Intoxicacin por metales Metal poisoning

A. Ferrer

RESUMEN
Los metales estn entre los txicos ms antiguos conocidos por el hombre. En el industrializado mundo actual las fuentes de exposicin a metales son ubicuas tanto en el campo laboral como a partir de agua, los alimentos o el ambiente contaminados. Su toxicidad est caracterizada por el elemento metlico en cuestin pero se ve modificada por el tipo de compuesto, orgnico o inorgnico y sus caractersticas de hidro o liposolubilidad, que determina su toxicocintica y por tanto sus posibilidad de alcanzar sus dianas. Las biomolculas ms afectadas por los metales son las protenas con actividad enzimtica por lo que su patologa es multisistema. Los principales sistemas afectados son el gastrointestinal, neurolgico central y perifrico, hemtico y renal. Algunos de los compuestos metlicos son carcingenos. Los metales se benefician de un tratamiento condicionado por su reactividad qumica. Pueden ser inactivados y eliminados mediante la administracin de substancias quelantes que producen con ellos molculas complejas, atxicas y excretables. Los principales agentes quelantes son: BAL (British Anti-Lewisite o dimercaprol), DMPS (cido 2,3-dimercapto-1-propanosulfonico) y DMSA (cido meso-2,3-dimercatosuccnico o Succimer), EDTA, Penicilamina ( , -dimetilcistena) y Desferoxamina. Se exponen a continuacin las caractersticas toxicocinticas, mecanismo de accin, clnica y tratamiento de alguno de los metales y metaloides ms relevantes: plomo, mercurio y arsnico. Palabras clave. Toxicidad. Metales. Plomo. Mercurio. Arsnico.

ABSTRACT
Metals are amongst the oldest toxic substances known to man. In todays industrialized world the sources of exposure to metals are ubiquitous both in the field of work and from polluted water, foodstuffs and the environment. Their toxicity is characterized by the metallic element in question, but this is modified by the type of compound, whether organic or inorganic, and its characteristics of hydrosolubility and liposolubility, which determines its toxicokinetics and thus the possibilities of it reaching its targets. The biomolecules most affected by metals are the proteins with enzymatic activity, which is why their pathology is multisystemic. The principal systems affected are the gastrointestinal, central and peripheral neurological, haematic and renal. Some metallic compounds are carcinogenic. Metalss treatment is conditioned by their chemical reactivity. They can be deactivated and eliminated by the administering of chelating agents that produce complex molecules, which are non-toxic and can be excreted. The principal chelating agents are: BAL (British Anti-Lewisite or dimercaprol) DMPS (2,3Dimercapto-1-propanesulfonic Acid) and DMSA (meso-2,3-Dimercaptosuccinic or Succimer), EDTA, Penicilamine ( , -dimethylcysteine) and Deferoxamine. Toxicokinetic characteristics, mechanism of action, clinical picture and treatment of some of the most relevant metals and metalloids: lead, mercury and arsenic, are considered. Key words. Toxicity. Metals. Lead. Mercury. Arsenic.

ANALES Sis San Navarra 2003; 26 (Supl. 1): 141-153. Unidad de Toxicologa Clnica. Hospital Clnico Universitario. Zaragoza. Correspondencia: Ana Ferrer Dufol Unidad de Toxicologa Clnica Hospital Clnico Universitario San Juan Bosco, 15 50009 Zaragoza Tfno. 976 556400 (ext 3900) Fax: 976 353620 E-mail: ltox-unidad@hcu-lblesa.es

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INTRODUCCIN
Se llama metales a los elementos qumicos situados a la izquierda y centro de la tabla del sistema peridico. Se clasifican en metales alcalinos y alcalinotrreos de los grupos I y II A, los metales de transicin y los grupos III y IV A. Algunos elementos intermedios como el As del grupo VA se estudian habitualmente junto a los metales. En todos estos grupos se encuentran metales muy relevantes desde el punto de vista toxicolgico. Sus caractersticas qumicas se basan en su estructura electrnica que condiciona las preferencias de enlace en que predominan el enlace metlico, que se establece entre tomos del mismo elemento, caracterizado por la formacin de estructuras cristalinas en que cada tomo comparte los electrones de muchos de sus vecinos, y el enlace inico, sobre todo entre los metales alcalinos y alcalinotrreos y los no metales1. As, los elementos metlicos dan lugar a diferentes tipos de compuestos: - Metales en estado elemental. - Compuestos inorgnicos: halogenuros, hidroxilos, oxocidos. - Compuestos orgnicos: alquilos, acetatos, fenilos. Los metales en forma inorgnica son los componentes fundamentales de los minerales de la corteza terrestre por lo que se cuentan entre los agentes qumicos txicos de origen natural ms antiguamente conocidos por el hombre. El contacto humano con compuestos metlicos se produce a travs del agua y los alimentos, normalmente a dosis bajas, pero su toxicidad a lo largo de la historia se ha expresado sobre todo por una exposicin profesional en las actividades mineras y, ms anecdticamente, al emplearse con fines homicidas. Los principales autores clsicos que se ocuparon de temas toxicolgicos describieron ya intoxicaciones crnicas por metales relacionados con la minera de los elementos ms txicos como el mercurio o el plomo. Por otra parte el semi-metal arsnico ha sido uno de los txicos ms empleados con fines suicidas y homicidas. 142

