, es decir, la recurrencia espontneade algunos de los sntomas de intoxicacin, que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, enausencia de una administracin rec iente de estas sustancias. Esto puede ocurrir das o meses despus dela ltima experie ncia con la droga, y al parecer hay una serie de estmulos ambientales que podranpr ecipitarlo. Se desconoce cul es el mecanismo psicofarmacolgico que subyace a los f lash-backs, perosu fenomenologa sugiere la posibilidad de una adaptacin neuroqumica del sistema serotoninrgico y desus receptores, relacionada con la tolerancia inv ersa e increblemente duradera. Tambin es posible quesean una forma de condicionami ento emocional. 13.4.2 Feniciclina Se desarrollo originariamente como anestsico, pero resulto inaceptable para ese u so debido a que inducauna peculiar experiencia psicotomimtica/alucinatoria. Su anlo go, la ketamina, relacionada con ella por suestructura y mecanismo de accin, toda va se usa como anestsico. Aunque la experienciapsicotomimtica/alucinatoria es mucho menor, algunas personas abusan de la ketamina, considerada unade las drogas de d iscoteca y a la que, a veces se la denomina K especial . La feniciclina produce unap rofunda analgesia, amnesia, delirium, efectos tanto estimulantes como depresores , marcha tambaleante,lenguaje farfullante y una peculiar forma de nistagmo (nist agmo vertical). Un grado mayor de intoxicacinpuede causar catatonia (excitacin alt ernada de estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia,desorientacin y prdida de la capacidad de juicio. La sobredosis puede comportar coma, temperatu raextremadamente alta, convulsiones y destruccin muscular (rabdomiolisis).El siti o de la PCP es un sitio modulador del canal inico en el complejo receptor de glut amato NMDA, canalde calcio, que puede bloquear dicho canal y evitar que el calci o penetre en su interior como respuesta alglutamato. Esto puede tener un efecto neuroprotector a dosis muy altas y sedante o anestsico a dosisaltas, pero psicoto mimtico a dosis moderadas. 13.5 COLOCARSE CON O SIN NECESIDAD DE FUMAR: MARIHUANA Y ENDOCANNABINOIDES Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sustancias psic oactivas, loscannabinoides, especialmente el delta-9-tetrahidrocannabinol, THC. Estas sustancias fumadas interactancon los receptores de los propios cannabinoide s del cerebro para desencadenar la liberacin de dopaminadel sistema de recompensa mesolmbico.Se conocen dos receptores de cannabinoides: el CB1 (en el cerebro, qu e se acopla a travs de lasprotenas G y modula la adeniciclasa y los canales inicos; y pueden mediar no slo en las propiedadesreforzantes de la marihuana, sino tambin en las del alcohol) y el CB2 (en el sistema inmunitario).Existe tambin un sistem a cannabinoide endgeno (la marihuana propia del cerebro) capaz de activarfunciona lmente los mencionados receptores cannabinoides, que, sin embargo, son sintetiza dos por lasneuronas y desactivados por los sistemas de recaptacin y los enzimas t anto de las neuronas como de lagla.La anandamida es uno de esos endocannabinoides y un miembro de una nueva clase qumica deneurotransmisores: es un lpido, concreta mente un miembro de una familia de cidos grasos de lasetanolamidas. Comparte la m ayor parte de las propiedades farmacolgicas del THC, ya que se ve afectadapor un antagonista cannabinoide selectivo del cerebro SR141716A. El descubrimiento del antagonista de lamarihuana abre el camino para un potencial agente teraputico en varios tipos de abusos de drogas. Seencuentra ya en fase de ensayo clnico para la esquizofrenia.

La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes como sedantes. A las dos is habituales deintoxicacin produce sensacin de bienestar, relajacin, cordialidad, prdida de la conciencia del tiempo(incluyendo confusin del pasado con el presente) , ralentizacin de los procesos de pensamiento,deterioro de la memoria a corto pla zo y sensacin de lograr un discernimiento especial. En dosis altas,puede producir pnico, delirium txico y, raramente, psicosis. Entre los consumidores habituales, unacomplicacin del uso a largo plazo es la del llamado sndrome amotivacional, dete ctado en usuarios degrandes cantidades diarias, y se caracteriza por la aparicin de una disminucin del impulso y de laambicin. Tambin se asocia con otros sntomas de deterioro social y laboral, que incluyen reduccin delintervalo de atencin, escasa capacidad de juicio, facilidad para distraerse, deterioro de la capacidad decomu nicacin, introversin y disminucin de la efectividad en las situaciones interpersona les. Los hbitospersonales pueden deteriorarse, y puede darse una prdida de la capa cidad de discernimiento, e incluso,una sensacin de despersonalizacin.En lo que se refiere a su administracin en humanos est bien documentada, aunque las cuestin de l adependencia sigue siendo polmica. El descubrimiento del antagonista cannabinoide que, en ratonesexpuestos de forma crnica, desata un sndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en humanostambin se d dependencia. 13.6 NICOTINA Fumar cigarrillos constituye un sistema de administracin de nicotina. Por desgrac ia, tambin seadministran carcingenos y otras toxinas que daan el corazn, los pulmone s y tambin otros tejidos. Porlo que se refiere a su psicofarmacologa, la nicotina acta directamente sobre los receptores colinrgicosnicotnicos. Las acciones reforzan tes de la nicotina son muy similares a las de la cocana y la anfetamina,dado que las clulas dopaminrgicas de la va mesolmbica reciben directamente el input colinrgico nicotnico, que resulta estimulado cuando se fuma. Los efectos experimentados por los fumadores incluyenelevacin del estado de nimo, la potenciacin de la cognicin y d isminucin del apetito.Las acciones farmacolgicas y conductuales de la nicotina par ecen ser mucho ms sutiles que las de lacocana: mientras que la cocana bloquea el tr ansportador de DA y causa una inundacin de sta queacta en la sinapsis dopaminrgica, es posible que la nicotina cierre los receptores de nicotinainmediatamente despus de unirse a ella, de modo que ni ella ni la propia acetilcolina puedan estimula r yalos receptores nicotnicos durante un tiempo. Por lo tanto, la estimulacin de l os receptoresdopaminrgicos mesolmbicos se detiene tras un breve lapso de tiempo y tras una mnima estimulacinnicotnica. En lugar de la euforia ms duradera y mucho ms in tensa de la cocana, el placer de la nicotinaes un pequeo pero deseable aumento de la sensacin placentera (una mini-subida), seguida de un lentodeclive hasta que lo s receptores nicotnicos se ponen de nuevo en marcha y el fumador inhala la siguie ntebocanada o fuma otro cigarrillo. Los efectos psicofarmacolgicos de la nicotina parecen regularse en ciertamedida, lo cual podra explicar por qu sus efectos son ms limitados que los de la cocana o anfetamina.Es posible que los tanto los que to man estimulantes como los fumadores regulen a la baja sus receptoresde dopamina debido a la excesiva estimulacin dopaminrgica. Sin embargo, los consumidores de ni cotinapodran regular al alza sus receptores colinrgicos nicotnicos para ayudar a co mpensar el hecho de que lanicotina no deja de desconectarlos. Estos posibles cam bios pueden estar relacionados con los mecanismospsicofarmacolgicos que subyacen a la profunda capacidad de la nicotina de producir dependencia yabstinencia.La d ependencia de la nicotina causa un sndrome de abstinencia caracterizado por cravin g y agitacin,sindrome que recuerda aunque en una versin ms benigna- al experimentado por quienes abusan deestimulantes.La reciente disponibilidad de un sistema de ad ministracin de nicotina por medio de parchestransdrmicos se ha hecho popular como medio para desintoxicarse del tabaco. La administracin pulstilde nicotina que se p roduce al fumar, se puede sustituir por la administracin continua de un parchetra nsdrmico, que acta de forma similar a una infusin intravenosa continua. La idea es que losreceptores de nicotina y dopamina se les permita readaptarse de forma ms g radual de lo que lo haran siel fumador pasara de repente a un estado de abstinenc ia. Adems, la dosis se puede disminuirprogresivamente, dependiendo de cunta reducc in pueda tolerar el fumador. El xito de esta tcnicadepende de la motivacin del fumad or para dejarlo y del uso de asistencia psicolgica complementaria yde programas d

e informacin que ayuden al fumador a sobrellevar mejor la abstinencia.Otro mtodo p ara superar el craving consiste en aumentar la dopamina mediante el bupropion, uni nhibidor de la recaptacin de NE y DA (IRND). La idea es devolver una parte de la dopamina a losansiosos receptores D2 lmbicos postsinpticos mientras stos se adaptan a la ausencia de su dosis dedopamina debida a la reciente retirada de la nicotina 12.1.3 Los estimulantes prodopaminrgicos/pronoradrenrgicos como potenciadores de l aatencin Los agentes ms comunes utilizados para potenciar la atencin en el TDA son los esti mulantesmetilfenidato y D-anfetamina. Otros estimulantes eficaces no se utilizan debido a su hepatotoxicidad opotencial abuso.El metilfenidato y la D-anfetamina actan predominantemente liberando dopamina de los terminalesdopaminrgicos presinpt icos. Estos agentes no slo bloquean el transportador de dopamina, sino que dehech o pueden invertir su direccin y hacer que la dopamina retroceda alejndose del term inal nervioso.El metilfenidato parece actuar con menos rapidez, pero su efecto d ura ms que el de la D-anfetamina.Otra forma de anfetamina llamada L-anfetamina, l ibera la norepinefrina adems de la dopamina, medianteun mecanismo similar. Alguno s pacientes responden mejor a una mezcla de sales de D,L- anfetamina quea la Danfetamina pura, debido quizs a la accin benfica de la norepinefrina. 12.1.4 Hiperactividad e impulsividad asociadas a desatencin El anlisis del TDA no sera completo sin mencionar que estos pacientes con frecuenc ia experimentantambin problemas de hiperactividad y de control de impulsos, carac terizados por al menos seis de lossntomas siguientes: Sntomas de hiperactividad 1. Que, con frecuencia, el individuo manifieste movimientos nerviosos de manos o pi es, o serevuelva en el asiento.2. Que, con frecuencia, el individuo abandone el asiento en clase o en otras situac iones en las quese espera que uno permanezca sentado.3. Que, con frecuencia, el individuo deambule de forma excesiva en situaciones en l as que elloresulta inapropiado (en los adolescentes o adultos se puede limitar a una sensacin subjetiva dedesasosiego).4. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para participar en ac tividades de ociotranquilamente.5. Que, con frecuencia, el individuo no pare o acte como si le dieran cuerda .6.

Que, con frecuencia, el individuo hable en exceso. Sntomas de impulsividad 1. Que, con frecuencia, el individuo responda con precipitacin antes de que se haya acabado deformular la pregunta.2. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para esperar su turno .3. Que, con frecuencia, el individuo interrumpa o importune a otros en diferentes a ctividades.Los sntomas de hiperactividad e impulsividad en este trastorno no pare cen estar mediados por las mismasvas dopaminrgicas y noradrenrgicas que median en e l TDA.Se han manifestado algunas observaciones clnicas inesperadas despus de varia s dcadas de tratarpacientes con TDA con estimulantes potencialmente susceptibles de crear dependencia. Es decir, lossistemas dopaminrgicos de dichos pacientes no se comportan necesariamente como los de los otrosindividuos cuando se exponen al tratamiento crnico con estimulantes ?

