La Protena C reactiva fue descubierta originalmente por Tillett y Francis en 1930 como una substancia en el suero de pacientes con

inflamacin aguda que reaccionaban con el polisacrido C del neumococo. Inicialmente se pensaba que la Protena C reactiva poda ser una secrecin patgena ya que se daba en cantidad elevada en gente con muchas enfermedades entre las que se incluan carcinomas. El descubrimiento de la sntesis heptica y secrecin de Protena C reactiva cerr ese debate. Se cree que la Protena C reactiva est relacionada con la fosfocolina, iniciando el reconocimiento y la fagocitosis de las clulas daadas. El gen PCR se encuentra en el primer cromosoma (1q21-q23). La Protena C reactiva es una protena de 224 residuos con una masa molar del monmero de 25.106 Da. La protena tiene forma de un disco pentamrico anular. A las protenas con este tipo de configuracin que se conoce
como pentraxinas. La PCR es un poco diferente, ya que tiene 10 subunidades que forman dos discos pentamricos, con una masa molecular de 251.060 Da. La Protena C reactiva (PCR CRP por sus siglas en ingls) es una protena plasmtica, que aumenta sus niveles en repuesta a la inflamacin (protena de fase aguda). La funcin de esta protena es la unin a la fosfocolina expresada en la superficie de las clulas moribundas o muertas, y a algunos tipos de bacterias, con el fin de activar el sistema del complemento, por la va del complejo C1Q. Se encuentra en la sangre como respuesta a una inflamacin, por ello se dice que la Protena C reactiva es una protena de fase aguda. La Protena C reactiva se produce en el intestino y por las clulas de adiposas o adipocitos. Es sintetizada por el hgado en respuesta a factores liberadores y por los adipocitos. Es miembro de la familia de las pentraxinas. No debe ser confundida con el pptido C ni con la Protena C. Funcin La PCR es miembro de la clase de reactivos de fase aguda y su nivel aumenta dramticamente durante los procesos inflamatorios que ocurren en el cuerpo. Este incremento se debe a un aumento en la concentracin plasmtica de IL-6, que es producida por macrfagos, clulas endoteliales y linfocitos T, como tambin lo hacen los adipocitos. La PCR se liga a la fosfocolina de los microorganismos. Se piensa que colabora con el complemento ligndose a clulas extraas y daadas, y que realce la

fagocitosis hecha por macrfagos, quienes expresan un receptor para PCR. Tambin se cree que desempea un papel importante en la inmunidad innata, como un sistema de defensa temprano contra infecciones. La PCR aumenta hasta 50.000 veces en estados inflamatorios agudos. Se eleva sobre su nivel normal dentro de las 6 horas siguientes y alcanza el pico mximo en 48 horas. Su vida media es constante, y por ello la principal forma de medir sus niveles, es mediante la determinacin de la tasa de produccin (y por lo tanto la gravedad de la causa precipitante). El amiloide A srico es un marcador de fase aguda relacionado, que se eleva rpidamente en circunstancias similares. Adems se ha demostrado que sus niveles se incrementan en los episodios agudos coronarios (sndromes coronarios agudos), significando un mal pronstico tanto a corto como a largo plazo. La Protena C reactiva es un miembro de la clase de reactantes de fase aguda, lo que quiere decir que durante los procesos inflamatorios que ocurren en el cuerpo, aumentan los niveles de Protena C reactiva de manera espectacular. Este incremento es debido a un aumento de IL-6 en la concentracin de plasma, que es producido predominantemente por macrfagos y tambin por adipocitos. La Protena C reactiva est asociada a la fosfocolina en microbios. Se piensa que es para asistir en la unin complementaria para clulas daada y extraas y mejora la fagocitosis por los macrfagos. Tambin se cree que juega otro papel importante en la inmunidad innata como un primer sistema de defensa contra las infecciones.

