Cmo puede ser txico el

C m o p u e d e s e r t x i c o e l

oxgeno en el perodo neonatal

o x g e n o e n e l p e r o d o n e o n a t a l

Ricardo Snchez Consuegra, MD

Pediatra neonatlogo Presidente Regional Atlntico de la Asocolneo

Dalila Pearanda Saurith, MD Luz Mery Rivera Parra, MD Eimy Mendivil Buelvas, MD
Residentes de tercer ao de Pediatra

El aire, elemento vital para el hombre, es una mezcla de gases a base de nitrgeno (78%), oxgeno (21%), vapor de agua (variable entre un 0-7%), ozono, dixido de carbono (CO2), hidrgeno y algunos gases nobles como el criptn, nen, helio y argn. Aunque el porcentaje del oxgeno en el aire es del 21%, este gas representa el 49,5% en peso de la superficie terrestre, es el elemento ms abundante, siendo tan necesario que aparenta ser inofensivo, ya que juega un papel relevante en muchos de nuestros procesos qumicos internos (metabolismo) que se reflejan en la salud. La frase publicitaria Todo con medida, nada en exceso, utilizada para vender productos tales como el alcohol y el tabaco, que muchos disfrutan a pesar de saber que pueden causarle dao a su cuerpo, podramos tambin usarla para referirnos al oxgeno, puesto que se puede afirmar, sin temor a equivocarnos, que este, como gas medicinal, ha sido empleado ms que cualquier otro medicamento para diferentes patologas en el ltimo siglo. Lo que llama la atencin de esto es que el conocimiento sobre la toxicidad del oxgeno no es nuevo.

El nombre oxgeno dado a este elemento por Antoine Lavoisier en el siglo XVIII se desprende de dos races griegas que significan generador de cidos, porque, a pesar de su uso teraputico, ya se conoca como una sustancia txica para la vida, por su gran poder oxidante. En 1774, Joseph B. Priestley y Karl Scheele mostraron los efectos txicos del gas y, en 1780, Franois Chaussier experiment el uso del oxgeno en recin nacidos. En 1878, Paul Bert documenta el efecto txico del oxgeno en el cerebro, manifestado por presencia de crisis convulsivas a ms de tres atmsferas, y J. Lorrain Smith, en 1899, al tratar de replicar el efecto Bert, informa neumona fatal en ratas expuestas a oxgeno al 73% por cuatro das. Wilson y colaboradores, en 1940, reportan que los bebs con patrn respiratorio peridico mejoraban con el uso de oxgeno al 70% y, a partir de este informe, se inici el empleo rutinario del oxgeno en los bebs prematuros. En 1951, Campbell, en Australia; Patz y colaboradores, en 1956, en los Estados Unidos, y el estudio colaborativo de Kinsey demostraron que el oxgeno era seguro cuando se daba en concentraciones menores al 40% y, al mismo tiempo, validaron
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la hiptesis de que la exposicin a l en exceso era al menos una de las causas de la retinopata del prematuro (ROP). En neonatologa, el oxgeno es usado muy frecuentemente en las salas de parto y en las unidades de cuidado intensivo, pero, a la luz de las nuevas evidencias, hoy entendemos que debe ser considerado como un medicamento, esto es, debe ser dosificado, monitorizado, medido y vigilado en sus posibles efectos adversos y/o complicaciones, como son: retencin de CO2, atelectasias, barotrauma, retinopata, enfisema intersticial, parlisis mucociliar y activacin de mastocitos.

conocidas como radicales libres o productos intermedios reactivos, que tienen un alto potencial txico para los tejidos, especialmente el pulmonar, derivados del proceso qumico de reducir el oxgeno a dos molculas de agua en la cadena respiratoria. Tal reaccin de transporte de electrones es catalizada por el complejo enzimtico citocromo-oxidasa. Normalmente, los electrones tienden a estar apareados y cualquier proceso que desacople el transporte de electrones y deje un radical libre o impar lo convierte en reactivo, capaz de combinarse de manera inespecfica con muchas molculas, lo que aumenta la produccin de especies reactivas de oxgeno. Los ms conocidos son:

Mecanismos de la toxicidad del oxgeno

De acuerdo con los diferentes reportes, podemos comentar tres circunstancias antes de entrar a discutir los mecanismos de toxicidad:
1. Aparentemente el dao pulmonar es producido por concentraciones de oxgeno mayores al 60%. 2. No hay alteraciones histolgicas patognomnicas de la toxicidad por oxgeno, ya que lesiones prcticamente idnticas se producen en otras formas de injuria pulmonar difusa, como en las neumonitis por irradiacin o por frmacos, humos, vapores, etc. 3. La susceptibilidad a la toxicidad del oxgeno muestra diferencias de un individuo a otro.