En la actualidad las fuentes de exposicin a estas substancias se han ampliado mucho en relacin con la actividad agrcola e industrial. Un ejemplo de ello es el espectacular aumento de plomo en la atmsfera que ha llevado a la contaminacin del hielo de las zonas polares, relacionado con su empleo como antidetonante en las gasolinas2. Por otra parte hay que recordar que la mayora de los oligoelementos considerados imprescindibles para el correcto funcionamiento del organismo en concentraciones traza son metlicos: Fe, Cu, Mn, Zn, Co, Mb, Se, Cr, Sn, Va, Si y Ni. Algunos de los alcalinos (Na, K) y alcalinotrreos (Ca) y el Mg son cationes de extraordinaria importancia para el correcto funcionamiento celular y se encuentran en alta concentracin. Una de las principales funciones de los oligoelementos metlicos es formar parte de las denominadas metaloenzimas en las que intervienen como coenzimas. En algunos casos, como el Zn, estabilizan estados intermedios. En otros como el Fe o el Cu en la citocromooxidasa actan en reacciones redox como intercambiadores de electrones3. Se consideran a continuacin algunos aspectos de la toxicologa de los metales que es comn al conjunto de ellos y despus se estudiarn en detalle tres de los elementos seleccionados entre los que presentan mayor inters toxicolgico.

FUENTES DE EXPOSICIN CAUSANTES DE PATOLOGA HUMANA

En la actualidad la exposicin a elementos metlicos se produce de forma especfica en la actividad laboral, como ha sucedido a lo largo de la historia, pero adems la poblacin general entra en contacto con ellos a travs del agua, los alimentos y el ambiente, donde su presencia se ha incrementado por la intervencin de la actividad industrial humana sobre los ciclos hidrogeolgicos4. Un gran nmero de actividades industriales implica la manipulacin de metales. Entre ellas hay que destacar la minera y las industrias de transformacin, fundiciones y metalurgia en general. Actividades
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especficas producen riesgos mayores frente a determinados elementos, como la exposicin al plomo en las empresas de bateras o exposicin al mercurio en las operaciones de electrlisis. Los trabajadores dentales han recibido una notable atencin en las ltimas dcadas por su potencial exposicin al berilio, mercurio y nquel. Se encuentran elementos metlicos en el agua y en los alimentos. Esta presencia es imprescindible en el caso de muchos de ellos, mencionados como metales esenciales, pero resulta txica cuando la concentracin excede determinados lmites o cuando se trata de alguno de los elementos ms peligrosos. Era clsica, por ejemplo, la presencia de plomo en el agua procedente de las tuberas. Algunas de las epidemias txicas alimentarias ms graves han implicado elementos metlicos, como el Hg en la enfermedad de Minamata5 o de las producidas por compuestos organomercuriales empleados como fungicidas en el tratamiento del grano6. La fuente de exposicin alimentaria mantiene su importancia como se ha demostrado en la epidemia de arsenicosis por consumo de agua de pozo con alta concentracin de As en diversos pases asiticos a lo largo de los aos 907. Otra fuente de exposicin es la atmsfera potencialmente contaminada por diversos metales en forma de polvos, humos o aerosoles, con frecuencia de origen industrial, procedentes de combustiones fsiles y por su presencia en la gasolina4.

FACTORES TOXICOCINTICOS
Las caractersticas y efectividad del transporte de membrana condicionan la expresin de la toxicidad de las substancias qumicas al determinar su tiempo de permanencia junto a sus dianas. Estas caractersticas dependen de diversos factores entre los que destaca la hidro o liposolubilidad, volatilidad, Pm y la existencia de mecanismos especficos de transporte. En el caso de los compuestos metlicos las caractersticas mencionadas pueden diferir mucho entre distintos compuestos del mismo elemento. Las molculas inorgnicas tienden a ser ms hidrosolubles que
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las orgnicas aunque algunas sales, por ejemplo de plomo, son totalmente insolubles como sulfato, carbonato, cromato, fosfato y sulfuro de plomo. Tampoco todas las molculas orgnicas presentan la misma liposolubilidad como se verifica en el caso de los compuestos organomercuriales. En relacin con la absorcin y la distribucin, los compuestos organometlicos se benefician de una mejor difusin por lo que se absorben bien por va digestiva e incluso pueden absorberse por va cutnea. La va respiratoria es importante en el mercurio, que es el nico metal voltil, y en la exposicin a humos y vapores metlicos en condiciones extremas de temperatura y tambin a partculas, como en el caso del Pb que es fagocitado por los macrfagos alveolares. Las sales metlicas inorgnicas se absorben y difunden con mayor dificultad y algn compuesto, como el mercurio metal, no se absorbe por va digestiva salvo a dosis muy altas. El metabolismo de los compuestos metlicos afecta en general muy poco a su toxicidad. Los compuestos orgnicos tienden a transformarse en inorgnicos lentamente aunque en algn caso, como el As, sucede lo contrario. La vida media de los compuestos metlicos en el organismo es variable pero tiende a ser prolongada debido a su afinidad y acumulacin en el hueso. Se acumulan, por ejemplo el Pb y el Cd con vidas medias superiores a los 20 aos, mientras que otros como el As o el Cr no se acumulan y tienen vidas medias de das, aunque pueden detectarse durante ms tiempo en lugares considerados de eliminacin como pelo y uas. La sangre, orina y pelo son las muestras biolgicas ms empleadas para medir una exposicin o dosis. Las dos primeras para determinar una exposicin reciente y la ltima para determinar una exposicin anterior y su evolucin en el tiempo.