Los niveles normales de Protena C reactiva se incrementan en 6 horas y llegan al mximo en 48 horas. Su vida media es constante y por lo tanto, su nivel est determinado principalmente por la tasa de produccin (y, por tanto, la gravedad de la causa). El suero amiloide A es un indicador de fase aguda relacionado que responde ms rpidamente en circunstancias similares. Uso diagnstico La PCR se usa como marcador de inflamacin. Aparte de un fallo heptico, se conocen pocos factores que intervengan con la produccin de PCR. La medicin de los valores de la PCR puede servir para determinar el progreso de una enfermedad o la efectividad del tratamiento. Para su anlisis se requiere de suero o plasma heparinizado. Hay varios mtodos analticos para determinar la PCR, como por ejemplo el ELISA, la inmunoturbidmetra, la inmunodifusin rpida, y la aglutinacin visual. Un test de PCR de alta sensibilidad, mide niveles bajos de PCR mediante el uso de nefelometra laser. La prueba arroja resultados en 25 minutos, con una sensibilidad menor a 0.04 mg/L. La concentracin srica normal en adultos sanos, usualmente es inferior a 10 mg/L, aumentando ligeramente en la vejez. En mujeres embarazadas al final de la gestacin y en inflamacin leve e infecciones virales, oscila entre 1040 mg/L. En proceso inflamatorios activos e infeccin bacteriana, entre 40200 mg/L y en infecciones bacterianas
severas y quemaduras >200 mg/L. La Protena C reactiva es usada principalmente como indicio de inflamacin. Adems de un fallo heptico, hay pocos factores que modifiquen los niveles de produccin de Protena C reactiva. Medir y cuantificar el nivel de Protena C reactiva puede ser til para determinar la efectividad e un tratamiento o conocer lo avanzada que est una enfermedad. La sangre, normalmente se recoge en un tubo separador de suero y se analiza en un laboratorio mdico o en un centro de pruebas. Para conocer los niveles de Protena C reactiva, existen varios anlisis como ELISA, la inmunodifusin rpida, el inmunoturbidmetro y la aglutinacin visual. Las infecciones vricas, suelen producir valores ms bajos de Protena C reactiva que las infecciones bacterianas. Valores normales de Protena C reactiva en los anlisis de sangre son los menores de 5 o 6 mg. de Protena C reactiva por litro de sangre. Diagnstico en cardiologa Se piensa que el dao arterial es el resultado de inductores qumicos. La PCR es un marcador general para la inflamacin y la infeccin, por ello, puede ser usada para determinar el riesgo de estar padeciendo un infarto agudo de miocardio. Debido a que una PCR elevada puede ser causada por muchas causas, no es una prueba especfica. El hallazgo de una cifra superior a 2.4 mg/l duplica el riesgo de sufrir un evento coronario que con un nivel inferior a 1 mg/l; por tanto; a pesar de no ser

especfica, puede orientar el diagnstico y establecer el riesgo.

La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) es una tcnica de biologa molecular que permite la rpida replicacin del ADN. Con la PCR, cantidades mnimas de material gentico pueden ser amplificadas millones de veces en pocas horas permitiendo la deteccin rpida y fiable de los marcadores genticos de enfermedades infecciosas, cncer y desrdenes genticos. El uso de la tecnologa de la reaccin en cadena de la polimerasa ha aumentado mucho la capacidad de los cientficos para estudiar el material gentico. Desde su invencin por cientficos de Cetus Corporation en 1983, la PCR ha cambiado la forma en la que se lleva a cabo la investigacin y diagnstico mdico. La capacidad de producir rpidamente grandes cantidades de material gentico ha permitido avances cientficos significativos, incluyendo huella dactilar del ADN y la secuenciacin el genoma humano. Adems, la tecnologa PCR ha influido mucho en los campos del diagnostico de la enfermedad y manejo del paciente, particularmente en las reas de SIDA y hepatitis C. Cronologa de la tecnologa PCR Los cientficos de la Divisin de Roche Diagnostics reconocen de inmediato la importancia de la tecnologa PCR y la necesidad de disponer de un enzima termoestable. Desde ese momento, Roche se ha esforzado por perfeccionar la reaccin de replicacin. El xito de Roche hoy es evidente, ofrecemos preparaciones enzimticas innovadoras y optimizadas, kits de calidad y fiabilidad que permiten una realizacin ptima.