La hiperactividad motora est mediada por la actividad dopaminrgica en la va nigroes triada. Laimpulsividad se puede ver inhibida por el aporte glutamatrgico inhibido r cortical que pasa atravs del cuerpo estriado. Aunque en esta va el aumento de la dopamina con estimulantes(p.e.: anfetaminas y cocana) puede dar lugar a un incre mento en la conducta motora y a unamayor impulsividad en los sujetos normales, e n los pacientes con TDA, paradjicamente, puedetener un efecto calmante motor y pr oducir una reduccin de impulsividad conductual. ? Por otra parte, los pacientes con TDA muestran pocas evidencias o ninguna en abs oluto detolerancia o necesidad de aumentar las dosis con el tiempo, mientras que otras personas queutilizan estimulantes suelen necesitar dosis cada vez ms eleva das para lograr la potenciacin dela atencin. ? Otra diferencia ms es que en los pacientes con TDA, curiosamente, se dan pocas ev idencias oninguna en absoluto del fenmeno de la tolerancia inversa o sensibilizacin que se observa enlas personas que abusan de la anfetamina y la cocana, y que prov oca psicosis y abuso deestimulantes.Por otra parte, entre muchos mdicos existe ta mbin el sentimiento de que el TDA se diagnostica enexceso y los estimulantes se p rescriben tambin en exceso. 12.1.5 Nuevos avances en la potenciacin de la atencin Los estabilizadores del nimo y los antipsicticos atpicos pueden resultar tiles en lo s pacientes en los queno se produce una respuesta suficiente a los estimulantes, a los agonistas adrenrgicos alfa 2 o albupropion, especialmente si se trata de p acientes con trastorno bipolar mal diagnosticados o en los que seda un trastorno bipolar comrbido.Otros antidepresivos como la venlafaxina pueden ser muy tiles en algunos casos, y, podra ser prudenteprobar la reboxetina, aunque la experiencia en este mtodo es escasa. 12.2 POTENCIACIN DE LA MEMORIA12.2.1 La acetilcolina y la neurofarmacia de la mem oria La memoria es obviamente una de las funciones ms complejas del cerebro, y en ltima instancia, abarcamuchas vas neuronales y muchos sistemas de neurotransmisores. S in embargo, actualmente sabemosque determinados trastornos interrumpen especficam ente la neurotransmisin colinrgica, y que losnuevos agentes pueden potenciar la me moria en los pacientes con dichos trastornos. Sntesis de la acetilcolina : La acetilcolina (ACh) es un importante neurotransmisor que se forma en lasneur onas colinrgicas a partir de dos precursores: la colina y el acetil coenzima A (A cCoA). La colina seobtiene a partir de la alimentacin y de fuentes intraneuronale s, y el AcCoA se sintetiza a partir de laglucosa en las mitocondrias de la neuro na. Estos dos sustratos interactan con el enzimacolinacetiltransferasa (ChAT) par a producir el neurotransmisor ACh. Destruccin y eliminacin de la acetilcolina : La ACh es destruida por un enzima denominadoacetilcolinesterasa (AChE), que co nvierte la ACh en productos inactivos, y que es uno de los dos enzimascolinester asa capaces de descomponer la ACh. El otro es la butirilcolinesterasa (BuChE). A unque ambaspueden metabolizar la acetilcolina, son bastante distintas en cuanto que estn codificadas por genesdiversos y poseen distribuciones tisulares y patron es de sustrato diferentes. Adems la inhibicin de estosdos enzimas puede producir d istintos efectos clnicos.La acetilcolina es destruida de forma demasiado rpida y c ompleta por la AChE para que siga estandodisponible para ser transportada de nue vo a la neurona presinptica, pero la colina que se forma a partirde su descomposi cin s puede ser transportada nuevamente al terminal nervioso colinrgico presinpticom ediante un transportador similar al de otros neurotransmisores. Una vez en el te rminal nerviosopresinptico, esta colina se puede reciclar mediante la sntesis de a cetilcolina.

Receptores de acetilcolina : existen numerosos receptores de ACh, de los que los principales subtipos son: ? Receptores colinrgicos nicotnicos. Son canales inicos de acceso controlado por liga ndo, deinicio rpido y excitadores; y son estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina y bloqueadospor el curare. ? Receptores colinrgicos muscarnicos. Ligados a la protena G, pueden ser excitadores oinhibidores; y son estimulados por el alcaloide de los hongos muscarina y bloqu eados por laatropina, la escopolamina y otros anticolinrgicos conocidos.Tanto los receptores nicotnicos como los muscarnicos se dividen a su vez en numerosos subti pos dereceptores, de los cuales los ms conocidos son los muscarnicos. Quiz el subti po postsinptico M1 dereceptor muscarnico sea el receptor clave que media en las fu nciones de memoria ligadas a laneurotransmisin colinrgica en los sitios de la cort eza cerebral. Hiptesis de la deficiencia colinrgica en la amnesia : Numerosas investigaciones han mostrado que ladeficiencia en el funcionamiento colinrgico est ligada a una alteracin de la memoria, especialmente dela MCP. Los es tudios realizados tanto con animales como con humanos han demostrado que el ncleo basal de Meynert, situado en el prosencfalo basal, es el centro cerebral ms import ante para lasneuronas colinrgicas cuyos axones se proyectan al hipocampo y a la a mgdala, y a todo el neocrtex.Estas neuronas desempean el papel principal en la medi acin de la formacin de la memoria y en lasfunciones corticales superiores como el ap rendizaje, la resolucin de problemas y la capacidad de juicio.Tericamente, un sndro me de deficiencia colinrgica debido a una degeneracin limitada del ncleo basalpodra tambin ser responsable de los problemas de memoria a corto plazo, ms limitados, as ociados alenvejecimiento normal (si es que existe tal cosa), a veces denominados d eterioro cognitivo leve.En la enfermedad de Alzheimer degeneran ya en las primer as fases y luego durante toda la evolucin dela enfermedad. 12.2.2 Impacto de los trastornos de la memoria en la neurotransmisin colinrgica Cmo la enfermedad de Alzheimer destruye las neuronas colinrgicas y otras neuronas, produciendo una prdida de memoria . El diagnstico de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo anatomo-patolgico, nocln ico. Se define pues, por la presencia de estructuras degenerativas anormales, ob servadas post-mortemen el neocrtex, denominadas placas neurticas, con ncleos beta-a miloides pero que incluyen tambinotras protenas como la apolipoprotena A (APO-A) y ovillos neurofibrilares de protenas tau anormalmentefosforiladas.Las placas neurti cas son lesiones extracelulares, y su nmero se relaciona estrechamente con la fun cincognitiva. Presumiblemente muchas de ellas se forman progresivamente en las ne uronas colinrgicas delncleo basal de Meynert. Los ovillos neurofibrilares consiste n en gran parte en un tipo de protenasdenominadas tau, agrupadas en forma de hace s y que se hallan qumicamente alteradas por haber sidofosforiladas de manera anor mal y se enroscan formando manojos. El principal elemento del ovilloneurofibrila r es un filamento helicoidal pareado, consistente en un seccin en forma de cuerda quecomprende dos fibras enrolladas una sobre otra. Se ha planteado la hiptesis d e que estas fibrasinterfieran el funcionamiento nervioso. Hiptesis de la cascada amiloide en la enfermedad de Alzheimer : Una destacada teora contemporneasobre la base biolgica de la enfermedad se centra en la formacin de beta amiloide. Quizs laenfermedad de Alzheimer sea esencialment e una enfermedad en la que el depsito anormal de betaamiloide llega a un punto en que destruye las neuronas. Es decir, podra ser un problema de excesivaformacin de beta amiloide, o de insuficiente eliminacin de ste. Una idea posible es que las n euronas dealgunos pacientes destinados a padecer la enfermedad tengan alguna ano mala en el ADN que codificauna protena denominada protena precursora del amiloide ( PPA). El ADN anormal pondra en marcha unacascada qumica letal en las neuronas, ini ciando una PPA alterada.Una vez se ha formado la PPA alterada, sta origina la for

macin de depsitos de beta amiloide. Elsiguiente paso es que los depsitos de beta am iloide formen placas y ovillos en la neurona.La formacin de numerosas placas neurt icas y ovillos neurofibrilares hace que finalmente la neurona dejede funcionar e incluso muera.Otra versin de la hiptesis de la cascada amiloide es la posibilidad de que haya algo mal en una protenaque se une al amiloide y lo elimina. Esta pro tena se denomina APO-E. En el caso de APO-E buena , stase une al beta amiloide y lo e limina, evitando la aparicin de la enfermedad y de la demencia. En el casode APOE mala , sta no puede unirse al beta amiloide y no lo elimina de la neurona. Consecu entemente,el beta amiloide se acumula, forma placas y ovillos, la neurona pierde su funcin y muere. Fig. 12.13: La evolucin de una enfermedad de Alzheimer no tratada es progresiva y descendente, inicindose con sntomas de memoriamuy leves y no diagnosticados, que progresivamente sealan el inicio de un proceso en el ncleo basal de Meynert. Despus de tresaos de sntomas no especficos se diagnostica la enfermedad, momento en el qu e el dao al sistema colinrgico se ha extendido almenos a las proyecciones cercanas del ncleo basal, es decir, a la amgdala, al hipocampo y a la corteza entorrinal, y la persona estperdiendo una gran cantidad de independencia funcional. En otros tres a seis aos el progreso neurodegenerativo pasa a incluir de

12.1.3 Los estimulantes prodopaminrgicos/pronoradrenrgicos como potenciadores de l aatencin Los agentes ms comunes utilizados para potenciar la atencin en el TDA son los esti mulantesmetilfenidato y D-anfetamina. Otros estimulantes eficaces no se utilizan debido a su hepatotoxicidad opotencial abuso.El metilfenidato y la D-anfetamina actan predominantemente liberando dopamina de los terminalesdopaminrgicos presinpt icos. Estos agentes no slo bloquean el transportador de dopamina, sino que dehech o pueden invertir su direccin y hacer que la dopamina retroceda alejndose del term inal nervioso.El metilfenidato parece actuar con menos rapidez, pero su efecto d ura ms que el de la D-anfetamina.Otra forma de anfetamina llamada L-anfetamina, l ibera la norepinefrina adems de la dopamina, medianteun mecanismo similar. Alguno s pacientes responden mejor a una mezcla de sales de D,L- anfetamina quea la Danfetamina pura, debido quizs a la accin benfica de la norepinefrina. 12.1.4 Hiperactividad e impulsividad asociadas a desatencin El anlisis del TDA no sera completo sin mencionar que estos pacientes con frecuenc ia experimentantambin problemas de hiperactividad y de control de impulsos, carac terizados por al menos seis de lossntomas siguientes: Sntomas de hiperactividad 1. Que, con frecuencia, el individuo manifieste movimientos nerviosos de manos o pi es, o serevuelva en el asiento.2. Que, con frecuencia, el individuo abandone el asiento en clase o en otras situac iones en las quese espera que uno permanezca sentado.3. Que, con frecuencia, el individuo deambule de forma excesiva en situaciones en l as que elloresulta inapropiado (en los adolescentes o adultos se puede limitar a una sensacin subjetiva dedesasosiego).4. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para participar en ac tividades de ociotranquilamente.5. Que, con frecuencia, el individuo no pare o acte como si le dieran cuerda .6.

Que, con frecuencia, el individuo hable en exceso. Sntomas de impulsividad 1.

Que, con frecuencia, el individuo responda con precipitacin antes de que se haya acabado deformular la pregunta.2. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para esperar su turno .3. Que, con frecuencia, el individuo interrumpa o importune a otros en diferentes a ctividades.Los sntomas de hiperactividad e impulsividad en este trastorno no pare cen estar mediados por las mismasvas dopaminrgicas y noradrenrgicas que median en e l TDA.Se han manifestado algunas observaciones clnicas inesperadas despus de varia s dcadas de tratarpacientes con TDA con estimulantes potencialmente susceptibles de crear dependencia. Es decir, lossistemas dopaminrgicos de dichos pacientes no se comportan necesariamente como los de los otrosindividuos cuando se exponen al tratamiento crnico con estimulantes ? La hiperactividad motora est mediada por la actividad dopaminrgica en la va nigroes triada. Laimpulsividad se puede ver inhibida por el aporte glutamatrgico inhibido r cortical que pasa atravs del cuerpo estriado. Aunque en esta va el aumento de la dopamina con estimulantes(p.e.: anfetaminas y cocana) puede dar lugar a un incre mento en la conducta motora y a unamayor impulsividad en los sujetos normales, e n los pacientes con TDA, paradjicamente, puedetener un efecto calmante motor y pr oducir una reduccin de impulsividad conductual. ? Por otra parte, los pacientes con TDA muestran pocas evidencias o ninguna en abs oluto detolerancia o necesidad de aumentar las dosis con el tiempo, mientras que otras personas queutilizan estimulantes suelen necesitar dosis cada vez ms eleva das para lograr la potenciacin dela atencin. ? Otra diferencia ms es que en los pacientes con TDA, curiosamente, se dan pocas ev idencias oninguna en absoluto del fenmeno de la tolerancia inversa o sensibilizacin que se observa enlas personas que abusan de la anfetamina y la cocana, y que prov oca psicosis y abuso deestimulantes.Por otra parte, entre muchos mdicos existe ta mbin el sentimiento de que el TDA se diagnostica enexceso y los estimulantes se p rescriben tambin en exceso. 12.1.5 Nuevos avances en la potenciacin de la atencin Los estabilizadores del nimo y los antipsicticos atpicos pueden resultar tiles en lo s pacientes en los queno se produce una respuesta suficiente a los estimulantes, a los agonistas adrenrgicos alfa 2 o albupropion, especialmente si se trata de p acientes con trastorno bipolar mal diagnosticados o en los que seda un trastorno bipolar comrbido.Otros antidepresivos como la venlafaxina pueden ser muy tiles en algunos casos, y, podra ser prudenteprobar la reboxetina, aunque la experiencia en este mtodo es escasa. 12.2 POTENCIACIN DE LA MEMORIA12.2.1 La acetilcolina y la neurofarmacia de la mem oria La memoria es obviamente una de las funciones ms complejas del cerebro, y en ltima instancia, abarcamuchas vas neuronales y muchos sistemas de neurotransmisores. S in embargo, actualmente sabemosque determinados trastornos interrumpen especficam ente la neurotransmisin colinrgica, y que losnuevos agentes pueden potenciar la me moria en los pacientes con dichos trastornos. Sntesis de la acetilcolina : La acetilcolina (ACh) es un importante neurotransmisor que se forma en lasneur onas colinrgicas a partir de dos precursores: la colina y el acetil coenzima A (A cCoA). La colina seobtiene a partir de la alimentacin y de fuentes intraneuronale s, y el AcCoA se sintetiza a partir de laglucosa en las mitocondrias de la neuro

