Farmacolog a Farmacologa

Principios Generales
Para que un f rmaco ejerza su acci n acci frmaco accin es necesario: necesario:
Que llegue al lugar de acci n acci accin Cantidades adecuadas

Permeaci n de los F rmacos Permeaci Permeacin Frmacos

El pasaje de f rmacos a trav s de f trav frmacos travs las membranas biol gicas juega un biol biolgicas rol importante en la determinaci n de determinaci determinacin su acci n cl nica acci cl accin clnica

Procesos de Penetracin de los frmacos Requier. Transpor- Direccin Mecanismo energia tador Difusin acuosa o filtracin Difusin pasiva Difusin facilitada Transporte activo
NO NO favor de gradiente concentrac. favor de gradiente concentrac. favor de gradiente concentrac.

Satura- Otras caracteble

rsticas
NO
Molculas pequeas Depende del rea de superficie

Ejemplos

Grado de Ionizaci n Ionizaci Ionizacin

Los f rmacos son cidos o base d biles ( mayor mayora) frmacos cidos dbiles (mayora) Acidos d biles (HA) dbiles donan un prot n para formar aniones (A-) prot (A protn (A-) Bases d biles (B) dbiles aceptan un prot n para formar cationes (BH+) prot protn

Litio Metanol Etanol La mayora de los frmacos

NO

NO

NO

NO

SI

SI

azcares, aminocid. purinas, pirimidinas Selectivid. de sustrato Frm. en tbulos renales, plexo coriodeo, hepatocito

SI

SI

contra gradiente

SI

Grado de Ionizaci n Ionizaci Ionizacin

HA A A-

Membrana celular

HA

HA

H+ + A-

Para cidos d biles la cidos dbiles forma protonada es la No ionizada Para bases d biles la dbiles forma protonada es la Ionizada

B HB+

Solamente la forma no ionizada puede cruzar la membrana celular

B + H+

HB+

Ecuaci n de Ecuaci Ecuacin Henderson-Hasselbach Henderson Henderson-Hasselbach

PARA ACIDOS DEBILES

IO pH pK = log U

Porcentaje de la Forma No Ionizada y Cleareance de Acidos y Bases D biles Dbiles en Funci n del pH Funci Funcin
pH-pK pH pH-pK Acido d bil % No ionizado d dbil Base d bil % No ionizado d dbil 2 -2 99 1 0 50 50 +2 1 99

El Clearence renal es incrementado con la ionizaci n ionizaci ionizacin La manipulaci n del pH apropiadamente puede facilitar manipulaci manipulacin la eliminaci n renal de un f rmaco cido o b sico eliminaci b eliminacin frmaco cido bsico

Parmetros Farmacocinticos : LIBERACION ABSORCION

Intestino Intestino
Administraci n Administraci Administracin Oral Oral
Absorci n Absorci Absorcin

Farmacocin tica Farmacocin Farmacocintica

Sangre Sangre

F rmaco ligado Frmaco ligado

Excreci n Excreci Excrecin

F rmaco libre Frmaco Metabolitos Metabolitos

Orina

DISTRIBUCION METABOLISMO ELIMINACION

Distribuci n Distribuci Distribucin
Organo blanco blanco Receptores Receptores Receptores Reservorio de de los los tejidos tejidos BIOTRANSFORMACION BIOTRANSFORMACION HEPATICA

Absorci n Absorci Absorcin

Proceso mediante el cual un f rmaco frmaco gana entrada a los fluidos corporales ( circulaci circulacin (circulacin sist mica) sist mica) sistmica)

Factores determinantes Absorci n de los F rmacos Absorci Absorcin Frmacos

Solubilidad F rmacos administrados en soluci n acuosa soluci Frmacos solucin se absorben m s r pidamente que en soluci n soluci ms rpidamente solucin oleosa, suspenciones o formas s lidas s slidas Disoluci n Disoluci Disolucin
Para administraci n oral la disoluci n es afectada administraci disoluci administracin disolucin por la solubilidad, o de la part cula, solubilidad, tama tama part tamao partcula, forma cristalina, velocidad de desintegraci n, desintegraci desintegracin, pH gastrointestinal, motilidad y contenido

