FIBRATOS

Introduccin Las enfermedades cardiovasculares continan siendo la primera causa de muerte mundial. Los valores elevados de colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad (cLDL) son el mayor predictor de enfermedad cardiovascular y constituyen el objetivo primario en el tratamiento de las dislipemias1,2. Otras alteraciones lipdicas, como el descenso del colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad (cHDL) y el aumento de triglicridos (TG), tambin conlle- van un aumento de riesgo cardiovascular. La prevalencia de obesidad, sndrome metablico (SM) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) contina aumentando en los pases desarrolla- dos. Estas enfermedades suelen asociar un fenotipo de dislipemia que se caracteriza por la trada de elevacin de la cifra de TG, descenso del cHDL y cambio cualitativo de las partculas de cLDL, con aumento de partculas LDL pequea y densa; este fenotipo es conocido como dislipemia aterognica. En el tratamiento de las dislipemias, las estatinas continan siendo la primera eleccin para bajar el cLDL. En pacientes con TG > 200 mg/dl, el colesterol no HDL (colesterol total [CT] menos cHDL, que engloba tanto el cLDL como las lipoprotenas ricas en TG) es un objetivo secundario del tratamiento1,2. En este sentido, los fibratos han mostrado su eficacia para modificar los diferentes parmetros de la dislipemia aterognica, y especialmente para bajar las cifras de TG. Los fibratos son frmacos derivados del cido clorofenoxiisobutrico. Fenofibrato, bezafibrato y gemfibrocilo son los ms conocidos. El ms usado es el fenofibrato, debido a su bajo perfil de efectos adversos en combinacin con esta- tinas, ya a que no interacciona con las isoenzimas 1A1 y 1A3 de la uridinfosfato glucuronosiltransferasa. El fenofibrato es un derivado del cido fbrico con larga experiencia de uso, cuyo efecto sobre los lpidos se realiza mediante la activacin del receptor de la actividad proliferativa de los peroxisomas tipo alfa (PPAR). Sus indicaciones actuales son el tratamiento de la hipertrigliceridemia grave con o sin cHDL bajo, el tratamiento de la dislipemia aterognica cuando la estatina no se tolera o est contraindicada, o en asociacin a sta en pacientes de riesgo cardiovascular elevado cuando la cifra de cHDL y TG no se controla adecuadamente3-5. Desde que el fenofibrato se introdujo en el mercado se han desarrollado diferentes formulaciones para mejorar su biodisponibilidad. Actualmente, el fenofibrato micronizado de 200 mg, comprimidos con cubierta dura de 160 mg y el fenofibrato en nanopartculas de 145 mg con cubierta dura son bioequivalentes, con la ventaja de que con el fenofibrato en nanopartculas no se ve alterada su absorcin por la presencia o no de alimento y puede ser administrado con independencia de las comidas3-5. Propiedades farmacodinmicas Efectos sobre lpidos y apolipoprotenas Tras la administracin oral de fenofibrato, ste es hidrolizado rpidamente por las esterasas en la pared en su metabolito activo, el cido fenofbrico, cuyos efectos hipolipemiantes estn mediados por la activacin del factor nuclear de transcripcin

PPAR (receptor alfa activado de la proli- feracin de los peroxisomas)6,7. Los PPAR son factores nucleares de transcripcin que intervienen en la regulacin de centenares de genes. Hay 3 isoformas de esta familia de receptores: PPAR, PPAR y PPAR. Cuando se activan por un ligando aumentan la transcripcin de diferentes genes, aumentando la produccin de ARN-mensajero y, por tanto, la sntesis proteica. Estos receptores tienen un papel importante en la regulacin del metabolismo lipdico8. El fenofibrato, mediante la activacin del PPAR, estimula la produccin de lipoproteinlipasa (LPL) y apolipoprotena AV (apo AV), y reduce la produccin heptica de la apoprotena CIII (inhibidora de la LPL). De esta manera, el fenofibrato aumenta la liplisis y el aclaramiento plasmtico de las partculas aterognicas ricas en TG (lipoprotenas de muy baja densidad [VLDL] y lipoprotenas de densidad intermedia [IDL]). Por otra parte, el fenofibrato promueve la betaoxidacin de cidos grasos e inhibe su sntesis de novo mediante la reduccin de la actividad de la cido graso sintasa y la acetil-CoA carboxilasa. De esta forma se reduce la disponibilidad de cidos grasos libres para la sntesis de TG. Adems, mediante el descenso de apo B y la modulacin de la sntesis y catabolismo de las VLDL, el fenofibrato aumenta el aclaramiento de las LDL, reduciendo los valores de partcu- las pequeas y densas de las LDL, que suelen estar elevados en los fenotipos de lipoprotenas aterognicas, trastorno comn en los pacientes con dislipemia aterognica9. Asimismo, el fenofibrato ha demostrado reducir la actividad oxidativa sobre las LDL y sobre los cidos grasos de la fosfoli- pasa A2 asociada a lipoprotenas (Lp-PLA2). La activacin del PPAR favorece, adems, el aumento de la sntesis de las apo A-I y A-II, las principales apoprotenas de las partculas HDL, conllevando un incremento del cHDL plasmtico10,11. El tratamiento con fenofibrato incrementa significativamente los valores de pre-1-HDL en pacientes con SM12. Estas pre-1HDL son producidas por los hepatocitos y la mucosa intestinal y se consideran como el primer aceptor del colesterol celular y, por tanto, elementos clave en el transporte reverso del colesterol. Se ha descrito que la activacin del PPAR puede mejorar la funcin de las partculas HDL, incluido tanto el transporte reverso de colesterol como su actividad antiinflamatoria. En resumen, los efectos lipdicos del fenofibrato se expresan mediante su accin sobre el PPAR e incluyen: a) aumento de apo A-I, apo A-II y HDL; b) descenso de apo C- III, apo B, Lp(a), VLDL, IDL y LDL, y c) cambio cualitativo de las LDL, con descenso de las partculas pequeas y densas13,14. Otros efectos Los PPAR tambin modulan otros procesos implicados en la aterognesis, como la respuesta inflamatoria y el equilibrio hemostsico15. Se ha estudiado el efecto del fenofibrato en diferentes poblaciones de pacientes con tendencia a presentar un estado proinflamatorio y procoagulante, como son los pacientes dislipmicos, los pacientes con SM y los pacientes con DM2. En estos pacientes, el fenofibrato ha demostrado efectos beneficiosos sobre diferentes marcadores de inflamacin. Se ha demostrado un descenso de los valores de fibringeno, inhibidor-1 del activador del plasmingeno (PAI-1) y la protena C reactiva (PCR), as como las citocinas interleucina (IL)-6, IL-1, factor de necrosis tumoral- (TNF) y la protena-1