MECANISMO DE ACCIN TXICA

La toxicidad de los compuestos metlicos se diferencia de la mayora de las molculas orgnicas por el hecho de depender de manera muy caracterstica del elemen143

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to metlico en cuestin, aunque, como se ha indicado, la expresin de esa toxicidad depende tambin de las modificaciones toxicocinticas derivadas del tipo de molcula: por ejemplo, el mercurio orgnico es principalmente neurotxico por su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica, mientras que el cloruro mercrico es nefrotxico al eliminarse por el rin. Entre los elementos metlicos intrnsecamente ms txicos se encuentran los metales pesados Pb, Hg y el semi-metal As. Otro factor que influye en la toxicidad de los compuestos metlicos es el estado de valencia en que el elemento metlico se encuentra. As, el As III es ms txico que el As V y el Cr VI es ms peligroso que el III. Las dianas de toxicidad de los metales son protenas, muchas de ellas con actividad enzimtica, afectando a diversos procesos bioqumicos, membranas celulares y orgnulos. Los efectos txicos de los metales se ejercen, salvo pocas excepciones, por interaccin entre el in metlico libre y la diana. Son txicos eminentemente lesionales que afectan gravemente a funciones celulares fundamentales para su supervivencia por mecanismos complejos, no siempre bien conocidos. Entre ellos destacan: - Interaccin con metales esenciales por similitud electrnica. - Formacin de complejos metal-protena con inactivacin de su funcin. - Inhibicin enzimtica de protenas con grupos SH-. - Afectacin de orgnulos celulares: mitocondrias, lisosomas, microtbulos.

digestiva, cardiovascular, neurolgica o hepatorrenal. Una situacin clnica ms frecuente es el cuadro de fiebre de los metales, tras exposicin respiratoria en el medio laboral a humos metlicos. Las intoxicaciones subagudas o crnicas, predominantemente de origen laboral, han disminuido con el control en las empresas de los valores lmites ambientales para agentes qumicos. Las exposiciones a dosis bajas a largo plazo, procedentes de fuentes alimentarias o ambientales, pueden producir los cuadros tpicos de intoxicacin crnica, como ha sucedido en el caso mencionado del As o manifestarse en forma de efectos aislados, como la disminucin de CI en nios expuestos al Pb. Otro posible efecto a largo plazo es la carcinognesis8. La International Agency for Research on Cancer (IARC) ha incluido en el Grupo I (Agentes carcingenos en humanos) a: arsnico, berilio, cadmio, cromo (VI) y nquel. Circunstancias de exposicin clasificadas en el mismo grupo son la produccin de aluminio y la fundicin de hierro y acero9.

TRATAMIENTO ANTIDTICO: QUELACIN

El conjunto de los elementos metlicos se beneficia de un tipo de tratamiento especfico basado en su reactividad qumica que les capacita para la formacin de complejos con diversas substancias denominadas agentes quelantes10. Se forman compuestos coordinados atxicos e hidrosolubles que se eliminan por la orina. La teora de quelacin de los metales indica que los cationes de metales blandos como el Hg2+, forman complejos estables con molculas donantes de sulfuros (BAL-British Anti-Lewisite) mientras que los cationes de metales duros, alcalinos y alcalinotrreos tienen ms afinidad por los grupos COO- (EDTA) y los intermedios como el Pb2+ o el As3+ se acomplejan con ambos tipos de ligandos y los donantes de nitrgeno11. Los agentes quelantes deben ser hidrosolubles, capaces de penetrar en los tejidos de almacenamiento de metales y tener baja afinidad por metales esenciales. Entre ellos estn:
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CUADROS CLNICOS
Los metales, como cualquier otro grupo de agentes qumicos, pueden producir una patologa aguda, desarrollada rpidamente tras el contacto con una dosis alta, o crnica por exposicin a dosis baja a largo plazo. La toxicidad aguda por metales es poco frecuente. Son muy escasas las intoxicaciones suicidas u homicidas por va digestiva, capaces de producir cuadros clnicos muy graves o fulminantes, con afectacin 144

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- BAL-British Anti-Lewisite- (dimercaprol): Se ha utilizado en las intoxicaciones por arsnico, mercurio y plomo11. - DMPS (cido 2,3-dimercapto-1-propanosulfnico) y DMSA (cido meso-2,3dimercatosuccnico o Succimer): derivados del BAL, hidrosolubles, empleados en la intoxicacin crnica por los mismos agentes12. - Derivados del cido etilendiaminotetraactico (EDTA): la sal clcico disdica es capaz de quelar diversos metales pesados pero se ha empleado sobre todo en las intoxicaciones por plomo13. - Penicilamina (,-dimetilcistena): Se emplea por va oral para las intoxicaciones por plomo, arsnico y mercurio14. - Desferoxamina: forma complejos con el hierro14.

