Genetic A

Variabilidad y herencia
La herencia es conocida de forma inconciente desde la prehistoria:
similitud entre animales, plantas etc.
Introduccin a gentica
El material hereditario se encuentra en el ncleo eucariota, en
forma de cromosomas emparejados (2n). El cromosoma est formado
por DNA helicoidal y sus protenas y enzimas asociadas.
El conjunto de cromosomas de un organismo forma su genoma. El
genoma de un mamfero tiene aproximadamente 30,000 genes,
formados por 310
9
pares de bases (el genoma diploide consta de
610
9
pares de bases).
Los organismos 2n forman gametos n; cuando se fusionan dos
gametos, uno masculino y el otro femenino, se recupera la diploida y
se forma el zigoto, que es diploide 2n.
La gentica mendeliana consta de leyes que gobiernan la
transmisin del material hereditario; la gentica de poblaciones
estudia las frecuencias genticas, mutacin y seleccin; la gentica
cuantitativa estudia los caracteres cuantitativos.
Premendelismo y nacimiento de la gentica
460-377 AC. Demcrito e Hipcrates prepusieron la teora de
pangnesis. Los fluidos, masculinos y femeninos, se encuentran
en todo el organismo y las caractersticas se adquieren por
contacto directo.
1885. August Weismann postul la teora del plasma germinal:
los organismos pluricelulares tienen dos tipos de tejidos.
Reconocimiento de dos tipos de clulas, las clulas germinales y
las clulas somticas.
1865. Gregor Mendel publica sus leyes sobre la herencia. Los
factores determinantes de la herencia son de naturaleza
particular (se encuentran en partculas), se encuentran en
parejas y siguen normas de herencia sencillas descritas en sus
dos leyes.
1900. Redescubrimiento de los trabajos de Mendel por Carl
Correns, Hugo de Vries y Erich von Tschermak.
Del mendelismo a gentica molecular
1900-1940. Gentica clsica. Redescubrimiento de las leyes de
Mendel y su verificacin.
1940-1960. Descubrimiento de la estructura del DNA (Watson y
Crick).
2
1970-1985. Desarrollo de tcnicas que permiten aislar y
modificar segmentos de DNA. Aplicacin en ingeniera gentica y
DNA recombinante animales y plantas transgnicos.
1985- Desarrollo de la PCR. Permite el anlisis de DNA y su
estudio a diferentes niveles (bioqumica, medicina forense etc.).
Aplicaciones de la gentica en veterinaria
Mejora gentica animal y vegetal: caracteres cuantitativos, de
inters comercial y de resistencia a enfermedades.
Identificacin de genes de inters productivo.
Deteccin de genes de enfermedades hereditarias, de resistencia
a enfermedades y de propensin a enfermedades
multifactoriales.
Identificacin de agentes patgenos: virus, bacterias etc.
Identificacin animal y paternidad.
Modificacin de genes de inters productivo: animales
transgnicos.
Ejemplos de genes de inters en produccin animal
Color de la capa
Presencia de cuernos en el ganado
Gen booroola de prolificidad en ovino
Gen del sndrome del estrs porcin
Hipertrofia muscular en bovino y ovino
Determinacin del sexo en aves
Enanismo en aves
BLAD
Acondroplasia bovina
Hemofilia
Definiciones bsicas
Gentica. La ciencia que estudia los genes.
Gen. La unidad fsica y funcional de la herencia un segmento
de DNA con determinado tamao y funcionalidad.
Locus (plural loci). De latn, posicin. Una posicin concreta
dentro de un cromosoma. Puede corresponder a un gen, o a un
espacio no codificado.
Alelo. Todas las variaciones o formas que pueden corresponder
a un locus determinado.
3
Genotipo. El conjunto de alelos de un organismo, en referencia
a uno o nmero limitado de genes.
Fenotipo. La forma que representa un carcter (o conjunto de
caracteres). El fenotipo es el resultado del genotipo y el
ambiente.
Gentica mendeliana
Monohibridismo
Mendel experiment con variedades de la planta de guisante.
Utiliz individuos que eran puros homocigotos para una caracterstica.
En sus experimentos cruz individuos con diferentes fenotipos para la
misma caracterstica.
Al cruzar dos individuos puros, uno con semillas lisas y el otro con
semillas rugosas, observ que en la primera generacin todos los
individuos tenan las semillas lisas. Al cruzar dos individuos hbridos
para este locus, se produjo la segunda generacin, en la cual
reapareci el alelo rugoso.
4
Gentica mendeliana
Conclusiones del experimento
Uniformidad a la F
1
No hay mezcla de caractersticas (no existen intermedios entre
dos caractersticas). Slo se da un fenotipo.
o Un fenotipo es dominantes sobre otro, que es recesivo.
A F
2
reaparece el fenotipo recesivo la F
1
es portadora de la
informacin recesiva.
F
2
contiene individuos puros e individuos hbridos.
Las caractersticas se encuentran sobre partculas que son
emparejados.
1 ley de Mendel segregacin igualitaria
Cuando se forman los gametos, cada alelo tiene la misma
probabilidad de ser incluido en el gameto. Cuando se forma el cigoto,
su genotipo ser la mezcla del contenido gentico de los dos
gametos.
En un experimento de monohibridismo, como en este caso, la
proporcin genotpica ser de 1:2:1 (AA, Aa y aa); la proporcin
fenotpica ser de 3:1.
Dihibridismo
El cruce de individuos puros para dos caractersticas: individuos
con semillas lisas y amarillas, e individuos con semillas rugosas y
verdes.
Se observaron en la segunda generacin 4 fenotipos diferentes,
que corresponden a la proporcin 9:3:3:1, que provienen de la
combinacin de dos proporciones 3:1.
5
Gentica mendeliana
La hibridacin es de dos loci: un locus para color (verde, amarillo),
y un locus para forma (lisa, rugosa).
AB Ab aB ab AB Ab aB ab
AB AABB AABb AaB
B
AaB
b
AB AABB AABb AaB
B
AaB
b
Ab AABb AAbb AaB
b
Aab
b
Ab AABb AAbb AaB
b
Aab
b
aB AaBB AaBb aaB
B
aaB
b
aB AaBB AaBb aaB
B
aaB
b
ab AaBb Aabb aaBb aab
b
ab AaBb Aabb aaBb aabb
2 ley de mendel distribucin independiente
Durante la formacin de gametos, los alelos de un locus se
segregan de forma independiente de alelos de otros loci.
Un individuo heterocigoto AaBb puede formar 4 tipos diferentes de
gametos con la misma probabilidad de formarse 0.25. En el
dihibridismo se observan 9 genotipos, que se dan en proporcin
1:2:1:2:4:2:1:2:1. La proporcin fenotpica es de 9:3:3:1 (en
condiciones de dominancia absoluta).
Mtodo del diagrama
Se puede aplicar tanto para fenotipos como para genotipos.
B_