na. Estos dos sustratos interactan con el enzimacolinacetiltransferasa (ChAT) par a producir el neurotransmisor ACh. Destruccin y eliminacin de la acetilcolina : La ACh es destruida por un enzima denominadoacetilcolinesterasa (AChE), que co nvierte la ACh en productos inactivos, y que es uno de los dos enzimascolinester asa capaces de descomponer la ACh. El otro es la butirilcolinesterasa (BuChE). A unque ambaspueden metabolizar la acetilcolina, son bastante distintas en cuanto que estn codificadas por genesdiversos y poseen distribuciones tisulares y patron es de sustrato diferentes. Adems la inhibicin de estosdos enzimas puede producir d istintos efectos clnicos.La acetilcolina es destruida de forma demasiado rpida y c ompleta por la AChE para que siga estandodisponible para ser transportada de nue vo a la neurona presinptica, pero la colina que se forma a partirde su descomposi cin s puede ser transportada nuevamente al terminal nervioso colinrgico presinpticom ediante un transportador similar al de otros neurotransmisores. Una vez en el te rminal nerviosopresinptico, esta colina se puede reciclar mediante la sntesis de a cetilcolina. Receptores de acetilcolina : existen numerosos receptores de ACh, de los que los principales subtipos son: ? Receptores colinrgicos nicotnicos. Son canales inicos de acceso controlado por liga ndo, deinicio rpido y excitadores; y son estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina y bloqueadospor el curare. ? Receptores colinrgicos muscarnicos. Ligados a la protena G, pueden ser excitadores oinhibidores; y son estimulados por el alcaloide de los hongos muscarina y bloqu eados por laatropina, la escopolamina y otros anticolinrgicos conocidos.Tanto los receptores nicotnicos como los muscarnicos se dividen a su vez en numerosos subti pos dereceptores, de los cuales los ms conocidos son los muscarnicos. Quiz el subti po postsinptico M1 dereceptor muscarnico sea el receptor clave que media en las fu nciones de memoria ligadas a laneurotransmisin colinrgica en los sitios de la cort eza cerebral. Hiptesis de la deficiencia colinrgica en la amnesia : Numerosas investigaciones han mostrado que ladeficiencia en el funcionamiento colinrgico est ligada a una alteracin de la memoria, especialmente dela MCP. Los es tudios realizados tanto con animales como con humanos han demostrado que el ncleo basal de Meynert, situado en el prosencfalo basal, es el centro cerebral ms import ante para lasneuronas colinrgicas cuyos axones se proyectan al hipocampo y a la a mgdala, y a todo el neocrtex.Estas neuronas desempean el papel principal en la medi acin de la formacin de la memoria y en lasfunciones corticales superiores como el ap rendizaje, la resolucin de problemas y la capacidad de juicio.Tericamente, un sndro me de deficiencia colinrgica debido a una degeneracin limitada del ncleo basalpodra tambin ser responsable de los problemas de memoria a corto plazo, ms limitados, as ociados alenvejecimiento normal (si es que existe tal cosa), a veces denominados d eterioro cognitivo leve.En la enfermedad de Alzheimer degeneran ya en las primer as fases y luego durante toda la evolucin dela enfermedad. 12.2.2 Impacto de los trastornos de la memoria en la neurotransmisin colinrgica Cmo la enfermedad de Alzheimer destruye las neuronas colinrgicas y otras neuronas, produciendo una prdida de memoria . El diagnstico de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo anatomo-patolgico, nocln ico. Se define pues, por la presencia de estructuras degenerativas anormales, ob servadas post-mortemen el neocrtex, denominadas placas neurticas, con ncleos beta-a miloides pero que incluyen tambinotras protenas como la apolipoprotena A (APO-A) y ovillos neurofibrilares de protenas tau anormalmentefosforiladas.Las placas neurti cas son lesiones extracelulares, y su nmero se relaciona estrechamente con la fun cincognitiva. Presumiblemente muchas de ellas se forman progresivamente en las ne uronas colinrgicas delncleo basal de Meynert. Los ovillos neurofibrilares consiste

n en gran parte en un tipo de protenasdenominadas tau, agrupadas en forma de hace s y que se hallan qumicamente alteradas por haber sidofosforiladas de manera anor mal y se enroscan formando manojos. El principal elemento del ovilloneurofibrila r es un filamento helicoidal pareado, consistente en un seccin en forma de cuerda quecomprende dos fibras enrolladas una sobre otra. Se ha planteado la hiptesis d e que estas fibrasinterfieran el funcionamiento nervioso. Hiptesis de la cascada amiloide en la enfermedad de Alzheimer : Una destacada teora contemporneasobre la base biolgica de la enfermedad se centra en la formacin de beta amiloide. Quizs laenfermedad de Alzheimer sea esencialment e una enfermedad en la que el depsito anormal de betaamiloide llega a un punto en que destruye las neuronas. Es decir, podra ser un problema de excesivaformacin de beta amiloide, o de insuficiente eliminacin de ste. Una idea posible es que las n euronas dealgunos pacientes destinados a padecer la enfermedad tengan alguna ano mala en el ADN que codificauna protena denominada protena precursora del amiloide ( PPA). El ADN anormal pondra en marcha unacascada qumica letal en las neuronas, ini ciando una PPA alterada.Una vez se ha formado la PPA alterada, sta origina la for macin de depsitos de beta amiloide. Elsiguiente paso es que los depsitos de beta am iloide formen placas y ovillos en la neurona.La formacin de numerosas placas neurt icas y ovillos neurofibrilares hace que finalmente la neurona dejede funcionar e incluso muera.Otra versin de la hiptesis de la cascada amiloide es la posibilidad de que haya algo mal en una protenaque se une al amiloide y lo elimina. Esta pro tena se denomina APO-E. En el caso de APO-E buena , stase une al beta amiloide y lo e limina, evitando la aparicin de la enfermedad y de la demencia. En el casode APOE mala , sta no puede unirse al beta amiloide y no lo elimina de la neurona. Consecu entemente,el beta amiloide se acumula, forma placas y ovillos, la neurona pierde su funcin y muere. Fig. 12.13: La evolucin de una enfermedad de Alzheimer no tratada es progresiva y descendente, inicindose con sntomas de memoriamuy leves y no diagnosticados, que progresivamente sealan el inicio de un proceso en el ncleo basal de Meynert. Despus de tresaos de sntomas no especficos se diagnostica la enfermedad, momento en el qu e el dao al sistema colinrgico se ha extendido almenos a las proyecciones cercanas del ncleo basal, es decir, a la amgdala, al hipocampo y a la corteza entorrinal, y la persona estperdiendo una gran cantidad de independencia funcional. En otros tres a seis aos el progreso neurodegenerativo pasa a incluir de

Cada uno de los principales antipsicticos atpicos difiere de los dems en el grado e n que se han podidoestablecer esas diversas caractersticas clnicas favorables y de sfavorables. Por otra parte, los pacientesindividuales pueden presentar respuest as muy distintas de la respuesta media predicha a partir de losresultados colect ivos de los ensayos clnicos, as como respuestas muy distintas entre agentes. Aunqu e todava no est claro por qu los diversos antipsicticos atpicos difieren entre s, lo m probablees que la respuesta se halle en las propiedades farmacolgicas, distintas del antagonismo 5HT2A y D2,que no tienen en comn.La idea de la sinergia entre mlt iples mecanismos farmacolgicos constituye tambin la base lgica de lacombinacin de frm acos de distintas acciones teraputicas en pacientes que no responden a los divers osantidepresivos con mecanismos nicos. Es posible que ocurra esto mismo con los pa cientes psicticos? Actualmente, el mejor antipsictico atpico para un paciente indiv idual se suele descubrir por ensayo yerror. 11.3.1 Clozapina La clozapina se considera el prototipo de los antipsicticos atpicos, ya que fue el primero en el que seobserv que tena muy pocos efectos secundarios extrapiramidale s, cuando no ninguno, no causabadiscinesia tarda y no elevaba los niveles de prol actina. Aunque es un antagonista 5HT2A y D2, laclozapina tambin posee uno de los ms complejos perfiles farmacolgicos de la psicofarmacologa, y nodigamos entre los a ntipsicticos atpicos.Ocasionalmente los pacientes pueden experimentar un despertar ( en el sentido de Oliver Sachs),caracterizado por el retorno a un nivel casi norm

al de funcionamiento cognitivo, interpersonal yprofesional, y no slo una mejora s ignificativa de los sntomas de la psicosis, por desgracia se trata de unacontecim iento bastante raro.Por otra parte, la clozapina es tambin el nico frmaco antipsicti co asociado al riesgo de unacomplicacin peligrosa, y puede que fatal, llamada agr anulocitosis, que se da entre el 0,5 y el 2% de lospacientes. Entraa tambin un may or riesgo de ataques convulsivos, especialmente en dosis elevadas.Puede resultar muy sedante y se asocia al mayor grado de ganancia de peso entre todos losantip sicticos.En vista de la proporcin de riesgos / beneficios de la clozapina, en gene ral no se considera a sta unagente de primera lnea para el tratamiento de la psico sis, sino una opcin a tener en cuenta cuando hanfallado otros frmacos. Resulta esp ecialmente til para sofocar la violencia y la agresin en pacientesdifciles, puede r educir los ndices de suicidio en la esquizofrenia, y puede reducir tambin la grave dad dela discinesia tarda, especialmente en perodos largos de tratamiento. 11.3.2 Risperidona Este agente posee una estructura qumica distinta y un perfil farmacolgico consider ablemente ms simpleque el de la clozapina.Se usa preferentemente en la esquizofre nia (en dosis moderadas), en los pacientes ancianos con psicosis,agitacin y trast ornos conductuales asociados con demencia, y en los nios y adolescentes con trast ornospsicticos. Los estudios actualmente en curso sugieren que puede mejorar el f uncionamiento cognitivo noslo en la esquizofrenia sino en el Alzheimer, y mejora el estado de nimo en la esquizofrenia y en lasfases tanto manaca como depresiva de l trastorno bipolar.La risperidona resulta especialmente atpica en dosis bajas, p ero en dosis elevadas puede volverse ms convencional y si la dosis es alta puede da rse SEP. Aunque es un ASD, por razones que no estn claraseleva los niveles de pro lactina, incluso en dosis bajas. Se produce una menor ganancia de peso que conot ros agentes antipsicticos atpicos, debido quiz a que la risperidona no bloquea los receptoreshistamnicos H1, aunque para algunos pacientes sigue siendo un problema. 11.3.3 Olanzapina Aunque la olanzapina tiene una estructura qumica afn a la de la clozapina, es ms p otente que sta yposee caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciales, no slo en relacin a la clozapina, sinotambin en comparacin con la risperidona.La olanzapina es atpica en que generalmente carece de SEP, incluso con dosis altas. Tiende a ut ilizarse enalgunos de los casos ms difciles de esquizofrenia, trastorno bipolar y otros tipos de psicosis en los que sedesea un buen control de la psicosis sin qu e se produzca SEP, pero a la vez, se requiere un tratamientoagresivo. Por otra p arte, este tratamiento puede resultar muy caro.Puede resultar algo sedante, se a socia a la ganancia de peso, no suele elevar los niveles de prolactina ylos estu dios sugieren una muy baja incidencia de discinesia tarda con su uso a largo plaz o.Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de la esquizofrenia y tambin mejora sus sntomasnegativos. Mejora el estado de nimo, tanto en la esquizofrenia como en las fases manacas y depresivas del trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la olanzapina puede mejorar el funcionamientocognitivo en la esquizofrenia y la demencia. 11.3.4 Quetiapina Presenta varias caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciales con respecto a la clozapina,risperidona y olanzapina. La quetiapina es muy atpica en el hecho d e que no causa SEP a ninguna dosis,ni tampoco eleva los niveles de prolactina. T iende a ser el antipsictico preferido por los pacientes conenfermedad de Parkinso n y psicosis. Tambin resulta til en la esquizofrenia y el trastorno bipolar.La que tiapina puede causar cierta ganancia de peso, ya que bloquea los receptores hist amnicos H1 y hamostrado una inhibicin especfica de la biosntesis del colesterol en e l cristalino de algunas especiesanimales, causando cataratas.Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de la esquizofrenia y tambin mejora sus sntomasnegativos. Mejora el estado de nimo, tanto en la esquizofrenia como en las fases manacas y d epresivasdel trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la quetiapina pued e mejorar el funcionamientocognitivo en la esquizofrenia y la demencia. 11.3.5 Ziprasidona Presenta una estructura qumica novedosa y un perfil farmacolgico tambin bastante no