Factores que Modifican la Absorci n de los F rmacos Absorci Absorcin Frmacos

Concentraci n Concentraci Concentracin
Mayor concentraci n, m s r pida absorci n concentraci m r absorci concentracin, ms rpida absorcin

Factores que Modifican la Absorci n de los F rmacos Absorci Absorcin Frmacos

Tiempo de Contacto
Mayor permanencia del ffrmaco rmaco en contacto con la superficie de absorci n, absorci absorcin, mayor la cantidad absorbida

Flujo Sangu neo Sangu Sanguneo

Mayor flujo sangu neo, m s r pida absorci n sangu m r absorci sanguneo, ms rpida absorcin

Superficie Absorbente
Determinante en la velocidad de absorci n absorci absorcin ((mayor mayor superficie, n) superficie, mayor velocidad de absorci absorci absorcin)

pH
Para cidos o bases d biles, biles, el pH determina la cidos dbiles, cantidad relativa de f rmaco ionizado y no ionizado f frmaco que influir pidos influir sobre su solubilidad en agua y llpidos

Curva de niveles plasmticos

Tiempo pico -------------------------n

Biodisponibilidad (f)
Se expresa como fracci n del f rmaco fracci f fraccin frmaco administrado que gana acceso a la circulaci n circulaci circulacin sist mica en forma activa sist sistmica Compara los niveles plasm ticos de un f rmaco plasm f plasmticos frmaco administrado por una ruta diferente a la intravenosa con los niveles plasm ticos del plasm plasmticos f rmaco despu s de la administraci n intravenosa despu administraci frmaco despus administracin

plasmtica

Cmax

Nivel pico

Ab so rc i

Concentracion

------------------------------

Concentracin mnima efectiva

Eli

Periodo de latencia

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Duracin de accin

CALCULO DEBIODISPONIBILIDAD (f )

Concentraci n Plasmtica Concentraci Concentracin

ABC oral Biodisponibilidad = x 100 ABC iv ABC intravenosa

na mi n ci

tiempo

Factores que Influencian la Biodisponibilidad

Metabolismo de primer paso

ABC oral Inicio Tiempo

Solubilidad del f rmaco frmaco Inestabilidad qu mica qu qumica Naturaleza de la formulaci n farmac utica formulaci farmac formulacin farmacutica

Metabolismo de Primer paso

BIOEQUIVALENCIA
PLASMATICA

Frmacos administrados Frmacos Frmacos administrados administrados por IV por IV entran porva vava IV entran entran directamente directamente a circulacin directamente a acirculacin circulacin sistmica y tiene acceso sistmica y tiene acceso sistmica y tiene acceso directo al resto del cuerpo directo directoal alresto restodel delcuerpo cuerpo

I.V

Marca A

Concentraci Concentracin efectiva m m nima

ORAL L

CONCENTRACI N CONCENTRACI

Hgado

Marca B

Resto del cuerpo

Frmacos Frmacosadministrados administradospor porva vaoral oralson son captados captadosprimero primeropor porel elhgado hgado y ypueden puedenser ser extensamente extensamentemetabolizados metabolizadospor porel elhgado hgado

Tiempo

Distribuci n Distribuci Distribucin

Pasaje de f rmacos desde la circulaci n a f circulaci frmacos circulacin los compartimentos corporales
Depende de : Flujo sangu neo sangu sanguneo Del enlace del f rmaco a prote nas plasm ticas prote plasm frmaco protenas plasmticas

Distribuci n de F rmacos al SNC Distribuci F Distribucin Frmacos y al LCR

Se realiza a trav s de la BHE trav travs S lo penetran las formas No ionizadas Slo Las sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular pasan por difusi n (ejm ejm. . difusi ( difusin (ejm. urea , alcohol .

