PERFIL FARMACOLGICO DE LA DROGA DE DISEO MBDB (EDN)

Ana Teresa Muela; Mercedes Martn-Lpez; Jos Francisco Navarro. Facultad de Psicologa. Universidad de Mlaga. navahuma@uma.es, anateresa.muela@uma.es MBDB, MDMA, Anlogo MDMA, Farmacologa, Efectos conductuales.

RESUMEN: El MBDB (N-metil-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-butanamina), una droga de diseo popularmente conocida como Edn, es el homlogo alfa-etil del MDMA (xtasis), una sustancia sinttica recreativa ampliamente utilizada entre gente joven. El MBDB se ha propuesto como prototipo de una nueva categora farmacolgica: los "entactgenos", que incluye a aquellos compuestos asociados a la capacidad de producir un marcado sentido de la empata y facilitar un estado de introspeccin. En este trabajo presentamos una revisin actualizada del perfil farmacolgico del MBDB. Concretamente, se describen los aspectos farmacocinticos y farmacodinmicos de esta droga, as como sus principales efectos conductuales, neurofarmacolgicos, neuroendocrinos y neurofisiolgicos, tanto en animales de experimentacin como en sujetos humanos.

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1. INTRODUCCIN

El consumo de drogas asociado a los espacios de ocio se ha incrementado desde la dcada de los noventa. En esta poca se empieza a conformar lo que se conoce como consumo recreativo, apareciendo en escena un tipo de drogas denominadas drogas de diseo, trmino acuado por Gary Henderson (1), que se incorpora a los estilos de vida de ciertos sectores de poblacin en su mayora adolescente. Lo ms preocupante es que este consumo recreativo juvenil se practica en un marco de normalizacin; tanto es as, que llega a considerarse como un rito de entrada en la vida adulta y de integracin en el grupo de iguales. Situacin que, en general, se lleva a cabo compatibilizndose con estilos de vida integrados, tanto en el mbito familiar, como en el educativo e incluso en el laboral (2). Las principales drogas de diseo abarcan varios grupos farmacolgicos: feniletilaminas (derivados de la anfetaminas), opiceos (derivados de fentanilo y meperidina), arilhexilaminas (como el PCP o polvo de ngel y ketamina), los derivados de la metacualona y, por ltimo, otras sustancias que no se incluyen en ninguno de los grupos anteriores, tales como el gamma-hidroxi-butirato (GHB) ms conocido como xtasis lquido, y el xtasis vegetal (1). En este marco del uso recreativo de drogas, hay que prestar atencin especial a las feniletilaminas, de las cuales la 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA) es la sustancia ms

consumida, tal y como refleja la amplia terminologa popular: xtasis, Adn, MDM, M&M. E o XTC, entre otras. Sin embargo, las pastillas que se consumen bajo este nombre muestran una gran variabilidad en su composicin y, a menudo, contienen otras sustancias psicoactivas afines al MDMA, tales como el N-methyl-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-aminobutane (MBDB), el N-etil-3,4metilenodioxianfetamina (MDE) y el 3,4- metilenodioxianfenamina (MDA), sta ltima ms conocida como love drug (3-6). Aunque hay un extenso cuerpo terico en torno al MDMA, an no se sabe exactamente cmo funciona esta sustancia y qu riesgo entraa su uso. Adems, recientemente se ha apreciado una preocupante introduccin en el mercado ilegal de estas otras drogas

estructuralmente similares (5), que se venden en su mayora bajo el nombre y apariencia del MDMA, y de las que hoy da hay una escasa informacin sobre sus efectos en el sistema nervioso. En este estudio, se revisa el conocimiento cientfico disponible acerca del MBDB, una de las sustancias anlogas al xtasis ms interesante, que constituye por s misma un hito en la clasificacin psicofarmacolgica y que, a pesar de ello, se ha visto relegada a un segundo plano en el mbito de la investigacin. Asimismo, se expone el perfil farmacolgico del MBDB tanto en animales como en humanos, comparando sus efectos farmacocinticos, farmacodinmicos,

neurofarmacolgicos y principales efectos conductuales, con los producidos por el MDMA.