vedoso encomparacin con los dems antipsicticos atpicos.La ziprasidona parece ser atpi ca en el hecho de que presenta pocos SEP y produce poco o ningnaumento de los niv eles de prolactina. Su principal caracterstica diferencial dentro de su clase es queparece mostrar muy poca tendencia a causar ganancia de peso, debido a que car ece de propiedadesantihistamnicas. Asimismo, es el nico antipsictico atpico que es a ntagonista 5HT1D y 5HT1A, y tambininhibe la recaptacin de serotonina como de norep inefrina. Cabra esperar que estas ltimas accionesfarmacolgicas fueran tanto prosero toninrgicas como pronoradrenrgicas, lo que podra contribuir alcomportamiento favora ble de la ziprasidona en lo que se refiere al peso, pero tambin predecira susaccio nes antidepresivas y ansiolticas.Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de l a esquizofrenia y tambin mejora sus sntomasnegativos. Algunos estudios sugieren qu e la ziprasidona puede mejorar el funcionamiento cognitivo en laesquizofrenia y la demencia. 11.5 LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS EN LA PRCTICA CLNICA Los antipsicticos atpicos siguen siendo relativamente nuevos, en particular alguno s de los miembros deesta clase. La informacin sobre nuevos frmacos est disponible e n un primer momento a partir depruebas clnicas y luego se modifica en funcin de la s observaciones de la prctica clnica, y losantipsicticos atpicos no son una excepcin. Algunos hallazgos de la prctica clnica han confirmado ya losde las pruebas clnicas para los tres antipsicticos atpicos actualmente comercializados, es decir, larisp eridona, la olanzapina y la quetiapina. Se sabe menos de la ziprasidona, el miem bro ms reciente deeste grupo.Hay cuatro hallazgos importantes:1. No cabe duda de que los antipsicticos atpicos producen mucho menos SEP que losanti psicticos convencionales, es decir, hacen lo que se anuncia y lo que se predicefa rmacolgicamente que harn.2. Reducen los sntomas negativos de la esquizofrenia mejor que los convencionales, p ero estopuede deberse tanto a que no empeoran las cosas como a que reduzcan los sntomas negativos.3. Reducen los sntomas afectivos en la esquizofrenia y en los trastornos relacionado s como ladepresin resistente al tratamiento y en el trastorno bipolar.4. Pueden reducir los sntomas cognitivos en la esquizofrenia y en el Alzheimer.Por o tra parte, no todo lo que sugieren los ensayos clnicos controlados, realizados co n poblacioneslimitadas de pacientes sometidos a estudios en situaciones ideales, resulta aplicable en el mundo real de laprctica clnica.1. Efectos diversos en distintos pacientes.2. Las dosis ptimas sugeridas por los ensayos clnicos a menudo no coinciden con las d osis ptimasutilizadas en la prctica clnica.3. Es posible que los antipsicticos atpicos no funcionen tan rpido como los convencion ales.4. Casi todos los estudios son comparaciones directas de monoterapias y/o placebos, y en laprctica clnica muchos pacientes reciben dos frmacos psicticos. 11.5.1 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas positivos de la esquizofre nia y lostrastornos relacionados Aunque la utilidad de los antipsicticos atpicos est mejor documentada para los snto mas positivos de laesquizofrenia, numerosos estudios estn revelando su utilidad e n el tratamiento de los sntomas positivosasociados a varios trastornos. De hecho, en muchos pases las actuales pautas de tratamiento hanevolucionado de modo que l os antipsicticos atpicos han reemplazado en gran medida a losconvencionales para e l tratamiento de los sntomas psicticos positivos excepto en unas pocas situaciones clnicas especficas.

Antipsicticos convencionales: entorno especialmente agudo en un paciente que no coopera(posologa intramuscular- accin rpida, ms una benzodiacepina). Antipsicticos convencionales: pacientes que no cumplen las pautas de tratamiento (inyeccionesmensuales de un antipsictico depot)Todava no existe ningn antipsictico atpico disponible para su administracin depot. La mayora de losclnicos elige de entr e la farmacia de los sntomas positivos aqul que sea ms adecuado a su paciente(fig. 11 .52). Fig. 11.52 Polifarmacia de los sntomas positivos En caso de emergencia : BZ+D2 intramuscular 1 lnea : ASD No cumplimiento : D2 intramuscular 2 lnea : D2 + Clozapina 3 Lnea : polifarmacia + combos 11.5.2 Uso de los antipsicticos atpicos para los trastornos del estado de nimo en l aesquizofrenia y los trastornos relacionados Los profundos efectos estabilizadores del estado de nimo de los frmacos antipsictic os atpicos seobservaron una vez documentados sus efectos antipsicticos. Dichos efe ctos en el estado de nimoparecen ser bastante independientes de sus efectos en lo s sntomas positivos de la psicosis. Lo msespectacular es el impresionante efecto q ue los antipsicticos atpicos estn demostrando tener en eltratamiento bipolar (fig. 11.53). Fig. 11.53 Farmacia de los sntomas afectivos 1 lnea : ASD. Sntomas psicticos del trastorno bipolar, estabilizador de los estados de nim o manacos, mixtos, de ciclos rpidos yresistentes al tratamiento en pacientes bipol ares. Reduccin del ndice de suicidio : ASD, en pacientes esquizofrnicos y bipolares. Mejora del estado de nimo, la ansiedad e, incluso, la depresin : ASD, en varios trastornos adems de la depresin mayor. 2 lnea : ASD+ISRS+Clozapina. Los antipsicticos atpicos se emplean como coadyuvantes de lo s antidepresivos de los casos resistentesal tratamiento de depresin unipolar no p sictica. 11.5.3 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas cognitivos de la esquizofr enia yotros trastornos relacionados La gravedad de los sntomas cognitivos se corresponde con el pronstico a largo plaz o de la esquizofrenia.Los sntomas cognitivos constituyen claramente una dimensin d e la psicopatologa que afecta a muchostrastornos en psiquiatra y neurologa. Los ASD pueden mejorar la cognicin de estos trastornos, y lohacen independientemente de su capacidad para reducir los sntomas positivos de la psicosis.En la esquizofreni a puede haber mejoras en la fluidez verbal, el aprendizaje en serie y el funcion amientoejecutivo.En el Alzheimer puede haber mejoras en la memoria y en el compo rtamiento, que pueden resultaraditivas, o incluso sinrgicas, con la mejora obteni da por medio de un tratamiento concomitante con otrostipos de potenciadores cogn itivos, como los inhibidores de la colinesterasa (ICE). 11.5.4 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas negativos de la esquizofre nia Se cree que los sntomas negativos de la esquizofrenia constituyen un rasgo partic

ularmente nico,aunque ciertos aspectos de dichos sntomas no son exclusivos de la p ropia esquizofrenia. Cualquier mejoraen los sntomas negativos que se puede obtene r por medio del tratamiento con antipsicticos atpicosresulta de gran importancia, ya que el resultado a largo plazo de la esquizofrenia se halla msestrechamente re lacionado con la gravedad de los sntomas negativos que con la de los positivos.

Cada uno de los principales antipsicticos atpicos difiere de los dems en el grado e n que se han podidoestablecer esas diversas caractersticas clnicas favorables y de sfavorables. Por otra parte, los pacientesindividuales pueden presentar respuest as muy distintas de la respuesta media predicha a partir de losresultados colect ivos de los ensayos clnicos, as como respuestas muy distintas entre agentes. Aunqu e todava no est claro por qu los diversos antipsicticos atpicos difieren entre s, lo m probablees que la respuesta se halle en las propiedades farmacolgicas, distintas del antagonismo 5HT2A y D2,que no tienen en comn.La idea de la sinergia entre mlt iples mecanismos farmacolgicos constituye tambin la base lgica de lacombinacin de frm acos de distintas acciones teraputicas en pacientes que no responden a los divers osantidepresivos con mecanismos nicos. Es posible que ocurra esto mismo con los pa cientes psicticos? Actualmente, el mejor antipsictico atpico para un paciente indiv idual se suele descubrir por ensayo yerror. 11.3.1 Clozapina La clozapina se considera el prototipo de los antipsicticos atpicos, ya que fue el primero en el que seobserv que tena muy pocos efectos secundarios extrapiramidale s, cuando no ninguno, no causabadiscinesia tarda y no elevaba los niveles de prol actina. Aunque es un antagonista 5HT2A y D2, laclozapina tambin posee uno de los ms complejos perfiles farmacolgicos de la psicofarmacologa, y nodigamos entre los a ntipsicticos atpicos.Ocasionalmente los pacientes pueden experimentar un despertar ( en el sentido de Oliver Sachs),caracterizado por el retorno a un nivel casi norm al de funcionamiento cognitivo, interpersonal yprofesional, y no slo una mejora s ignificativa de los sntomas de la psicosis, por desgracia se trata de unacontecim iento bastante raro.Por otra parte, la clozapina es tambin el nico frmaco antipsicti co asociado al riesgo de unacomplicacin peligrosa, y puede que fatal, llamada agr anulocitosis, que se da entre el 0,5 y el 2% de lospacientes. Entraa tambin un may or riesgo de ataques convulsivos, especialmente en dosis elevadas.Puede resultar muy sedante y se asocia al mayor grado de ganancia de peso entre todos losantip sicticos.En vista de la proporcin de riesgos / beneficios de la clozapina, en gene ral no se considera a sta unagente de primera lnea para el tratamiento de la psico sis, sino una opcin a tener en cuenta cuando hanfallado otros frmacos. Resulta esp ecialmente til para sofocar la violencia y la agresin en pacientesdifciles, puede r educir los ndices de suicidio en la esquizofrenia, y puede reducir tambin la grave dad dela discinesia tarda, especialmente en perodos largos de tratamiento. 11.3.2 Risperidona Este agente posee una estructura qumica distinta y un perfil farmacolgico consider ablemente ms simpleque el de la clozapina.Se usa preferentemente en la esquizofre nia (en dosis moderadas), en los pacientes ancianos con psicosis,agitacin y trast ornos conductuales asociados con demencia, y en los nios y adolescentes con trast ornospsicticos. Los estudios actualmente en curso sugieren que puede mejorar el f uncionamiento cognitivo noslo en la esquizofrenia sino en el Alzheimer, y mejora el estado de nimo en la esquizofrenia y en lasfases tanto manaca como depresiva de l trastorno bipolar.La risperidona resulta especialmente atpica en dosis bajas, p ero en dosis elevadas puede volverse ms convencional y si la dosis es alta puede da rse SEP. Aunque es un ASD, por razones que no estn claraseleva los niveles de pro lactina, incluso en dosis bajas. Se produce una menor ganancia de peso que conot ros agentes antipsicticos atpicos, debido quiz a que la risperidona no bloquea los receptoreshistamnicos H1, aunque para algunos pacientes sigue siendo un problema. 11.3.3 Olanzapina Aunque la olanzapina tiene una estructura qumica afn a la de la clozapina, es ms p otente que sta yposee caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciales, no slo en