todo por el peligro que representan para los nios2. Aunque no suele producir intoxicaciones agudas, su acumulacin en el organismo hace que la exposicin a dosis bajas a largo plazo, en el medio laboral o a travs del aire, el agua o los alimentos d lugar a la expresin de una toxicidad crnica. Partiendo de que la exposicin a una cierta concentracin de plomo es inevitable, se considera que la concentracin sangunea de plomo normal en la poblacin no especialmente expuesta es de 10 g/dl como mximo y que el nivel a partir del cual hay que tomar medidas en los nios es de 1014 g/dl15. El Pb penetra en el organismo por todas las vas. En los pulmones se absorbe bien en forma de humos o partculas finas que son fagocitadas por los macrfagos alveolares. La absorcin gastrointestinal depende de la solubilidad del tipo de sal y del tamao de las partculas. Los adultos no absorben por esta va ms del 20-30% de la dosis ingerida pero en los nios se alcanza hasta un 50%16. La absorcin cutnea tiene escasa importancia aunque pueden absorberse las formas orgnicas. Adems, el plomo de los proyectiles termina solubilizndose y distribuyndose desde los tejidos donde han quedado alojados. En la sangre, la mayor parte del plomo absorbido se encuentra en el interior de los hemates. Desde aqu se distribuye a los tejidos alcanzndose una mayor concentracin en huesos, dientes, hgado, pulmn, rin, cerebro y bazo17. En los dos primeros territorios se acumula el 95% de la carga orgnica total de plomo. El hueso es el territorio preferente de acumulacin, en substitucin del Ca y, aunque no causa all ningn problema, puede ser origen de reaparicin de toxicidad crnica por movilizacin18. As, la vida media del plomo en la sangre es de 25 das en el adulto (experimentos a corto plazo), 10 meses en el nio (exposicin natural), 90 das en el hueso trabecular y 10-20 aos en el cortical15. Atraviesa la barrera hematoenceflica, con mayor facilidad en los nios, y se concentra en la substancia gris. Tambin atraviesa la placenta. 145

PLOMO (Pb)
El plomo es un metal pesado, gris y blando muy difundido en la corteza terrestre. Se encuentra en la naturaleza como mezcla de 3 istopos (206, 207 y 208). Su forma ms abundante es el sulfuro (PbS), formando las menas de galena. Con frecuencia est asociado a otros metales, como plata, cobre, cinc, hierro y antimonio. Forma compuestos en estado de valencia 2+ y 3+, orgnicos, como acetato, tetraetilo y tetrametilo e inorgnicos, como nitrato, arsenato, carbonato, cloruro, xidos y silicato1. Por su bajo punto de fusin fue uno de los primeros metales empleados por el hombre y su intoxicacin crnica, el saturnismo, se conoce desde la antigedad. La principal fuente ambiental de plomo ha sido la gasolina, de la que se est suprimiendo. La exposicin al plomo en medio profesional se produce en actividades de minera, fundiciones, fabricacin y empleo de pinturas, bateras, tuberas, plaguicidas, envases con soldaduras de plomo, vajillas y cermicas. En los ltimos aos se ha prestado especial atencin al impacto ambiental de los perdigones empleados en la caza. El uso de aditivos de plomo en las pinturas de uso domstico se ha ido restringiendo en las ltimas dcadas, sobre
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La eliminacin se produce sobre todo por orina y heces. La eliminacin urinaria normal es de 30 g/24 h. No est claro qu proporcin del plomo detectado en las heces corresponde a la parte no absorbida. Las principales dianas del plomo son una serie de sistemas enzimticos con grupos tiol, sobre todo dependientes de zinc. Entre los de mayor expresin clnica destacan dos enzimas que intervienen en la sntesis del grupo hemo: la delta-aminolevulnico deshidrasa (ALA-D) y la ferroquelatasa. Su inhibicin por el Pb interfiere con la sntesis del hemo y se traduce en un aumento de la coproporfirina urinaria y un aumento de la protoporfirina eritrocitaria19. Otros sistemas enzimticos afectados se relacionan con alteraciones en la integridad de las membranas celulares. Estos dos tipos de efecto tienen como consecuencia una anemia normocrmica y normoctica que presenta un punteado basfilo caracterstico en los hemates. Este punteado est constituido por agregados de ARN degradado, normalmente eliminado por la enzima pirimidina-5-nucleotidasa, que se encuentra inhibida20. La similaridad qumica del plomo con el calcio, le permite interferir con diversas vas metablicas en la mitocondria y en sistemas de segundos mensajeros que regulan el metabolismo energtico, as como en los canales de Ca dependientes de voltaje21, que intervienen en la neurotransmisin sinptica, a los que inhibe, y en las proten-kinasas dependientes de calcio, que activa22. Esta interferencia con al Ca, en las clulas endoteliales de los capilares cerebrales, est en la base de la encefalopata aguda, ya que produce una disrupcin de la integridad de las uniones intercelulares fuertes que caracterizan a la barrera hematoenceflica y da lugar a un edema cerebral. Las alteraciones del desarrollo psicomotor en los nios, relacionadas con exposiciones a bajas dosis de Pb, estn condicionadas por la mayor permeabilidad al txico de los capilares inmaduros junto a las mencionadas alteraciones en la neurotransmisin, de mayor impacto en fases de desarrollo de la organizacin del SNC. Diversos sistemas de neurotransmisin afectados por el Pb son los regula146