quimioatrayente de los monocitos (MCP-1). Adems, algunos estudios han mostrado una disminucin de las molculas de adhesin endotelial, VCAM-1 e ICAM-1. Algunos trabajos han descrito que el fenofibrato aumenta los valores de adiponectina, mejorando la sensibilidad a la accin de la insulina y mejorando la respuesta vasodilatadora mediada por el flujo en respuesta a la hiperemia (un marcador de respuesta endotelial), en pacientes con SM y en pacientes con hipertrigliceridemia. Tambin incrementa la actividad de la paraoxonasa (PON-1), una enzima antioxidante presente en las partculas HDL16. Adems, el fenofibrato tiene un efecto uricosrico, conduciendo a una reduccin del 25% en los valores plasmticos de cido rico. Por el contrario, se ha constatado un incremento de los valores plasmticos de homocistena con el uso de fenofibrato. En animales, fenofibrato ha demostrado un efecto antiagregante plaquetario, y tambin en humanos en el curso de un estudio clnico. Este efecto antiagregante se ha puesto de manifiesto por una disminucin de la agregacin plaquetaria inducida por ADP, cido araquidnico y adrenalina. Propiedades farmacocinticas Hay diferentes presentaciones farmacuticas de fenofibrato: formulacin con cubierta dura, formulacin micronizada y formulacin en nanopartculas. La forma micronizada de 200 mg, la forma con recubierta dura de 160 mg y la que contiene 145 mg de fenofibrato en nanopartculas son bioequivalentes3-5. Absorcin. La concentracin plasmtica mxima (Cmax) se alcanza entre las 2 y las 4 h tras la administracin oral con fenofibrato en nanopartculas. Tras la toma de otras formulaciones de fenofibrato, como la micronizada, la Cmax tarda 4-6 h en alcanzarse. De cualquier modo, para un mismo individuo, las concentraciones plasmticas permanecen estables en tratamientos continuos, y esta estabilidad se consigue tras unos pocos das de tratamiento. Los cambios ms evidentes en los valores sricos de colesterol se manifiestan normalmente entre 1 y 2 semanas despus del inicio del tratamiento. El efecto teraputico tiene duracin nicamente mientras el paciente tome el medicamento. El efecto ptimo sobre los lpidos plasmticos se obtiene con la concentracin srica aproximada de 5 g/ml. Con concentraciones ms elevadas el efecto hipolipmico slo aumenta ligeramente. Un estudio sobre el efecto de la alimentacin en la absorcin del fenofibrato, llevado a cabo con la nueva formulacin de comprimidos de 145 mg de fenofibrato en nanopartculas en varones y mujeres voluntarios sanos, en ayunas o despus de una comida con alto contenido en grasas, indic que la Cmax y la exposicin total de la formulacin al cido fenofbrico no vari con la alimentacin. Por tanto, el fenofibrato en nanopartculas puede administrarse con independencia de la toma de alimentos. Por el contrario, con las formulaciones anteriores de fenofibrato, si se toma con el estmago vaco se reduce considerablemente su absorcin. Distribucin. El cido fenofbrico est fuertemente asociado a la albmina plasmtica (ms del 99%), por lo que puede desplazar a los antivitamina K de los lugares de fijacin proticos y potenciar su efecto anticoagulante. Metabolismo y excrecin. El fenofibrato es un profrmaco farmacolgicamente inactivo. Despus de la absorcin se hidroliza rpida y completamente a un metabolito farmacolgicamente activo, el cido fenofbrico. No se ha detecta- do fenofibrato