relacin a la clozapina, sinotambin en comparacin con la risperidona.La olanzapina es atpica en que generalmente carece de SEP, incluso con dosis altas. Tiende a ut ilizarse enalgunos de los casos ms difciles de esquizofrenia, trastorno bipolar y otros tipos de psicosis en los que sedesea un buen control de la psicosis sin qu e se produzca SEP, pero a la vez, se requiere un tratamientoagresivo. Por otra p arte, este tratamiento puede resultar muy caro.Puede resultar algo sedante, se a socia a la ganancia de peso, no suele elevar los niveles de prolactina ylos estu dios sugieren una muy baja incidencia de discinesia tarda con su uso a largo plaz o.Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de la esquizofrenia y tambin mejora sus sntomasnegativos. Mejora el estado de nimo, tanto en la esquizofrenia como en las fases manacas y depresivas del trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la olanzapina puede mejorar el funcionamientocognitivo en la esquizofrenia y la demencia. 11.3.4 Quetiapina Presenta varias caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciales con respecto a la clozapina,risperidona y olanzapina. La quetiapina es muy atpica en el hecho d e que no causa SEP a ninguna dosis,ni tampoco eleva los niveles de prolactina. T iende a ser el antipsictico preferido por los pacientes conenfermedad de Parkinso n y psicosis. Tambin resulta til en la esquizofrenia y el trastorno bipolar.La que tiapina puede causar cierta ganancia de peso, ya que bloquea los receptores hist amnicos H1 y hamostrado una inhibicin especfica de la biosntesis del colesterol en e l cristalino de algunas especiesanimales, causando cataratas.Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de la esquizofrenia y tambin mejora sus sntomasnegativos. Mejora el estado de nimo, tanto en la esquizofrenia como en las fases manacas y d epresivasdel trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la quetiapina pued e mejorar el funcionamientocognitivo en la esquizofrenia y la demencia. 11.3.5 Ziprasidona Presenta una estructura qumica novedosa y un perfil farmacolgico tambin bastante no vedoso encomparacin con los dems antipsicticos atpicos.La ziprasidona parece ser atpi ca en el hecho de que presenta pocos SEP y produce poco o ningnaumento de los niv eles de prolactina. Su principal caracterstica diferencial dentro de su clase es queparece mostrar muy poca tendencia a causar ganancia de peso, debido a que car ece de propiedadesantihistamnicas. Asimismo, es el nico antipsictico atpico que es a ntagonista 5HT1D y 5HT1A, y tambininhibe la recaptacin de serotonina como de norep inefrina. Cabra esperar que estas ltimas accionesfarmacolgicas fueran tanto prosero toninrgicas como pronoradrenrgicas, lo que podra contribuir alcomportamiento favora ble de la ziprasidona en lo que se refiere al peso, pero tambin predecira susaccio nes antidepresivas y ansiolticas.Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de l a esquizofrenia y tambin mejora sus sntomasnegativos. Algunos estudios sugieren qu e la ziprasidona puede mejorar el funcionamiento cognitivo en laesquizofrenia y la demencia. 11.5 LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS EN LA PRCTICA CLNICA Los antipsicticos atpicos siguen siendo relativamente nuevos, en particular alguno s de los miembros deesta clase. La informacin sobre nuevos frmacos est disponible e n un primer momento a partir depruebas clnicas y luego se modifica en funcin de la s observaciones de la prctica clnica, y losantipsicticos atpicos no son una excepcin. Algunos hallazgos de la prctica clnica han confirmado ya losde las pruebas clnicas para los tres antipsicticos atpicos actualmente comercializados, es decir, larisp eridona, la olanzapina y la quetiapina. Se sabe menos de la ziprasidona, el miem bro ms reciente deeste grupo.Hay cuatro hallazgos importantes:1. No cabe duda de que los antipsicticos atpicos producen mucho menos SEP que losanti psicticos convencionales, es decir, hacen lo que se anuncia y lo que se predicefa rmacolgicamente que harn.2. Reducen los sntomas negativos de la esquizofrenia mejor que los convencionales, p ero estopuede deberse tanto a que no empeoran las cosas como a que reduzcan los sntomas negativos.3.

Reducen los sntomas afectivos en la esquizofrenia y en los trastornos relacionado s como ladepresin resistente al tratamiento y en el trastorno bipolar.4. Pueden reducir los sntomas cognitivos en la esquizofrenia y en el Alzheimer.Por o tra parte, no todo lo que sugieren los ensayos clnicos controlados, realizados co n poblacioneslimitadas de pacientes sometidos a estudios en situaciones ideales, resulta aplicable en el mundo real de laprctica clnica.1. Efectos diversos en distintos pacientes.2. Las dosis ptimas sugeridas por los ensayos clnicos a menudo no coinciden con las d osis ptimasutilizadas en la prctica clnica.3. Es posible que los antipsicticos atpicos no funcionen tan rpido como los convencion ales.4. Casi todos los estudios son comparaciones directas de monoterapias y/o placebos, y en laprctica clnica muchos pacientes reciben dos frmacos psicticos. 11.5.1 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas positivos de la esquizofre nia y lostrastornos relacionados Aunque la utilidad de los antipsicticos atpicos est mejor documentada para los snto mas positivos de laesquizofrenia, numerosos estudios estn revelando su utilidad e n el tratamiento de los sntomas positivosasociados a varios trastornos. De hecho, en muchos pases las actuales pautas de tratamiento hanevolucionado de modo que l os antipsicticos atpicos han reemplazado en gran medida a losconvencionales para e l tratamiento de los sntomas psicticos positivos excepto en unas pocas situaciones clnicas especficas. Antipsicticos convencionales: entorno especialmente agudo en un paciente que no coopera(posologa intramuscular- accin rpida, ms una benzodiacepina). Antipsicticos convencionales: pacientes que no cumplen las pautas de tratamiento (inyeccionesmensuales de un antipsictico depot)Todava no existe ningn antipsictico atpico disponible para su administracin depot. La mayora de losclnicos elige de entr e la farmacia de los sntomas positivos aqul que sea ms adecuado a su paciente(fig. 11 .52). Fig. 11.52 Polifarmacia de los sntomas positivos En caso de emergencia : BZ+D2 intramuscular 1 lnea : ASD No cumplimiento : D2 intramuscular 2 lnea : D2 + Clozapina 3 Lnea : polifarmacia + combos 11.5.2 Uso de los antipsicticos atpicos para los trastornos del estado de nimo en l aesquizofrenia y los trastornos relacionados Los profundos efectos estabilizadores del estado de nimo de los frmacos antipsictic os atpicos seobservaron una vez documentados sus efectos antipsicticos. Dichos efe ctos en el estado de nimoparecen ser bastante independientes de sus efectos en lo s sntomas positivos de la psicosis. Lo msespectacular es el impresionante efecto q ue los antipsicticos atpicos estn demostrando tener en eltratamiento bipolar (fig.

11.53). Fig. 11.53 Farmacia de los sntomas afectivos 1 lnea : ASD. Sntomas psicticos del trastorno bipolar, estabilizador de los estados de nim o manacos, mixtos, de ciclos rpidos yresistentes al tratamiento en pacientes bipol ares. Reduccin del ndice de suicidio : ASD, en pacientes esquizofrnicos y bipolares. Mejora del estado de nimo, la ansiedad e, incluso, la depresin : ASD, en varios trastornos adems de la depresin mayor. 2 lnea : ASD+ISRS+Clozapina. Los antipsicticos atpicos se emplean como coadyuvantes de lo s antidepresivos de los casos resistentesal tratamiento de depresin unipolar no p sictica. 11.5.3 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas cognitivos de la esquizofr enia yotros trastornos relacionados La gravedad de los sntomas cognitivos se corresponde con el pronstico a largo plaz o de la esquizofrenia.Los sntomas cognitivos constituyen claramente una dimensin d e la psicopatologa que afecta a muchostrastornos en psiquiatra y neurologa. Los ASD pueden mejorar la cognicin de estos trastornos, y lohacen independientemente de su capacidad para reducir los sntomas positivos de la psicosis.En la esquizofreni a puede haber mejoras en la fluidez verbal, el aprendizaje en serie y el funcion amientoejecutivo.En el Alzheimer puede haber mejoras en la memoria y en el compo rtamiento, que pueden resultaraditivas, o incluso sinrgicas, con la mejora obteni da por medio de un tratamiento concomitante con otrostipos de potenciadores cogn itivos, como los inhibidores de la colinesterasa (ICE). 11.5.4 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas negativos de la esquizofre nia Se cree que los sntomas negativos de la esquizofrenia constituyen un rasgo partic ularmente nico,aunque ciertos aspectos de dichos sntomas no son exclusivos de la p ropia esquizofrenia. Cualquier mejoraen los sntomas negativos que se puede obtene r por medio del tratamiento con antipsicticos atpicosresulta de gran importancia, ya que el resultado a largo plazo de la esquizofrenia se halla msestrechamente re lacionado con la gravedad de los sntomas negativos que con la de los positivos. 10.3 LAS CUATRO VAS DOPAMINERGICAS CLAVE Y LA BASE BIOLGICA DE LAESQUIZOFRENIA La base biolgica de la esquizofrenia sigue siendo desconocida. Sin embargo, el n eurotransmisormonoaminrgico dopamina ha desempeado un papel clave en diversas hipte sis.Hay cuatro vas dopaminrgicas bien definidas en el cerebro:1. la va dopaminrgica mesolmbica2. la va dopaminrgica mesocortical3. la va dopaminrgica nigroestriada4. la va dopaminrgica tuberoinfundibular 10.3.1 La va dopaminrgica mesolmbica Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos del rea tegmental ventral de l tronco cerebral alos terminales axnicos de las reas lmbicas del cerebro, como el nucleus acumbens, una parte delcerebro que parece estar implicada en muchas cond uctas emocionales de la psicosis. Se cree que lahiperactividad de las neuronas d opaminrgicas de esta va desempea un importante papel en lassensaciones placenteras, la potente euforia de las drogas de abuso, delirios y alucinaciones(especialmen te auditivas) y trastornos del pensamiento.Las observaciones de que las sustanci as que aumentan o disminuyen la dopamina, aumentan o reducenlos sntomas positivos de la esquizofrenia, han llevado a formular la hiptesis dopaminrgica de lossntomas positivos, ya que explica los sntomas psicticos positivos tanto si forman parte d

e la enfermedadde la esquizofrenia o de una psicosis inducida por drogas como si los sntomas acompaan a la mana, ladepresin o la demencia. Esta hiperactividad de la s neuronas dopaminrgicas mesolmbicas puededesempear tambin un papel en los sntomas ag resivos y hostiles de esta enfermedad u otrasrelacionadas. 10.3.2 La va dopaminrgica mesocortical Esta va est relacionada con la anterior y se proyecta desde el rea tegmental del me sencfalo, peroenva sus axones a la corteza lmbica, donde es posible que stos desempee n un papel en la mediacinde los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia . Algunos investigadores creen que estossntomas pueden deberse a un dficit de dopa mina en las reas de proyeccin mesocorticales, como lacorteza prefrontal dorsolater al y un proceso neurodegenerativo en curso de la va dopaminrgicamesocortical podra explicar un progresivo empeoramiento de los sntomas. As pues, esto plantea un dile ma teraputico: cmo se puede incrementar la dopamina en la vamesocortical al mismo ti empo que se reduce la actividad dopaminrgica en la va mesolmbica? 10.3.3 La va dopaminrgica nigroestriada Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos de la sustancia negra a tra vs de axones queterminan en los ganglios basales o estriados. Forma parte del sis tema nervioso extrapiramidal. Lasdeficiencias dopaminrgicas en esta va causan tras tornos motores, pudiendo causar parkinsonismo, contemblor, rigidez, acinesia (fa lta de movimiento), discinesia (lentitud del movimiento), acatisia (un tipo dede sasosiego) y distona (movimientos de torsin especialmente en la cara y cuello). La hiperactividad de ladopamina en esta va constituye la base de varios trastornos motores hipercinticos como la corea, lasdiscinesias y discinesias tardas inducidas por neurolpticos (bloqueando el receptores D2), y tics. 10.3.4 La va dopaminrgica tuberoinfundibular Las neuronas dopaminrgicas de esta va se proyectan desde el hipotlamo a la pituitar ia anterior. Suactividad est dirigida a inhibir la liberacin de prolactina (hormon a que produce la secrecin de leche). Siel funcionamiento de estas neuronas se ve interrumpido por una lesin o la accin de determinadassustancias, se elevarn los niv eles de prolactina con el consiguiente aumento de secrecin de leche(galactorrea), amenorrea y posiblemente otros problemas, como disfunciones sexuales. 10.4 HIPTESIS NEUROEVOLUTIVA DE LA ESQUIZOFRENIA Una hiptesis sobre la etiologa de la esquizofrenia se refiere a las anomalas en el desarrollo cerebral fetaldurante las primeras etapas de la seleccin y la migracin neuronales, que no se manifiestan hasta laadolescencia.Otros datos sugieren que una ofensa al cerebro (infecciones vricas hasta inanicin, pasando por procesosauto inmunes y otros problemas padecidos por la madre embarazada) en las primeras fas es del desarrollofetal podra contribuir a causar la esquizofrenia.En cuanto a las bases genticas de la esquizofrenia parece estar clara la implicacin de mltiplesano malas, cada una de las cuales contribuya de forma compleja a la vulnerabilidad a la esquizofrenia, yque probablemente no se manifiesten en una enfermedad psictica si no se presentan otros factoresambientales crticos. 10.5 HIPTESIS NEURODEGENERATIVA DE LA ESQUIZOFRENIA La presencia de anomalas tanto funcionales como estructurales mostrada en estudio s de neuroimagen delcerebro de pacientes esquizofrnicos, sugiere que durante la e volucin de la enfermedad puede existir unproceso neurodegenerativo con prdida prog resiva de funcin neuronal. La evolucin progresiva de estaenfermedad y los cambios en las respuesta de los pacientes a los tratamientos tambin lo sugieren.La esquiz ofrenia progresa de un estado en gran medida asintomtico anterior a la adolescenc ia, a unestado prodromal de excentricidad e inicio de sntomas negativos sutiles alr ededor de los veinte aos deedad. Se distinguen cuatro fases:1. Etapa I: paciente funcional al 100% y prcticamente asintomtico.2. Etapa II: fase prodromal, conductas extraas y sntomas negativos sutiles.3. Etapa III: fase aguda, que suele anunciarse bastante dramticamente alrededor de l os veinteaos y contina hasta los cuarenta aos aprox., con sntomas positivos destruct