3 9 1
4 4 16

A_
bb

3 3 1
4 4 16

B_

3 3 1
4 4 16

aa
bb

9 1 1
4 4 16

Polihibridismo
El polihibridismo es el cruce de dos heterocigotos para ms de 2
loci, como por ejemplo el trihibridismo. Se suele trabajar con el
mtodo de diagramas, que es ms sencillo que el mtodo de la tabla.
Se observan ciertas proporciones vlidas para hibridaciones de este
tipo, que ayudan predecir la variabilidad, en funcin del nmero de
loci (n):
Tipos distintos de gametos = 2
n
6
Gentica mendeliana
Numero de combinaciones al hibridar dos individuos de la F
2
= 4
n
Tipos de distintos genotipos = 3
n
7
Gentica mendeliana
Trminos importantes
Retrocruzamiento. Cruzar un individuo con uno de los
progenitores.
Cruzamiento prueba. Cruzar un individuo con fenotipo
dominante con un individuo homocigoto recesivo. Sirve para
averiguar su genotipo.
Dominancia y alelomorfismo
Relaciones de dominancia
El gen booroola es una mutacin en el ganado ovino, que aumenta
la prolificidad de la oveja; aumenta la tasa de ovulacin y el tamao
medio de la camada.
En los homocigotos normales, se observa camada de
aproximadamente un cordero, en los heterocigotos se observa
camada de 2 corderos y en los homocigotos una camada de 3-4
corderos. No se observa una relacin de dominancia: la prolificidad no
es discreta, sino que presenta fenotipos intermedios.
Al cruzar dos homocigotos A
1
A
1
(flor roja) y A
2
A
2
(flor crema) se da
un heterocigoto A
1
A
2
. Las relaciones de dominancia se determinan por
el fenotipo del heterocigoto A
1
A
2
:
A
1
A
2
= A
1
A
1
dominancia del A
1
sobre el A
2
(flor roja
dominante)
A
1
A
2
= A
2
A
2
dominancia del A
2
sobre el A
1
(flor crema
dominante)
A
1
A
2
A
1
A
1
ni A
2
A
2
dominancia incompleta o herencia
incompleta (flor de color intermedio, rosado)
A
1
A
2
> A
1
A
1
sobredominancia (flor de color prpura)
A
1
A
2
< A
2
A
2
subdominancia (flor de color blanco)
La dominancia incompleta se da cuando el heterocigoto
presenta un fenotipo intermedio entre los dos fenotipos
caractersticos del los homocigotos. La codominancia se da cuando
se observan los dos diferentes alelos del heterocigoto a la vez.
Las relaciones de dominancia entre alelos de un locus dependen
del nivel en que se realice la observacin: molecular, celular,
organismo, poblacin.
Ejemplo: la anemia falciforme en humanos.
Genotipo Anemia Fenotipo de los
hemates
Hemoglobin
a
Hb
A
Hb
A
No Normales A
Hb
S
Hb
S
S Deformados S
Hb
A
Hb
S
No Normales, deformados
a presin baja de
A y S
8
Gentica mendeliana
oxigeno
Tipo de
dominanci
a
Dominanci
a
completa
Dominancia
incompleta
Codominancia
La anemia falciforme tambin es relacionada a la resistencia a la
malaria. Se observa que los individuos heterocigotos presentan mayor
resistencia a la enfermedad. Aparte, en las regiones infectadas de
malaria es ms comn la anemia falciforme. Se postula que se
conserv el gen que determina la aparicin de anemia porque da
mayor resistencia a la malaria.
Alelomorfismo mltiple
El alelomorfismo mltiple se da cuando un gen puede presentar
ms de dos variantes o alelos de un locus; cada individuo tendr una
slo dos alelos para un gen determinados. Una serie allica es el
conjunto de alelos de un gen.
Isoalelismo: los isoalelos son diferentes alelos de un gen que
tienen efecto fenotpico idntico.
Grupos sanguneos humanos
El locus I presenta la serie allica I
A
, I
B
y i. Los alelos I
A
y I
B
son
iguales de dominantes, y ambos son dominantes sobre el i. Las
combinaciones de la serie allica dan 6 genotipos, y 4 fenotipos:
Grupo A: I
A
I
A
o I
A
i
Grupo B: I
B
I
B
o I
B
i
Grupo AB: I
B
I
A
Grupo O: ii
Color del pelo en el conejo
El locus C presenta la serie allica C (marrn), c
ch
(chinchilla), c
h
(himalaya) y c, en este orden de dominancia: C>c
ch
>c
h
>c. Las
combinaciones entre los 4 alelos dan 10 genotipos y 4 fenotipos.
Color de la piel y del pelo
El color de la piel y del pelo se debe a pigmentos melaninas,
producidas por melanosomas, orgnulos especializados
caractersticos de los melanocitos. Hay dos tipos de melanina, la
eumelanina (coloracin oscura) y la feomelanina (coloracin clara).
Los melanosomas se clasifican en funcin de la melanina que
producen.
La enzima clave en la sntesis de ambos tipos de melanina es la
tirosinasa. Los melanocitos tienen receptores sensibles a seales del
organismo, que estimulan o inhiben la sntesis de melanina y
proliferacin celular de los melanocitos. Estos receptores son
estimulados por la -MSH, e inhibidos por la protena agut.
9
En los ratones se han descrito ms de 100 genes que intervienen
en la sntesis de melanina, en diferentes momentos del desarrollo.
Mutacin en cualquier gen interfiere en la sntesis de melanina y
produce individuo con coloracin distinta.
Genes que determinan la coloracin del pelo
A agut
La protena agut es antagonista de la hormona -MSH, que se une
al receptor MC1R bloqueando su actividad. Alelos de locus:
A. Da pelo con bandas oscuras y claras.
a. Da pelo oscuro sin bandas.
A
Y
. Da pelo claro uniforme pero es letal.
B marrn.
Este locus determina un estabilizador de la tirosinasa. Posibles
alelos:
B. Da pelo de color negro
b. Da pelo castao (ms claro).
C albino
Este locus determina la funcionalidad de la tirosinasa. Posibles
alelos:
C pelo coloreado
c albinismo (recesivo)
c
h
conejos himalaya
c
s
gatos siameses
Los alelos c
h
y c
s
producen tirosinasa sensible a temperaturas
elevadas (37) pero funcional a temperaturas bajas (en las
extremidades).
D dilucin
No se sabe exactamente como funciona este gen, pero parece
est responsable del transporte de la melanina a las clulas de la
epidermis. Determina la dilucin del color color ms plido.
En todos los animales:
D. Color normal
d. Color diluido (recesivo)
En caballos:
DD marrn
(castao)
Dd color aclarado
(palomino)
dd color muy plido
(cremello)
10
E extensin
Codifica el receptor MC1R se la hormona estimuladora de
melanocitos.
E. Color normal.
e. Impide la depositacin de pigmento. Da color dorado en gato y
perro.
Piebald (humanos y ratn)
Se caracteriza por manchas sin melanocitos en todo el cuerpo.
Kit
En gato (S) y caballo (W). Codifica el color blanco. Este gen es
letal.
Interaccin gnica
La interaccin gnica es la interaccin entre diferentes genes
por la determinacin de un carcter fenotpico. Algunas definiciones
importantes:
Gen epistsico. Cuando el genotipo de un locus mascara el
efecto del genotipo de otro locus. Por ejemplo, si el genotipo
aa del locus A determina que los genotipos del locus B no se
muestren, el gen aa es epistsico.
Gen supresor. Es un alelo (gen) que elimina la expresin
fenotpica de otro alelo concreto de otro gen.
Gen modificador. Es un alelo (gen) que cambia de forma
cuantitativa el fenotipo determinado por otros genes.
Interaccin sin epistasia
Forma de la cresta
La determinacin de la forma de la cresta de la gallina es por dos
loci, A y B:
A_B_ (9) nuez
aaBB o aaBb guisante (3)
AAbb o Aabb (3) roseta
aabb (1) sencilla
Los dos loci interactan para dar 4 fenotipos diferentes.
Color de la piel
Otro ejemplo de interaccin sin epistasia es de la determinacin
del color de la capa, por dos loci, B (marrn) y D (dilucin).
B_D_ (9) negro
B_dd (3) negro diluido
11
bbDd (3) marrn
bbdd (1) marrn diluido
El alelo D es un gen modificador, porque modifica la expresin del
loci D.
12
Interaccin gnica
Epistasia
Epistasia recesiva
En una interaccin epistsica recesiva, slo hay 3 fenotipos, en
proporcin 9:3:1.
Color de la piel
El color de la piel se determina por dos loci, B (marrn) y C
(albino). El genotipo cc determina el albinismo, debido a la falta de
tirosinasa (no se puede sintetizar melanina).
B_C_ (9) negro
bbC_ (3) marrn
B_cc (3) albino
bbcc (1) albino
En total, hay 4 genotipos que determinan el albinismo. El carcter
albinismo, que es recesivo, mascara cualquier genotipo del locus B,
porque determina que no haya produccin de pigmento.
Color del pelo del labrador
En el labrador el color se determina por dos locus, B (marrn) y E
(extensin). El genotipo ee inhibe la depositacin de pigmento.
B_E_ (9) negro
bbE_ (3) marrn
B_ee (3) dorado
bbee (1) dorado
Cuando el locus E presenta dos alelos recesivos, mascara
cualquier genotipo del locus B, porque inhibe la depositacin del
pigmento. Por tanto, observamos una proporcin fenotpica de .
Epistasia dominante
El genotipo dominante de un locus mascara el genotipo de otro
locus.
Color de lana en ovejas
El color de la lana se determina por dos locus A
wh
(blanco) y B
(marrn).
A
wh
_B_ (9) blanco
A
wh
bb (3) blanco
aaB_ (3) negro
aabb (1) marrn
Interaccin gnica
En el caso de epistasia dominante, se observa una proporcin de
12:3:1, en este caso 12 blancos, 3 negros y 1 marrn.
Accin gnica complementaria epistasia doble
recesiva
Pelaje del conejo
El pelaje del conejo puede ser normal o rex (pelaje ms denso y
ms denso). Se determina por dos loci, R
1
y R
2
.
R
1
_R
2
_ (9) normales.
R
1
_r
2
r
2
(3) rex
r
1
r
1
R
2
_ (3) rex
r
1
r
1
r
2
r
2
(1) rex
Para obtener un conejo normal hace falta de la intervencin de
dos alelos dominantes en los dos loci. Para producir un individuo rex,
basta con un locus de genotipo recesivo. En el caso de accin gnica
complementaria se da una proporcin de 9:7.
Genes duplicados o epistasia doble dominante
La epistasia doble dominante se da cuando hay dos loci que
codifican exactamente la misma informacin.
Color de capa en bovinos
El color de la capa en bovinos se determina por dos loci, H y S. El
alelo dominante da cara blanca.
H_S_ (9) cara blanca
H_ss (3) cara blanca
hhS_ (3) cara blanca
hhss (1) cara negra
En los casos de epistasia doble dominante se observa una
proporcin de 15:1.
Gen supresor
Color de pluma en gallinas
Se determina por dos loci C (color) y I (inhibidor).
C_I_ (9) blanco
C_ii (3) color
ccI_ (3) blanco
ccii (1) blanco
Interaccin gnica
El gen inhibidor previene la sntesis de color, por tanto inhibe la
accin del alelo C. Slo se da el fenotipo colorado cuando el individuo
es homocigoto recesivo para el locus I.
Atavismo
Aparicin de descendentes con caractersticas parecidas a algn
antepasado alejado. Aunque parece que el fenotipo que ha aparecido
es nuevo, la verdad es que era mascarado todo el tiempo.
Pleiotropia
Los genes pleiotrpicos tienen efecto sobre ms de un carcter
fenotpico, caracteres que aparentemente no estn relacionados.
Anemia falciforme
El gen que determina la enfermedad tambin determina la
aparicin de otras patologas, aparentemente no relacionadas al gen.
Cuernos en cabras
El locus que determina la presencia de cuernos en cabras est
relacionado con intersexualidad, que es una anormalidad de los
rganos sexuales. El locus P que determina la aparicin de cuernos,
determina intersexualidad en hembras y a veces esterilidad en
machos:
Cromosoma
s sexuales
Genotipo del locus P
PP Pp pp
XX
Intersexo sin
cuernos
Hembra sin
cuernos
Hembra con
cuernos
XY
Macho sin cuernos,
algunos estriles
Macho sin
cuernos
Macho con cuernos
Efectos ambientales y expresin gnica
Efectos ambientales
El fenotipo es el resultado del genotipo y el ambiente. El ambiente
se divide en dos clases:
Ambiente externo: temperatura, luz, nutricin, efectos
maternales.
Ambiente interno: edad, sexo, sustrato.
Cuando el ambiente modifica el fenotipo de un locus as que tiene
el fenotipo de otro locus
Ambiente externo
La temperatura y la luz determinan la coloracin y densidad del
pelaje.
La nutricin puede determinar tambin el fenotipo, como en el
caso de la fenilcetonuria. La fenilcetonuria es una enfermedad
humana debida a la incapacidad de metabolizar fenilalanina. La
nutricin de individuo enfermo puede disminuir los sntomas de la
enfermedad, que en realidad son el fenotipo del genotipo
correspondiente.
Efectos maternos
Los efectos maternos se dan en casos que el genotipo de la madre
influye el fenotipo de la descendencia. Por ejemplo, el peso del
ternero al destete depende mucho del genotipo de su madre en
cuanto a su produccin de leche.
Otro ejemplo es el grupo Rh en humanos. (R>r). Una mujer Rh
y
un hombre Rh
+
pueden tener un hijo Rh
+
. En este caso, los glbulos
rojos Rh
+
del hijo producen en la madre una reaccin inmune. Si la
mujer tiene otros hijos Rh
+
, puede morir el feto por ataque del
sistema inmune de la madre.
En caballos existe un mecanismo similar, la eritrlisis neonatal. Un
cruce entre caballo A_ (A
+
) y una yegua aa (A
) puede dar un potro A