inalterado en el plasma. Su vida media de eliminacin del plasma es aproximadamente de 20 h. El cido fenofbrico se elimina principalmente por la orina. Despus de 1 dosis nica diaria de 300 mg de fenofibrato, entre un 60 y un 93% de la dosis administrada se elimina por la orina durante 6 das en forma de metabolitos. La mayor parte de la sustancia se elimina durante los 2 primeros das. Como la vida media de eliminacin durante el uso permanente es de 21,7 h puede concluirse que no se producir acumulacin de frmaco con una funcin renal normal. En pacientes con insuficiencia renal crnica, la vida media plasmtica del cido fenofbrico se prolonga significativamente y tiene una duracin de entre 54 y 362 h. El cido fenofbrico no se elimina en el curso de la hemodilisis. Tambin se prolonga con la edad avanzada (a 39 h) y en sujetos con funcin heptica reducida. Con colestasis concomitante, la vida media tiene una duracin de 44,7 h y de 54,6 h sin colestasis, respectivamente. Dosis y va de administracin La dosis diaria de una cpsula de 200 mg de fenofibrato micronizado o un comprimido de 160 mg con cubierta dura son bioequivalentes a los 145 mg de fenofibrato en nanopartculas en 1 dosis diaria, con la desventaja de que los prime- ros deben ingerirse junto con alimentos y la formulacin en nanopartculas es independiente de la toma de alimentos. En la insuficiencia renal debe reducirse la dosis. Efectos secundarios, precauciones, contraindicaciones Por lo general son frmacos bien tolerados. Las reacciones adversas farmacolgicas ms frecuentes (incidencia > 1% pero < 10%) son sntomas gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarrea, meteorismo) y aumento de transaminasas. Otros efectos secundarios menos frecuentes (> 0,1 y < 1%) son cefalea, tromboembolia, colelitiasis, pancreatitis, mialgias, miositis3-5. Interacciones farmacolgicas. El fenofibrato potencia el efecto de los anticoagulantes orales. Se recomienda reducir en un tercio la dosis de los anticoagulantes al iniciar el tratamiento con fenofibrato e ir ajustando la dosis. No se recomienda la administracin concomitante de fenofibrato con anticoagulante. En pacientes con afectacin renal se recomienda determinar la creatinina de forma peridica e interrumpir la medicacin cuando supere el 50% del valor de la normalidad, especialmente en pacientes con mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal, como ancianos y diabticos. El fenofibrato est contraindicado en situaciones de insuficiencia renal con creatinina plasmtica > 2,5 mg/dl17. Con el tratamiento de fenofibrato se han observado de forma aislada aumentos de transaminasas. Estos aumentos suelen ser transitorios, leves y asintomticos. Se recomienda un control de las transaminasas cada 3 meses; durante el primer ao de tratamiento, ste debe ser suspendido cuando el valor de transaminasas supere el triple del valor considerado normal. El fenofibrato est contraindicado en enfermedad heptica crnica y en pancreatitis aguda o crnica, excepto si sta es por hipertrigliceridemia grave no controlada. Los pacientes tratados con fenofibrato deben ser instruidos para que refieran la presencia de sntomas de miositis o miopata (dolor

muscular inexplicado, mialgias o debilidad), especialmente pacientes diabticos, con afectacin renal o hipotiroidismo. En estos pacientes se deben evaluar los valores de creatincinasa en suero; si estn elevados o est presente la clnica muscular, el tratamiento debe ser suspendido. El riesgo de toxicidad muscular grave aumenta cuando el fenofibrato se utiliza en asociacin con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, aunque con mucha menor frecuencia que con otros fibratos como el gemfibrocilo. Eficacia teraputica Durante los ensayos clnicos llevados a cabo con fenofibrato, el valor de CT disminuy entre el 20 y el 25%, y el de los TG entre un 40 y un 55%. El valor de cHDL suele aumentar entre un 10 y un 50%18,19, dependiendo del fenotipo lipdico y su concentracin basal; el mayor incremento de estas partculas se observa cuando inicialmente son < 40 mg/dl20. En los pacientes hipercolesterolmicos, el tratamiento con fenofibrato puede disminuir los valores de cLDL entre un 10 y un 30%. La influencia sobre estas partculas es variable y est relacionada con los valores iniciales de cLDL y de TG. El efecto global sobre el colesterol da como resultado una disminucin de los cocientes CT/cHDL, cLDL/cHDL, o apo B/apo A-I, todos ellos indicadores del riesgo atergeno13,14. Aunque en algunos casos se ha descrito aumento de la sensibilidad a la insulina, en estudios clnicos no se ha aso- ciado con mejora de la hemoglobina glucosilada frente a placebo21. Bibliografa 1. National Cholesterol Education Program Expert Panel. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation. 2002;106:3143-421. 2. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011;32:1769-818. 3. Laboratorios Abbot. Secalip 145 mg. Disponible en: http:// www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaW ordPdf&codigo=66861&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=f icha.pdf 4. Laboratorios Abbot. Secalip supra 160 mg. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=ver FichaWordPdf&codigo=63533&formato=pdf&formulario=FICHA S&file=ficha.pdf 5. Laboratorios Abbot. Secalip 200 mg. Disponible en: http:// www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaW ordPdf&codigo=60176&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=f icha.pdf6. Schoonjans K, Martin G, Staels B, Auwerx J. Peroxisome proliferator-activated receptors, orphans with ligands and functions. Curr Opin Lipidol. 1997;8:159-66. 7. Fruchart J-C, Duriez P. Mode of action of fibrates in the regulation of triglyceride and HDL-cholesterol metabolism. Drugs Today. 2006;42:39-64. 8. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J. Role of the peroxisome proliferator-activated