ivos, remisiones ycadas, pero sin recuperar del todo los niveles previos de funci onamiento. Este suele ser unestado catico de la enfermedad, con una evolucin desce ndente progresiva.4. Etapa IV: denominada, a veces, agotamiento, entre los cuarenta y cincuenta aos, c on sntomasnegativos y cognitivos prominentes, con algunos altibajos, pero con un considerable descenso delnivel de funcionamiento basal.El hecho de que un pacien te puede responder menos a un tratamiento antipsictico durante sucesivosepisodios o exacerbaciones sugiere que la esquizofrenia es peligrosa para el cerebro . 10.5.1 Excitotoxicidad Una importante idea propuesta para explicar el curso descendente de la esquizofr enia y el desarrollo deresistencia al tratamiento es la de que en esta enfermeda d los acontecimientos neurodegenerativospueden estar mediados por un tipo de acc in excesiva del neurotransmisor glutamato, que ha pasado aconocerse como excitoto xicidad.Esta hiptesis propone que las neuronas degeneran debido a la excesiva neu rotransmisin excitadora enlas neuronas glutamatrgicas.Tambin se ha propuesto como e xplicacin para la neurodegeneracin en diversas patologas como el Alzheimer, Parkins on, ELA (esclerosis lateral amiotrfica o enfermedad de Lou Gehrig) e incluso laap opleja. 10.5.2 Neurotransmisin glutamatrgica La sntesis del glutamato: El aminocido glutamato, o cido glutmico, es un neurotransmisor, aunque sufuncin pred ominante es la de servir como aminocido esencial en la biosntesis de protenas. Se p roducea partir de la glutamina por la accin del enzima glutaminasa. Las clulas gli ales adyacentes a lasneuronas glutamatrgicas tambin proporcionan glutamina de sus reservorios por medio del enzimaglutamn-sintetasa que convierte el glutamato en g lutamina. La eliminacin del glutamato se produce por la mediacin de una bomba de transporte presinptico y otrasituada en la gla. Entre los receptores del glutamato estn los que se encuentran unidos a un canal inico, el NMDA (N-metil-D-aspartato), el AMPA y el kainato. Y el receptor metabotrpico que pertenece a la superfamilia dereceptores ligados a la protena G. Fig. 10.23 Receptores de glutamato En este anlisis destacaremos el receptor NMDA, que tiene un canal de calcio y mlti ples receptoresalrededor de este canal que actan conjuntamente como moduladores a lostricos. Uno para la glicina,otro para las poliaminas, otro para el zinc, otro para el magnesio que bloquea el canal inico y otro para elinhibidor PCP. En la excitotoxicidad y el sistema glutamatrgico en enfermedades neurodegenerativ as como la esquizofrenia tomamos como mediador al receptor NMDA que en su proceso normal de neurotransmis inexcitadora se desboca y la neurona es literalmente excitada hasta la muerte. El mecanismo se inicia conuna actividad glutamatrgica temeraria. Esto podra causar u na peligrosa apertura del canal de calciodebido a que, si entra demasiado calcio en la clula a travs de los canales abiertos, ste envenenara laclula activando los en zimas intracelulares que forman radicales libres potencialmente peligrosos. (Ver pginas de la 134 a la 143 del libro, tema 4). Fig. 10.26 Neuroproteccin, excitotoxicidad, y sistema glutametrgico en los trastor nos degenerativos 10.6 MTODOS TERAPUTICOS EXPERIMENTALES10.6.1 Bloqueo de la neurodegeneracin y la ap optosis: antagonistas del glutamato, barrenderos de radicales libres e inhibidores de la caspasa Se estn desarrollando varios mtodos teraputicos basados en el glutamato, la excitot oxicidad y losradicales libres.Posiblemente los antagonistas del glutamato pueda n ser neuroprotectores. Los barrenderos de radicaleslibres, son frmacos que tiene n la propiedad qumica de absorber y eliminar dichos radicales. Uno de estosbarren deros dbiles, que ya se ha evaluado en la enfermedad de Parkinson y en la discine

sia tarda, es lavitamina E. Los lazaroides, son frmacos ms poderosos y tienen la pr opiedad de rescatar de la muerte alas neuronas que degeneran. Otros frmacos bloqu ean los enzimas caspasa, pues se piensa que estesistema enzimtico es necesario pa ra que se produzca la apoptosis.

10.3 LAS CUATRO VAS DOPAMINERGICAS CLAVE Y LA BASE BIOLGICA DE LAESQUIZOFRENIA La base biolgica de la esquizofrenia sigue siendo desconocida. Sin embargo, el n eurotransmisormonoaminrgico dopamina ha desempeado un papel clave en diversas hipte sis.Hay cuatro vas dopaminrgicas bien definidas en el cerebro:1. la va dopaminrgica mesolmbica2. la va dopaminrgica mesocortical3. la va dopaminrgica nigroestriada4. la va dopaminrgica tuberoinfundibular 10.3.1 La va dopaminrgica mesolmbica Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos del rea tegmental ventral de l tronco cerebral alos terminales axnicos de las reas lmbicas del cerebro, como el nucleus acumbens, una parte delcerebro que parece estar implicada en muchas cond uctas emocionales de la psicosis. Se cree que lahiperactividad de las neuronas d opaminrgicas de esta va desempea un importante papel en lassensaciones placenteras, la potente euforia de las drogas de abuso, delirios y alucinaciones(especialmen te auditivas) y trastornos del pensamiento.Las observaciones de que las sustanci as que aumentan o disminuyen la dopamina, aumentan o reducenlos sntomas positivos de la esquizofrenia, han llevado a formular la hiptesis dopaminrgica de lossntomas positivos, ya que explica los sntomas psicticos positivos tanto si forman parte d e la enfermedadde la esquizofrenia o de una psicosis inducida por drogas como si los sntomas acompaan a la mana, ladepresin o la demencia. Esta hiperactividad de la s neuronas dopaminrgicas mesolmbicas puededesempear tambin un papel en los sntomas ag resivos y hostiles de esta enfermedad u otrasrelacionadas. 10.3.2 La va dopaminrgica mesocortical Esta va est relacionada con la anterior y se proyecta desde el rea tegmental del me sencfalo, peroenva sus axones a la corteza lmbica, donde es posible que stos desempee n un papel en la mediacinde los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia . Algunos investigadores creen que estossntomas pueden deberse a un dficit de dopa mina en las reas de proyeccin mesocorticales, como lacorteza prefrontal dorsolater al y un proceso neurodegenerativo en curso de la va dopaminrgicamesocortical podra explicar un progresivo empeoramiento de los sntomas. As pues, esto plantea un dile ma teraputico: cmo se puede incrementar la dopamina en la vamesocortical al mismo ti empo que se reduce la actividad dopaminrgica en la va mesolmbica? 10.3.3 La va dopaminrgica nigroestriada Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos de la sustancia negra a tra vs de axones queterminan en los ganglios basales o estriados. Forma parte del sis tema nervioso extrapiramidal. Lasdeficiencias dopaminrgicas en esta va causan tras tornos motores, pudiendo causar parkinsonismo, contemblor, rigidez, acinesia (fa lta de movimiento), discinesia (lentitud del movimiento), acatisia (un tipo dede sasosiego) y distona (movimientos de torsin especialmente en la cara y cuello). La hiperactividad de ladopamina en esta va constituye la base de varios trastornos motores hipercinticos como la corea, lasdiscinesias y discinesias tardas inducidas por neurolpticos (bloqueando el receptores D2), y tics. 10.3.4 La va dopaminrgica tuberoinfundibular Las neuronas dopaminrgicas de esta va se proyectan desde el hipotlamo a la pituitar ia anterior. Suactividad est dirigida a inhibir la liberacin de prolactina (hormon a que produce la secrecin de leche). Siel funcionamiento de estas neuronas se ve interrumpido por una lesin o la accin de determinadassustancias, se elevarn los niv

eles de prolactina con el consiguiente aumento de secrecin de leche(galactorrea), amenorrea y posiblemente otros problemas, como disfunciones sexuales. 10.4 HIPTESIS NEUROEVOLUTIVA DE LA ESQUIZOFRENIA Una hiptesis sobre la etiologa de la esquizofrenia se refiere a las anomalas en el desarrollo cerebral fetaldurante las primeras etapas de la seleccin y la migracin neuronales, que no se manifiestan hasta laadolescencia.Otros datos sugieren que una ofensa al cerebro (infecciones vricas hasta inanicin, pasando por procesosauto inmunes y otros problemas padecidos por la madre embarazada) en las primeras fas es del desarrollofetal podra contribuir a causar la esquizofrenia.En cuanto a las bases genticas de la esquizofrenia parece estar clara la implicacin de mltiplesano malas, cada una de las cuales contribuya de forma compleja a la vulnerabilidad a la esquizofrenia, yque probablemente no se manifiesten en una enfermedad psictica si no se presentan otros factoresambientales crticos. 10.5 HIPTESIS NEURODEGENERATIVA DE LA ESQUIZOFRENIA La presencia de anomalas tanto funcionales como estructurales mostrada en estudio s de neuroimagen delcerebro de pacientes esquizofrnicos, sugiere que durante la e volucin de la enfermedad puede existir unproceso neurodegenerativo con prdida prog resiva de funcin neuronal. La evolucin progresiva de estaenfermedad y los cambios en las respuesta de los pacientes a los tratamientos tambin lo sugieren.La esquiz ofrenia progresa de un estado en gran medida asintomtico anterior a la adolescenc ia, a unestado prodromal de excentricidad e inicio de sntomas negativos sutiles alr ededor de los veinte aos deedad. Se distinguen cuatro fases:1. Etapa I: paciente funcional al 100% y prcticamente asintomtico.2. Etapa II: fase prodromal, conductas extraas y sntomas negativos sutiles.3. Etapa III: fase aguda, que suele anunciarse bastante dramticamente alrededor de l os veinteaos y contina hasta los cuarenta aos aprox., con sntomas positivos destruct ivos, remisiones ycadas, pero sin recuperar del todo los niveles previos de funci onamiento. Este suele ser unestado catico de la enfermedad, con una evolucin desce ndente progresiva.4. Etapa IV: denominada, a veces, agotamiento, entre los cuarenta y cincuenta aos, c on sntomasnegativos y cognitivos prominentes, con algunos altibajos, pero con un considerable descenso delnivel de funcionamiento basal.El hecho de que un pacien te puede responder menos a un tratamiento antipsictico durante sucesivosepisodios o exacerbaciones sugiere que la esquizofrenia es peligrosa para el cerebro . 10.5.1 Excitotoxicidad Una importante idea propuesta para explicar el curso descendente de la esquizofr enia y el desarrollo deresistencia al tratamiento es la de que en esta enfermeda d los acontecimientos neurodegenerativospueden estar mediados por un tipo de acc in excesiva del neurotransmisor glutamato, que ha pasado aconocerse como excitoto xicidad.Esta hiptesis propone que las neuronas degeneran debido a la excesiva neu rotransmisin excitadora enlas neuronas glutamatrgicas.Tambin se ha propuesto como e xplicacin para la neurodegeneracin en diversas patologas como el Alzheimer, Parkins on, ELA (esclerosis lateral amiotrfica o enfermedad de Lou Gehrig) e incluso laap opleja. 10.5.2 Neurotransmisin glutamatrgica La sntesis del glutamato: El aminocido glutamato, o cido glutmico, es un neurotransmisor, aunque sufuncin pred ominante es la de servir como aminocido esencial en la biosntesis de protenas. Se p roducea partir de la glutamina por la accin del enzima glutaminasa. Las clulas gli ales adyacentes a lasneuronas glutamatrgicas tambin proporcionan glutamina de sus reservorios por medio del enzimaglutamn-sintetasa que convierte el glutamato en g lutamina. La eliminacin del glutamato se produce por la mediacin de una bomba de transporte presinptico y otrasituada en

la gla. Entre los receptores del glutamato estn los que se encuentran unidos a un canal inico, el NMDA (N-metil-D-aspartato), el AMPA y el kainato. Y el receptor metabotrpico que pertenece a la superfamilia dereceptores ligados a la protena G. Fig. 10.23 Receptores de glutamato En este anlisis destacaremos el receptor NMDA, que tiene un canal de calcio y mlti ples receptoresalrededor de este canal que actan conjuntamente como moduladores a lostricos. Uno para la glicina,otro para las poliaminas, otro para el zinc, otro para el magnesio que bloquea el canal inico y otro para elinhibidor PCP. En la excitotoxicidad y el sistema glutamatrgico en enfermedades neurodegenerativ as como la esquizofrenia tomamos como mediador al receptor NMDA que en su proceso normal de neurotransmis inexcitadora se desboca y la neurona es literalmente excitada hasta la muerte. El mecanismo se inicia conuna actividad glutamatrgica temeraria. Esto podra causar u na peligrosa apertura del canal de calciodebido a que, si entra demasiado calcio en la clula a travs de los canales abiertos, ste envenenara laclula activando los en zimas intracelulares que forman radicales libres potencialmente peligrosos. (Ver pginas de la 134 a la 143 del libro, tema 4). Fig. 10.26 Neuroproteccin, excitotoxicidad, y sistema glutametrgico en los trastor nos degenerativos 10.6 MTODOS TERAPUTICOS EXPERIMENTALES10.6.1 Bloqueo de la neurodegeneracin y la ap optosis: antagonistas del glutamato, barrenderos de radicales libres e inhibidores de la caspasa Se estn desarrollando varios mtodos teraputicos basados en el glutamato, la excitot oxicidad y losradicales libres.Posiblemente los antagonistas del glutamato pueda n ser neuroprotectores. Los barrenderos de radicaleslibres, son frmacos que tiene n la propiedad qumica de absorber y eliminar dichos radicales. Uno de estosbarren deros dbiles, que ya se ha evaluado en la enfermedad de Parkinson y en la discine sia tarda, es lavitamina E. Los lazaroides, son frmacos ms poderosos y tienen la pr opiedad de rescatar de la muerte alas neuronas que degeneran. Otros frmacos bloqu ean los enzimas caspasa, pues se piensa que estesistema enzimtico es necesario pa ra que se produzca la apoptosis.