+
.
Los antgenos estimulan el sistema inmune de la madre, que produce
anticuerpos. Cuando el potro se alimenta del calostro, ingiere los
anticuerpos que producen hemlisis de sus eritrocitos. Para resolver
este problema, se puede alimentar el potra de forma artificial o
encontrarle una madre adoptiva A
+
.
Normas de reaccin
La norma de reaccin es el conjunto de fenotipos de un nico
genotipo obtenidos en diferentes ambientes.
Norma de reaccin simple: un genotipo slo da un fenotipo: A
siempre da el fenotipo X, B siempre da el fenotipo Y.
Norma de reaccin compleja: cada genotipo puede dar ms de
un fenotipo, y hay solapamiento entre ambos, as que nos se puede
deducir el genotipo a partir del fenotipo, ya que hay solapamiento
entre las normas de reaccin de cada locus.
Penetrancia y expresividad
La penetrancia es el porcentaje de individuos de un genotipo que
manifiestan el fenotipo asociado con el genotipo. Cuando la
penetrancia es incompleta, no todos los individuos presentan el
fenotipo esperado. Es un trmino que describe una situacin donde
no se cumple lo esperado y no se conoce la causa.
La expresividad es el grado de extensin de la expresin de un
genotipo. Por ejemplo, en una enfermedad hereditaria hay diferentes
grados de la enfermedad, que son diferentes grados de expresin del
genotipo que la determina.
Displasia de la cadera
Por ejemplo, en la displasia de la cadera, se conoce un locus que
est relacionado con la patologa en los homocigotos recesivos. Sin
embargo, no todos los homocigotos recesivos presentan displasia de
cadera.
El modelo mendeliano explica el fenmeno explicando que el
gen tiene penetrancia incompleta, ya que no todos los individuos
homocigotos recesivos presentan la displasia.
El modelo multifactorial con umbral explica el fenmeno por
factores ambientales (nutricin, ejercicio, error en el diagnstico) y
factores genticos (varios loci, no todos conocidos).
La penetrancia puede variar en funcin de la raza:
Pastor alemn: penetrancia de 86%
Labrador: penetrancia de 63%
Letalidad
Hay genes que afectan la supervivencia de los individuos que los
portan. Se clasifica por grado de gravedad:
Genes letales. Determinan muerte prenatal o poco despus
nacer.
Subletales. Determinan la muerte despus del nacimiento o que
no todos los individuos se mueren.
Detrimentales. Reducen la esperanza de vida de los individuos.
Ejemplos de genes letales en animales
domsticos
Gen W en caballos
En caballos, el locus W determina dos caracteres:
Color. W>w, el alelo dominante determina el color blanco.
Letalidad W<w, el genotipo WW es letal.
El genotipo WW provoca anomalas en el embrin que conducen a
su muerte, afectando as las proporciones fenotpicas a 2:1 (dos
blancos por un negro). Cualquiera proporcin 2:1 significa letalidad
homocigtica.
Acondroplasia en bovino
La acondroplasia bovina es una enfermedad hereditaria que
determina enanismo no hay crecimiento de los huesos largos. Fue
descrita por primera vez en irlanda el ao 1776, en la raza Kerry.
DD Kerry.
Dd Dexter (enanos)
dd bulldog (no nacen)
Los individuos dd (bulldog) abortan a los 6-7 meses de gestacin.
BLAD (Bovine Leukocyte Adhesion Deficiency)
La BLAD es una enfermedad autosmica recesiva en bovinos que
determina el cambio de un aminocido que devuelve la integrina
afuncional. En humanos, ratones y perros fueron descritas
enfermedades similares.
Las integrinas son glucoprotenas que se localizan en la superficie
de los leucocitos. Son heterodmeros formados por dos subunidades
( y ). Regulan la migracin de los leucocitos hacia los tejidos para
destruir los agentes patgenos. La mutacin que produce la
enfermedad se da en el nucletido 383, un cambio de A por G, lo que
determina un cambio de cido asprtico por glicina.
La integrina afuncional implica que los linfocitos no pueden pasar
a los tejidos perifricos (salir de la capilar) y por tanto no pueden
preformar su funcin. Los terneros homocigotos mueren muy jvenes
(menos de un ao), normalmente por infecciones bacterianas muy
graves.
La enfermedad apareci por primera vez en estados unidos el ao
1980 (su prevalencia es de 14%). El toro portador fue utilizado mucho
en inseminaciones artificial, porque era considerado muy bueno para
inseminacin de vacuno lechero. El gen difundi en todo el pas, por
la amplia descendencia del toro portador.
Hemofilia
La hemofilia es una enfermedad hereditaria descrita en muchos
mamferos. Es causada un alelo que determina la falta de factor de
coagulacin. Hay dos tipos de hemofilia:
A. Falta el factor de coagulacin VIII
B. Falta el factor de coagulacin IX
Los dos loci se sitan sobre el cromosoma X, lo que implica mayor
prevalencia en los machos.
Alteraciones de la letalidad
Distorsin de la segregacin
Alteracin de la primera ley de Mendel. Es causada por genes que
afectan la viabilidad de los gametos. En un locus con dos alelos, A y
a, hay distorsin de la segregacin si un individuo heterocigoto Aa la
probabilidad de producir un gameto A es diferente de la probabilidad
de producir un gameto a.
Se ha descrito en ratones sin cola y en las moscas Drosophila. En
los gametos masculinos, los gametos con genotipo a no son viables,
por tanto los gametos masculinos siempre sern A.
Influencia del ambiente sobre la letalidad
La letalidad, como otras caractersticas, est influida por el
ambiente. La manifestacin de muchas de estas enfermedades con
base gentica depende del ambiente. Enfermedades hereditarias
influidas por el ambiente:
Hemofilia
Diabetes mellitus
Displasia de la cadera
Herencia cuantitativa
Los caracteres de variabilidad continua son caracteres
mesurables (altura, peso, color, produccin de leche, fertilidad etc.)
que varan de manera continua dentro de un rango, siguiendo una
distribucin normal. Tambin incluyen los caracteres discretos y
contables con un nmero grande de clases (por ejemplo, nmero de
huevos puestos no hay 1.5 huevos).
La escuela mendeliana (Bateston y De Vries) crea que los
caracteres cuantitativos no eran heredables, y que las diferencias
hereditarias evolutivamente importantes eran cualitativas y
discontinuas.
La escuela biomtrica (Galton) crea que los caracteres
cuantitativos eran heredables, pero negaban que unidades
particuladas como los genes pudieran explicar su herencia.
Galton era un mdico que
trabajaba comparando los padres y
sus hijos, en cuanto a diferentes
caractersticas cuantitativas. Lleg a la
conclusin que las leyes de Mendel no
podan explicar estas relaciones
(estaba equivocado).
W. Johannsen (1903) demostr
que un carcter cuantitativo (el peso
de una juda de Phaseolous vulgaris)
estaba determinado por el ambiente y el genotipo. En sus
experimentos parta de 14 lneas puras que producan siempre judas
del mismo peso. Cruzaba las diferentes lneas, y observ las
variaciones en el peso de la juda. La diferencia entre lneas se deba
al ambiente y el genotipo, mientras que
las diferencias dentro de una cruz se
deba slo al ambiente.
N. H. Nilsson-Ehle (1909)
demostr que los caracteres
cuantitativos siguen una herencia
mendeliana en sus experimentos sobre
la coloracin del trigo. Poligenes: efecto
pequeo y aditivo sobre un carcter.
La varianza de la F
1
es similar a la
de las lneas puras. La varianza en las
lneas puras depende solamente del
ambiente, y en la F
1
tambin porque
presenta uniformidad genotpica. En la
F
2
la media es parecida a la media tanto
de la F
1
como de la P, pero la varianza
es ms grande, porque se debe al
ambiente y a la graduacin genotpica,
que dar diferentes genotipos.
El ambiente desdibuja las clases
fenotpicas determinadas por el
genotipo creando una barrera de
fenotipos. Como resultado, no se puede
saber el genotipo segn el fenotipo.
Fisher postul el modelo infinitesimal, que dice que los caracteres
cuantitativos estn determinados por infinitos genes (poligenes), cada
uno con efecto muy pequeo y aditivo sobre el carcter.
Los caracteres cuantitativos son la caja negra de la gentica. No
se conoce el nmero exacto de genes implicados en la regulacin de
caracteres cuantitativos, ni su localizacin.
QTL Quantitative Trait Locus. Locus cuyos alelos afectan a la
variacin de un carcter cuantitativo. Tienen un efecto importante
sobre el carcter cuantitativo. Hay unos cuantos QTL conocidos para
la produccin de leche en bovinos (DGAT1) y para la depositacin de
grasa en cerdos (IGF2).
La mejora gentica asume el modelo infinitesimal de Fisher a la
hora de intentar mejorar caracteres cuantitativos.
Teora cromosmica de la herencia
1865 presentacin del trabajo de Mendel
1878 W. Flemming. Observ en la meiosis unas estructuras