SOLO EL FARMACO LIBRE ES ACTIVO Tama o molecular Tama Tamao Solubilidad en llpidos pidos

Redistribuci n o dep sito de los Redistribuci dep Redistribucin depsito f rmacos frmacos
Los principales dep sitos son los tejidos dep depsitos Pueden combinarse con prote nas o grasa prote protenas corporal y alcanzar > que en el plasma Metales pesados: Hg, Bi, Bi, se depositan en ri n n , h gado , bazo ri h rin hgado Digoxina se acumula en coraz n , h gado y coraz h corazn hgado ri n n ri rin Tetraciclinas se almacenas en huesos y dientes Tiopental se redistribuye al tejido graso

Volumen de Distribuci n Distribuci Distribucin

Compartimentos Corporales Volumen total 42 L
1. Intracelular 28 L Intersticial 10 L Plasm tico 3 -4 L Plasm Plasmtico 3-4

2. Extracelular 14 L

La mayor a de los f rmacos No se distribuyen mayor mayora frmacos uniformemente a trav s del agua corporal trav travs total,algunos n restringidos al llquido quido total,algunos est est estn extracelular o al compartimento plasm tico plasm plasmtico

Volumen de Distribuci n Distribuci Distribucin

Los f rmacos pueden enlazarse a diferentes frmacos componentes celulares (l lpidos, nas, ( pidos, prote prote (lpidos, protenas, cidos nucleicos) nucleicos) cidos

Volumen de Distribuci n Distribuci Distribucin

Mide el espacio aparente en el cuerpo que contiene un medicamento VD = Dosis C C
C = [plasm tica] a tiempo Cero [plasm C= [plasmtica]

El Vd no describe un volumen f sico real fsico El Vd no describe un volumen f sico real fsico
Se denomina volumen aparente de distribuci n distribuci distribucin Provee una indicaci n de la distribuci n fisiol gica indicaci distribuci fisiol indicacin distribucin fisiolgica de un ffrmaco rmaco Refleja la cantidad de f rmaco en el espacio f frmaco plasm tico . plasm plasmtico

Volumen de Distribuci n Distribuci Distribucin

Util para calcular la cantidad de f rmaco f frmaco necesario para alcanzar una concentraci n concentraci concentracin deseable en el plasma
F rmacos con Vd grande Frmacos ((mayor mayor concentraci n en compartimento extravascular) concentraci extravascular) concentracin F rmacos con Vd peque o peque Frmacos pequeo ((retenidos retenidos en plasma, 0.04 L/kg de peso corporal)

Uni n de F rmacos a las Prote nas Uni F Prote Unin Frmacos Protenas
La mayor a de los f rmacos se unen en forma mayor mayora frmacos reversible a una o m s prote nas: alb mina, m prote alb mina, ms protenas: albmina, orosomucoide ( 1 glicoproteina cida) cida) 1. Cambios en la Concentraci n de Prote nas: Concentraci Prote Concentracin Protenas: Puede ocasionar interacciones que conducen a toxicidad 2. Desplazamiento

2. DESPLAZAMIENTO:

Importante cuando un ffrmaco rmaco se liga altamente a las prote nas plasm ticas es desplazado por otro prote plasm protenas plasmticas ocurriendo un CAMBIO DE LA FRACCION LIBRE
PROTEINA - FARMACO A 95% Ligado FARMACO B 90% Ligado FARMACO A 5% Libre FARMACO A 15% Libre PROTEINA - FARMACO A 85% Ligado

Biotransformaci n Biotransformaci Biotransformacin

Conversi n de Medicamentos a Sustancias de F cil Eliminaci n Conversi F Eliminaci Conversin Fcil Eliminacin
Consecuencias :

a) Metabolito pierde su actividad (ej. ej. acetilcolina) b) Metabolito mantiene su actividad (ejs. ejs. Diazepam oxacepam , alopurinol oxipurinol) c) Aparici n de actividad (ej. Aparici ej. enalapril enalaprilato) Aparicin d) Aparici n de un metabolito t xico (ej. Aparici t ej. acetaminofen) Aparicin txico

Digoxina [[plasm. plasm. plasm. . t xica] = 2 ng/mL plasm. efectiva] efectiva] = 1 ng/mL ng/mL [plasm [[plasm. ttxica] ng/mL