dos por la acetilcolina, dopamina, norepinefrina, GABA y glutamato15. Las alteraciones renales estn relacionadas con disfunciones en la fosforilacin oxidativa mitocondrial. Se observan adems cuerpos de inclusin nucleares formados por complejos Pb-protena. El Pb disminuye la eliminacin renal de cido rico produciendo la gota saturnina15. Una disminucin de la actividad de la ATPasa NaK y un aumento de la bomba de intercambio Na-Ca produce cambios en la contractilidad del msculo liso vascular que desemboca en la hipertensin frecuentemente presente en la intoxicacin crnica en el adulto. A ella pueden contribuir los cambios en el sistema reninaangiotensina23. Una alteracin similar en la musculatura lisa intestinal produce el tpico cuadro gastrointestinal, con dolor clico, anorexia, vmitos y estreimiento. As mismo, se han descrito alteraciones endocrinas y reproductivas con infertilidad en ambos sexos, abortos, prematuridad y anomalas congnitas2. Aunque se comporta como carcingeno en modelos experimentales, no hay evidencia de carcinogenicidad humana2,8,9. Hay algunos casos descritos de cardiotoxicidad con aparicin de miocarditis y disritmias24. Los sntomas de la intoxicacin aguda son anlogos a los que se describirn en el saturnismo clsico pero se presentan con un curso ms rpido en relacin con una exposicin masiva inhalatoria, la ingestin de una dosis alta con intencionalidad suicida o, incluso la administracin intravenosa de drogas de abuso contaminadas con Pb. Se produce una encefalopata aguda con insuficiencia renal, sntomas gastrointestinales graves y hemlisis15. La intoxicacin crnica por plomo, conocida clsicamente como saturnismo, tiene una sintomatologa variada que refleja su accin en los diferentes rganos15: - SNC: encefalopata subaguda y crnica con afectacin cognitiva y del nimo. La cefalea y astenia son sntomas iniciales acompaados de insomnio, irritabilidad y prdida de la lbido. Tambin se puede
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producir una encefalopata aguda si se alcanzan niveles hemticos de Pb suficientemente altos (100 g/dl) con ataxia, coma y convulsiones. Es la presentacin clnica ms grave en los nios. Pueden presentar una fase prodmica con vmitos y letargia unos das antes de la crisis. - SNP: polineuropata perifrica de predominio motor sobre todo en extremidades superiores y en el lado dominante. La afectacin comienza con una destruccin de las clulas de Schwann seguida de desmielinizacin y degeneracin axonal. - Sistema hematopoytico: anemia con punteado basfilo en los hemates. - Sistema gastrointestinal: dolor abdominal de tipo clico. Anorexia, vmitos y crisis de estreimiento alternando con diarrea. Puede aparecer un ribete gris o azulado gingival. - Rin: el plomo se acumula en las clulas tubulares proximales y produce insuficiencia renal. Tambin se asocia con hipertensin arterial y gota. Los nios presentan cambios neuropsicolgicos como alteraciones en el aprendizaje, reduccin en cociente intelectual, cambios de comportamiento con hiperactividad, vocabulario escaso, reduccin de crecimiento, prdida de agudeza auditiva y deficiencias en el tiempo de reaccin y en la coordinacin mano/ojo. Para el diagnstico de la intoxicacin por plomo se emplean dos tipos de procedimientos analticos: 1.- Determinacin directa de plomo en sangre y orina o tras provocacin por quelacin con EDTA; 2.Biomarcadores de efecto, entre los que se cuentan la determinacin de ALA y porfirinas, la hemoglobina y hematocrito y el punteado basfilo de los hemates 25. En el tratamiento14 de las intoxicaciones agudas por ingestin de sales solubles se practica lavado gstrico cuya eficacia puede comprobarse mediante una radiografa simple de abdomen, ya que el plomo es radio-opaco. Los quelantes indicados en la intoxicacin por plomo son el BAL11, empleado a dosis de 3 mg/kg por va intramuscular, seguido por la pauta de administracin de
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EDTA clcido disdico26 iniciada 4 horas despus, a dosis de 935 mg en 500 ml de suero fisiolgico a pasar en 6 horas, repetido cada 12 horas durante 5 das. El BAL atraviesa la barrera hematoenceflica y acta en los espacios intra y extracelular. En las intoxicaciones crnicas se emplea la misma pauta o bien la d-penilcilamina por va oral, empezando a dosis de 10 g/Kg/da en 4 tomas hasta alcanzar 40 mg/Kg/da, durante 2 semanas. Es preciso evaluar la eficacia del tratamiento mediante la verificacin de la eliminacin urinaria.

MERCURIO (Hg)
Es un miembro del grupo II de los elementos metlicos con un Pm de 200,6. Su smbolo qumico procede del latn hydrargyros que significa plata lquida, lo que indica su aspecto. Es el nico elemento metlico lquido y algo voltil a temperatura ambiente. Su forma ms frecuente en la naturaleza es como cinabrio, mineral compuesto de sulfato mercrico (HgS). Se encuentra en tres formas primarias: Hg elemental o metlico en estado de valencia 0, compuestos inorgnicos mercurosos (1+) y mercricos (2+) y compuestos orgnicos (alquilo, fenilo...) en que se une en enlace covalente a un tomo de C. El Hg elemental est presente en numerosos instrumentos de medida (termmetros, barmetros...), interruptores y tubos quirrgicos especiales, as como en las amalgamas dentarias, en las que supone el 50%27,28. La liberacin antropognica ambiental se calcula en 2.000 toneladas al ao29. Las principales fuentes de contaminantes mercuriales han sido la actividad minera, residuos industriales de plantas cloroalcali o de fabricacin de vinilo y fungicidas, pinturas antifngicas, fotografa, pirotecnia, bateras secas y pilas, industrias papeleras y laboratorios mdico-veterinarios y dentales30. Son ms txicos los compuestos orgnicos por su mayor capacidad de penetracin en el SNC. Se consideran niveles normales de Hg en sangre los inferiores a 10 g/l y en orina 147