(cromosomas) que se parten longitudinalmente y se movan
hacia polos opuestos de la clula.
1888 W. Waldeyer. Utiliz el trmino cromosoma para definir
estas estructuras.
1887-1891 Weismann. Postul que los cromosomas eran el
material hereditario y predijo que en los gametos el nmero de
cromosomas deba reducirse a la mitad para que el nmero de
cromosomas se mantuviera constante de generacin a
generacin.
1902 W. Sutton y T. Boveri. Establecieron el paralelismo entre
la segregacin y distribucin independiente de los factores
Mendelianos y la meiosis. Los genes estn localizados en los
cromosomas.
Mitosis
Una divisin celular
produce dos clulas hijas.
El nmero de
cromosomas por ncleo se
mantiene constante.
Una fase S
premittica por divisin
celular.
Normalmente no
hay apareamiento entre
cromosomas homlogos.
Normalmente no
hay entrecruzamientos.
Los centrmeros se
dividen en anafase.
Proceso
conservador genotipo de
clulas hijas idntico al
genotipo de la clula madre.
La clula que sufre
mitosis puede ser diploide o
haploide.
Meiosis
Dos divisiones celulares
producen cuatros productos
meiticos.
Nmero de cromosomas
dividido en dos en los
productos meiticos.
Una fase S premeitica
para las dos divisiones
celulares.
Sinapsis completa entre
dos homlogos en la profase I.
Al menos un
entrecruzamiento por par de
homlogos.
Los centrmeros no se
dividen en anafase I sino en
anafase II.
Genera variacin entre
los productos meiticos.
La clula que sufre
meiosis siempre es diploide.
El cariotipo es el conjunto de cromosomas de una especie, en
funcin de su forma y tamao. La forma depende de la posicin del
centrmero. Los cromosomas pueden ser telocntricos (centrmero
localizado en la punta del cromosoma) metacntricos (localizado en
el centro del cromosoma) o acrocntricos (localizado en algn punto
entre el extremo y el centro).
Los cromosomas se dividen en autosomas y sexuales. El sexo
homogamtico se determina por dos copias de un cromosoma sexual
(por ejemplo XX en mamferos hembra, y ZZ en aves macho). El
sexo heterogamtico se determina por tener dos cromosomas
sexuales diferentes (el XY en mamferos macho, y ZW en aves
hembra).
En aves hay microcromosomas no se pueden diferenciar por
mtodos de tincin. Recin fue desarrollado un mtodo que permite
reconocer el cariotipo de aves.
En la especie bovina los cromosomas son de tamao y forma
parecidos casi todos son telocntricos o acrocntricos. Hasta el
desarrollo de tcnicas de tincin en bandas, no se poda reconocer el
cariotipo de la especie. El cariotipo de la especie humana tampoco se
poda describir antes del desarrollo de este mtodo, que permite
diferenciar los cromosomas en funcin de la tincin en bandas, que
permite distinguir los diferentes cromosomas.
Hay varios mtodos de tincin en bandas:
Giemsa G
Reversei R
Mostasa de quinacrina Q
El ideograma es la representacin grfica de la tincin en bandas,
en funcin de la sustancia qumica utilizada. Puede ser utilizado para
reconocer cierta regin del cromosoma.
Determinacin meitica del sexo
Hay dos diferentes modelos de la determinacin meitica de sexo:
modelo de dosis y de cromosoma Y.
Determinacin cromosmica del sexo
Modelo de dosis
En la mosca Drosophila el equilibrio entre cromosomas
autosmicos y cromosomas sexuales determina el sexo. Por ejemplo,
un individuo que tiene dos cromosomas XX tiene relacin 2X/2N, igual
a 1. Esta proporcin determina sexo femenino. Un individuo XY tiene
relacin 1X/2N, igual a 0.5. Esta proporcin determina un macho.
Estas proporciones son las que determinan el sexo. Los individuos
XXY y XO (producidos por errores en la meiosis) demuestran el
modelo el individuo XXY tiene proporcin 2X/2N de 1, por tanto es
una hembra, aunque tiene cromosoma X; el individuo XO tiene
proporcin de 0.5, por tanto es macho, aunque no tiene el
cromosoma Y.
Modelo del cromosoma Y
El sexo en mamferos se determina por el cromosoma Y:
XY macho
XX hembra
XXY macho
XO hembra.
Determinacin del sexo gonadal
La gnada no diferenciada se transforma en femenina o masculina
en funcin de la expresin gnica. Si en la gnada no diferenciada se
reprimen los genes masculinos, la gnada se desarrolla en ovarios. Si
en la gnada no diferenciada el gen SRY reprime los represores de los
genes masculinos, la gnada se desarrolla en testculos.
El SRY determina la iniciacin de diferenciacin en macho. Inicia
una cascada gnica que determina la formacin de un individuo
macho frtil.
Determinacin de sexo en otras especies
No se sabe como se determina el sexo en aves, si es por el modelo
de dosis o por el modelo de cromosoma W. Por un lado, no se ha
demostrado la existencia de un SRY, por tanto no se puede
comprobar el modelo de cromosoma W. Por el otro lado, no se han
encontrado individuos ZO y los individuos ZZW no son concluyentes,
por tanto no se puede comprobar el modelo de dosis.
El gen DMTR1, implicado en el desarrollo de testculos en
mamferos, se ha encontrado en el cromosoma Z, lo que refuerza el
modelo de dosis. El gen PKC1, localizado en el cromosoma W, podra
determinar el desarrollo de gnadas femeninas.
En peces anfibios y reptiles hay mucha variabilidad en la
determinacin del sexo. En algunas especies hay cromosomas
sexuales, en otros el contenido cromosmico es igual y la
determinacin del sexo es segn el ambiente.
Herencia relacionada con el sexo
Genes ligados al sexo son genes localizados en los cromosomas
sexuales. Hay varios tipos de genes ligados al sexo:
Ligados a X. Localizados en la regin diferencial del X.
Ligados a Y (holandricos). Localizados en la regin diferencial del
Y.
Ligados a X y Y (seudoautosmicos). Localizados en la regin
homologa del X y Y.
Genes influidos por el sexo son genes autosmicos con
dominancia o recesividad influida por el sexo.
Genes limitados a un sexo son genes autosmicos que slo se
manifiestan en uno de los dos sexos.
Regiones comunes entre cromosomas sexuales
La regin homloga entre los dos cromosomas sexuales consta de
dos regiones, PAR-1 y PAR-2. Esta regin homloga es la que permite
la precombinacin de los dos cromosomas sexuales. Hay muy poca
informacin codificada en el cromosoma Y.
Hay pocos ejemplos de caracteres (y enfermedades) ligados a X y
Y; hay pocos ejemplos de enfermedades ligados al cromosoma Y; hay
muchos ejemplos de enfermedades ligadas al cromosoma X.
Genes ligados al sexo (ligados a X)
El fenotipo del alelo recesivo siempre es ms frecuente en los
machos que en las hembras. Los machos son hemicigotos slo
presentan un locus.
La descendencia de un macho afectado no est afectada. Todas
las hijas del macho afectado son portadoras, mientras que sus hijos
no son afectados.
La descendencia de una hembra afectada tambin se diferencia
por el sexo los hijos siempre son afectados, mientras que las hijas
son portadoras.
Determinacin meitica del sexo
Inactivacin del cromosoma X
Barr y Bertram observaron que el ncleo de las clulas nerviosas
que no se dividen contiene generalmente un cuerpo que se tie
intensamente en las hembras, pero no en los machos. Este cuerpo
que se tie se conoce actualmente como cromatina sexual o
corpsculo de Barr. Aunque este corpsculo haba sido observado
por otros investigadores, Barr y Bertram fueron los primeros en notar
que se presentaba solamente en clulas de hembras. En un intento
de explicar sus observaciones surgieron que poda ser un cromosoma
X altamente condensado. Otros investigadores demostraron que
tenan razn.
La hiptesis de Lyon sugiere que el cromosoma X muy
condensado que aparece en las clulas femeninas es el resultado de
la inactivacin al azar de un cromosoma X, en un estadio temprano
del desarrollo embrionario femenino. El resultado de la inactivacin al
azar del cromosoma X es que las hembras son mosaicos, que
constan de dos poblaciones celulares distintas con un origen comn:
una poblacin de clulas con cromosoma X maternal inactivado, y
una poblacin con cromosoma X paternal inactivado.
Obviamente, el resultado de la inactivacin del cromosoma X en
las hembras es que cada clula de la hembra tiene la misma cantidad
de producto gnico de los genes ligados al X que las clulas del
macho. Por lo tanto, la inactivacin del X es un mecanismo que
compensa la diferencia de dosis gnica entre machos y hembras en
relacin con los genes ligados al sexo. Este efecto de la inactivacin
se conoce como compensacin de dosis.
El mosaico de naranja y no-naranja conocido como concha de
tortuga se debe a un proceso de inactivacin al azar del cromosoma
X. El pelo naranja se debe a un alelo O ligado al cromosoma X que
impide la produccin del pigmento oscuro (negro o marrn) pero
permite la produccin de pigmento amarillo. El pelo no naranja