2. HISTORIA Y CLASIFICACIN

El MDMA se desarroll originalmente en el ao 1914 con la finalidad de ser empleado como -212 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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supresor del apetito; sin embargo, estos inicios teraputicos se vieron truncados y nunca se lleg a comercializar dados los problemas de toxicidad asociados al consumo de compuestos anfetamnicos. Tras un largo periodo de letargo, fue redescubierto en la dcada de los setenta por la psiquiatra norteamericana y, dadas sus propiedades empatgenas y desinhibidoras, se empez a usar como psicofrmaco coadyuvante en psicoterapia (7). En este contexto, Leo J. Zeff fue el psiclogo pionero del movimiento de la terapia psicodlica con xtasis. Pero el auge del MDMA en la psicoterapia dur poco, ya que el 1 de julio de 1985 fue incluido por las autoridades estadounidenses en la categora tipo I de sustancias prohibidas, siendo considerado un producto objeto de abuso, con capacidad para producir dependencia, y sin finalidad teraputica (8). A pesar de su toxicidad, seran sus raras propiedades como facilitador de la comunicacin emptica y desinhibida, as como su capacidad para inducir un nuevo estado de conciencia que intensifica la percepcin de las emociones y la sensualidad; las que eclipsan la curiosidad de la poblacin, convirtindose en la droga icono de la cultura rave o msica disco y continundose su consumo como droga de diseo en ambientes recreativos hasta la actualidad. El Metilbenzodioxolbutanamine (MBDB), cuya nomenclatura IUPAC se corresponde con (RS)1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-methylbutan-2-amine, es una sustancia conocida popularmente como Edn o Mhetil-J, y fue sintetizada por primera vez por Dave Nichols en la Universidad de Purdue y, ms tarde, Alexander Shuguin la incluy en su libro Phikal. El comit experto en drogodependencias de la Organizacin Mundial de la Salud (WHO Expert Committee on Drug Dependence) (9), recomend no incluir a esta droga en las listas de sustancias prohibidas. En

consecuencia, el MBDB no es una sustancia controlada actualmente en Espaa, a diferencia de otros pases en los que est prohibido explcitamente su uso (Austria, Suecia y Japn), o bien, en los que puede aplicarse la ley de anlogos (EEUU y Noruega). Nichols (10) observ en esta molcula unas propiedades singulares que la situaban claramente fuera de la categora de los alucingenos y las anfetaminas; por ello propuso una nueva categora farmacolgica a la que denomin Entactgenos. Este trmino proviene de la raz griega tact o el latn tactus que hace referencia a la comunicacin de informacin de una forma sensible y cuidadosa, junto con las races griegas en (interior) y gen (producir), por lo que la palabra entactgeno tendra etimolgicamente la connotacin de producir un toque interior. Con esta nueva categora farmacolgica, Nichols quera referirse a aquellos frmacos con la capacidad de producir un marcado sentido de la empata y facilitar un estado de introspeccin, que hace posible la comunicacin de eventos emocionalmente dolorosos sin que se produzca aparentemente vergenza o inhibicin. En este sentido, el MBDB y MDMA son muy semejantes. Estas dos sustancias empatgenas o entactgenas tienen un efecto similar debido fundamentalmente a la semejanza entre sus estructuras qumicas, ya que el MBDB es el homlogo -etil del MDMA (ver Figuras 1 y 2) (4). Sin embargo, tambin existen diferencias ya que el MBDB tiene un inicio de accin ms lento y suave que el xtasis, produce menos euforia y tiene menos propiedades estimulantes (10,11). Es -312 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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decir, tanto el MDMA como el MBDB son similares en muchos aspectos y ambas sustancias se incluyen en dicha categora. No obstante, el MDMA es un entactgeno con algunas propiedades estimulantes y alucinatorias; de hecho, a mediados de la dcada de 1980, el MDMA fue clasificado como una anfetamina alucingena lo que constituy la base para el inicio de un control legalizado; mientras que el MBDB es considerado un entactgeno puro (11). Nichols, dise el MBDB con la intencin especfica de encontrar un componente que no pudiera ser clasificado como alucingeno. Para ello coloc un grupo alfa-etil en el extremo de la cadena que impide completamente la actividad alucingena (12). Esto se demuestra a partir de estudios de discriminacin de drogas (ver tabla 1), pues la S-anfetamina y LSD llegan a sustituir parcialmente el efecto del MDMA, pero no sucede lo mismo con el MBDB (13-15).