El anin superxido (O2), producido por la transferencia de un electrn a la molcula del oxgeno, es mayormente producido en las clulas fagocticas y puede actuar como un oxidante o un reductor. El radical hidroxilo (OH-), generado por la reaccin entre perxido de hidrgeno y anin superxido. Es el ms txico de ellos. El perxido de hidrgeno (H2O2), creado por la adicin de un electrn al anin superxido o por la reaccin de dos aniones superxido (figura 1).

Ahora bien, aunque los mecanismos son mltiples, los efectos dainos del oxgeno pueden ser divididos en dos grandes categoras:

Va directa (oxidacin tisular). Va indirecta (accin sobre la autorregulacin del flujo sanguneo).

Toxicidad directa
Esta es inducida por las especies reactivas de oxgeno (ROS, por su sigla en ingls) mejor

Cada una de estas especies reactivas de oxgeno puede causar lesin celular por varias vas (figura 2), por ejemplo, pueden reaccionar con los cidos grasos poliinsaturados iniciando la lipoperoxidacin. Los productos resultantes de este proceso son potentes inhibidores de las enzimas celulares y pueden lesionar directamente las protenas y las membranas, causando muerte celular. Ahora, recordemos que existe un equilibrio entre la produccin de especies reactivas de oxgeno y las defensas antioxidantes que protegen las clulas in vivo. Este equilibrio puede ser alterado en condiciones de hiperoxia, de inflamacin o de reperfusin isqumica (por ejemplo, durante la reanimacin) o en presencia de limitacin o reduccin de las defensas antioxidantes.

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Figura 1. Produccin de ROS en la mitocondria

Generacin de ROS y detoxificacin del epitelio alveolar. La molcula de oxgeno primero contacta al alvolo a travs de la capa de fosfolpidos del surfactante contenido en el revestimiento epitelial, el cual es rico en glutatin y puede eliminar los ROS. Bajo el estrs oxidativo, los ROS pueden ser producidos en la capa epitelial por Duox y Nox4, que crean H2O2 SOD3 y as detoxifican extracelularmente el O2, aunque la expresin extracelular puede estar relativamente disminuida en recin nacidos. Intracelularmente, el SOD2 detoxifica el O2 en la mitocondria, producido durante la respiracin celular normal. El H2O2 intracelular es detoxificado por la peroxisoma-catalasa. El epitelio alveolar y otros tejidos pueden mejorar la generacin de ROS en las clulas endoteliales va Nox2,4, la cual puede terminar en reacciones mediadas por NO.
H2O2: perxido de hidrgeno; HO:radical hidroxilo; NAC: N-acetil cistena; NOX: NAD(P)H oxidasa; SOD: superxido dismutasa; O2: superxido.

Segn las concentraciones de las especies reactivas de oxgeno, estas pueden funcionar tambin como segundos mensajeros activando mltiples vas de transduccin de seales en la clula, facilitando la accin de factores de crecimiento, citocinas, y la sealizacin del calcio. Las especies reactivas de oxgeno pueden activar la N-terminal quinasa (posiblemente a travs de la lipoperoxidacin), la cual es una importante protena activada por mitgenos, que fosforila y libera dos protenas relacionadas Bcl-2, las cuales estn normalmente secuestradas dentro de la clula. Los niveles relativamente altos de anin superxido son generados por la NAD (P) H oxidasa en los fagocitos, como los neutrfilos y los macrfagos. Los mamferos tienen varios mecanismos celulares protectores o defensas antioxidantes en contra del efecto altamente daino de las especies reactivas de oxgeno, producidos en el constante proceso de la reduccin normal del oxgeno en agua. La mayora del oxgeno celular es reducido por la enzima citocromo-oxidasa, evitando la produccin de especies reactivas.

Fuente: tomado de Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res 2009;66(2):121-7.