resulta de la accin del alelo normal (salvaje) del mismo locus o, que
es responsable de la produccin del pigmento oscuro,
independientemente de la capa. Dado que ambos alelos deben estar
presentes para producir el mosaico de naranja y no-naranja, los gatos
concha de tortuga deben ser heterocigotos X
O
X
o
, en el citado locus.
El proceso de inactivacin al azar del cromosoma X proporciona
una explicacin satisfactoria para el color de los gatas concha de
tortuga; cada mancha de color naranja representa las clulas que
descienden de aquella en que el alelo no-naranja y fue inactivado y
viceversa. Por otra parte, la distribucin aparentemente aleatoria de
las manchas y la misma superficie aproximada de pelaje naranja y no
naranja son observaciones esperadas si el cromosoma X inactivado es
elegido al azar.
Ligamiento
Ligamiento
Existen al menos arios miles de genes diferentes; sin embargo,
hay solamente un numero relativamente pequeo de cromosomas.
Por tanto inevitablemente cada cromosoma ha de contener muchos
genes diferentes, cada uno de los cuales ocupa un lugar especfico
(locus) en el cromosoma. Si los cromosomas se heredaran como
unidades ntegras, entonces para todos los loci de un cromosoma
particular, los alelos presentes en estos cromosomas se segregaran
siempre juntos.
En la prctica, los cromosomas no se heredan como unidades
ntegras. Por el contrario, cuando los cromosomas homlogos estn
emparejados durante la primera fase de la meiosis tiene lugar el
entrecruzamiento o recombinacin. Durante la sinapsis, se producen
roturas y reuniones de cromtides. Si los dos extremos rotos de una
cromtide rota se unen, entonces esa cromtide se heredar an
como una unidad ntegra. Sin embargo, si la rotura tiene lugar en la
misma posicin en dos cromtides adyacentes, entonces pueden
unirse a veces segmentos de cromtides diferentes para dar a
cromtides recombinantes. La recombinacin slo tendr efecto si
se produce entre dos cromtides homlogas, y no entre cromtides
hermanas.
Hay relacin directa entre la distancia fsica que separa dos loci
del mismo cromosoma y el numero de entrecruzamientos entre ellos.
Desafortunadamente, ese nmero no se puede medir directamente.
Sin embargo, observando la progenie de ciertos cruzamientos
podemos calcular la fraccin de recombinacin que es la
proporcin de gametos de un padre que slo pueden haber resultado
por entrecruzamiento.
Si dos loci se encuentran muy juntos en el mismo cromosoma,
entonces la fraccin de recombinacin es bastante baja y se dice que
los loci se encuentran estrechamente ligados. Los loci ms separados
en el mismo cromosoma tienen ms entrecruzamiento entre ellos y
por lo tanto fracciones de recombinacin mayores.
Cuando dos loci se encuentran muy alejados en el mismo
cromosoma los gametos recombinantes son tan frecuentes como los
no recombinados, lo que da lugar al mximo valor de fraccin de
recombinacin, que es de 50%. Los loci que estn lo suficiente
alejados en el mismo cromosoma como para tener una fraccin de
recombinacin del 50% se consideran efectivamente no ligados,
aunque en realidad pertenecen al mismo cromosoma, porque se
segregan independientemente como si estuvieran en cromosomas
distintos.
La relacin entre la fraccin de recombinacin y la distancia entre
dos loci permite la construccin de mapas de ligamiento, en los loci
que posicionan de acuerdo a la fraccin de recombinacin entre ellos.
En tales mapas la distancia entre loci se expresa como la distancia de
Ligamiento
mapa (en unidades de centimorgans, cM), que es la funcin de
recombinacin. Estimando la fraccin de recombinacin entre muchos
pares de loci dentro de una especie aparecen claramente grupos de
loci ligados (grupos de ligamiento). Como los loci de cada grupo estn
ligados, deben localizarse en el mismo cromosoma. De aqu se
deduce por tanto, que si se ha identificado el suficiente nmero de
loci en una especie, el nmero de grupos de ligamiento ser igual al
nmero de pares de cromosomas.
Gentica de poblaciones
Introduccin
La mayora de los caracteres de inters econmico son
cuantitativos, la suma de efecto de muchos genes (poligenes).
Ejemplos:
Peso corporal
Aptitud materna para la cra
Velocidad en carrera
Caracteres de comportamiento
Puntuacin morfologa general
Las caractersticas cuantitativas se ajustan a la distribucin
normal. Hay muchas enfermedades hereditarias producidas por
herencia Mendeliana simple; la gentica de poblaciones estudia su
prevalencia y distribucin en las diferentes poblaciones.
Por ejemplo, en cerdos se ha observado que algunos individuos no
responden bien a anestesia. Estos animales son ms sensibles a
estrs. Este carcter est ligado a un nico gen. Se puede mejorar
una raza escogiendo individuos reproductores sin el carcter.
La gentica de poblaciones consta del estudio de la estructura de
una poblacin. Su objetivo es describir y medir la diversidad gentica
de las poblaciones en el espacio y el tiempo (estructura gentica), as
como determinar los procesos evolutivos por los cuales va a tener
lugar esta estructuracin.
Los objetivos especficos de la gentica de poblaciones son:
Caracterizar genticamente la raza o la poblacin.
Estudiar los niveles de variabilidad y la estructuracin gentica
dentro de las poblaciones mediante los estudios comparativos.
Obtener estimaciones medianas de consanguinidad. La
consanguinidad se define como el grado de cruzamientos entre
parientes. Aumenta la proporcin de homocigotos (grado de
homocigosidad) disminuyendo la proporcin de heterocigotos
(grado de heterocigosidad). La depresin consangunea es
la disminucin del rendimiento debido a niveles altos de
Ligamiento
consanguinidad. El nivel de consanguinidad de un individuo se
puede medir partiendo del pedigr de un animal, o por anlisis
de marcadores genticos conocidos, comparando el grado de
variabilidad del individuo frente una poblacin en equilibrio
gentico (se mantienen constantes las proporciones genticas a
lo largo del tiempo).
Identificar genticamente los individuos y disponer de una
herramienta fiable de la verificacin de paternidad, utilizando
marcadores genticos.
Identificar posibles marcadores especficos de razas.
Identificar las combinaciones haplotpicas ms favorables de los
individuos ms heterocigotos, para la programacin de
apareamiento, en casos de poblaciones en peligro de extincin o
con el fin de mantener el mximo grado de diversidad dentro de
una especie o raza. El fin de este mtodo es vigilar el grado de
consanguinidad que puede producir una depresin
consangunea.
Asignar individuos incgnitos a poblaciones determinados
(clasificar animales de razas o poblaciones desconocidas).
Recerca de los ncleos o subpoblaciones ms interesantes para
una posible reintroduccin o reconstruccin de una raza, con el
fin de incrementar la diversidad.
Cuantificar el grado de divergencia gentica entre poblaciones.
Clculo de distancias y estudio de las relaciones filogenticas
entre poblaciones.
Medida de variabilidad gentica
Para medir la variacin gentica de una poblacin, estudiamos
una muestra de individuos y de genes, a partir de los cuales
inferiremos la variabilidad gentica de la poblacin. Se utilizan
caracteres morfolgicos, fisiolgicos, de comportamientos y
moleculares.
Metodologa molecular
La muestra debe ser representativa los individuos y los genes
escogidos al azar. La muestra tambin debe ser precisa la
metodologa escogida ha de ser suficientemente sensible para
detectar los diferentes estados o alelos presentes en un locus
determinado.
Divergencia proteica
Electroforesis. Utiliza polimorfismo bioqumico. Separa
protenas sobre un soporte de almidn, azarosa, poliacrilamida
etc.
Ligamiento
Tcnicas inmunolgicas. Fijacin del complemento, reaccin
antgeno-anticuerpo, grupos sanguneos etc.
Secuenciacin de protenas
Divergencia de cidos nucleicos
Hibridacin del ADN
Marcadores moleculares: RFLP, RAPD, VNTR (microsatlites y
macrosatlites), SNP etc.
Divergencia del DNA mitocondrial. Importante en estudios
evolutivos porque su herencia es estrictamente maternal.
Descripcin gentica de la poblacin
En un locus autosmico con dos alelos, A y a, dentro de una
poblacin con n individuos, el nmero total de genes ser 2n.
Las frecuencias genotpicas de este locus sern P, H y Q
respectivamente. La suma de P, H y Q es igual a 1.
AA P
Aa H
aa Q
Las frecuencias gnicas (de cada alelo) ser p (para alelo A) y q
(para el alelo a). La suma de p y q es igual a 1.
Las frecuencias gnicas se pueden conseguir a partir del recuento
gnico, o a partir de las frecuencias genotpicas.
A partir del recuento gnico:
( )