Biotransformaci n Biotransformaci Biotransformacin

Biotransformaci n Biotransformaci Biotransformacin

Reacciones de Fase I (no sint ticas) sint sintticas)
a) Oxidaciones dependientes de citocromo P450 b) Oxidaciones No Dependientes de cP450 c) Hidr lisis Hidr Hidrlisis d) Reducciones

Reacciones de Fase I (no sint ticas) sint sintticas)

a) Oxidaciones dependientes de citocromo P450 (microsomales) incluyen hidroxilaciones y dealquilaciones que requieren O2 2 y NADPH-citocromo P450 (oxidasas de funci n mixta) NADPH funci NADPH-citocromo funcin
Familia Familia CYP1 CYP1 CYP2 CYP2 Isoforma Isoforma CYP1A2 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C9 CYP2D6 CYP2D6 CYP3 CYP3 CYP3A4 CYP3A4 Sustrato Sustrato Farmacol gico Farmacol Farmacolgico Teofilina Teofilina Fenitoina Fenitoina Warfarina Warfarina Ibuprofeno Ibuprofeno Codeina Codeina Metoprolol Metoprolol Muchos Muchos sustratos sustratos (Ciclosporina) (Ciclosporina) Inhibidor Inhibidor Macr lidos Macr Macrlidos Quinolonas Quinolonas Inductor Inductor Hcarb. Hcarb. Arom. Arom. Flavonoides Flavonoides Barbituricos Barbituricos Haloperidol Haloperidol Quinidina Quinidina Cimetidina Cimetidina Macr lidos Macr Macrlidos Azoles Azoles Etanol Etanol (a) (a) No No inducible inducible Carbamacepin Carbamacepin Fenobarbital Fenobarbital Rifampicina Rifampicina Etanol Etanol (c) (c)

Reacciones de Conjugaci n - Fase II Conjugaci Conjugacin (sint ticas) (sint (sintticas)

Citocromo ticas) CYP enzim Citocromo P450 P450 (familia (familia de de isoformas isoformas de de hemoproteinas hemoproteinas enzim enzimticas) CYP :: Origen Origen humano humano

Biotransformaci n Biotransformaci Biotransformacin

Reacciones de Fase I (no sint ticas) sint sintticas)
b) Oxidaciones No Dependientes de cP450 Enzimas no microsomales pueden oxidar f rmacos : MAO, alcoholdeshidrogenasa frmacos c) Hidr lisis : Involucra adici n de una mol cula Hidr adici mol Hidrlisis adicin molcula de agua y ruptura de enlace (Ester) d) Reducciones : (menos com n) com comn) Compuestos con grupo nitro

Biotransformaci n Biotransformaci Biotransformacin

Reacciones de Conjugaci n - Fase II (sint ticas) Conjugaci (sint Conjugacin (sintticas)
Generalmente conduce a inactivaci n inactivaci inactivacin A menudo aumenta la polaridad Ocasionalmente puede activar
Morfina Minoxidil Procanamida Morfina 6-Glucuronido 6 6-Glucuronido Sulfato de Minoxidil N -Acetilprocainamida N-Acetilprocainamida

Biotransformaci n Biotransformaci Biotransformacin

Reacciones de Conjugaci n - Fase II (sint ticas) Conjugaci (sint Conjugacin (sintticas)
Implica fijaci n, mediada por enzimas de porciones fijaci fijacin, activadas en fase I o ya presentes en el f rmaco f frmaco M s Importantes Ms
a) Glucoronidaci n (inducible) actividad en el neonato Glucoronidaci Glucoronidacin b) Acetilaci n: Acetilaci Acetilacin:
Variaciones genot picas genot genotpicas Acetiladores lentos LES: hidralazina, procainamida, isoniazida

Eliminaci n Eliminaci Eliminacin

Desaparici n de la sangre o del cuerpo, Desaparici Desaparicin de la forma activa del f rmaco f frmaco Los f rmacos pueden ser eliminados por : f frmacos
Biotransformaci n a metabolitos inactivos Biotransformaci Biotransformacin Excreci n Excreci Excrecin

c) Sulfataci n: Minoxidil Sulfataci Sulfatacin: d) Conjugaci n con glutati n (GSH) Conjugaci glutati Conjugacin glutatin