receptor (PPAR) in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression. J Lipid Res. 1996;37:907-25. 9. Gurin M, Bruckert E, Dolphin PJ, Turpin G, Chapman MJ. Fenofibrate reduces plasma cholesteryl ester transfer from HDL to VLDL and normalizes the atherogenic, dense LDL profile in combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:763-72. 10. Berthou L, Duverger N, Emmanuel F, Langout S, Auwerx J, Guillouzo A, et al. Opposite regulation of human versus mouse apolipoprotein A-I by fibrates in human apolipoprotein A-I transgenic mice. J Clin Invest. 1996;97:2408-16. 11. Vu-Dac N, Schoonjans K, Kosykh V, Dallongeville J, Fruchart JC, Staels B, et al. Fibrates increase human apolipoprotein A-II expression through activation of the peroxisome proliferator- activated receptor. J Clin Invest. 1995;96:741-50. 12. Filippatos TD, Liberopoulos EN, Kostapanos M, Gazi IF, Papavasiliou EC, Kiortsis DN, et al. The effects of orlistat and fenofibrate, alone or in combination, on high-density lipoprotein subfractions and pre-beta1-HDL levels in obese patients with metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab. 2008;10:476-83. 13. McKeage K, Keating GM. Fenofibrate: a review of its use in dyslipidaemia. Drugs. 2011;71:1917-46. 14. Keating GM. Fenofibrate: a review of its lipid-modifying effects in dyslipidaemia and its vascular effects in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiovasc Drugs. 2011;11:227-47. 15. Zambon A, Gervois P, Pauletto P, Fruchart JC, Staels B. Modulation of hepatic inflammation risk markers of cardiovascular diseases by PPAR-a activators: clinical and experimental evidence. Arterioscler Throm Vasc Biol. 2006;26:977-86. 16. Yesilbursa D, Serdar A, Saltan Y, Serdar Z, Heper Y, Guclu S, et al. The effect of fenofibrate on serum paraoxonase activity and inflammatory markers in patients with combined hyperlipidemia. Kardiol Pol. 2005;62:526-30. 17. Carmena R, Ascaso JF. Tratamiento integral de la dislipemia diabtica: beneficios y nuevas alternativas teraputicas. Med Clin (Barc). 2010;134:406-11. 18. Milionis HJ, Elisaf MS, Mikhailidis DP. Treatment of dyslipidaemias in patients with established vascular disease: a revival of the fibrates. Curr Med Res Opin. 2000;16:21-32. 19. Filipapatos T, Milonis HJ. Treatment of hyperlipidaemia with fenofibrate and related fibrates. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17:1599-614. 20. Pennacchio LA, Oliver M, Hubacek JA, Cohen JC, Cox DR, Fruchart JC, et al. An apolioprotein influencing tryglycerides in human and mice revealed by comparative sequencing. Science. 2001;294:169-73. 21. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9,795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;

CLASIFICACIN DE LAS HIPERTRIGLICERIDEMIAS

Como sucede con la mayora de las enfermedades, la elevacin patolgica de las concentraciones de triglicridos resulta del efecto, en diferente grado, de las caractersticas genticas del individuo y de numerosos factores denominados ambientales, entre los que destacan la dieta, el estilo de vida y la exposicin a txicos o frmacos. La presencia de una hipertrigliceridemia tambin puede ser consecuencia de una alteracin metablica debida a otra enfermedad; de tal manera que el trastorno lipdico es una manifestacin ms del espectro sindrmico de la misma1. Cuando el exceso de triglicridos se origina por una alteracin directa en el metabolismo lipdico relacionada con los genes y protenas que lo regulan se conoce como hipertrigliceridemia primaria2. Sin embargo, es ms frecuente que se deba a causas ambientales o a otra enfermedad previa, y producir as las hipertrigliceridemias secundarias. La importancia del adecuado reconocimiento de estas ltimas, que sern tratadas en el prximo captulo, es obvia, ya que para su correccin es prioritario el tratamiento de la causa3-5. En la prctica el hallazgo una hipertrigliceridemia puede ser la nica alteracin del perfil lipdico (hipertrigliceridemia aislada) o estar asociada a una elevacin tambin de las concentraciones de colesterol (hiperlipidemia mixta). Ambas alteraciones lipdicas pueden compartir la misma etiologa o, por el contrario, ser fenmenos independientes. En este segundo caso, es frecuente que la hipercolesterolemia tenga un origen gentico, por ejemplo una hipercolesterolemia polignica, y la hipertrigliceridemia sea de origen secundario (hiperlipidemia multifactorial). Sin embargo, tambin es posible que la elevacin de triglicridos y colesterol tengan un origen comn, como sucede en la hiperlipidemia familiar combinada o, con una incidencia mucho menor, en la disbetalipoproteinemia (tabla 1). Finalmente, en un mismo paciente tambin puede coincidir una hipertrigliceridemia primaria con otras causas secundarias, lo que da lugar a un incremento de la concentracin de estos lpidos.