3. EFECTOS FARMACOLGICOS DEL MBDB EN COMPARACIN CON EL MDMA

3.1. Aspectos farmacocinticos del MBDB

A partir de los estudios de biodistribucin del MBDB en ratas mediante un marcador radiactivo de C11 (16), se concluye que esta sustancia es extrada rpidamente del torrente sanguneo hacia los tejidos resultando en un bajo nivel de MBDB en sangre a los cinco minutos de su administracin, siendo los rganos que registran una mayor absorcin del MBDB los pulmones y el cerebro, en concreto 2.5 % y 0.59% de la dosis inyectada por gramo de tejido (ID/g), respectivamente. Debido a la baja actividad sangunea, el ratio entre cerebro y sangre es de casi 12, e incluso pasados 30 minutos an es de 7,3. No obstante, el hgado sigue un curso de radioactividad distinto, claramente ascendente. Por lo que aunque una considerable cantidad del MBDB se excreta rpidamente a travs de los riones y la orina (16% ID/g a los 5 minutos), casi el 21% ID/g se acumula en el hgado indicando que el MBDB sigue una doble ruta metablica. El metabolismo in vivo del MBDB es comparable al del MDMA/MDEA. En la fase I, se produce una reaccin oxidativa mediante N-desalquilacin que da lugar a un metabolito activo, el 3.4methylenedioxybutanamin (BDB). Posteriormente, ste metabolito contina su transformacin en la fase II, en la cual una reaccin de conjugacin mediante N-metilacin resulta en un segundo metabolito denominado dihidroxi 1,2-dihydroxy-4-[2(methylamino)butyl]benzene (DHMBB) (17,18), Desde que se mostr que el metabolismo in vivo e in vitro de algunas anfetaminas de anillo sustituido (ring substituted amphetamines o RSA) es ms o menos enantioselectivo (19-21), se pens que este fenmeno poda ser importante desde el punto de vista farmacolgico y toxicolgico. Se ha mostrado en distintos estudios que existe una preferencia metablica por el enantimero S-MDMA (22,23) y que esta diferencia es atribuible, al menos parcialmente, a las

isoenzimas del citocromo P450. En comparacin con el MDMA y el MDEA, los datos actualmente disponibles del metabolismo del MBDB y su toxicidad son limitados. En relacin a las diferencias -412 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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existentes entre sus enantimeros, se ha obtenido que el levoismero (S-MBDB) es ms activo y ms potente que la misma dosis oral de R-MBDB (11,24). Recientemente, Meyer y col. (18) han identificado por primera vez cuales son las isoenzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo estereoselectivo del MBDB, pues hasta ese momento tan slo se haba estudiado el metabolismo del MBDB en su forma racmica (17). Las isoenzimas ms abundantes tras una correlacin in vitro-in vivo usando el factor de actividad relativa son el CYP2B6 para la Ndesalquilacin y el CYP2D6 para la N-metilacin, siendo sta segunda la ms relevante. Adems, los estudios de inhibicin de la biotransformacin del MBDB usando quinidina (inhibidor selectivo del CYP2D6) confirman el rol dominante de esta isoenzima polimrfica en el metabolismo total del MBDB, mientras que por lo general, la baja concentracin del S-enantimero se metaboliza en mayor proporcin por el CYP2C19. Por lo que, en conclusin, la enzima principalmente responsable del metabolismo del MBDB tras una correlacin in vitro-in vivo es el CYP2D6, mientras que el CYP2C19 es el ms enantioselectivo (18).