Eliminaci n Eliminaci Eliminacin

Biotransformaci n a metabolitos inactivos Biotransformaci Biotransformacin Excreci n : Es el t rmino para f rmacos no metabolizados Excreci ttrmino ffrmacos Excrecin Excreci n renal Excreci Excrecin Excreci n no renal : bilis, pulmones, sudor Excreci Excrecin Para f rmacos con metabolitos activos (ej. diazepam), la f frmacos eliminaci n del f rmaco patr n no implica la eliminaci f patr eliminacin frmaco patrn terminaci n de la acci n terminaci acci terminacin accin Algunos f rmacos (pocos) se combinan em forma f frmacos irreversible con sus receptores (ej. fenoxibenzamina), su desaparici n de la corriente sangu nea no es desaparici sangu desaparicin sangunea equivalente a terminaci n de la acci n terminaci acci terminacin accin
Filtracin Glomerular Pasivo Bajo peso molecular Fraccin libre

Eliminacin renal
Secrecin tubular transporte activo Proporcional a la concentracin plasmtica

Reabsorcin tubular Difusin pasiva Transporte activo

Cin ticas de Eliminaci n Cin Eliminaci Cinticas Eliminacin

Cin ticas de Eliminaci n Cinticas Eliminacin

A) Velocidad de Eliminaci n de Eliminaci Eliminacin Primer Orden B) Velocidad de Eliminaci n de Eliminaci Eliminacin Orden Cero

Velocidad de Eliminaci n de Primer Orden Eliminaci Eliminacin

La mayor a de f rmacos se eliminan mayor f mayora frmacos por cin tica de primer orden cin cintica La velocidad de eliminaci n es directamente eliminaci eliminacin proporcional a la concentraci n plasm tica concentraci plasm concentracin plasmtica

.. . Se elimina una fracci n constante por unidad de tiempo fracci fraccin

t = Tiempo necesario para eliminar el 50% de la cantidad de f rmaco en un momento determinado f frmaco K = Constante de eliminaci n ( l/t ) eliminaci eliminacin )

100 mg

3h

50 mg

3h

25 mg

3h

12.5 mg

Unidades del Frmaco

Unidades del Frmaco

Cin ticas de Eliminaci n Cin Eliminaci Cinticas Eliminacin

Orden Cero

Primer orden

Cin tica de Orden Cero Cin Cintica

Pocos f rmacos se eliminan por esta cin tica. f cin frmacos cintica. Puede presentarse con dosis terap uticas altas terap teraputicas (fenitoina), dosis t xicas (salicilatos). t txicas Saturaci n de los mecanismos de eliminaci n Saturaci eliminaci Saturacin eliminacin Implica la eliminaci n de una cantidad constante eliminaci eliminacin del f rmaco por unidad de tiempo. f frmaco Es independiente de su concentraci n concentraci concentracin No hay un t fijo
100 mg 2h 80 mg 2h 60 mg 2h 40 mg

Niveles en Plasma (ug/ml)

Tiempo

Tiempo

Co

86--------4-----------------------

Co = Conc. plasmtica tiempo cero

3
2

t1/2 = 0.69/ Ke

-------------------------------------

Tiempo

Eliminaci n Renal Eliminaci Eliminacin

Velocidad secreci secrecin de reabsorci n = FGR + activa reabsorci eliminaci eliminacin

Clearance (CL)
Volumen de sangre que es depurado del f rmaco por unidad de tiempo frmaco El CL es constante para f rmacos que f frmacos se elimina por procesos de primer orden (velocidad de eliminaci n = K x Cp) eliminaci eliminacin CL = CLr + CLnr

Solo la fracci n libre es filtrada fracci fraccin por el glom rulo glom glomrulo

Clearance (CL)
En ausencia de secreci n activa, secreci secrecin reabsorci n y enlace a prote nas reabsorci prote reabsorcin protenas CLr = FGR Si el f rmaco est f est enlazado a proteina: frmaco CLr = FGR x fracci n libre fracci fraccin