La elevacin de triglicridos ms habitual se produce a expensas de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) (fenotipo IV de Fredrickson); aunque, cuando la concentracin de stos es muy alta, suele existir una combinacin de un exceso de VLDL y quilomicrones (fenotipo V) o la presencia aislada de estos ltimos (fenotipo I). En la hiperlipidemia mixta (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia asociadas) suele encontrarse una combinacin de lipoprotenas de baja densidad LDL y VLDL (fenotipo IIb). La expresin de cada uno de estos fenotipos puede deberse tanto a hipertrigliceridemias primarias como secundarias; por lo tanto, su designacin tiene nicamente un valor descriptivo o clasificatorio y no constituye una categora diagnstica en s misma1. De hecho, un mismo trastorno puede variar en su expresin fenotpica a lo largo del tiempo en el mismo individuo, de forma espontnea o por el efecto de tratamientos dietticos o farmacolgicos. Tambin puede ser diferente la expresin en distintos miembros de una familia afectados por el mismo trastorno gentico. El ejemplo clsico de esta variabilidad es la hiperlipidemia familiar combinada. En los captulos anteriores ya se ha tratado extensamente la relacin epidemiolgica y etiopatognica de la hipertrigliceridemia con el desarrollo de arteriosclerosis. En el caso de las hipertrigliceridemias primarias, el incremento del riesgo cardiovascular difiere notablemente entre los diferentes trastornos6 (tabla 2).

SNDROME DE QUILOMICRONEMIA Independientemente de las posibles consecuencias cardiovasculares a largo plazo de la hipertrigliceridemia, la trascendencia clnica inmediata que puede tener una elevacin importante de triglicridos se relaciona con la posibilidad de que se produzca una acumulacin mantenida de quilomicrones circulantes7. Tanto los quilomicrones como las partculas de VLDL son aclarados mediante una hidrlisis por la misma enzima, la lipoprotena lipasa. Por ello, en una situacin de hipertrigliceridemia por aumento de la produccin de VLDL se puede llegar a una saturacin de la misma, con la correspondiente acumulacin de quilomicrones. En condiciones normales, stos no se encuentran circulantes ms all de unas 8 h despus de la ingesta. La sangre recin extrada tiene un aspecto caracterstico en salsa de tomate y cuando se centrifuga el suero presenta una apariencia lechosa.

Si se deja ste reposar durante 12 h a 4 C, se forma en la parte alta del tubo una capa sobrenadante de aspecto cremoso, que se debe a la flotacin de los quilomicrones, y el resto del suero estar turbio o claro, segn exista o no un aumento asociado de VLDL. La presencia continuada de quilomicrones circulantes puede originar la aparicin de numerosos xantomas cutneos de pequeo tamao, denominados xantomas eruptivos, y en el fondo de ojo los vasos retinianos adquieren un aspecto rosado blanquecino caracterstico (lipidemia retinal). En el pncreas, debido al enlentecimiento de la microcirculacin y al contacto prolongado de los quilomicrones con la lipasa pancretica, se generan cantidades importantes de cidos grasos no esterificados con un potente efecto inflamatorio. Todo ello da lugar a la llamada pancreatitis lipmica, cuyo diagnstico puede estar dificultado por la interferencia de los lpidos con el mtodo analtico de determinacin de la amilasa8-11. De manera excepcional, esta situacin puede deberse exclusivamente a un trastorno gentico, dentro de los llamados sndromes de hiperquilomicronemia familiar12, que sern revisados ms adelante. Sin embargo, es ms frecuente que se produzca por la presencia de una causa hereditaria de hipertrigliceridemia moderada, que se agrava de forma secundaria por otra enfermedad o factor ambiental capaz de alterar el metabolismo de los triglicridos4. GENTICA DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA La cantidad de triglicridos en plasma depende de una interaccin entre factores genticos y ambientales. A su vez, los determinantes genticos constituyen una red de gran complejidad, constituida por un nmero elevado de genes, en general de baja penetrancia, y con una elevada heterogeneidad en sus posibles polimorfismos y mutaciones, que tambin interaccionan entre s13,14. De tal manera, la heredabilidad de la concentracin de triglicridos en la poblacin humana, es decir, el componente de variabilidad explicado por factores exclusivamente genticos, se ha estimado en torno al 40%15,16. Hiperlipidemia familiar combinada (MIM 144250) Es un trastorno que puede presentar una expresin fenotpica variable en diferentes miembros de una familia o en el mismo individuo a lo largo del tiempo. As, aunque lo ms frecuente es que curse con una hiperlipidemia mixta por elevacin de colesterol unido a las lipoprotenas de baja densidad (cLDL) y triglicridos transportados por VLDL, tambin puede presentarse como una hipertrigliceridemia o una hipercolesterolemia aisladas. Su prevalencia en la poblacin general se sita en torno al 1% y con- lleva un riesgo elevado de complicaciones arteriosclerticas. De hecho, se considera la causa metablica hereditaria ms frecuente de aterosclerosis prematura. Su patrn de agregacin familiar parece sugerir una herencia autosmica dominante; sin embargo, su origen gentico parece complejo y heterogneo y se ha llegado a cuestionar que se trate de una entidad nosolgica nica19-22. Por otra