3.2. Aspectos farmacodinmicos del MBDB

Van Aerts y col. (2000) realizaron una revisin sobre las propiedades y riesgo del MBDB, sealando las propiedades farmacodinmicas y efectos neurofarmacolgicos ms graves de esta sustancia en la rata (11). Sus principales conclusiones fueron las siguientes: 1) El MBDB incrementa la liberacin de la serotonina en el cerebro y produce una inhibicin de la recaptacin de serotonina. Los efectos, en general, son comparables a los del MDMA, aunque ste ltimo es ms potente. El incremento de la liberacin de serotonina se ha constatado en muestras de clulas nerviosas del hipocampo mediante tcnica in vivo (25) y la inhibicin de la recaptacin de serotonina se muestra en tejidos del hipocampo, del crtex y del ncleo caudado (24) ,siendo el MBDB la mitad de potente que su homlogo (26). Adems, se ha evidenciadoque transcurridas unas horas la administracin, tanto el MBDB como el MDMA reducen el nivel de serotonina y su metabolito 5-HIAA en el crtex frontal (27) . Esta disminucin puede prevenirse con el pretratamiento con fluoxetina (28,29). 2) A diferencia del MDMA, el MBDB no interfiere en la liberacin de dopamina (25), ni tampoco inhibe su recaptacin (24). Es cierto que el MBDB puede producir un ligero incremento en la liberacin de dopamina extracelular pero con una potencia muchsimo menor que el MDMA y que en ningn caso resulta significativa (30). El hecho de esta ausencia de relacin con el sistema dopaminrgico es muy importante ya que la dopamina ha sido implicada en la neurotoxicidad serotoninrgica del MDMA y en las cualidades reforzadoras de sustancias como la cocana y las anfetaminas. 3) En cuanto a si el MBDB inhibe la recaptacin de noradrenalina en la rata encontramos resultados mixtos. Si el anlisis se realiza por tcnica de la recaptacin de noradrenalina en el hipocampo in vitro s que se halla una inhibicin (24) y en muestras mixtas de la -512 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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corteza, hipocampo y ncleo caudado, pero en menor medida que el MDMA (26). Por otro lado, mediante tcnica in vivo ni el MDMA ni el MBDB reducen el nivel de noradrenalina en

el crtex de la rata (11,27).

3.3. Aspectos neuroendocrinos del MBDB

Los efectos neuroendocrinos del MBDB (5-10 mg/kg, i.p.) en la rata son muy similares a los del MDMA. Las dos sustancias elevan en plasma el nivel de hormona adrenocorticotrpica (ACTH), la corticosterona, la prolactina y la renina. La administracin de MBDB (5 mg/kg, i.p.) muestra que 10 minutos despus de la inyeccin se produce un pico de ACTH y renina plasmtica, mientras que la prolactina llega a su pico mximo despus de 30 minutos. Por otra parte, hay diferencias sutiles entre ambas sustancias pues los efectos

neuroendocrinos del MBDB pueden ser bloqueados por la fluoxetina (ISRS), mientras que la secrecin hormonal inducida por MDMA no se bloquea con este frmaco. Esto sugiere que el MBDB influye en la secrecin de estas hormonas a travs de la interaccin de la serotonina con el transportador de serotonina (TRS), encargado de mediar en su recaptacin. Adems, el MBDB (5 mg/kg) no eleva la concentracin de oxitocina plasmtica, al contrario de lo que ocurre con otros agentes liberadores de serotonina, tales como el MMAI y MTA. Otros efectos que se observan tras la administracin del MBDB en la rat, son la disminucin de la presin arterial (a los 15 minutos tras la inyeccin) y la frecuencia cardiaca (a los 5 minutos) (31). En el ser humano se han demostrado igualmente los efectos del MDMA sobre el ACTH, cortisol, prolactina, la presin arterial y la frecuencia cardiaca (32,33), hallndose que en consumidores habituales, la abstinencia de esta sustancia durante tres semanas induce una disminucin de la respuesta de cortisol y prolactina frente a la fenfluramina (34). Esta respuesta tambin se observa en ratas pretratadas con MDMA (35). Adems, se ha hallado que el MDMA afecta a la liberacin de vasopresina en humanos (36); sin embargo, los datos disponibles del MBDB en ratas no revelan cambios significativos en la concentracin de esta hormona (31).