Cules son los pasos en PCR?

La PCR est diseada segn el principio natural de replicacin del ADN. Es un proceso de tres pasos, designado como un ciclo, que se repite un nmero especfico de veces. Un ciclo de PCR consiste en los siguientes pasos: 1. Desnaturalizacin 2. Alineacin 3. Extensin Este proceso tiene lugar en un termociclador, un instrumento que automticamente controla y alterna las temperaturas durante perodos programados de tiempo para el nmero apropiado de ciclos de PCR (generalmente entre 30 y 40 ciclos).

Paso 1 PCR: Desnaturalizacin por calor.

El calor (generalmente > 90C) separa la doble hebra de ADN en dos filamentos, esto se conoce como desnaturalizacin". Puesto que los enlaces del hidrgeno que unen las bases de uno a otro son dbiles, se rompen a altas temperaturas, mientras que los enlaces entre fosfatos y desoxirribosa, que son enlaces covalentes ms fuertes, permanecen intactos.

Ciclo PCR - Paso 1: Desnaturalizacin por calor

Paso 2 PCR: Alineacin unin de la sonda a la secuencia diana.

El objetivo no es replicar la hebra entera de ADN sino replicar la secuencia diana de aproximadamente 100-600 pares de bases que es nica en el organismo. Los iniciadores marcan el final de la secuencia diana: stos son sintticos y cortos, creados a partir de una hebra nica de ADN y que normalmente constan de 20-30 bases, con una marca de biotina 5 al final para ayudar a la deteccin. Two primers are included in the PCR, one for each of the complementary single DNA strands that was produced during denaturation. The beginning of the DNA target sequence of interest is marked by the primers that anneal (bind) to the complementary sequence. Temperatura de Alineacin: generalmente ocurre entre 40C y 65C, dependiendo de la longitud y la secuencia de bases de los iniciadores. Permite que stos se unan a la secuencia diana con alta especificidad.

Ciclo PCR - Paso 2: Un par de iniciadores biotinilados se unen al final de la secuencia diana.

Paso 3 PCR: Extensin

Una vez que los iniciadores se han unido a las secuencias complementarias de ADN, la temperatura se eleva aproximadamente a 72C y la enzima Taq polimerasa replica los filamentos de ADN. La Taq ADN polimerasa es una ADN polimerasa recombinante termoestable del organismo Thermus aquaticus, que a diferencia de otras polimerasas se mantiene activa a elevada temperatura. Comienza el proceso de sntesis en la regin marcada por los iniciadores y sintetiza una nueva hlice de ADN de doble hebra, ambas idnticas al original, para facilitar la unin de los nucletidos complementarios que quedan libres en la solucin (dNTPs). La extensin comienza siempre en el extremo 3' del iniciador creando una doble tira a partir de cada una de las hebras individuales. La Taq ADN polimerasa sintetiza exclusivamente en la direccin 5 a 3. No obstante los nucletidos libres en la solucin slo se aaden al extremo 3`del iniciador, construyendo la tira complementaria de la secuencia de ADN.

Ciclo PCR - Paso 3: La Taq ADN polimerasa cataliza la extensin de los iniciadores de modo complementario. Se incorporan los nucletidos

Final del primer ciclo de PCR

Al final del primer ciclo de PCR, nos encontramos dos nuevas tiras de ADN idnticas al original. Punto final: La ADN polimerasa no reconoce el final de la secuencia. Las nuevas hebras formadas tienen un principio, definido precisamente por el extremo 5 del iniciador, aunque el extremo 3' no q ueda definido. Mientras que el nmero de ciclos aumenta, una hebra con una longitud ms definida sirve como plantilla para la nueva secuencia sintetizada. La hebra de ADN sintetizada a partir esta plantilla tiene una longitud definida que est limitada por el extremo 5 de cada uno de los dos iniciadores. Estas hebras de ADN se denominan AMPLICONES. Despus de algunos ciclos, las hebras de DNA que corresponden a la secuencia diana, estn presentes en un nmero mucho mayor que las secuencias de longitud variable. En otras palabras la secuencia flanqueada o definida por los dos iniciadores es la seccin que se amplifica.

