PREECLAMPSIA - EN BUSCA DE LA CAUSA Caren G. Solomon, MD, MPH, y Ellen W.

Seely, MD Tres a 5 por ciento de los embarazos en los Estados Unidos se complican por preeclampsia, un trastorno multisistmico caracterizado por hipertensin y proteinuria que ocurre despus de 20 semanas de embarazo. La preeclampsia est asociada con riesgos considerables. Para el feto, stos incluyen la restriccin del crecimiento intrauterino, muerte y nacimiento prematuro con complicaciones, mientras que la madre est en riesgo de convulsiones (eclampsia), insuficiencia renal, edema pulmonar, derrame cerebral, y la muerte. A pesar de la investigacin considerable, la causa o causas de la preeclampsia siguen sin estar claros, y no hay pruebas de deteccin clnicamente tiles para identificar las mujeres en las que se va a desarrollar la terapia antihipertensiva reduce la presin arterial materna, pero no mejora los resultados fetales, la nica "cura" es el nacimiento del nio. La preeclampsia se ha denominado la "enfermedad de las teoras" a causa de las mltiples hiptesis propuestas para explicar su aparicin. Se reconoce que los placentacin anormal e insuficiencia vascular placentaria (ver figura) son las principales caractersticas de la preeclampsia, pero por qu estas anomalas sistmicas asociadas y se producen sigue siendo incierto. Entre las causas propuestas son muchos trastornos inmunolgicos (una reaccin inmune materna a antgeno paterno en la placenta), factores genticos, aumento de la resistencia a la insulina (y asociados elevaciones en los niveles de insulina, cidos grasos libres y triglicridos), deficiencia de calcio en la dieta, el aumento estrs oxidativo, y el desequilibrio de la prostaglandina (una relacin de aumento de los niveles de tromboxano a los niveles de prostaciclina). La preeclampsia es probable que sea de origen multifactorial, y caractersticas de la madre y la placenta pueden interactuar para llevar a su desarrollo. La investigacin reciente se ha centrado en la disfuncin endotelial como alteracin fundamental en la preeclampsia. Capacidad de respuesta presora anormal en este trastorno Se reconoci hace dcadas, cuando se observ que las mujeres en quienes preeclampsia despus se diagnostic primero pierde la refractariedad a la infusin de angiotensina II que es caracterstico de un embarazo normal. Estudios ms recientes en mujeres con PE han demostrado niveles incrementados de factores asociados con una funcin endotelial anormal, tales como citoquinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral a) y endotelina 1-. La investigacin clnica sobre los factores que pueden causar preeclampsia se ha complicado por la mala clasificacin de los sujetos de estudio, ya que no todos hipertensin en el embarazo se debe a la preeclampsia. La hipertensin gestacional - La presin arterial elevada sin proteinuria ni otras manifestaciones sistmicas - se confunde frecuentemente con la preeclampsia, pero tiene por lo general un curso benigno. Otras mujeres que han sido etiquetados como tener preeclampsia tienen hipertensin crnica no reconocida. Tambin es claro si muchas de las anormalidades observadas en mujeres con preeclampsia son primarios (causal) o son secundarios a la enfermedad. Al mismo tiempo, la falta de un modelo

animal de preeclampsia ha obstaculizado la investigacin de laboratorio en esta condicin. Dada la incertidumbre en cuanto a la causa de la preeclampsia, no es de extraar que las intervenciones efectivas faltan para prevenir su ocurrencia. a pesar de alentadoras observaciones preliminares, estudios grandes de las intervenciones basadas en la hiptesis de las causas de la preeclampsia han producido inconsistente ya menudo resultados decepcionantes. En los ensayos aleatorizados patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud que se haba informado anteriormente en la revista, dosis bajas de aspirina y cada uno de los suplementos de calcio no logr reducir significativamente el riesgo de preeclampsia. En la actualidad, las mujeres que estn en mayor riesgo de preeclampsia son identificadas en la base de factores epidemiolgicos. Un primer embarazo, diabetes mellitus, hipertensin preexistente o preeclampsia anterior, la gestacin mltiple, y un mayor ndice de masa corporal son factores de riesgo reconocidos para el trastorno, pero carecen de sensibilidad y especificidad. Aunque varios marcadores han sido propuestos para la prediccin de la enfermedad (incluyendo, por ejemplo, los bajos niveles de calcio urinario e hiperinsulinemia), la coincidencia sustancial con respecto a estas medidas entre mujeres en las que la preeclampsia se desarrolla ms tarde y mujeres en quienes no lo hace, as como el bajo valor predictivo positivo de estas medidas para la enfermedad, los hace de poco uso en la prctica. En este nmero de la Revista, Levine et al. (Pginas 672-683) reportan los resultados de un estudio anidado de casos y controles que demuestran la presencia de niveles elevados de soluble fms-like tirosina cinasa 1 (sFlt-1) y reduccin de los niveles de factor de crecimiento placentario (PlGF) en mujeres en las que la preeclampsia desarrolla. Estos cambios fueron detectados, no slo una vez la enfermedad es clnicamente aparente, pero a principios de semana tambin varios. La hiptesis es que los altos niveles de sFlt-1 provocar insuficiencia vascular placentaria y otras manifestaciones sistmicas de preeclampsia por antagonizar los efectos angiognicos y vasodilatadora de factor de crecimiento vascular endotelial y PlGF. Un informe anterior de algunos de estos autores y otros investigadores demostraron que la infusin de sFlt-1 en ratas gestantes result en hallazgos compatibles con preeclampsia (incluyendo la hipertensin, proteinuria y endoteliosis glomerular - una lesin caracterstica renal en la preeclampsia). Los nuevos resultados, junto con la investigacin en ratas, sugieren que estos factores pueden tener un papel en la patognesis de la preeclampsia. Estos datos son interesantes, pero sigue habiendo preguntas. En el estudio actual, la preeclampsia no se desarroll en todas las mujeres con altos niveles de sFlt-1 y PlGF bajo niveles, y se desarroll en algunas mujeres con bajos niveles de sFlt-1 y los altos niveles de PlGF. Esto sugiere que otros factores maternos y placentarios son tambin que pudiera afectar a la aparicin y la expresin de la enfermedad. Como Levine et al. notas, los grandes estudios longitudinales de las mujeres embarazadas sern necesarios para definir la utilidad clnica de niveles elevados de los niveles de sFlt-1 de PIGF o bajo para la identificacin de mujeres en las que van a desarrollar preeclampsia. La experiencia previa con marcadores que finalmente resultaron falta valor predictivo suficiente, sin embargo, sugiere la necesidad de cautela. Si las

estrategias para reducir el nivel de sFlt-1 o bloquear sus efectos tendr un papel teraputico es actualmente desconocido. Las complicaciones de la preeclampsia se han reconocido desde hace siglos. Las investigaciones clnicas y de laboratorio en los ltimos aos han definido mejor su fisiopatologa, pero no han podido identificar su "causa". Aunque se necesita ms trabajo, el presente informe nos lleva un paso ms cerca.