Figura 2. Origen de especies reactivas de oxgeno

Lesin DNA Muerte celular (oncosis, apoptosis) Proliferacin

Sealizacin Activacin de factor de transcripcin De sealizacin de NO angiognesis Neuroexcitotoxicidad

ROS

Oxidacin de protenas Funcin enzimtica Inhibicion del factor de crecimiento

Lipoperoxidacin Prostanoides inflamacin Reaccin de cadena lipdica formacin de radicales

Fuente: tomado de Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res 2009;66(2):121-7.
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Existen, adems, enzimas removedoras de las especies reactivas, como la superxido dismutasa, la cual favorece la reaccin superxido a perxido de hidrgeno, hasta llegar a formar agua por la va de las catalasas y glutatinperoxidasas que son antioxidantes. Entre las defensas antioxidantes, encontramos la vitamina E (a-tocoferol) en la membrana celular, que es un potente inhibidor de la lipoperoxidacin. La disminucin de los niveles de transferrina disminuye la capacidad de proteger el DNA y la membrana celular del dao de las especies reactivas de oxgeno. La N-acetilcistena puede aumentar los niveles de glutatin, sobre todo en los granulocitos; tambin este compuesto inhibe el factor nuclear KB (NF-KB), una protena que normalmente se encuentra en el citoplasma de las clulas, pero que, al ser activada por una variedad de estmulos, promueve la sntesis de muchas citoquinas que conducen al dao celular. La eritropoyetina es una hormona oxgenoreguladora producida en el rin, que estimula la eritropoyesis, adems de otras funciones biolgicas, como promover la angiognesis y la supervivencia de las clulas endoteliales y neuronales. Se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de anemia en pacientes con insuficiencia renal, y ahora hay una nueva hiptesis segn la cual interviene en la vascularizacin de la retina. Los estudios sobre el mecanismo de accin para angiognesis del paciente con retinopata muestran que la eritropoyetina exgena previene la apoptosis neuronal inducida por hipoxia a nivel de la retina, pero tambin sugieren que niveles altos de ella durante la fase proliferativa de esta entidad pueden contribuir a la angiognesis patolgica de la retina. Esto crea controversia sobre el uso de esta hormona, por lo que se recomienda que, al emplearse en pacientes con riesgo de retinopata, debe dosificarse con precaucin y monitorizarse.

Toxicidad indirecta
Esta se debe a una mala respuesta fisiolgica al oxgeno o deterioro del sistema antioxidante de defensa, como en el caso de una alteracin clnica: depresin respiratoria, supresin de eritropoyesis, vasodilatacin vascular pulmonar y vasoconstriccin arterial sistmica. Un ejemplo es la retinopata del prematuro (ROP) producida por una neovascularizacin en respuesta a la vasoconstriccin a nivel de la retina inducida por oxgeno. La actividad enzimtica, como la del sistema citocromo P450 monooxigenasa, la xantina xido-reductasa, la xido-nitricosintetasa y otras relacionadas con los procesos inflamatorios (ciclooxigenasa y lipooxigenasa), tambin puede aumentar la produccin de especies reactivas de oxgeno.

Repercusin clnica de la toxicidad del oxgeno

Clnicamente la toxicidad del oxgeno en el perodo neonatal se puede ver reflejada en tres patologas relevantes, la displasia broncopulmonar (DBP) o enfermedad pulmonar crnica, la retinopata del prematuro (ROP) y la encefalopata hipxico-isqumica. La susceptibilidad a la toxicidad vara en cada individuo, ya que depende del metabolismo y del nivel endgeno de proteccin con antioxidantes. A nivel clnico se puede dar de dos formas: la aguda, que se presenta por exposicin corta a altas concentraciones de oxgeno, como la que afecta al sistema nervioso central en el fenmeno de reperfusin durante la reanimacin, y la crnica, que se da por exposicin larga pero con concentraciones bajas de oxgeno, como en el caso de la lesin pulmonar. Se ha demostrado en animales que los prematuros son altamente susceptibles al estrs oxidativo, dada la falta de regulacin adecuada para las enzimas antioxidantes, incluyendo la

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superxido dismutasa, catalasa y glutatinperoxidasa. Esto se plantea por las condiciones de hiperoxia relativa siguientes al nacimiento del prematuro, muy distinto a la vida intrauterina, donde se mantiene una relativa hipoxemia con una presin parcial de oxgeno (PaO2) de aproximadamente 32 Tor en la vena umbilical y 22 Tor en la aorta descendente (Taeusch & Ballard, 1998; Teitel, 1992). As, en condiciones fisiolgicas, la hemoglobina fetal est saturada con oxgeno en un 90%, con una PaO2 de alrededor del 40 Tor (Emond et al., 1993). De esta forma, los niveles de la superxido dismutasa, vitamina E, caroteno y glutatin-peroxidasa se reducen en el tejido y/o el suero de los prematuros. Las defensas antioxidantes en los neonatos prematuros tambin se encuentran comprometidas, por deficiencias relativas de selenio y taurina.