Final del primer ciclo de PCR Resultan dos copias de la secuencia target

Introduccin Dentro del espectro de las enfermedades con participacin del sistema inmune, la cuantificacin de la respuesta inflamatoria permite estratificar el estado basal de la enfermedad y evaluar su respuesta al tratamiento a travs del tiempo. El tipo de parmetros bioqumicos empleados para este fin ha evolucionado a la par del conocimiento sobre los mecanismos fisiolgicos y patognicos que subyacen a la inflamacin. Considerando que la respuesta inflamatoria es un fenmeno dinmico integrado por mltiples procesos distintos e interdependientes, no es razonable esperar que una prueba de laboratorio los refleje a todos. Adems, independientemente del tipo de estmulo, la respuesta inflamatoria utiliza de manera consistente mecanismos similares de accin, por lo que las pruebas de laboratorio que la cuantifican carecen de especificidad etiolgica.

Fenmenos de fase aguda Los fenmenos de fase aguda comprenden cambios bioqumicos inespecficos en respuesta a diversas formas de dao tisular por infeccin, inflamacin o neoplasia. Muchos elementos de esta respuesta parecen representar mecanismos de defensa tempranos de la inmunidad innata que preceden a la activacin de la inmunidad adaptativa. De manera caracterstica hay alteracin en la sntesis de varias protenas plasmticas (Tabla I), con cambios en su concentracin y en el tiempo de respuesta.

Tradicionalmente se ha empleado la velocidad de sedimentacin globular (VSG) como la referencia para determinar inflamacin; sta es una medida indirecta de la concentracin de diferentes protenas plasmticas (especialmente fibringeno) sintetizadas en abundancia durante una respuesta inflamatoria. Estas protenas interactan con la membrana de los eritrocitos, induciendo la formacin de columnas eritrocitarias (rouleaux) ms pesadas que los eritrocitos individuales, por lo que tienden a sedimentarse con mayor velocidad en el fondo de una columna de sangre. La cuantificacin directa de protenas producidas durante los fenmenos de fase aguda es un mtodo ms fidedigno y confiable. De stas, la protena C reactiva (PCR) es la ms difundida y la ms accesible para el clnico. El advenimiento de inmunoensayos de alta sensibilidad para PCR en la dcada pasada, aument el inters en el estudio de esta protena, no slo como marcador de inflamacin, sino como una molcula funcionalmente clave en las respuestas de la inmunidad innata. El concepto de que la PCR es tambin un mediador directo de diversos procesos patolgicos lleg al

demostrarse que los niveles sricos elevados de PCR (an dentro de los parmetros considerados como normales) predicen el desarrollo de futuros eventos coronarios. As, en la prctica mdica actual es indispensable un mejor conocimiento sobre los mecanismos fisiolgicos y patognicos relacionados con la PCR.

Descripcin de la PCR La PCR fue la primera protena de fase aguda descrita y el nombre deriva de su capacidad para precipitar al polisacrido somtico C del Streptococcus pneumoniae. La PCR forma parte de la inmunidad innata y su sntesis es inducida como respuesta al dao tisular por infecciones, inflamacin o neoplasias. Es sintetizada por hepatocitos y clulas del endotelio vascular y su expresin est regulada por citocinas, particularmente por la interleucina 6 (IL6) y, en menor grado, la interleucina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral (TNF).1 La PCR pertenece a una familia de protenas pentamricas dependientes de calcio llamadas pentraxinas. Aunque la PCR se produce como monmero, la molcula funcional est compuesta por cinco subunidades polipeptdicas de 23 kDa idnticas asociadas de manera no covalente en una configuracin anular con simetra cclica. Las pentraxinas son protenas que han subsistido a travs de la evolucin, con protenas homologas entre especies filogenticamente distantes. Sin embargo, hay grandes variaciones en la organizacin de las subunidades, en el ensamblaje proteico y en la cintica de la PCR entre especies, por lo que se deben extremar precauciones al extrapolar al humano los datos obtenidos en modelos animales.2