10.3 LAS CUATRO VAS DOPAMINERGICAS CLAVE Y LA BASE BIOLGICA DE LAESQUIZOFRENIA La base biolgica de la esquizofrenia sigue siendo desconocida. Sin embargo, el n eurotransmisormonoaminrgico dopamina ha desempeado un papel clave en diversas hipte sis.Hay cuatro vas dopaminrgicas bien definidas en el cerebro:1. la va dopaminrgica mesolmbica2. la va dopaminrgica mesocortical3. la va dopaminrgica nigroestriada4. la va dopaminrgica tuberoinfundibular 10.3.1 La va dopaminrgica mesolmbica Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos del rea tegmental ventral de l tronco cerebral alos terminales axnicos de las reas lmbicas del cerebro, como el nucleus acumbens, una parte delcerebro que parece estar implicada en muchas cond uctas emocionales de la psicosis. Se cree que lahiperactividad de las neuronas d opaminrgicas de esta va desempea un importante papel en lassensaciones placenteras, la potente euforia de las drogas de abuso, delirios y alucinaciones(especialmen te auditivas) y trastornos del pensamiento.Las observaciones de que las sustanci as que aumentan o disminuyen la dopamina, aumentan o reducenlos sntomas positivos

de la esquizofrenia, han llevado a formular la hiptesis dopaminrgica de lossntomas positivos, ya que explica los sntomas psicticos positivos tanto si forman parte d e la enfermedadde la esquizofrenia o de una psicosis inducida por drogas como si los sntomas acompaan a la mana, ladepresin o la demencia. Esta hiperactividad de la s neuronas dopaminrgicas mesolmbicas puededesempear tambin un papel en los sntomas ag resivos y hostiles de esta enfermedad u otrasrelacionadas. 10.3.2 La va dopaminrgica mesocortical Esta va est relacionada con la anterior y se proyecta desde el rea tegmental del me sencfalo, peroenva sus axones a la corteza lmbica, donde es posible que stos desempee n un papel en la mediacinde los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia . Algunos investigadores creen que estossntomas pueden deberse a un dficit de dopa mina en las reas de proyeccin mesocorticales, como lacorteza prefrontal dorsolater al y un proceso neurodegenerativo en curso de la va dopaminrgicamesocortical podra explicar un progresivo empeoramiento de los sntomas. As pues, esto plantea un dile ma teraputico: cmo se puede incrementar la dopamina en la vamesocortical al mismo ti empo que se reduce la actividad dopaminrgica en la va mesolmbica? 10.3.3 La va dopaminrgica nigroestriada Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos de la sustancia negra a tra vs de axones queterminan en los ganglios basales o estriados. Forma parte del sis tema nervioso extrapiramidal. Lasdeficiencias dopaminrgicas en esta va causan tras tornos motores, pudiendo causar parkinsonismo, contemblor, rigidez, acinesia (fa lta de movimiento), discinesia (lentitud del movimiento), acatisia (un tipo dede sasosiego) y distona (movimientos de torsin especialmente en la cara y cuello). La hiperactividad de ladopamina en esta va constituye la base de varios trastornos motores hipercinticos como la corea, lasdiscinesias y discinesias tardas inducidas por neurolpticos (bloqueando el receptores D2), y tics. 10.3.4 La va dopaminrgica tuberoinfundibular Las neuronas dopaminrgicas de esta va se proyectan desde el hipotlamo a la pituitar ia anterior. Suactividad est dirigida a inhibir la liberacin de prolactina (hormon a que produce la secrecin de leche). Siel funcionamiento de estas neuronas se ve interrumpido por una lesin o la accin de determinadassustancias, se elevarn los niv eles de prolactina con el consiguiente aumento de secrecin de leche(galactorrea), amenorrea y posiblemente otros problemas, como disfunciones sexuales. 10.4 HIPTESIS NEUROEVOLUTIVA DE LA ESQUIZOFRENIA Una hiptesis sobre la etiologa de la esquizofrenia se refiere a las anomalas en el desarrollo cerebral fetaldurante las primeras etapas de la seleccin y la migracin neuronales, que no se manifiestan hasta laadolescencia.Otros datos sugieren que una ofensa al cerebro (infecciones vricas hasta inanicin, pasando por procesosauto inmunes y otros problemas padecidos por la madre embarazada) en las primeras fas es del desarrollofetal podra contribuir a causar la esquizofrenia.En cuanto a las bases genticas de la esquizofrenia parece estar clara la implicacin de mltiplesano malas, cada una de las cuales contribuya de forma compleja a la vulnerabilidad a la esquizofrenia, yque probablemente no se manifiesten en una enfermedad psictica si no se presentan otros factoresambientales crticos. 10.5 HIPTESIS NEURODEGENERATIVA DE LA ESQUIZOFRENIA La presencia de anomalas tanto funcionales como estructurales mostrada en estudio s de neuroimagen delcerebro de pacientes esquizofrnicos, sugiere que durante la e volucin de la enfermedad puede existir unproceso neurodegenerativo con prdida prog resiva de funcin neuronal. La evolucin progresiva de estaenfermedad y los cambios en las respuesta de los pacientes a los tratamientos tambin lo sugieren.La esquiz ofrenia progresa de un estado en gran medida asintomtico anterior a la adolescenc ia, a unestado prodromal de excentricidad e inicio de sntomas negativos sutiles alr ededor de los veinte aos deedad. Se distinguen cuatro fases:1. Etapa I: paciente funcional al 100% y prcticamente asintomtico.2. Etapa II: fase prodromal, conductas extraas y sntomas negativos sutiles.3.

Etapa III: fase aguda, que suele anunciarse bastante dramticamente alrededor de l os veinteaos y contina hasta los cuarenta aos aprox., con sntomas positivos destruct ivos, remisiones ycadas, pero sin recuperar del todo los niveles previos de funci onamiento. Este suele ser unestado catico de la enfermedad, con una evolucin desce ndente progresiva.4. Etapa IV: denominada, a veces, agotamiento, entre los cuarenta y cincuenta aos, c on sntomasnegativos y cognitivos prominentes, con algunos altibajos, pero con un considerable descenso delnivel de funcionamiento basal.El hecho de que un pacien te puede responder menos a un tratamiento antipsictico durante sucesivosepisodios o exacerbaciones sugiere que la esquizofrenia es peligrosa para el cerebro . 10.5.1 Excitotoxicidad Una importante idea propuesta para explicar el curso descendente de la esquizofr enia y el desarrollo deresistencia al tratamiento es la de que en esta enfermeda d los acontecimientos neurodegenerativospueden estar mediados por un tipo de acc in excesiva del neurotransmisor glutamato, que ha pasado aconocerse como excitoto xicidad.Esta hiptesis propone que las neuronas degeneran debido a la excesiva neu rotransmisin excitadora enlas neuronas glutamatrgicas.Tambin se ha propuesto como e xplicacin para la neurodegeneracin en diversas patologas como el Alzheimer, Parkins on, ELA (esclerosis lateral amiotrfica o enfermedad de Lou Gehrig) e incluso laap opleja. 10.5.2 Neurotransmisin glutamatrgica La sntesis del glutamato: El aminocido glutamato, o cido glutmico, es un neurotransmisor, aunque sufuncin pred ominante es la de servir como aminocido esencial en la biosntesis de protenas. Se p roducea partir de la glutamina por la accin del enzima glutaminasa. Las clulas gli ales adyacentes a lasneuronas glutamatrgicas tambin proporcionan glutamina de sus reservorios por medio del enzimaglutamn-sintetasa que convierte el glutamato en g lutamina. La eliminacin del glutamato se produce por la mediacin de una bomba de transporte presinptico y otrasituada en la gla. Entre los receptores del glutamato estn los que se encuentran unidos a un canal inico, el NMDA (N-metil-D-aspartato), el AMPA y el kainato. Y el receptor metabotrpico que pertenece a la superfamilia dereceptores ligados a la protena G. Fig. 10.23 Receptores de glutamato En este anlisis destacaremos el receptor NMDA, que tiene un canal de calcio y mlti ples receptoresalrededor de este canal que actan conjuntamente como moduladores a lostricos. Uno para la glicina,otro para las poliaminas, otro para el zinc, otro para el magnesio que bloquea el canal inico y otro para elinhibidor PCP. En la excitotoxicidad y el sistema glutamatrgico en enfermedades neurodegenerativ as como la esquizofrenia tomamos como mediador al receptor NMDA que en su proceso normal de neurotransmis inexcitadora se desboca y la neurona es literalmente excitada hasta la muerte. El mecanismo se inicia conuna actividad glutamatrgica temeraria. Esto podra causar u na peligrosa apertura del canal de calciodebido a que, si entra demasiado calcio en la clula a travs de los canales abiertos, ste envenenara laclula activando los en zimas intracelulares que forman radicales libres potencialmente peligrosos. (Ver pginas de la 134 a la 143 del libro, tema 4). Fig. 10.26 Neuroproteccin, excitotoxicidad, y sistema glutametrgico en los trastor nos degenerativos 10.6 MTODOS TERAPUTICOS EXPERIMENTALES10.6.1 Bloqueo de la neurodegeneracin y la ap optosis: antagonistas del glutamato, barrenderos de radicales libres e inhibidores de la caspasa Se estn desarrollando varios mtodos teraputicos basados en el glutamato, la excitot oxicidad y losradicales libres.Posiblemente los antagonistas del glutamato pueda n ser neuroprotectores. Los barrenderos de radicaleslibres, son frmacos que tiene

n la propiedad qumica de absorber y eliminar dichos radicales. Uno de estosbarren deros dbiles, que ya se ha evaluado en la enfermedad de Parkinson y en la discine sia tarda, es lavitamina E. Los lazaroides, son frmacos ms poderosos y tienen la pr opiedad de rescatar de la muerte alas neuronas que degeneran. Otros frmacos bloqu ean los enzimas caspasa, pues se piensa que estesistema enzimtico es necesario pa ra que se produzca la apoptosis. Una ruta de sntesis del neurotransmisor presinptico, desde el genoma presinptico ha sta lasntesis y empaquetado del neurotransmisor y de los enzimas y receptores de apoyo Una ruta postsinptica desde la ocupacin del receptor a travs de segundos mensajeros hastallegar al genoma, que activa genes postsinpticos Otra ruta postsinptica, que se inicia en los genes postsinpticos recin expresados y quetransfiere informacin en forma de cascada molecular de consecuencias bioqumica s por toda laneurona postsinptica.Todos estos acontecimientos empiezan y terminan en un plazo que va desde unos milisegundos aunos segundos, tras la liberacin del neurotransmisor presinptico. El objetivo ltimo de laneurotransmisin es alterar las actividades bioqumicas de la neurona diana postsinptica de una formaprofunda y du radera. Normalmente el tiempo que va desde la ocupacin del receptor por elneurotr ansmisor hasta la expresin gnica es cuestin de horas. Por otra parte, dado que slo e l ltimomensajero desencadenado por la neurotransmisin, denominado factor de transc ripcin, es el que marcael verdadero comienzo de la accin gnica, se necesita todava ms tiempo para que la activacin gnicase lleve a cabo plenamente a travs de la serie d e acontecimientos bioqumicos que desencadena. Estosacontecimientos se pueden inic iar muchas horas, e incluso das, despus de ocurrida la neurotransmisin.Todo compone nte imaginable de la totalidad de este proceso de neurotransmisin qumica escandida to a una posible modificacin mediante frmacos. 1.3