3.4. Aspectos fisiolgicos y neurofisiolgicos del MBDB

Debido a la naturaleza electroqumica del cerebro, se puede dilucidar que hay una relacin muy estrecha entre la actividad neurotransmisora y los potenciales evocados. Los potenciales evocados son registros de la actividad elctrica del cerebro, en respuesta a un estmulo especfico que puede ser de ndole auditiva, somatosensorial o visual. Se presentan como oscilaciones enmascaradas por la seal de electroencefalografa (EEG) y se describen, por lo general, en trminos de sus magnitudes mximas y mnimas (amplitudes pico) y de su duracin relativa respecto al estmulo (latencia). En la dcada de los 80, Dimpfel utiliz la radioelectroencefalografa cuantitativa (tele-stereo-612 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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EEG) en la rata, para extraer una huella electroencefalogrfica tanto de anfetaminas alucingenas, como del MDMA y MBDB. En esta tcnica, se implantan permanentemente cuatro electrodos de acero inoxidable, cada uno en cuatro regiones cerebrales especficas: la corteza frontal, el hipocampo, el estriado y la formacin reticular (14,37). Los efectos neurofisiolgicos del MBDB y MDMA se diferencian claramente de las anfetaminas alucingenas (DOM, DOB, DOI), en que no producen en el estriado un incremento de larga duracin ni de la frecuencia alfa-1 (37), ni de la alfa-2 y delta, es ms, la potencia de estas dos ltimas ondas se encuentra disminuida notablemente tras la administracin de MDMA o MBDB (38). Sin embargo, la actividad de la onda theta en el crtex frontal constituye una diferencia entre estas dos sustancias, pues con el MBDB se aprecia una disminucin progresiva de esta onda, mientras que el MDMA incrementa la actividad theta en el crtex frontal (38). Entre los efectos fisiolgicos principales del MDMA se encuentra el incremento de la

frecuencia cardiaca (7320 pm) y la presin sangunea (8,411 diastlica y 14,120 sistlica). Recientemente se ha demostrado que el consumo de MDMA se asocia con problemas de toxicidad cardiaca, concretamente con valvulopatas, tanto en ratas como en seres humanos. Adems, el metabolito de esta sustancia, el 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA), es un agonista potente del receptor 5-HT2B, lo cual aumenta el riesgo de valvulopatas en consumidores habituales de xtasis (39). En esta lnea, ya se estn investigando ciertas sustancias como el pindolol, un -bloqueante no selectivo, que previene el incremento de la tasa cardiaca inducido por MDMA (40). Tambin se describen una serie de efectos secundarios que ordenados de mayor a menor incidencia son: bruxismo, sed y sequedad de boca, prdida de apetito, dificultad de concentracin, alteracin del equilibrio y la marcha, fatiga, inquietud, palpitaciones, vrtigo, temblores, tensin interna y disminucin del umbral de dolor (41,42).

4. EFECTOS CONDUCTUALES DEL MDBD EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIN, EN COMPARACIN CON EL MDMA

Desde la farmacologa de la conducta se ha realizado un importante esfuerzo por investigar los efectos conductuales del MDMA mediante numerosos modelos animales; sin embargo, hasta la fecha, son escasos los estudios conductuales disponibles sobre el MBDB.