Mecanismos de accin propuestos de la PCR La PCR se une con gran afinidad a una amplia variedad de ligandos tanto autlogos (lipoprotenas plasmticas nativas y modificadas, membranas celulares daadas, residuos de fosfatidilcolina, histonas, cromatina, ribonucleoprotenas pequeas y clulas apoptticas), como extrnsecos (glucanos, fosfolpidos y otros componentes somticos y capsulares de bacterias, hongos y parsitos). Cuando la PCR est unida a ligandos macromoleculares es reconocida por C1q y activa la va clsica del complemento; adicionalmente, provee sitios de unin para el factor H, regulando la amplificacin de la va alterna y a las convertasas de C5. Por otro lado, inhibe el ensamblaje de los componentes terminales del complemento (C5 C9), atenuando la formacin del complejo de ataque a la membrana y limitando la lisis celular por esta va.3 Otros efectos de la PCR semejan algunas propiedades de la fraccin cristalizable (Fe) de las inmunoglobulinas. Esta protena es capaz de unir complejos inmunes y facilitar la depuracin de detritus solubles y partculas apoptticas, al ser reconocida por los receptores para la Fe de la IgG (FcR) sobre los macrfagos activados. 4 La capacidad de la PCR para activar el complemento y opsonizar partculas parece ser importante en la respuesta de la inmunidad innata frente a los patgenos. La ausencia de cualquier deficiencia congnita conocida de la PCR y su conservacin filogentica

sugieren que esta protena debe tener gran importancia en la supervivencia de los individuos. Cuando una clula en apoptosis es opsonizada y posteriormente fagocitada por macrfagos, induce la produccin y liberacin de diversas citocinas (como el factor de crecimiento transformante ), que inhiben el desarrollo de respuestas inmunolgicas adaptativas. La PCR tiene la capacidad tanto de opsonizar clulas apoptticas, como de desacoplar las protenas del complejo de ataque a la membrana dependiente del complemento. Esto permite una mayor permanencia de las clulas apoptticas antes de ser eliminadas, aunque facilitando su captacin por fagocitos. As, la PCR juega un papel preponderante en limitar la activacin de respuestas de inmunidad adaptativa. Esto ha sido demostrado en modelos murinos carentes (knockout) para el gen de la protena amiloide srica A (principal pentraxina en esa especie), los cuales desarrollan respuestas de autoinmunidad espontnea.5Es interesante que los pacientes con lupus eritematoso generalizado, el prototipo de enfermedad mediado por complejos inmunes y anticuerpos autorreactivos, presenten una tasa muy baja de produccin de PCR. 6

Cintica de la PCR La sntesis de novo de la PCR principia a las 6 horas despus de iniciado el estmulo inflamatorio y alcanza su mximo a las 2472 horas. Su vida media es relativamente corta (19 horas), pero su concentracin plasmtica es constante bajo cualquier condicin y no se modifica con la ingestin de alimentos ni presenta variacin circadiana, en contraste con las protenas de la coagulacin y otras de fase aguda. Una vez finalizado el estmulo de IL6, la PCR regresa a valores normales al cabo de 7 das. Con esto, el ndice de produccin de la PCR es el nico determinante de los niveles circulantes de la protena, reflejando en forma directa la intensidad de los procesos patolgicos que estimularon su sntesis.7 La concentracin media de la PCR en donadores sanos es de 0.8 mg/L, pero despus de un estmulo inductor, esta protena puede incrementar su produccin ms de 10,000 veces. Los niveles sricos de PCR tienden a aumentar con la edad, probablemente como reflejo del incremento en la frecuencia de procesos inflamatorios subclnicos y de la cantidad de fenmenos apoptticos. Se han detectado niveles sricos discretamente ms elevados en mujeres que en varones. 8 Al igual que la protena amiloide srica A (SAP), las caractersticas cinticas de la PCR le proporcionan cualidades para considerarla como una protena que refleja de manera fidedigna un fenmeno de fase aguda (Figura 1).Existe menos evidencia clnica sobre la utilidad de la SAP en comparacin con la PCR y los ensayos para cuantificarla son poco accesibles y no estan estandarizados.