parte, en ocasiones se presenta como una asociacin o solapamiento con la dislipidemia propia de los sndromes de resistencia a la insulina y metablico23. En su patogenia parece fundamental un aumento de la concentracin plasmtica de cidos grasos (AG) libre, que no pueden ser incorporados a los adipocitos. stos favorecen un incremento de la sntesis heptica de apo B y VLDL. Esta VLDL suele ser de pequeo tamao.A la vez, est disminuida la liplisis inducida por la lipasa sensible a hormonas, lo que conlleva un aclaramiento defectuoso de los triglicridos plasmticos y su acumulacin. La apo B tambin est elevada en plasma con predominio de las partculas pequeas y densas. El colesterol unido a las lipoprotenas de alta densidad (cHDL) suele estar disminuido. En todo caso, las variaciones en el metabolismo de las VLDL, ya sean relacionadas con otros polimorfismos genticos o con factores exgenos, parecen ser la explicacin de los diferentes fenotipos de esta enfermedad. La hipertrigliceridemia es ms frecuente en individuos con ambos progenitores afectados por la enfermedad. Las alteraciones lipdicas no suelen estar presentes en la infancia, excepto cuando existe una obesidad asociada. Comienzan a aparecer a partir de la segunda dcada de la vida, habitualmente en forma de hipertrigliceridemia, y es excepcional el hallazgo de xantomas u otros estigmas fsicos de hiperlipidemia. Por el contrario, los pacientes tienden a desarrollar una ateromatosis prematura, especialmente en territorio coronario. Para su diagnstico no existe un marcador bioqumico o gentico especfico. Por ello, resulta imprescindible la recogida de los antecedentes familiares y la observacin en ellos del patrn dominante con fenotipo variable24. Sin embargo, con independencia del fenotipo expresado, e incluso en situacin de normolipidemia, la elevacin de la concentracin plasmtica de apo B suele ser constante y precoz y se ha considerado un buen marcador de la hiperlipidemia familiar combinada. De hecho, se ha propuesto un nomograma, que considera el valor absoluto de apo B y los percentiles de las concentraciones plasmticas de colesterol y triglicridos, como un instrumento para facilitar su diagnstico25. Hipertrigliceridemia con dislipidemia aterognica (MIM 108725) Tambin se conoce como la trada lipdica, por consistir su fenotipo en la combinacin de hipertrigliceridemia, cHDL bajo y part- culas de LDL pequeas y densas26. Estas ltimas no suelen ser detectadas por los mtodos rutinarios de laboratorio, por lo cual el diagnstico clnico del cuadro se basa en el reconocimiento de las primeras 2 caractersticas. Es un trastorno con gentica compleja y probablemente multifactorial, ya que con frecuencia se solapa con la dislipidemia tpica de los estados de resistencia insulnica, como la obesidad central, la diabetes, el sndrome metablico o el ovario poliqustico (vase cap. 4). Por lo tanto, parecen estar implicados numerosos genes que interaccionan entre s y con factores ambientales dietticos y del estilo de vida. Un elemento esencial de su fisiopatologa es el intercambio de triglicridos por steres de colesterol entre diferentes lipoprotenas, a travs de la protena transportadora de steres de colesterol (CETP, por sus iniciales en ingls). De tal forma que si existe un exceso de triglicridos transportados por las VLDL, stos son cedidos tanto a las HDL como a las LDL a cambio de colesterol esterificado. La accin posterior de la lipasa heptica sobre estas 2 ltimas hidrolizar su carga incrementada de triglicridos. El resultado final es un

descenso del colesterol transportado por HDL y unas partculas de LDL anormalmente pequeas y ms densas. Este perfil lipdico favorece el rpido desarrollo de las placas de ateroma y las complicaciones clnicas de la ateromatosis. Su impacto en el riesgo se correlaciona estrechamente con el colesterol no HDL, que puede ser calculado con facilidad. Disbetalipoproteinemia (MIM 107741) Este trmino designa la presencia anormal de partculas de -VLDL circulantes. stas hacen referencia a los residuos de quilomicrones y VLDL (IDL), cuya movilidad electrofortica se pro- duce en la banda (propia de las LDL) en lugar de la pre (caracterstica de las VLDL normales). Es lo que se denomina ancha o flotante. En principio puede ser nicamente una alteracin cualitativa. Sin embargo, cuando su cantidad es muy elevada da lugar al fenotipo llamado hiperlipoproteinemia tipo III, que se caracteriza por un aumento de las concentraciones plasmticas de triglicridos y colesterol (entre 300 y 1.000 mg/dl). En ayunas las concentraciones de triglicridos igualan o superan ligeramente a las de colesterol. En su patogenia es clave el papel de la apo E, una protena de 299 aminocidos que constituye el elemento de reconocimiento de dichas partculas residuales por sus receptores hepticos27. El gen que codifica para la misma tiene su locus en el cromosoma 19 y es polimrfico. Las 3 variantes principales constituyen los alelos E3, E4 y E2 (por orden de frecuencia), que se diferencian entre s por los aminocidos de 2 posiciones de la protena (cistena o arginina en las posiciones 112 y 158). Las combinaciones de estos 3 alelos dan lugar a los 6 genotipos habituales o comunes. Los individuos que son homocigotos E2/E2 tienen mayor dificul- tad para aclarar estas partculas residuales por el hgado y, por lo tanto, se puede producir su acumulacin y elevacin en plasma. Sin embargo, mientras que este genotipo tiene una frecuencia en la poblacin del 1%, slo desarrollan la enfermedad 1-2/10.000, es decir, 1 de cada 50-100 homocigotos. La razn para que se exprese la enfermedad es la coincidencia de otras alteraciones genticas del metabolismo lipdico u otro tipo de enfermedad (obesidad, diabetes, hipotiroidismo) o factores ambientales (con- sumo de alcohol o ciertos frmacos, deprivacin estrognica). En estas circunstancias se reducira la actividad de los receptores hepticos o se saturaran, al estar incrementada la sntesis de VLDL y colesterol por el propio hgado. Con los factores condicionantes descritos, la disbetalipoproteinemia asociada al genotipo E2/E2 se comporta como una enfermedad hereditaria de tipo recesivo y manifestacin en la vida adulta, con claro predominio en varones hasta la edad de la menopausia femenina28. Existen otras variantes menos comunes de la apo E, que pueden originar casos raros de disbetalipoproteinemia con patrn de herencia dominante y posible presentacin infantil. En ellos, la hiperlipoproteinemia tipo III puede aparecer en heterocigotos y sin necesitar la presencia de ningn otro factor condicionante.