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de 20 g/l. La dosis letal oral humana de cloruro mercrico es de 30-50 mg/kg31. La OMS considera aceptable una concentracin en el agua de 0,001 mg/L y una ingesta semanal tolerable de 5 g/kg de Hg total y 3,3 g/kg de metilHg27. La exposicin al Hg se puede producir por todas las vas. El Hg elemental se absorbe muy poco desde el tubo digestivo (menos del 0,01%). Su va principal de absorcin es por inhalacin del vapor, que se produce de forma espontnea a temperatura ambiente, con una penetracin a travs de la membrana alveolo-capilar del 75% de la dosis inhalada32. Hay una dbil penetracin por va cutnea. En la sangre difunde al interior de los hemates donde es oxidado a in mercrico, al igual que en los tejidos, por una va catalizada por catalasas peroxisomales, en un proceso que es reversible. El Hg no oxidado es capaz de penetrar a travs de la barrera hematoenceflica y la placenta. En el SNC queda atrapado en forma de in mercrico. Su eliminacin es urinaria y digestiva en forma de in mercrico. Tambin se produce una cierta eliminacin pulmonar del Hg vapor. Su vida media en el organismo es de 60 das33. La absorcin digestiva del Hg inorgnico es algo ms eficaz (2-10% de ClHg2, menor en el ClHg)30 y es la principalmente implicada en intoxicaciones agudas. Tambin se han descrito intoxicaciones relacionadas con la aplicacin cutnea de cremas o jabones que lo contienen. El cloruro mercrico, cuyo mecanismo de transporte de membrana se desconoce, se distribuye en la sangre entre los hemates y el plasma. No atraviesa la barrera hematoenceflica. Se elimina sobre todo por va renal, con una vida media de 30-60 das33. Las formas orgnicas se absorben por todas las vas. Los derivados arilo y de cadena larga se comportan a partir de aqu de forma anloga a los inorgnicos. El Metil Hg se distribuye ampliamente en los distintos tejidos, con preferencia por los ms ricos en lpidos como el cerebro y el tejido adiposo. Se elimina sobre todo por las heces experimentando ciclo enteroheptico, lo que prolonga su vida media 148

hasta 70 das. Un 10% se transforma en el catin divalente y se elimina como l34. La toxicidad del Hg est determinada por su gran afinidad por los grupos SH- en que reemplaza al hidrgeno. Tambin es capaz de reaccionar con grupos amida, carboxilo y fosforilo. Esto produce graves alteraciones en protenas con actividad enzimtica, con funciones de transporte y estructurales que se expresan en diferentes tejidos. El cloruro mercrico tiene propiedades custicas que causan graves lesiones en la mucosa digestiva en casos de ingestin. En el rin produce una lesin directa de necrosis tubular y una glomerulonefritis membranosa asociada a un mecanismo inmune que justifica tambin las lesiones cutneas de la acrodinia. Las intoxicaciones por el mercurio y sus derivados, que han tenido un papel histrico muy importante en el campo de la toxicologa laboral y como agentes de epidemias humanas muy graves, son raras en la actualidad. De cierta frecuencia en los servicios de Urgencias es la consulta por ingestin del mercurio metlico de un termmetro o de una disolucin antisptica como el mercurocromo, habitualmente por nios. En el primer caso no se produce absorcin salvo en presencia de erosiones mucosas o lceras amplias. En el segundo, no es de esperar toxicidad por debajo de una dosis de 20 ml de los preparados comerciales. Tambin se han descrito casos de embolizacin pulmonar por inyeccin intravenosa y absorcin desde tejidos blandos tras penetracin a travs de la piel14. Se pueden producir intoxicaciones agudas por inhalacin de Hg metlico31 en cuyo caso los sntomas iniciales son respiratorios con disnea, tos seca, fiebre y escalofros. El cuadro puede evolucionar hacia una neumonitis intersticial con atelectasias y enfisema y a un SDRA. Se acompaa de sntomas digestivos inespecficos con nauseas, vmitos y diarrea, sabor metlico, sialorrea y disfagia. Puede haber alteraciones visuales. A continuacin pueden aparecer sntomas neurolgicos, como temblor distal y facial, junto a una insuficiencia renal y gingivoestomatitis como
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expresin de la conversin tisular a in mercrico. El Hg inorgnico31, sobre todo en sus formas mercricas, causa por va oral un cuadro de causticacin con necrosis de la mucosa oral, esfago y estmago, con gastroenteritis hemorrgica y masiva prdida de lquidos, que puede producir la muerte por shock hipovolmico. En su fase de eliminacin produce una afectacin renal que puede llegar a la insuficiencia renal aguda, por necrosis tubular, y dejar como secuela una insuficiencia renal crnica. La intoxicacin subaguda o crnica31, algo ms frecuente, afecta en todos los casos sobre todo al sistema nervioso central. El Hg metlico y sus derivados inorgnicos y arilos se comportan de forma similar. El cuadro clnico, que aparece a lo largo de semanas, meses o aos, se caracteriza por un temblor involuntario de extremidades y lengua que aumenta con los movimientos voluntarios y desaparece durante el sueo. Se acompaa de alteraciones de conducta y estado de nimo (ansiedad, irritabilidad, depresin) que se han descrito como una mezcla de neurastenia y eretismo, y de alteraciones mucosas (estomatitis y gingivitis con prdida de piezas dentarias). Otros sntomas neurolgicos son una polineuropata mixta sensitivomotora, anosmia, constriccin del campo visual y ataxia. La intoxicacin crnica termina cursando con alteraciones renales que van desde la proteinuria al sndrome nefrtico. Los derivados mercuriales alquilo como el metilmercurio son potentes neurotxicos centrales. Producen una encefalopata grave que se desarrolla a lo largo de semanas o meses y comienza con parestesias periorales y distales, ataxia intensa que termina en parlisis, ceguera, sordera, coma y muerte. Los nios afectados intratero presentan un cuadro anlogo a una parlisis cerebral grave, con un grave retraso del desarrollo, ceguera, sordera y espasticidad. La patologa humana producida por el metil mercurio se puso de manifiesto en la enfermedad de Minamata, en que el Hg
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inorgnico vertido al agua fue metilado por microorganismos y acumulado en los peces, y en las numerosas epidemias por organomercuriales empleados como antifngicos para tratar el grano5,6. La acrodinia es un cuadro cutneo descrito en nios tratados con productos de aplicacin tpica que contienen mercurio inorgnico. Se trata de una induracin hiperqueratsica de la cara, palmas de las manos y plantas de los pies acompaada de un rash rosceo. Se atribuye a una hipersensibilidad idiosincrsica35,36. El tratamiento vara con las condiciones de la exposicin14. La ingestin del mercurio metal de un termmetro no requiere tratamiento. Slo en casos excepcionales de ingestin de dosis masivas deber procederse a la evacuacin digestiva gstrica e intestinal mediante administracin de PEG. La inhalacin de altas dosis de vapor de mercurio, en medio laboral, requiere tratamiento sintomtico de soporte respiratorio. La ingestin de dosis txicas de derivados orgnicos o inorgnicos indica un lavado gstrico, en el segundo caso precedido de una endoscopia por su capacidad custica. No suele ser necesario en la ingestin de disoluciones antispticas, de tipo mercurocromo, salvo en volumen superior a 20 ml. En cualquier caso puede procederse a realizar un tratamiento antidtico quelante cuando se sospecha o se confirma analticamente la absorcin sistmica de una dosis txica. El antdoto ms adecuado es el BAL, por va intramuscular, a dosis de 3 mg/Kg/4h las primeras 48h, 3 mg/Kg/6h las siguientes 48h y 3 mg/Kg/12h durante 6 das ms. La penicilamina no es recomendable dada la intolerancia digestiva que suelen presentar estos pacientes.