NEUROTRANSMISORES MLTIPLES El nmero de neurotransmisores conocidos o sospechados en el cerebro asciende ya a variasdocenas. Basndose en consideraciones tericas sobre la cantidad de material gentico de las neuronas,es posible que existan entre varios centenares y varios m iles de sustancias qumicas cerebrales nicas.Inicialmente se conocan una media docen a de neurotransmisores clsicos (aminas y aminocidos), peroen los ltimos aos se estn de cubriendo un nmero cada vez mayor. Ahora sabemos que las cadenas deaminocidos llam adas pptidos tambin pueden tener acciones neurotransmisoras, por lo que sedenomina n neuropptidos. 1.3.1 La farmacopea de Dios Algunos de los neurotransmisores que existen de forma natural pueden ser similar es a losfrmacos que utilizamos. As, p.e., es un hecho bien conocido que el cerebro produce su propia morfina(la beta-endorfina) y su propia marihuana (la anandami da). Es posible que el cerebro produzca suspropios antidepresivos, sus propios a nsiolticos y sus propios alucingenos. Los frmacos imitan a menudoa los neurotransmi sores naturales y con frecuencia se descubren los frmacos antes que elneurotransm isor natural. 1.3.2 Cotransmisores Inicialmente se crea que cada neurona utilizaba solamente un neurotransmisor e loempleaba en todas sus sinapsis. Hoy sabemos que tienen ms de uno. As ha o el concepto decotransmisin, que suele implicar una monoamina asociada a un opptido. En determinadascondiciones la monoamina se libera sola, en otras se y qu surgid neur libe

ran ambos, aadindose al repertorio de opcionesde la neurotransmisin qumica de las ne uronas que contienen ambos neurotransmisores. Aunque parezcaincreble, la neurona emplea, por lo tanto, una cierta polifarmacia propia. Sin embargo la lgicasubyace nte a la utilizacin y la accin de muchos frmacos se desarroll en la poca en que todava se crea que una neurona empleaba un solo transmisor, de manera que cuanto ms selectiv o fuera unfrmaco, mejor se crea que podra modificar la neurotransmisin. Hoy todava ca recemos de una baseracional para la utilizacin de frmacos mltiples especficos basada en el principio de la cotransmisin,por lo que gran parte de la polifarmacia es e mprica o, incluso, irracional. El truco consiste en hacerlo deun modo racional. 1.4 NEUROBIOLOGA MOLECULAR Para comprender las consecuencias a largo plazo de la neurotransmisin qumica en la neuronapostsinptica, es necesario entender los mecanismos moleculares mediante l os que la neurotransmisinregula la expresin gnica.La funcin general de los diversos elementos gnicos del ADN del cerebro es bien conocida: stoscontienen toda la infor macin necesaria para sintetizar las protenas que fabrican las estructuras queposib ilitan las funciones especializadas de las neuronas. As, si en ltima estancia la n eurotransmisinqumica activa los genes apropiados, en la clula postsinptica se pueden dar todo tipo de cambios, queincluyen la creacin, el fortalecimiento o destruccin de sinapsis, el favorecimiento del desarrollo deaxones; y la sntesis de diversas protenas, enzimas y receptores que regulen la neurotransmisin en laclula diana.Cmo? La mayora de los genes tienen dos regiones: una regin codificadora y una reginregul adora. La regin codificadora constituye la plantilla directa para fabricar su cor respondiente ARN. ElADN se puede transcribir en su ARN con la ayuda de un enzima denominado ARN polimerasa, que debeser activado o , de lo contrario, no funcion ar.Afortunadamente, la regin reguladora del gen puede hacer que eso suceda, ya que cuenta conun elemento potenciador y un elemento promotor, que pueden iniciar la expresin gnica con la ayuda delos factores de transcripcin. Los propios factores d e transcripcin pueden ser activados cuando sefosforilan, lo que les permite unirs e a la regin reguladora del gen. Esto, a su vez, activa el ARNpolimerasa, Y as nos encontramos con la parte codificadora del gen transcribindose en su ARNm.Evident emente, una vez transcrito, el ARN pasa a traducirse en la correspondiente proten a.Si tales cambios en la expresin gnica producen cambios en las conexiones y en la s funcionesque dichas conexiones realizan, resulta ms fcil comprender cmo los genes pueden modificar laconducta, dado que los procesos mentales y la conducta que st os causan se derivan de las conexionesentre las neuronas. Pero puede la conducta modificar los genes? De hecho, el aprendizaje, as como lasexperiencias del entorn o, pueden determinar que genes de expresan y, en consecuencia, dar lugar acambio s en las conexiones neuronales. De este modo, las experiencias humanas, la educa cin e, incluso,la psicoterapia pueden modificar la expresin de genes que alteren l a distribucin y fortaleza dedeterminadas conexiones sinpticas. Esto a su vez, pued e producir cambios a largo plazo en la conductacausada por la experiencia origin aria y mediada por los cambios genticos desencadenados por ella. Losgenes modific an la conducta y la conducta modifica los genes. 1.5 NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL El conocimiento del desarrollo del cerebro humano est avanzando a un ritmo muy rpi do. La mayorade las neuronas se encuentran ya formadas al final del segundo trime stre de la vida prenatal. La migracinneuronal se inicia unas semanas despus de la concepcin, y en el momento del nacimiento est granparte completa. As el desarrollo de cerebro es ms dinmico antes del nacimiento que durante la edadadulta, y a los 5 aos de edad el volumen cerebral ha alcanzado el 95% del tamao adulto. Por otra pa rte,varios procesos que afectan a la estructura del cerebro persisten durante to da la vida: la mielinizacin delas fibras axnicas y la ramificacin de las neuronas c ontinan al menos durante la adolescencia. Lasinaptognesis parece ser que dura toda la vida.Tanto la neurona como su sinapsis son bastante plsticas y maleables y re cientes informes sugierenque algunas son capaces de dividirse despus del nacimien

to. Sin embargo, no es menos sorprendenteque peridicamente a lo largo de todo el ciclo vital y en determinadas condiciones, las neuronas sesuicidan en una especi e de harakiri molecular denominado apoptosis, aproximadamente el 90% de lasneuro nas que el cerebro fabrica durante el desarrollo fetal, cometen este suicidio ap opttico antes delnacimiento (de cerca de un billn quedan unos 100.000 millones).La apoptosis est programada en el genoma de diversas clulas, incluidas las neuronas, y cuando seactiva provoca la autodestruccin de la clula. No se trata de un catico proceso asociado alenvenenamiento o asfixia celular conocido como necrosis. La m uerte de la clula necrtica se caracterizapor una grave y repentina lesin asociada a la respuesta inflamatoria. La apoptosis en cambio es mssutil, como apagarse poco a poco. Las clulas apoptticas encogen, las necrticas explotan.Y por qu? Por una part e, si una neurona o su ADN resultan daados por un virus o una toxina, laapoptosis destruye y elimina silenciosamente esos genes enfermos, lo que puede servir par a proteger alas neuronas circundantes. Y, lo que es ms importante, la apoptosis p arece constituir una parte natural del desarrollo del SNC inmaduro. Una de las numerosas maravillas del cerebro es su inherenteredundancia de neuronas en las primeras fases de su desarrollo. Esta s neuronas compiten vigorosamentepara migrar, inervar las neuronas diana y absor ber los factores trficos necesarios para alimentar esteproceso. Aparentemente se produce aqu la supervivencia de las ms aptas, ya que entre el 50 y el 90%de muchos tipos de neuronas normalmente mueren en esta fase de la maduracin cerebral. La a poptosises un mecanismo natural para eliminar las neuronas no deseadas sin produ cir el enorme caos que suponela necrosis.Hay docenas de factores neurotrficos que regulan la supervivencia de las neuronas de los SNC ySNP. El cerebro parece dec idir qu nervios viven o mueren parcialmente en funcin de si un factorneurotrfico lo s alimenta o los ahoga hasta morir. No slo deben resultar seleccionadas las hormo nasapropiadas, sino que stas deben migrar a las partes adecuadas del cerebro. Mie ntras el cerebro se hallatodava en fase de formacin en el tero, neuronas enteras em igran. Despus slo podrn mover susaxones. Inicialmente las neuronas se producen en e l centro del cerebro en desarrollo. Considrese que100.000 millones de neuronas se leccionadas entre cerca de un billn, deben migrar a los lugares correctosy en las secuencias correctas para funcionar adecuadamente.Estas neuronas saben a dnde ir debido a una serie de extraordinarias seales qumicas, diferentes delos neurotrans misores, denominadas molculas de adhesin. Primero, las clulas gliales forman la mat rizcelular y las neuronas pueden seguir las fibras gliales como una pista a travs del cerebro hasta susdestinos. Despus, las neuronas pueden seguir los axones de otras neuronas que ya se hallan en su lugary seguir la pista abierta por la prim era neurona. Las molculas de adhesin recubren las superficiesneuronales de las neu ronas migratorias, y unas molculas complementarias sobre la superficie de la glape rmiten a la neurona adherirse a ella. Esto forma una especie de velcro molecular, que anclatemporalmente a la neurona y dirige su trayecto a lo largo de la ruta p reparada por las superficiescelulares apropiadas. La colonizacin del cerebro por las neuronas migratorias ya est completa en elmomento del nacimiento, pero los ax ones neuronales pueden crecer durante toda la vida si son activados.Cmo saben los axones dnde ir? Las neurotrofinas no slo regulan qu neuronas viven y culesmueren, si no tambin si un axn brota o no y a que neurona diana inerva. Pueden inducir a las neuronasa desarrollar axones haciendo que formen un cono de crecimiento axnico y una vez se ha formado ste,las neurotrofinas, as como otros factores, fabrican dive rsas molculas de reconocimiento para el axn endesarrollo, que pueden o bien repele r, o bien atraer a los axones en desarrollo, enviando instruccionespara el viaje axnico como un semforo que enviara seales a un barco. De hecho algunas molculas sel laman semaforinas por su funcin. Una vez que el axn llega a puerto, recibe instruc ciones de colapsarsepor parte de unas molculas llamadas colapsinas, que permiten al axn atracar en su amarre en lugar deseguir navegando. Otras molculas le alejan emitiendo seales repulsivas.A medida que progresa el desarrollo del cerebro, el v iaje de los conos de crecimiento axnico se vefuertemente obstaculizado, aunque no completamente impedido. El hecho de que el crecimiento axnicose conserve en el c erebro maduro sugiere que las neuronas siguen alterando sus destinos decomunicac

in, quizs reparando, regenerando y reconstruyendo las sinapsis en funcin de las cam biantesobligaciones de la neurona.Curiosamente, a los seis aos se hallan presente s en el cerebro ms sinapsis que en cualquier otromomento vital y durante los sigu ientes 5-10 aos y en la adolescencia el cerebro elimina sistemticamentela mitad de todas las conexiones presentes a los seis aos. Si esto se realiza adecuadamente, el individuoprospera durante su tarea de maduracin y entra dignamente en la adul tez. Tericamente, un malaseleccin podra llevara a trastornos del desarrollo como la esquizofrenia o trastorno de hiperactividad pordficit de atencin.El desarrollo de nuevas sinapsis y la poda de las viejas contina luego durante toda la vida, aunq ue aun ritmo mucho ms lento y abarcando distancias ms cortas que en las fases ante riores del desarrollo.As los axones y las dendritas de cada neurona estn cambiando constantemente, de una forma querecuerda a las ramas de un rbol. De hecho, la ar borizacin de las terminaciones nerviosas y el rboldendrtico son trminos que implican este constante proceso de ramificacin y de poda. Esta restriccindel nmero de neuro nas podra ser beneficiosa, en parte debido a que permite la plasticidad estructur al ala vez que restringe el crecimiento axnico no deseado. Esto estabilizara las f unciones cerebrales en eladulto, y podra adems evitar una reorganizacin catica del c erebro limitando tanto el desarrollo deaxones hacia destinos distintos de los ap ropiados como el crecimiento interno a partir de neuronasinapropiadas. Por otra parte, el precio de esta precisin en el desarrollo se hace evidente cuando muereu na neurona de larga distancia en el cerebro o la mdula espinal del adulto, result ando difcil restablecerlas conexiones sinpticas originales aun cuando se active el desarrollo axnico.El potencial de liberar factor de crecimiento se conserva siem pre, lo cual contribuye a la posibilidad deuna constante revisin sinptica durante toda la vida de esa neurona, estos ca

2.1 Caractersticas Son procesos estandarizados de recogida de informacin, sonvoluntarios, no enmasc arados (sabemos la finalidad de la prueba) yestandarizados. Se basan en procedim ientos estadsticos y el materialesta tipificado (que todos lo utilizan de forma u niforme, en la aplicacin,correccin e interpretacin).Los test psicomtricos iniciaron dentro de la teora de los rasgos, peroactualmente se apoyan en diferentes modelos , tienen en comn queposeen una base emprica y todos intentan medir. 2.2 Componentes de los test y Manual tcnico de descriptores del test y Descripcin del test (para qu sirve?, autor, ao de publicacin,cmo se comercializa). y Desarrollo de las escalas (qu pasos sigui para elaborar lostems, tareas, qu modifica ciones se han dado, criterios seguidosparas las modificaciones) y