Interpretacin de los niveles sricos de PCR La sntesis de PCR depende de la concentracin de mediadores inflamatorios producidos en el sitio de dao que llegan al hgado; por lo tanto, un valor normal de PCR no necesariamente indica ausencia de inflamacin. Empleando mtodos de deteccin de alta sensibilidad, la distribucin de PCR es muy similar entre gneros y grupos tnicos. Los valores de 0.3, 0.6, 1.5, 3.5 y 6.6 mg/L corresponden a los puntos de corte estimados para los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90. Una forma alternativa ms fcilmente asequible es el considerar valores de <1, 1 a 3 y >3 mg/L como grupos de bajo, moderado y alto riesgo para desarrollar eventos coronarios agudos a futuro.9 En general, cuando la PCR es < 10 mg/L traduce procesos inflamatorios leves como gingivitis, angina o ejercicio vigoroso. Elevaciones moderadas (10100 mg/L) se encuentran en el infarto agudo del miocardio, la pancreatitis, las infecciones de mucosas (bronquitis, cistitis) y en la mayora de las enfermedades reumticas. Una concentracin mayor de 100 mg/L se encuentra en las infecciones bacterianas agudas

graves (como en la sepsis), traumatismos mayores (incluyendo quemaduras extensas) o vasculitis sistmica.10 Es importante aclarar que frecuentemente los valores de PCR se informan en mg/dL, por lo que habr que tener especial cuidado sobre las unidades de medicin al interpretar los resultados. Las ventajas de la PCR en comparacin con otros indicadores de fase aguda, explican su uso cada vez ms extendido (Tabla II). La utilidad de determinar los niveles sricos de PCR en la prctica clnica se presenta en la Tabla III. Para evitar posibles errores durante la determinacin, se recomienda obtener dos mediciones de PCR con un intervalo de tiempo entre ellas y considerar el promedio de ambas.

Asociacin entre enfermedad cardiovascular y PCR Despus de un infarto agudo del miocardio, los niveles sricos de la PCR se elevan rpidamente, reflejando la extensin de la necrosis. Los niveles mximos alcanzados a las 48 horas del evento agudo son tiles como factor pronstico de la evolucin de estos pacientes.11 Aunque esta elevada produccin de PCR pudiera corresponder slo a una respuesta de fase aguda tpica a la muerte celular y a la infiltracin inflamatoria subsiguientes, se ha demostrado que la PCR se deposita conjuntamente con fracciones activadas del complemento dentro de las zonas de infarto agudo,12 contribuyendo ambas a la gravedad de la lesin isqumica.13 Diversos estudios epidemiolgicos han mostrado que los niveles sricos de PCR tienen valor predictivo para el desarrollo de sndromes coronarios agudos, eventos vasculares cerebrales, enfermedad arterial perifrica y muerte sbita cardaca.9 La relacin existente entre los niveles bsales de PCR y el riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares ha sido consistente entre estudios. En muchos de ellos, mostrando independencia de la edad y de los factores de riesgo tradicionales como tabaquismo, niveles de colesterol, presin arterial y diabetes. Ms an, su valor predictivo se mantiene hasta por 20 aos despus de la primera determinacin de PCR.14 Existe por lo menos una docena de estudios prospectivos donde se ha demostrado que al detectarse una concentracin basal de PCR dentro de los cuartiles superiores, hay