2
N alelos A
p f A
N
( )

2
N alelos a
q f a
N

A partir de las frecuencias genotpicas:
H p P + H q Q +
Ley de Hardy-Weinberg (1908)
En una poblacin grande, con apareamiento aleatorio, y en
ausencia de migracin, mutacin y seleccin, se cumplen los
siguientes fenmenos:
1. Las frecuencias gnicas y genotpicas se mantienen
constantes de una generacin a otra.
2. Las frecuencias genotpicas de la descendencia dependen
exclusivamente de las frecuencias gnicas de los padres,
y no de sus frecuencias genotpicas, siendo igual a p
2
, 2pq y
Ligamiento
q
2
. En otras palabras, los genotipos no se heredan, sino que
los genes.
Una poblacin consigue equilibrio gentico (HWE) en una nica
generacin de apareamiento aleatorio (para un gen autosmico con
frecuencias iguales en ambas subpoblaciones de machos y hembras).
Las frecuencias gnicas en el equilibrio son las mismas que leas de la
generacin parental.
Ley de Hardy-Weinberg
Relacin entre frecuencias gnicas y genotpicas
Si las frecuencias son diferentes en las subpoblaciones machos y
hembras, el HWE se consigue en dos generaciones de apareamientos
aleatorios (en el paso de F
1
a F
2
). A partir de la F
2
las frecuencias
genotpicas y fenotpicas se mantienen constantes.
Relacin entre frecuencias gnicas y
genotpicas
En una poblacin en equilibrio de Hardy-Weinberg, las frecuencias
genotpicas para un nico locus con dos alelos dependen de las
frecuencias gnicas.
La frecuencia de heterocigotos no puede ser nunca superior a los
50%, y este mximo se consigue cuando p = q = .
Cuando la frecuencia gnica de un alelo es baja, el alelo raro se
presenta predominantemente en los heterocigotos la frecuencia de
los homocigotos siendo muy baja.
Poblacin en equilibrio gentico de Hardy-
La poblacin en equilibrio mantiene las frecuencias gnicas y
genotpicas constantes de una generacin a otra. Se deben mantener
ciertas condiciones para conseguir el equilibrio:
No hay migracin (poblacin en reproduccin cerrada).
No hay mutacin
No hay seleccin (ni natural ni artificial todos los individuos
tienen las mismas posibilidades de ser reproductores).
Poblacin muy grande si fuera de tamao pequeo, las
frecuencias gnicas podran variar debido exclusivamente al
azar.
Relacin entre frecuencias gnicas y genotpicas
Los apareamientos son aleatorios el apareamiento entre
individuos emparentados (consanguneos) puede romper el
equilibrio.
Poblacin en reproduccin cerrada
Esta condicin implica que individuos de otras poblaciones no se
pueden reproducir con los de la poblacin en equilibrio. Cuando
vienen a reproducirse individuos de otras poblaciones, este fenmeno
se considera como migracin. La migracin modifica las frecuencias
gnicas.
Ausencia de mutaciones
Las mutaciones son sucesos poco probables, y constituye en la
modificacin espontnea de un alelo. Por ejemplo, en uno de cada
100,000 apareamientos, el alelo A puede transformarse en el alelo a o
en una nueva variante. La mutacin es la principal causa de
generacin de nueva variabilidad.
Descendencia igual por individuo
Si un genotipo deja ms descendientes que otro, se modifican las
frecuencias gnicas, y a consecuencia, las frecuencias genotpicas.
Por ejemplo, si los individuos AA dejan ms descendientes, hay una
tendencia a aumentar la frecuencia de los alelos A en la poblacin.
Este fenmeno se conoce como seleccin. Tambin es importante
que la poblacin sea libre de diferencias de fertilidad (por ejemplo, de
abortos), dando nmero igual de descendientes iguales de viables.
Tamao infinito
Si la poblacin no es infinita, la frecuencia de alelos A y a en los
espermatozoides y vulos no es exactamente p y q, y por tanto P, Q
y H son diferentes de P, Q y H. Este fenmeno de muestreo, muy
importante en poblaciones pequeas, se conoce como deriva
gentica. Es importante tenerlo en cuanta, para evitar problemas
debidos al azar (sesgos de muestreo).
Apareamiento al azar
Si los apareamientos no son al azar, la probabilidad de que un
alelo A se encuentra un alelo a no es el producto de sus
probabilidades (pq). Las frecuencias genotpicas P, Q y H varan,
aunque las frecuencias gnicas p y q continan siendo constantes.
Una poblacin que se aparea al azar es panmixia (debida al azar).
Hay varias sistemas en los cuales el apareamiento no se produce
al azar; por ejemplo, el apareamiento de individuos emparentados,
apareamiento consanguneo, o bien el apareamiento de individuos
que presentan valores similares de carcter, apareamiento clasificado
o asociativo, no se dan al azar.
Test de equilibrio de Hardy-Weinberg
Al analizar una poblacin determinada, se comparan la proporcin
de homocigotos con la proporcin esperada (2pq) en la poblacin en
equilibrio gentico. Si la proporcin observada es superior a 2pq,
puede ser que la variabilidad se debe a la introduccin de
reproductores (incremento de diversidad). Si la proporcin observada
es inferior a 2pq, puede ser que se debe a consaguinidad (incremento
de la homocigosidad).
Por ejemplo, la tabla siguiente contiene los datos referentes a una
poblacin de Gos dAtura de Catalua, por el sistema electrofortico
de la albmina.
AA AB BB Total
Observad
o
31.
0
36.
0
19.
0
86
Esperado 27.
9
42.
2
15.
9
86
Las frecuencias gnicas calculadas a partir de los datos
observados son las siguientes:
A 0.57
B 0.43
La hiptesis nula (H
0
) es que la muestra de 86 perros proviene de
una poblacin con las frecuencias genotpicas en equilibrio de Hardy-
Weinberg. En este caso, los nmeros esperados sern iguales a los
esperados (en promedio).
Para analizar la muestra se utiliza el test de
2
, con grados de
libertad iguales a nmero de genotipos (3) menos el nmero de alelos
(2).
( ) ( ) ( ) ( )
2
2
31 27.9 36 42.2 19 15.9
0.34 0.91 0.6 1.85
27.9 42.2 15.9
O E
E