Cuando la enfermedad se manifiesta, adems de la hiperlipidemia mixta mencionada, cursa con otras dos caractersticas dependientes de la captacin masiva de -VLDL por parte de los macrfagos y su posterior transformacin en clulas espumosas. En primer lugar, la abundancia de xantomas, tanto tuberosos localizados sobre tendones, como planos; entre estos ltimos, son muy caractersticos y se han considerado patognomnicos los xantomas estriados de color anaranjado en los pliegues pal- mares e interdigitales. En segundo, el desarrollo de una aterosclerosis acelerada y difusa, que afecta a todos los lechos arteriales (artico, coronario, carotdeo y perifrico en miembros inferiores). As, pueden aparecer complicaciones clnicas debidas a la isquemia en cualquier localizacin. La sospecha clnica de disbetalipoproteinemia debe surgir ante un perfil lipdico y cuadro clnico comentados y su confirmacin diagnstica se basa o bien en la demostracin de un genotipo E2/E2 (en el contexto clnico adecuado) o en una ultracentrifugacin de las lipoprotenas plasmticas, que demuestre la acumulacin de IDL y/o un cociente entre el colesterol ligado a VLDL dividido por los triglicridos totales superior a 0,3. Otros procesos muy raros, como el dficit de lipasa heptica (MIM 151670) o de los receptores para partculas residuales, tambin cursan con un cuadro clnico y analtico tpico de disbetalipoproteinemia. Hipertrigliceridemia familiar (MIM 145750) Es la forma ms frecuente de hipertrigliceridemia primaria aislada. Su prevalencia en la poblacin general se ha estimado en torno al 0,5-1%. Aunque su gentica es asimismo compleja y no se ha identificado un defecto molecular especfico, su forma de herencia adopta tambin un patrn autosmico dominante con penetrancia muy variable. La expresin fenotpica habitual es una elevacin moderada de triglicridos (200-750 mg/dl) ligados a VLDL (fenotipo IV), aunque cuando se asocia otro factor ambiental (ingesta excesiva de grasa o alcohol, toma de frmacos, obesidad o diabetes) se producen concentraciones de triglicridos mucho mayores (superiores a 1.000 mg/dl), con presencia asocia- da de quilomicrones (fenotipo V). La alteracin del perfil lipdico no suele manifestarse hasta la segunda dcada de la vida1. En su patogenia parecen coexistir, en diferente grado, un aumento de la produccin heptica de VLDL y un dficit de su catabolismo. El exceso de produccin de VLDL se debe fundamentalmente al aumento del contenido de triglicridos por cada partcula, mantenindose relativamente estable su nmero. Por este motivo, no existe una elevacin concomitante de apo B-100 y el tamao de las VLDL es grande. En esta hiperproduccin de VLDL y triglicridos parece influir tambin cierta resistencia a la insulina. Debido a su tamao, estas VLDL no parecen ser un sustrato ptimo para la LPL, lo que puede explicar que su hidrlisis sea ms lenta. Con frecuencia se encuentra un descenso simultneo de cHDL. La mayora de los individuos afectados no presentan ninguna sintomatologa aparente, por lo que slo es detectable la enfermedad en la analtica. En los casos en que se asocian causas secundarias, si se produjera una elevacin muy marcada de triglicridos, podran aparecer las manifestaciones del sndrome de quilomicronemia. Sin embargo, esto parece ser bastante infrecuente. Su relacin epidemiolgica con la ateromatosis prematura ha sido objeto de gran controversia, debido a que su asociacin con concentraciones bajas de cHDL y