ARSNICO (As)
El As se encuentra en la tabla peridica entre el P y el Sb, y tiene propiedades similares al fsforo. Es un metaloide, es decir, con propiedades intermedias entre metales y no metales; por ello forma aleaciones con metales, pero tambin enlaces cova149

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lentes con el carbono, hidrgeno y oxgeno. Forma compuestos trivalentes inorgnicos (trixido arsenioso, arsenito de Na), y orgnicos (asrfenamina) y pentavalentes inorgnicos (pentaxido arsnico, arseniato de Pb, cido arsnico). En la naturaleza est ampliamente distribuido en una serie de minerales como compuestos de cobre, nquel y hierro, y sulfuro y xido de arsnico. En el agua se suele encontrar en forma de arsenato o arsenito, ambas muy hidrosolubles37,38. Por su alta toxicidad, ubicua presencia y propiedades organolpticas ha representado un papel central en la historia de la Toxicologa. Debido a que su uso ha disminuido mucho en los ltimos aos, el nmero de intoxicaciones y envenenamientos tambin se ha reducido considerablemente en los pases desarrollados. Sin embargo, el consumo de agua de pozo con altas concentraciones de arsnico es un problema sanitario muy grave en algunos pases como India7. Los compuestos del arsnico se han empleado como plaguicidas en la agricultura, como conservantes de la madera y como aditivos alimentarios para el ganado, en la industria de vidrio y cermica, en aleaciones de cobre y plomo y como medicamentos. Los alimentos marinos, ricos en arsnico, son una fuente de cierta importancia en la dieta. La combustin de carbn y la fundicin de metales son las principales fuentes de arsnico en el aire37,38. La toxicidad del arsnico depende de su estado de oxidacin y su solubilidad. El As pentavalente es 5-10 veces menos txico que el trivalente y los derivados orgnicos son menos txicos que los inorgnicos. La dosis letal oral probable en humanos de trixido de arsnico est entre 10 y 300 mg38. La concentracin considerada normal en sangre es inferior a 5 g/l39. La OMS fija el lmite mximo del As en agua en 10 g/l, aunque es frecuente que el agua subterrnea exceda mucho esta concentracin37. El arsnico se absorbe por todas las vas con la eficacia suficiente para producir toxicidad aunque la preferente es la 150