+ + + +
Al consultar tabla, se consigue el valor de

2
con los grados de
libertad correspondientes ( )
0.05
2
3.84
.
Como el valor calculado es inferior a 3.84, se puede concluir que
las diferencias observadas son insignificativas, y se acepta la
hiptesis nula la poblacin se considera en equilibrio de Hardy-
Weinberg.
Si el test de equilibrio sale negativo (no se cumplen las
proporciones), no se puede saber cual es la causa de desequilibrio. Si
el test sale positivo, se puede concluir que se cumplen todos los
requisitos del equilibrio descritos antes.
Extensiones a la ley de Hardy-Weinberg
Alelos mltiples
Las frecuencias gnicas sern:
A
1
p A
2
q A
3
r
La suma de las frecuencias de los diferentes alelos siempre ser
igual a 1.
Las frecuencias genotpicas se modifican en funcin de las
frecuentas gnicas:
A
1
A
1
A
1
A
2
A
1
A
3
A
2
A
2
A
2
A
3
A
3
A
3
p
2
+ 2pq + 2pr + q
2
+ 2qr + r
2
= 1
Genes ligados al sexo
En el caso de genes ligados al sexo, las hembras contribuyen de
los genes en el conjunto de la poblacin, mientras que los machos
contribuyen slo el .
Hembras Macho
s
A
1
A
1
A
1
A
2
A
2
A
2
A
1
A
2
P H Q R S
2
f
p 2
f f
p q
2
f
q
m
p
m
q
La frecuencia gnica media en la poblacin se calcula de la forma
siguiente:
p
f
p
+
m
p
=( )
2
f m
p p +
= ( ) 2p H R + +

En equilibrio, la frecuencia media es igual a la frecuencia en
machos y en hembras.
Si las frecuencias gnicas son las mismas en las subpoblaciones
de machos y hembras, se llega al equilibrio en una nica generacin
de apareamiento aleatorio.
Si las frecuencias gnicas de machos y hembras son diferentes, se
requieren ms de dos generaciones de apareamientos aleatorios para
conseguir el equilibrio.
Equilibrio en ms de un locus
Para que una poblacin est en equilibrio de Hardy-Weinberg, es
necesario que sus gametos tambin estn en equilibrio, es decir, que
las frecuencias de un determinado gameto sea su frecuencia en
equilibrio.
Genes A a B b
Frecuencias gnicas p q r s
Gametos AB Ab aB ab
Frecuencias en equi-
librio
pr ps qr qs
Frecuencias reales t u v w
El equilibrio se da cuando el producto de acoplamiento es igual al
producto de repulsin (tw = uv)
Si twuv 0 = d (desequilibrio).
El d es producto del desequilibrio de ligamiento o desequilibrio en
fase gamtica. Es igual a la diferencia en la produccin de gametos
en estado de acoplamiento versus estado de repulsin. El valor
mximo de d es 0.25 (cuando slo se dan AB y ab) y el valor mnimo
es de 0.25 (cuando slo se dan Ab y aB).
Cuando una poblacin con desequilibrio de ligamiento se aparea al
azar, la cantidad de desequilibrio va reduciendo progresivamente en
cada generacin. El coeficiente de recombinacin es un factor muy
importante en la determinacin del desequilibrio. Cuanto mayor sea
el coeficiente, ms rpido se llega al equilibrio de Hardy-Weinberg.
( )
0
1
t
t
d d c
Fuerzas que modifican las frecuencias gnicas
Migracin
Mutacin
Seleccin
Deriva gentica
Apareamiento no aleatorio
La migracin, mutacin y seleccin producen cambios predecibles
cuantitativamente y cualitativamente.
Migracin
La migracin consta de la introduccin de una poblacin de genes
o alelos que provienen de otra poblacin.
De una poblacin donadora (D) en la cual la frecuencia del alelo A
1
es p
D
, se produce una migracin en tasa m hacia la poblacin
receptora (R). Se puede calcular la frecuencia del alelo A
1
en la
poblacin r despus de la migracin su frecuencia entre los nuevos
individuos (p
D
) y su frecuencia entre los individuos pertenecientes de
la poblacin receptora (p
R
). La frecuencia de p en la poblacin R al
cabo de una generacin se calcula mediante la frmula:
( )
1 R R D R D R R
p p mp mp p m p p p p + + +
Al cabo de t generaciones la frecuencia de p en la poblacin R
ser:
( )
( )
( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( )
( ) ( )
( ) ( )
1
1
1
2
2
3
3
1
1
1 1 1
1
1
1
R R D R D
D R D D
D R D R D
D R D
D R D
t
t D R D
p p mp mp p m p m
p p p m mp p
p p p m p m m p p
P p m p p
P p m p p
P p m p p
+ +
+

M
( ) ( ) 1
t
t D R D
P p m p p
Mutacin
La mutacin es la transformacin espontnea de un alelo a otro.
Es la fuente primaria de variabilidad gentica. Hay diferentes clases
de mutacin:
Mutacin no recurrente o puntual. Tiene poca importancia en la
modificacin de frecuencias gnicas por su baja probabilidad.
Tiene poca importancia evolutiva.
Mutacin recurrente. Aparecen regularmente en una
determinada frecuencia. La frecuencia de mutacin suele oscilar
entre 10
4
-10
8
.
La mutacin puede ser beneficiosa, entonces se mantendr en la
poblacin por su ventaja; si no es beneficiosa, desaparecer
rpidamente; si la mutacin es neutra, no modifica la funcionalidad
del individuo. Estas mutaciones son muy importantes en estudios
evolutivos, porque permiten la estimacin de la diferencia evolutiva
entre dos poblaciones.
Mutacin recurrente irreversible
Este tipo de mutacin consta de la transformacin irreversible del
alelo A al alelo a, a cierta frecuencia u.
| |
u
p q
A a

G
0
0
p
0
q
G
1
1 0 0
p p up
1 0 0
q q up +
0
p up
Si el nmero de generaciones es muy elevado:
( ) ( )
0
1 1 1
n
n
q u q
1

]
Mutacin recurrente reversible
Este tipo de mutacin puede llegar a equilibrio, cuando el nmero
de alelos A que se han transformados en a es igual al nmero de
alelos a transformados en A.
| |
u
v
p q
A a
G
0
0
q
G
1
1 0 0 0
q q up vq +
0 0
q up vq
El equilibrio se da cuando
0 q
.
Clculo de las frecuencias gnicas en el equilibrio:
( )
( )

0
1 0
0

up vq
up vq
u q vq
u uq vq
u uq vq q u v

+ +
u
q
u v
+

v
p
u v
+
Conclusin: los valores de
p
y
q
en equilibrio son independientes
de las frecuencias gnicas iniciales (p y q).
Clculo del nmero de generaciones que la poblacin tarda en
llegar al equilibrio:
0
1
ln
n
q q
n
u v q q

+
Seleccin
La seleccin se da cuando no todos los genotipos tienen el mismo
nmero de descendencia difieren en la fertilidad y viabilidad. Puede
ser natural (alelo recesivo letal, por ejemplo) o artificial.
La proporcin contribuida a la poblacin por un genotipo se
representa por w. Este valor se conoce como aptitud, fitness, eficacia
biolgica o valor selectivo. Si no hay diferencia entre los diferentes
genotipos, todos tienen un valor w de 100%. La aptitud se puede
modificar, de forma natural o artificial.
El coeficiente de seleccin, s es la proporcin de un genotipo que
no se reproduce.
1 w s
La seleccin depende de la dominancia del locus:
Dominancia completa.
o Eliminacin parcial de los recesivos, seleccin contra
a.
o Eliminacin total de los recesivos, seleccin contra a (s
= 1).
o Seleccin contra el dominante A.
Codominancia (A
1
=A
2
). Seleccin contra el A
2
.
Dominancia parcial de A
1
. Seleccin contra el A
2
.
Sobredominancia
o Seleccin contra los homocigotos (A
1
A
1
o A
2
A
2
)
o Seleccin contra los heterocigotos (A
1
A
2
)
Dominancia completa, eliminacin de recesivos
Genotipo AA Aa aa Total
Frecuencia antes de
seleccin
2
p 2pq
2
q 1
Coeficiente de seleccin 0 0 1 s
Aptitud (w) 1 1 0
Frecuencias despus de
seleccin
2
p 2pq
0
2
2 1 W p pq + <
Frecuencias despus de
seleccin,
normalizada
2
p
W
2pq
W
0 1
Cambio de la frecuencia gnica
( )
( ) ( )
1 2
2 2
1
1
0
1 1 1 1
0
1 1 1
q q
pq pq q
q
W q q q q
q q q q q
q q q q
q q q
+
+ +