4.1. Efectos locomotores

Cuando se administra MBDB racmico en ratas (5 o 10 mg/kg, s.c.), se produce un incremento de la actividad locomotora que dura alrededor de una hora, as como una supresin de la conducta exploratoria (28). Estos efectos son muy similares a los provocados por el MDMA (43,44). El patrn locomotor inducido por el MBDB es relativamente rgido, y se caracteriza por una -712 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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locomocin continua alrededor de la periferia del recinto con frecuentes cambios de sentido para bordearlo (28), de forma similar a lo que se observa tras la administracin de MDMA (43). Esta

impresin visual de que el MBDB produce una menor variedad del patrn locomotor, se apoya en la reduccin del estadstico descriptivo d (10 mg/kg de MBDB), basado en el concepto de geometra fractal y descrito con detalle por Paulus y Geyer (45). La hiperactividad inducida por el MBDB se puede bloquear mediante un pretratamiento con fluoxetina (2,5 o 10 mg/kg), un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina, lo cual sugiere que el MBDB produce dichos efectos conductuales a travs del transportador de la serotonina, que media la recaptacin de este neurotransmisor. De forma similar, el pretratamiento con fluoxetina bloquea la hiperactividad locomotora producida por S-MDA (3 mg/kg) o la p-cloroamfetamina(PCA) (2,5 mg/kg), lo cual apoya la base serotoninrgica que subyace a la accin de estas drogas (28) . Inicialmente se pens que la hiperactividad inducida por los compuestos anfetamnicos estaba relacionada con la liberacin dopaminrgica en el ncleo accumbens. En esta lnea, Callaway y cols. (29) demostraron que la administracin de S-MDMA en el ncleo accumbens,produce hiperactividad locomotora. Adems, la administracin de S-anfetamina, un potente liberador catecolaminrgico, produce una incremento similar, lo cual sugiere que la liberacin de dopamina o noradrenalina media los efectos conductuales del S-MDMA. Por el contrario, la administracin directa de MBDB en el ncleo accumbens no llega a tener efectos sobre la locomocin por lo que, quiz, el MBDB influye en la locomocin indirectamente a travs de los receptores de serotonina (11,46). Estos datos sugieren que los efectos conductuales del S-MDMA en el ncleo accumbens son propiciados por su accin liberadora de catecolaminas (propiedad que comparte con la S-amphetamine) y no por su accin liberadora de serotonina (propiedad que comparte con el MBDB). El BDB, uno de los metabolitos del MBDB, ha desmostrado tener importantes efectos motores. Es comn observar en varias especies la prdida del reflejo compensatorio enderezamiento cuando se administran dosis elevadas de BDB, al igual que ocurre con dosis elevadas de danfetamina. Adems de estos efectos simptico-estimulantes, la administracin de BDB en pollos recin nacidos provoca una postura corporal anormal, movimientos bruscos hacia adelante, problemas para extender las alas, temblores y vocalizaciones de distrs (las cras no son capaces de realizar distintos ruidos guturales para llamar a la madre) (47). El MBDB, sin embargo, no produce prdida del reflejo compensatorio, movimientos bruscos hacia adelante ni temblores, y es menos potente que el BDB en cuanto al resto de efectos descritos (11,47).

4.2. Efectos sobre el refuerzo

El refuerzo inducido por las drogas puede ser evaluado directamente en animales de laboratorio mediante paradigmas como el condicionamiento de preferencia de lugar (CLP). Este modelo animal evala la capacidad apetitiva de las drogas de abuso, asociando seales contextuales -812 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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con la experiencia producida por la droga. En ratas, el MBDB (10 mg/kg) produce condicionamiento de preferencia de lugar, pero la capacidad del MBDB para inducir preferencia de lugar es claramente inferior que la del MDMA (2,5 veces ms dbil) (48). Adems, en este mismo experimento se

observ mediante una microdilisis in vivo, que despus de la administracin de MBDB el nivel extracelular de dopamina y su metabolito DOPAC se elev ligeramente pero sin llegar a ser una respuesta tan robusta como la producida por el MDMA. Estos datos son consistentes con los obtenidos en el test de PCC, si se relaciona el fenmeno de la recompensa con el nivel de actividad dopaminrgica en el ncleo accumbens, se puede plantear la hiptesis de que un incremento ligero del flujo de dopamina en esta rea podra ser suficiente para inducir condicionamiento del lugar de preferencia (48). Esta hiptesis de que pequeos cambios en el flujo dopaminrgico puede producir grandes incrementos en el refuerzo es consistente con estudios recientes con MDMA que inducen la reinstauracin de la preferencia de lugar mediante una dosis de priming con dosis inferiores a las empleadas durante la fase de condicionamiento (49).