a la actividad oxidante, son las causantes de las lesiones que se expresan como inflamacin, edema y fibrosis. Es la causa ms frecuente de neuropata crnica neonatal, por ello algunos han propuesto denominarla enfermedad pulmonar crnica. Casi siempre existen los antecedentes de prematuridad, insuficiencia respiratoria, ventilacin mecnica, persistencia del conducto arterioso e infeccin pulmonar secundaria. Hoy se le considera como una enfermedad de etiologa multifactorial donde el oxgeno, el barotrauma, el ductus, la infeccin y la intubacin prolongada estn presentes, independientemente de la causa que motivara la ventilacin mecnica. Las alteraciones funcionales y clnicas aparecen relacionadas con FiO2 superior al 40% y, a pesar de las hiptesis formuladas, an no se sabe con certeza el mecanismo preciso por el cual solo el oxgeno o factores coadyuvantes producen la lesin pulmonar. La displasia broncopulmonar se puede producir con FiO2 > 60% durante dos das o con FiO2 del 40% con un mnimo de tres das. Para que se genere con FiO2 < 40%, se necesita un perodo de tiempo ms prolongado en ventilacin mecnica. En general, con cinco das en ventilacin mecnica convencional y una FiO2 > 60% ya se produce una displasia broncopulmonar. En las formas ms graves y progresivas ocurre:
a) Hipertensin pulmonar persistente, por la hipoxemia mantenida. b) Desnutricin frecuente, por el gran gasto calrico debido al gran esfuerzo respiratorio que realizan. c) Hiperoxia, que inhibe a su vez la maduracin y el crecimiento de los pulmones, produciendo menos alvolos y poco desarrollo vascular. d) Infeccin, que favorece, por mecanismos inflamatorios, la toxicidad del oxgeno.
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Displasia broncopulmonar
Se define clnicamente como el recin nacido dependiente de oxgeno por ms de 28 das o despus de las 36 semanas de gestacin, acompaado de datos de dificultad respiratoria y que tiene un patrn radiogrfico compatible con esta entidad. La displasia broncopulmonar (DBP) surgi como una entidad definida desde el punto de vista anatomopatolgico y radiolgico desde 1967, documentndose que esta enfermedad ocurra en un pulmn inmaduro asociado a enfermedad de membrana hialina al que se le sobreaada el efecto de la presin y la exposicin prolongada al oxgeno en concentraciones elevadas. Los ms afectados son los prematuros, sobre todo entre ms inmaduros sean, pues la maduracin de los sistemas surfactantes y de enzimas antioxidantes es lo que impide el dao broncoalveolar por las especies reactivas de oxgeno. En estos neonatos est disminuida la actividad inhibitoria de las proteasas, que, junto

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Se manifiesta clnicamente por: taquipnea, cianosis persistente, trax en tonel, retracciones costales, disminucin global del murmullo vesicular, estertores crepitantes y sibilantes bilaterales, edema pulmonar, broncoespasmo severo e insuficiencia cardaca congestiva. Generalmente es de carcter progresivo y se pueden presentar infecciones repetitivas. Aunque paradjico, la oxigenoterapia es la medida teraputica fundamental, porque la hipoxemia sostenida es la causa de la hipertensin pulmonar y agrava la DBP. Se debe administrar oxgeno en la cantidad mnima necesaria para lograr una saturacin de hemoglobina del 88-92%. Cuando el nio ingiere alimentos, se asea o realiza alguna actividad fsica adicional, se puede incrementar la FiO2.