va digestiva con una eficacia superior al 90%. A travs de la piel intacta la absorcin es escasa aunque se facilita con la irritacin que la propia substancia produce. En la sangre se encuentra en el interior de los hemates y unido a las protenas plasmticas. El aclaramiento desde la sangre se produce en tres fases: la primera rpida, con una desaparicin del 90% en 2-3 h; la segunda, de hasta 7 das; y la tercera, ms lenta40. Tras una dosis aguda se produce una distribucin a todos los rganos con una mayor concentracin en hgado y rin. Tras exposicin crnica se alcanzan altas concentraciones en piel, pelo y uas por su rico contenido en cistenas. La va metablica de las formas inorgnicas es la metilacin mediante metiltransferasas producindose cido metilarsnico y dimetilarsnico. La forma pentavalente debe ser primero reducida a trivalente. La principal ruta de eliminacin es la orina, y una pequea cantidad lo hace por las heces, bilis, sudor, clulas descamadas, pelo y leche41. Los mecanismos fundamentales de accin txica del arsnico son: - Interaccin con los grupos sulfhidrilos de las protenas, alterando varias rutas enzimticas: el arsnico trivalente inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa, con disminucin de la produccin de acetilcoenzima A y de la sntesis de ATP en el ciclo del cido ctrico39. - Sustitucin del fsforo en varias reacciones bioqumicas: el As pentavalente compite con el fosfato en los sistemas de transporte intracelular y desacopla la fosforilacin oxidativa llegando a fomar ADP-arsenato en lugar de ATP42. Es un txico de los capilares muy potente, destruyendo la integridad microvascular y provocando con ello exudacin de plasma, edemas e hipovolemia38. Muchos otros enzimas se inhiben por el As: monoamino-oxidasa, lipasa, fosfatasa cida, arginasa heptica, colinesterasa y adenilciclasa, aunque tienen menos importancia clnica.
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El As es un agente carcinognico humano (Grupo 1), causante de tumores epidermoides en la piel y el pulmn8,9,37. Se pueden producir intoxicaciones agudas y crnicas43. Las primeras, muy graves, son ahora muy poco frecuentes, mientras que las crnicas han adquirido un nuevo protagonismo debido al problema causado en numerosos lugares por el consumo de agua de pozo con alta concentracin de As. La intoxicacin aguda 39, frecuentemente homicida en tiempos pasados, suele producirse ahora por exposicin accidental o con fines suicidas. La sintomatologa es la misma para derivados inorgnicos y orgnicos, aunque stos son menos txicos y requieren ms dosis. Las manifestaciones clnicas suelen aparecer a los 30 minutos de la exposicin y evolucionan con rapidez. La intoxicacin fulminante cursa con la aparicin casi inmediata de sntomas cardiopulmonares: colapso circulatorio, respiracin superficial, estupor y, ocasionalmente, convulsiones. La muerte se produce por colapso o depresin del SNC, en un tiempo, variable segn la dosis, de pocas horas. La intoxicacin aguda se caracteriza por la aparicin de un cuadro gastroentertico grave con vmitos, dolor abdominal y diarrea coleriforme, con sequedad y ardor en la boca y garganta y disfagia. Produce un shock hipovolmico por deshidratacin y vasodilatacin generalizada. Adems, por accin directa, se produce una disminucin de la contractilidad miocrdica con taquiarritmias. Los sntomas neurolgicos comienzan con debilidad y calambres musculares, con depresin del SNC y coma. Tambin puede haber una insuficiencia heptica y renal y el fallecimiento se produce por fallo multiorgnico. Si el paciente no fallece puede aparecer una polineuropata mixta 1 2 semanas despus. Entonces aparecen tambin lesiones cutneas con eritema, hiperpigmentacin e hiperqueratosis. La intoxicacin crnica43 ha sido observada en medio profesional, en pacientes tratados a largo plazo con medicaciones arsenicales y por consumo habitual de
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agua de pozo con alta concentracin de arsnico7. Su diagnstico clnico es difcil porque los sntomas que aparecen inicialmente son poco caractersticos. Puede haber o no alteraciones gastrointestinales, y una serie de trastornos inespecficos, principalmente anorexia, prdida de peso, debilidad y malestar general. Otros sntomas pueden hacerse ms o menos evidentes, facilitando el diagnstico: dermatitis, estomatitis, neuropata perifrica con incoordinacin y parlisis y alteraciones hematolgicas. Los trastornos cutneos son similares a los descritos en la fase tarda de la intoxicacin aguda. La polineuropata puede terminar con un cuadro de ataxia y parlisis. Hay anemia con leucopenia, fenmenos de malabsorcin e insuficiencia heptica lesional con esteatosis, necrosis centrolobular y cirrosis. Tambin es frecuente la ictericia obstructiva provocada por el incremento de tamao del hgado. Puede aparecer una miocardiopata y una insuficiencia renal. Existe una arteriopata generalizada con necrosis distales. En el estudio de los pacientes afectados por el consumo de agua de pozo se ha descrito un cuadro clnico en tres estadios7:
Preclnico: Fase hemtica o lbil. Fase tisular o estable. Clnica cutnea: Queratosis y melanoqueratosis. Clnica sistmica: Hepatotoxicidad. Encefalopata y neuropata. Arteriopata con gangrena. Tumores cutneos y otros.

Es fundamental la prevencin, evitando la perforacin de pozos para agua de bebida en acuferos con alta concentracin de arsnico. El tratamiento de la intoxicacin aguda debe ser muy enrgico dada su alta mortalidad14. El paciente debe ser siempre tratado en la UCI con rehidratacin, administracin de bicarbonato y monitorizacin cardiaca. En intoxicaciones por va oral hay que realizar lavado gstrico seguido de administracin de carbn. El quelante de eleccin es el BAL a dosis de 3 mg/Kg/IM cada 4 horas durante 5 das. La penicilamina 151

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podra tambin ser til pero hay que tener en cuenta la intolerancia digestiva.

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