4.3. Efectos sobre la conducta agonstica

En estudios con modelos animales de agresin, el MDMA produce en ratones un perfil conductual caracterizado por una disminucin de la agresin (amenazas y ataques) sin que se aprecie afectacin locomotora (50,51). En ratas, incluso tres semanas despus de una sola dosis de MDMA se siguen observando estos efectos antiagresivos (52). Sin embargo, un trabajo ms reciente parece indicar que el MDMA induce un aumento de la agresin, pero slo en aquellas ratas que presentan previamente un nivel de agresividad rasgo bajo, por lo que el rasgo de agresividad individual puede constituir un factor de vulnerabilidad a largo plazo (53). Asimismo, se ha comprobado que la administracin subcrnica o intermitente de MDMA en ratones, produce los mismos efectos sin que se aprecie tolerancia ni sensibilizacin al frmaco (54). A diferencia de lo que sucede con el MDMA, no se han publicado estudios hasta la fecha a cerca de los efectos en la agresin del MBDB. Sin embargo, segn datos de un reciente estudio realizado en nuestro laboratorio, se muestra que en general, el MBDB exhibe un perfil etofarmacolgico complejo, que se caracteriza por una reduccin de la frecuencia y el tiempo empleado en conductas ofensivas (amenaza y ataques), cuidado corporal y escarbar, sin que se aprecien una afectacin motora, y acompaado por un ligero incremento de las conductas de defensa. Adems, el tiempo y frecuencia empleados en las conductas de investigacin social se incrementa en todas las dosis de MBDB (2, 4 y 8 mg/kg), pero no con el MDMA (8 mg/kg) ; si bien, hay estudios previos en los que el MDMA tambin muestra una disminucin de las conductas de investigacin social (55), hay otros autores que indican lo contrario con una dosis menor (5 mg/kg) (56). Asimismo, los animales tratados con MDMA presentan una reduccin notable de las

conductas ofensivas, tal y como se recoge en estudios anteriores. En general, el incremento de las conductas de investigacin social y la disminucin de conductas relacionadas con la agresin en -912 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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ratas, est en consonancia con el carcter entactognico y prosocial de estas dos sustancias observada en humanos (10).

4.4. Efectos sobre la Ansiedad

Se han utilizado diversos modelos animales para evaluar el nivel de ansiedad producido el MDMA. Esta sustancia presenta un perfil conductual principalmente anxiognico en el test de preferencia luz/oscuridad (57), test de laberinto elevado en cruz (56) (58) (59), test de emergencia (56) (58) (55) (60), y test de interaccin social (58) (61). Los efectos ansiognicos producidos por la administracin de MDMA, se pueden observar a largo plazo, incluso transcurridos 2 3 meses, tanto si la administracin es aguda (58) (62), como subcrnica (55). Pasado este tiempo hay constancia de una prdida significativa de serotonina y su metabolito, 5-HIAA, en la amgdala, hipocampo, estriado y crtex, junto con una disminucin del transportador de la serotonina SERT en hipocampo, tlamo e hipotlamo (63). Siendo estos resultados consistentes con los estudios realizados en humanos, que sugieren que la exposicin a dosis elevadas de MDMA puede constituir un factor de vulnerabilidad a largo plazo para el desarrollo de problemas psicolgicos relacionados con la ansiedad (62). Aunque los estudios sugieren principalmente una actividad ansiognica del MDMA en diferentes modelos animales de ansiedad, tambin hay evidencias que apoyan los efectos ansiolticos de esta sustancia (56) (59) (64). Se ha observado que tras la administracin subcrnica de dosis elevadas de MDMA (15mg/kg) los ratones exhiben un perfil de tipo ansioltico en el laberinto elevado en cruz, (mayor tiempo en brazos abiertos y una reduccin del tiempo empleado en brazos cerrados) (59). En la misma lnea, en otro estudio realizado bajo el mismo paradigma, la administracin de una dosis relativamente baja de MDMA (7,5 mg/kg) conduce a un perfil de tipo anxiognico, mientras que la dosis elevada (15 mg/kg) conduce a un perfil ansioltico (64). Al respecto, en un estudio reciente se concluye que una dosis nica de MDMA causa una serie de cambios notables en la conducta social que pueden interpretarse tanto como una disminucin como un incremento en la ansiedad (65). En cualquier caso, el hecho de que el nivel de ansiedad basal o rasgo sea elevado o bajo, parece que no influye en el perfil de ansiedad que se muestra tras la administracin de MDMA. (64). Adems, tambin hay que tener en cuenta la etapa en la cual se administra el frmaco. Se ha comprobado que el consumo de MDMA (10 mg/kg) de forma peridica (dos veces al da con un intervalo de cuatro horas) en ratas adolescentes, da lugar a un perfil ansioltico en el comienzo de la etapa adulta y a un dficit en la memoria de reconocimiento de objetos. Lo cual sugiere que el consumo intermitente de MDMA en la adolescencia puede tener consecuencias aversivas para el funcionamiento cognitivo y afectivo (66). Una vez ms, a diferencia de lo que sucede con el MDMA, son escasos los datos disponibles hasta la fecha a cerca de los efectos en la ansiedad producidos por la exposicin al MBDB. Segn un -1012 Congreso Virtual de Psiquiatra. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com