un riesgo relativo para desarrollar eventos cardiovasculares adversos de 2.0 a 4.0, en comparacin con las concentraciones de PCR contenidas en los cuartiles inferiores (Figura 2).1519 En un estudio prospectivo, Ridker y colaboradores15 demostraron que la PCR es un predictor de riesgo ms potente que las lipoprotenas de baja densidad (LDL), con reas bajo la curva (ROC) de 0.64 vs 0.60 y con un riesgo porcentual poblacional atribuible de 40 vs 19. La PCR no muestra prcticamente ninguna correlacin con los niveles de lpidos, por lo que no es posible predecir su valor a partir de la cuantificacin del colesterol total, lipoprotenas de alta densidad (HDL) o LDL. La variacin de la PCR adscrita a los niveles de LDL es menor de 5%.20 La PCR no suplanta el valor de las LDL en la prediccin de riesgo cardiovascular, pero debe ser considerada como una prueba adjunta a la determinacin de lpidos. El valor aditivo de la PCR al perfil de lpidos para la prediccin de riesgo coronario ha mostrado que el presentar niveles de LDL < 130 mg/dL y de PCR > 3 mg/L, confiere un riesgo mayor que los niveles de LDL > 160 mg/dL y PCR < 1.0 mg/L. De la misma manera, los niveles de PCR impactan de manera significativa en todos los niveles de la evaluacin de riesgo de Framingham (Figura 3).21

Ateroesclerosis y PCR Hay estudios recientes que sugieren que la PCR, adems de reflejar la extensin del dao tisular postinfarto y de servir como un marcador serolgico para la prediccin de eventos coronarios agudos, contribuye directamente en la patognesis, progresin y complicacin de la enfermedad ateroesclertica de manera directa. Por su capacidad de depositarse en la ntima de las arterias, la PCR provoca disfuncin del endotelio, lo

que facilita la activacin, migracin y alojamiento de los leucocitos en el interior de la ntima arterial. Esto contribuye a la formacin de las lesiones vasculares que son la base del desarrollo de la aterosclerosis.26 Los efectos proinflamatorios y pro aterognicos de la PCR sobre las clulas endoteliales disminuyen la produccin de xido ntrico y prostaglandina I2(previamente denominada prostaciclina), incrementan la secrecin de IL6, aumentan la expresin de molculas de adhesin en la superficie endotelial (protenas clave en el reclutamiento de monocitos y linfocitos T hacia los tejidos) y aumentan la secrecin de quimiocinas (citocinas de bajo peso molecular con capacidad quimiotctica). Todos estos son factores fundamentales en la migracin de los leucocitos hacia la ntima de las arterias.27 Cuando las LDL alcanzan cierto umbral de concentracin en la sangre, penetran al interior de la pared arterial donde son modificadas por procesos de oxidacin. La PCR se une a estas lipoprotenas (tanto a las nativas como a las oxidadas) y facilita su fagocitosis e internalizacin por los macrfagos de la ntima arterial, promoviendo la formacin de clulas espumosas (macrfagos con grandes cantidades de lipidos oxidados en su interior). La acumulacin de clulas espumosas es determinante para la evolucin patognica de una placa arterial, hacindola ms propensa a erosionarse o romperse y liberando su contenido trombognico. Esta propiedad protrombtica tambin se suma a la capacidad de la PCR para inducir la produccin de factor tisular (iniciador de la cascada de coagulacin) por los macrfagos activados. Ante el estmulo de la PCR, estas clulas incrementan la produccin de especies reactivas del oxgeno y la sntesis de IL1, IL6 y TNF.28 La PCR tambin induce un incremento en la sntesis de metaloproteasas, enzimas crticas que aceleran la degradacin de diversos componentes de la matriz extracelular, causando debilitamiento de la capa fibrosa de las placas. Todos estos factores desestabilizan la placa de ateroma, hacindola ms vulnerable a la ruptura. Hay evidencia que sugiere acciones directas de la PCR en la induccin de apoptosis en las clulas del msculo liso de las arterias coronarias humanas (responsables de la sntesis de los componentes de la matriz extracelular), lo que favorece an ms la vulnerabilidad de la placa.30 Por lo tanto, es posible que las alteraciones en la concentracin de la PCR srica, adems de reflejar la vulnerabilidad de las lesiones ateroesclerosas, participen directamente en su formacin y ruptura.