con otros trastornos, que son conocidos factores de riesgo, puede haber actuado como factor de confusin. El diagnstico de este cuadro se basa en el hallazgo de la alteracin analtica caracterstica, en la exclusin y/o persistencia de la hipertrigliceridemia tras la correccin de las causas de hipertrigliceridemia secundaria y en la presencia en la familia de otros adultos con hipertrigliceridemia aislada, que sugieran un patrn de herencia autosmica dominante. Podran plantearse dudas para el diagnstico diferencial con la hiperlipidemia familiar combinada, ya que tambin puede expresarse como una hipertrigliceridemia aislada; sin embargo, la existencia de un fenotipo variable en la familia y una concentracin aumentada de apo B (habitualmente > 130 mg/dl) indicaran una mayor probabilidad de que se trate de una hiperlipidemia familiar combinada. Sndromes de hiperquilomicronemia familiar Hasta muy recientemente, incluan slo 3 trastornos hereditarios bien conocidos: dficit familiar de lipoprotena lipasa, dficit familiar de apo C-II y el inhibidor familiar de lipoprotena lipasa12. En los ltimos aos se ha aadido el dficit familiar de apo A-V. Dficit familiar de lipoprotena lipasa (MIM 238600) Es un trastorno muy poco frecuente, con una prevalencia inferior a un caso por cada milln de individuos. Se debe a la presencia de mutaciones en el gen de la LPL, cuyo locus se sita en el cromosoma 829. Se han descrito ms de 60 mutaciones distintas y la herencia es autosmica recesiva, por lo que la enfermedad slo la presentan los homocigotos para la misma mutacin y, en algunos casos, los heterocigotos compuestos. La frecuencia de heterocigotos en la poblacin general es aproximadamente 1/500. Se ha descrito que algunos heterocigotos, cuando se exponen a causas de hipertrigliceridemia secundaria, podran presentar un per- fil lipdico similar al de la hiperlipidemia familiar combinada. Las mutaciones del gen de la LPL daran lugar a protenas truncadas o de estructura anmala con un dficit de su actividad30. La actividad de la enzima en el suero se puede medir en situacin basal y tras la inyeccin de heparina. De esta manera, el dficit de actividad lipoltica puede clasificarse en 3 clases: clase I (ausencia de actividad antes y despus de heparina); clase II (ausencia de actividad basal, con actividad tras la administracin de heparina), y clase III (presencia de actividad reducida basal en diferente grado, sin incremento tras heparina). En los individuos afectados la enfermedad se presenta en la infancia, prcticamente desde el nacimiento. En los nios y adolescentes se produce una elevacin muy importante de los triglicridos plasmticos (generalmente entre 1.500 y 10.000 mg/dl) en forma de quilomicrones (fenotipo I). A esta edad la concentracin de VLDL suele ser normal, probablemente por un bloqueo de la sntesis heptica, que puede estar mediado por la insulina. Al llegar a la edad adulta, este mecanismo de control se pierde y la produccin de VLDL transforma el fenotipo en V (combinacin de quilomicrones y VLDL). Desde la lactancia pueden aparecer crisis repetidas de dolor abdominal, sobre todo tras la ingesta.

La complicacin ms grave y que condiciona la morbimortalidad es el desarrollo de episodios recurrentes de pancreatitis aguda31. Como en otros sndromes de hiperquilomicronemia, pueden encontrarse en la exploracin fsica los xantomas eruptivos caractersticos, que predominan en nalgas y extremidades, una hepatosplenomegalia y, en el fondo de ojo, la lipidemia retinal. En la biopsia de mdula sea hay presencia abundante de clulas espumosas. Es ms rara la existencia de una neuropata perifrica. Salvo alguna descripcin aislada32, en esta enfermedad no parece acelerarse el desarrollo de la aterosclerosis. El diagnstico se establece con la medicin de la actividad lipoltica del suero, basal y tras la administracin de heparina, y las pruebas moleculares para la identificacin de las mutaciones en el gen de LPL. Dficit familiar de apo C-II (MIM 207750) Es tambin una enfermedad hereditaria muy infrecuente (menos de un caso por milln de individuos), de transmisin autosmica recesiva, debida a mutaciones en el gen de la apo C-II, la cual es un activador fisiolgico de la LPL33. Se han descrito unas 15 mutaciones que conllevan un fallo en la traduccin de la apo C-II y un dficit funcional secundario de LPL. Se debe sospechar si los triglicridos descienden tras la transfusin de plasma normal (que contiene apo C-II) o si se demuestra su ausencia por electroforesis. Las pruebas moleculares confirmarn la presencia de la mutacin. La expresin clnica y su manejo son idnticos al dficit familiar de LPL. Inhibidor familiar de la lipoprotena lipasa (MIM 118830) Existen pocos casos descritos, aunque su patrn hereditario parece autosmico dominante34. Se debe a la presencia de un inhibidor circulante de la LPL y suele asociarse a enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistmico, hipotiroidismo, trombocitopenia y anemia hemoltica autoinmune. Se caracteriza por la ausencia de actividad lipoltica plasmtica postheparina con valores normales de LPL en el tejido adiposo. Por otra parte, el suero del paciente es capaz de anular la actividad lipoltica de un suero normal. Por lo dems, es indistinguible de las anteriores. Dficit familiar de apo A-V (MIM 606638) Recientemente se ha descrito algn caso de hipertrigliceridemia grave y sndrome de hiperquilomicronemia en nios homocigotos para mutaciones en el gen de apo A-V35. Los estudios funcionales indican que esta protena tambin acta como un activador de la liplisis, que estara reducida en dichos pacientes36,37.

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