de control de este, muchos estudios han tratado de definir lo que constituye un nivel seguro de oxigenacin en los recin nacidos prematuros. Hasta el presente, no se ha podido establecer una relacin directa entre la PaO2 y la retinopata del prematuro, ya que esta ha ocurrido en neonatos prematuros que nunca recibieron oxgeno e incluso en neonatos con cardiopatas congnitas cianticas en los que la PaO2 nunca ha sido superior a 50 mmHg. Y a la inversa, la retinopata del prematuro no se ha diagnosticado en algunos prematuros despus de prolongados perodos de hiperoxia. Aun utilizando la monitorizacin continua de gases transcutnea o saturometra, no se ha logrado una disminucin significativa de la incidencia de la ROP. Basados en las publicaciones existentes, puede concluirse que la retinopata del prematuro no es prevenible, por ahora, en algunos neonatos, especialmente en los pretrmino de peso extremadamente bajo al nacer, pues muchos otros factores, adems de la hiperoxia, son importantes en la patogenia. Una hiperoxia transitoria aislada no puede considerarse como suficiente para causar retinopata del prematuro. Se recomienda que un oftalmlogo con experiencia en oftalmoscopia indirecta examine las retinas de todos los prematuros (especialmente los menores de 1.500 g y menores de 32 semanas de edad gestacional). Dicho examen debe hacerse a las 4-6 semanas de edad cronolgica o a las 31-33 semanas de edad posconcepcional (edad gestacional + edad cronolgica). El seguimiento depende de los hallazgos de este primer examen oftalmolgico.

Retinopata del prematuro

Pese a que la etiologa y patognesis de la retinopata del prematuro se considera multifactorial, como la deficiencia de vitamina E, de luz ambiental, la acidosis, el shock, la sepsis, la apnea, la anemia, la reapertura del conducto arterioso y, por supuesto, el soporte ventilatorio prolongado cuando se acompaa de episodios de hipoxia e hipercapnia, es principalmente afectada por la inmadurez de la retina misma y por los niveles de oxigenacin arterial retiniano. El desarrollo de los vasos retinianos se ve afectado por el factor de crecimiento vascular endotelial y por el factor de crecimiento tipo insulina. El tratamiento con oxgeno suplementario en lactantes prematuros con retina incompletamente vascularizada puede causar hiperoxia y vasoconstriccin, lo que, a su vez, puede conducir a la hipoxia local, sobre regulacin del factor de crecimiento vascular endotelial y la proliferacin excesiva de los nuevos vasos y tejido fibroso que invade el humor vtreo. A raz de las lecciones aprendidas de la epidemia de ceguera de la dcada de los 50, inducida por oxgeno, y el desarrollo de dispositivos

Encefalopata hipxico-isqumica
La hiperoxia puede producir lesin neuronal en el neonato y est demostrado tanto en animales como en neonatos que disminuye el flujo sanguneo cerebral hasta en un 20-30%. En los recin nacidos prematuros y a trmino, el control de la perfusin cerebral es menos regulado,

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incrementandola vulnerabilidad a la reperfusin, efecto deletreo durante la reanimacin neonatal. En el encfalo de algunos animales de experimentacin tambin se ha manifestado la presencia de cambios vasoproliferativos parecidos a los que ocurren en la retina. El efecto de la exposicin al oxgeno puro en el cerebro fue descrito en 1959 por Gyllensten, quien report que los ratones que lo reciban durante 20-30 das tenan un marcado compromiso sobre la vascularizacin cortical y la diferenciacin celular. En los seres humanos, el desarrollo de una amplia forma de leucomalacia periventricular est fuertemente correlacionado con la hiperoxia sostenida. Haynes y colaboradores describen el dao oxidativo de los oligodendrocitos en la sustancia blanca como un mecanismo de desarrollo de leucomalacia periventricular. Aunque Bert originalmente describi que la toxicidad del sistema nervioso central ocurra a presiones de oxgeno de ms de tres atmsferas, puede darse a presiones ms bajas si la exposicin es ms prolongada. La vasoconstriccin debida a hiperoxia produce palidez facial,

vrtigo y nuseas, seguidos de alteracin del comportamiento y, finalmente, convulsiones; estas, por lo general, son tnico-clnicas y el paciente no tiene memoria de la crisis. La toxicidad del sistema nervioso central se debe principalmente a la oxidacin y polimerizacin de los grupos sulfidrilos de las enzimas que conducen a su inactivacin, lo que, a su vez, da lugar a dao celular. Por todo lo expuesto, siempre que se considere necesario indicar oxigenoterapia en el perodo neonatal, deben tenerse en cuenta sus riesgos potenciales. Como regla general, la PaO2 debe ser mantenida entre 50 y 70 mmHg y efectuarse un monitoreo a base de saturometra continua, la cual puede correlacionarse cada vez que se realice una gasometra. Sabemos que no existe hasta ahora una saturacin estndar ideal, por lo que, para Colombia, la Asociacin Colombiana de Neonatologa y la Sociedad Colombiana de Oftalmologa recomiendan los siguientes parmetros cuando se maneje un paciente con oxgeno (figura 3).