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reciente estudio realizado en nuestro laboratorio (67), el MBDB (4 y 8 mg/kg) reduce de una forma significativa el tiempo en brazo abierto en comparacin con el grupo control, sin que por ello la locomocin se vea afectada. Este perfil conductual, que clsicamente se ha identificado con un patrn anxiognico, tambin se observa en los animales tratados con MDMA (8 mg/kg), tal y como se puede apreciar en estudios anteriores (55-61). Por lo que estos hallazgos sugieren que el MBDB podra exhibir una actividad de tipo ansiognica en ratones machos, pero seran necesarios estudios con dosis ms altas de MBDB para confirmar los resultados obtenidos y contrastar si con dosis mayores se altera de forma distinta el patrn de ansiedad producido por el MBDB, tal y como se observa en diversos estudios con MDMA (56,59,64,65).

REFERENCIAS

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Association

with

serotonin

depletion.

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Pharmacol

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Tabla 1. Resultados de los tests de discriminacin de drogas en ratas entrenadas con LSD, (+)-AMP, ()MDMA o (+)-MBDB Droga de Entrenamiento (DDE) Droga de sustitucin ED50 (M/kg) Seleccin de palanca de la DDE (% mx.) 38 50 50 14 38 50 25 13 37 13 25 83 78 Dosis Tipo de sustitucin Referencia

LSD (0,08 mg/kg)

+ AMP (1 mg/kg)

MDMA (1,75 mg/kg)

MDMA - MDMA +MDMA MBDB - MBDB +MBDB MDMA - MDMA + MDMA MBDB - MBDB + MBDB + AMP LSD +MBDB - MBDB 3.67 6.71

1.84(mg/kg) 3.44(mg/kg) 1.72(mg/kg) 1.95(mg/kg) 2.92(mg/kg) 2.56(mg/kg) 7.63(M/kg) 4.78(M/kg) 8.99(M/kg) 3.59(M/kg) 7.19(M/kg) 6.52(M/kg) 0.37(M/kg)

NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS PS PS CS CS

Nichols, 1986

Oberlender, 1988

Oberlender, 1988 Nichols y Oberlender, 1989 Nichols y Oberlender, 1989,1990

+ MBDB (7.19 M/kg)

LSD DOM + AMP +MDMA 1.67 - MDMA 3.09 NS= No sustitucin, PS= Sustitucin parcial, CS=

57 50 50

0.186(M/kg) 2.03(M/kg) 5.40(M/kg)

PS NS NS CS CS

Sustitucin completa

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Figura 1. Estructura qumica de la molcula MBDB

Figura 2. Estructura qumica de la molcula MDMA

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