Vigilancia de los niveles de PCR y opciones teraputicas La meta primaria de los programas de escrutinio cardiovascular es identificar individuos de alto riesgo en quienes se puedan modificar factores de riesgo tradicionales como tabaquismo, sedentarismo y dieta, as como lograr un control adecuado de la presin arterial, diabetes y dislipidemia. Una vez alcanzado este objetivo, la cuantificacin en suero de la PCR se presenta como una herramienta adicional de prediccin de riesgo til para el clnico. Actualmente no hay evidencia definitiva de que al disminuir los niveles de PCR se reduzca el riesgo cardiovascular. Sin embargo, muchas intervenciones reconocidas para disminuir el riesgo cardiovascular (prdida de peso, dieta, ejercicio y suspensin de tabaquismo) se asocian con reducciones en las concentraciones sricas de PCR.

Varios agentes farmacolgicos que reducen el riesgo cardiovascular modifican los niveles de PCR. El uso de diferentes estatinas (inhibidores de HMGCoA reductasa) como pravastatina, lovastatina, cerivastatina, simvastatina y atorvastatina ha mostrado que, en promedio, disminuyen los niveles de PCR en un 15 a 25% a las 6 semanas de tratamiento. Los estudios CARE31 y PRINCE20 han mostrado que la magnitud en la disminucin de LDL no guarda ninguna relacin con la magnitud en la disminucin de la PCR. Ms an, prcticamente la totalidad de los pacientes que reciben estatinas muestra disminucin en los niveles de LDL, mientras que para la PCR se observa un claro patrn de pacientes con y sin respuesta. En el estudio CARE se mostr que el beneficio de la terapia con estatinas vari segn las concentraciones de PCR, siendo la magnitud del beneficio de 55% para los que tienen la PCR elevada y de 30% en los que tienen PCR baja.32 Ridker y colaboradores han demostrado que los pacientes que alcanzan una cuantificacin de PCR < 2 mg/L despus del tratamiento con estatinas tienen mejores desenlaces cardiovasculares que aquellos con concentraciones > 2 mg/L, independientemente de la concentracin srica de LDL. 33,34 Otros agentes hipolipemiantes como fibratos, niacina y gemfibrozil tambin han mostrado reducir los niveles de PCR, aunque su efecto para disminuir el riesgo cardiovascular no se conoce.9 La magnitud del efecto de la aspirina tambin parece guardar alguna relacin con la determinacin basal de PCR, pudiendo ser mayor en los pacientes con PCR elevada.35 De igual manera, se ha observado que las tiazolidendionas tambin modifican los niveles de PCR en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, aunque su potencial beneficio cardiovascular se desconoce. 36 Recientemente, Pepys y colaboradores37 han demostrado en un modelo de rata que al bloquear directamente la PCR con molculas construidas por diseo (1,6 bis[fosfocolina]hexano), se disminuye la extensin de la necrosis posterior al infarto de miocardio inducido. Este efecto protector es dependiente del sistema del complemento. Las implicaciones patognicas y teraputicas derivadas de este estudio son muy promisorias a mediano plazo. Conclusin La PCR tiene mltiples efectos proinflamatorios y exacerba el dao tisular en diferentes patologas, llevando a una enfermedad ms grave. Por otra parte, su deficiencia facilita el desarrollo de fenmenos de autoinmunidad, como el lupus eritematoso generalizado. La buena correlacin de la concentracin circulante de PCR con la gravedad, extensin y progresin de muchas patologas, es congruente con la idea de que esta protena no es slo un marcador sistmico de inflamacin, sino que es un contribuyente directo en la patognesis de diferentes enfermedades en las que participa la respuesta inmune innata. Tanto para entender los mecanismos patognicos reflejados en un valor elevado de PCR como para modificar el curso natural de sus potenciales complicaciones, es imperativo un nivel de conocimientos adecuado sobre esta protena de fase aguda.