Figura 3. Saturacin ptima en recin nacidos prematuros a los que se administra oxgeno con cualquier sistema: ventilacin mecnica, CPAP, cnula nasal, microcmara Edad gestacional en semanas (peso al nacer en g) < 34 sem. por EG < 2.000 g >34 sem. EG >2.000 g Alarma mnima de saturmetro 83%* (85%) Alarma mxima de saturmetro 93%

Saturacin deseada

85-93%

88-94%

85%

95%

* Para prematuros de 27-28 semanas y < 1.000 g, Guas de reanimacin neonatal. Fuente: tomado de las guas para retinopata de la Asociacin Colombiana de Neonatologa.

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Lecturas recomendadas
1. Saugstad OD. Oxygen toxicity in the neonatal period. Act Paediat Scand 1999;79(10):881-92. 2. Dawson JA, Davis PG, ODonnell CP , Kamlin CO, Morley CJ. Pulse oximetry for monitoring infants in the delivery room: a review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92(1):F4-7. 3. Domnguez G, Gonzlez-Vicent M. Oxigenoterapia. En: Benito J, Luaces C, Mintegi M, Pou J, editores. Tratado de urgencias peditricas. Captulo 4: Tcnicas y procedimientos ms habituales en urgencias de pediatra. 2004. 4. Sol A, Chow L, Rogido M. Oximetra de pulso en la asistencia respiratoria neonatal en 2005. Revisin de los conocimientos actuales. An Pediatr (Barc) 2005;62:266-81. 5. Saugstad OD. Oxygen for newborns: how much is too much? J Perinatol 2005;25 Suppl 2:S45-9. 6. Chow LC, Wright KW, Sola A; CSMC Oxygen Administration Study Group. Can changes in clinical practice decrease the incidence of severe retinopathy of prematurity in very low birth weight infants? Pediatrics 2003;111(2):339-45. 7. Sol A, Chow L, Rodrigo M. Retinopata de la prematuridad y oxigenoterapia: una relacin cambiante. An Pediatr (Barc) 2005;62:48-63. 8. Sociedad Argentina de Pediatra, Comit de Estudios Neonatales. Recomendaciones para saturacin ptima en recin nacidos prematuros. Arch Argent Pediatr 2004;102:308-11. 9. Arango M. Toxicidad del oxgeno. Rev Colomb Anestesiol 1991;19:43. 10. Hayes D Jr, Feola DJ, Murphy BS, Shook LA, Ballard HO. Pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. Respiration 2010;79(5):425-36. 11. Saugstad OD. Oxygen toxicity at birth: the piece are put together. Pediatr Res 2003;54:789. 12. Rodrigues FP . Importancia dos radicais livres de oxigeno no period neonatal. Journal Pediatra 1998;74(2):91-98. 13. Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res 2009;66(2):121-7. 14. Chen ML, Guo L, Smith LE, Dammann CE, Dammann O. High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis. Pediatrics 2010;125(6):148392. 15. Cole CH. Making sense of clinical determinants of retinopathy of prematurity. J Pediatr 2010;157(1):5-7. 16. Dorada LA, Revilla J. Radicales libres de oxgeno y distress respiratorio agudo. Rev Cubana Pediatr 2000;72(3):214-9. 17. Tin W, Gupta S. Optimun oxygen therapy in preterm babies. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2007;92:143-7. 18. Weinberger B, Laskin DL, Heck DE, Laskin JD. Oxygen toxicity in premature infants. Toxicol Appl Pharmacol 2002;181(1):60-7. 19. Heckmann H. Pathogenese der retinopahia prematurorum. Oftalmologe 2008;105:1101-7. 20. Tin W. Optimal oxygen saturation for preterm babies. Do we really know? Biol Neonate 2004;85(4):31925. 21. Patel DN, Goel A, et al. Oxygen toxicity. Review. JIACM 2003;4(3):234-7. 22. Ramachandrappa A, Jain L. Iatrogenic disorders in modern neonatology: a focus on safety and quality of care. Clin Perinatol 2008;35(1):1-34. 23. Pfister RH, Goldsmith JP . Quality improvement in respiratory care: decreasing bronchopulmonary dysplasia. Clin Perinatol 2010;37(1):273-93.

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