<
+ + +
Nmero de generaciones para eliminar el gen a de la poblacin:
0
0
1
0
0 1
2
1 0
0
0
1
1 1 2
1
n
q
q
q
q
q q
q
q q
q
q
nq
+

+ +
+
M
0
1 1
n
n
q q

Si
( )
2
2
1
1
sq q
s q
q sq
( )
( )
0
0 0
1
1 1 1
ln
1
n
n n
q q
n
s q q q q
1
+
1
1
]
Cambio de las frecuencias gnicas en una generacin de
seleccin
Eficacia de la seleccin
La seleccin es ms eficaz en frecuencias intermedias y menos
efectiva cuando q es muy pequea la diferencia de q observada
ser muy pequea en casos de frecuencia gnica inicial baja.
La seleccin a favor o en contra de un gen recesivo es muy
ineficaz cuando el alelo recesivo es raro (encubierto en los
heterocigotos).
Deriva gentica
La deriva gentica provoca la prdida de alelos en poblaciones
pequeas, por el efecto del azar.
Si se dispone de un saco con 80% de bolas blancas y 20% de bolas
negras, y se extraen 10 bolas, a veces se extraen exactamente 8
bolas blancas y 2 negras, pero frecuentemente el nmero de bolas
blancas y negras no se corresponde exactamente con la proporcin
80%-20%.
Cuando se dispone de una poblacin de 10 individuos que se
reproducen al azar, en la cual hay 80% de alelos A y 20% de alelos a,
no siempre 8 pares de gametos con el alelo A y dos con el alelo a
darn lugar a la siguiente generacin. Si 7 pares de gametos con el
alelo A y 3 con el alelo a son los que tienen xito, las frecuencias
gnicas ya pasarn a ser del 70% y 30%. Esta situacin errtica
contina de generacin a generacin, hasta que casualmente slo
gametos con el alelo A se reproducen, lo que implica la prdida del
alelo a, y que todos los individuos de la poblacin sern AA. Cuando
se da esta situacin, se dice que el alelo A est fijado.
Tambin se puede dar el caso que sea el alelo a que se fije,
aunque eso es menos probable. Puede suceder que por azar, el alelo
a vaya aumentando su frecuencia en la poblacin hasta llegar a ser
90%. En este caso es ms probable que la generacin siguiente se fije
el alelo a.
Este fenmeno es ms acusado cuando la poblacin es pequea.
Si las muestras que se extraen del saco fueran de 1000 bolas, la
proporcin de bolas blancas en la muestra se aproxima ms a los
80% que cuando se extraen muestras de tan slo 10 bolas. Si la
poblacin es muy grande, la frecuencia de gametos con alelo A ser
ms prxima al 80% que cuando la poblacin es de 10 individuos.
La diferencia de frecuencias entre una generacin y la siguiente
debida a este efecto del muestreo se conoce como deriva gentica.
1
2 2
0 0
2
q q
p q
N

2
0 0
1
1 1
2
t
q
p q
N
1
_

1
,
]
Genotip
o
Frecuencias genotpicas en la poblacin
general
1 1
A A
2 2
0
t
q
p +
1 2
A A
2
0 0
2 2
t
q
p q +
2 2
A A
2 2
0
t
q
q +
Supongamos que en una regin geogrfica habita una especie
animal que en una generacin determinada presenta las frecuencias
genotpicas siguientes: AA (0.25), Aa (0.5) y aa (0.25); las frecuencias
gnicas son de 0.75 (A) y 0.25 (a). Como consecuencia de un
fenmeno volcnico, dicha regin se convierte en un archipilago
formado por 160 islas, en cada una de las cuales quedan como nicos
supervivientes un macho y una hembra. Como consecuencia de ello
veamos que ocurre en las 160 islas (subpoblaciones) originados a
partir del continente (poblacin) inicial
Composicin de la
isla
Probabilida
d
Tipo de
descendencia
y frecuencia en la
isla
Frecuenc
ia
del alelo
A
Nmer
o
de islas
AA AA
1 1 1
4 4 16
1 1 10
AA Aa
1 1 4
4 2 16
2 0.5 0.5 0.75 40
AA aa
1 1 2
4 4 16
2 1 0.5 20
Aa Aa
1 1 4
2 2 16
0.25 0.5 0.25 0.5 40
Aa aa
1 1 4
4 2 16
2 0.5 0.5 0.25 40
aa aa
1 1 1
4 4 16
1 0 10
Es decir, que en 10 islas (subpoblaciones) el gen A se habra fijado
y en otras 10 se habra perdido; en 40 islas, la frecuencia del gen A
habra pasado a ser 0.75, y en otras 40 la frecuencia sera de 0.25,
mientras que slo en 60 islas la frecuencia seguira siendo igual a la
frecuencia en la poblacin original, de 0.5. Sin embargo, la frecuencia
media del alelo sigue siendo igual:
( ) 1 10 0.75 4 0.5 20 40 0.25 40 0 10
0.5
160
p
+ + + + +

0
0.5 p p
En algunas situaciones se produce el efecto de cuello de botella,
que significa que de la poblacin inicial se pierde una proporcin de
los individuos reproductores; despus, cuando el tamao de la
poblacin se recupera, la proporcin gnica se haba modificado.
Estos casos se dan en situaciones de desastres, en que no se produce
seleccin sino una eliminacin aleatoria de individuos y genotipos.
Endogamia en poblacin ideal
La endogamia es igual a la consanguinidad, y se debe a
apareamiento de individuos emparentados.
En la poblacin base hay diferentes genotipos:
1 2 1 2 1 2 1 2
, , , ,
C C
A A A A A A A A K
G
0
0
0 F
G
1
1
2
1
F N
Probabilidad que se forma un individuo a partir de dos
gametos con genes idnticos es de 1N=N
G
2
( )
1 1
2 2
2 1
1 F N N F +
Endogamia nueva + endogamia previa (en la poblacin
hay genes que son independientes en su origen de la
generacin 1, pero podran ser idnticos en su origen
de la generacin 0)
G
t
( )
1 1
2 2
1
1
t t
F N N F
+
1
2
F N
( )
1
1
t t
F F F F
+
1
1
1
t t
t
F F
F
F

Coeficiente de endogamia en relacin a la poblacin base

El coeficiente de endogamia (F) permite medir la velocidad que
se consigue la homocigosis. El ndice de panmixia (P) es una
medida de la cantidad relativa de homocigosis, por apareamientos
aleatorios, que se pierde por consanguinidad.
1 P F +
En la poblacin base P=1, F=0.
( )
( ) ( )
1
1
1 1
1 1
1
1 1 1
1 1
t t
t t
t t t
t t t
F F F F
P F F P
P F P F F P
P P F P

+
+
+ +

( )
1
1
t t
P P F

Remontando a generaciones anteriores:
( )
( ) ( ) ( )
1 2
2
2 2
1
1 1 1
t t
t t t
P P F
P P F F P F

( )
0
1
t
t
P P F
Como que en la poblacin base P=1
( )
( )
1 1
1 1
t
t
t
t
P F
F F

( ) 1 1
t
t
F F
El indicie de panmixia (P
t
) se puede expresar como la frecuencia
de heterocigotos (heterocigosidad) en cualquier momento, en
relacin a su frecuencia en la poblacin base (es decir, en relacin
con las frecuencias HW expresadas si la poblacin global se empareje
al azar).
0
1
t
t t
H
P F
H

esp obs
t
esp
H H
F
H
Dficit o exceso de heterocigotos

Un valor de F positivo o negativo, indica dficit o exceso
(respectivamente) de heterocigotos en la poblacin, respecto a las
proporciones de HW. Algunos factores importantes que pueden dar
valores de F diferentes de cero (generalmente dficit) son los
siguientes:
Consanguinidad (dficit)
Apareamientos clasificados (dficit)
Efecto Wahlund subdivisin de poblaciones (dficit)
Tipo de seleccin (dficit o exceso) o locus sometido a seleccin
(dficit)
Existencia de alelos nulos o no detectables (dficit)
Efecto Robertson cuando las frecuencias gnicas de machos y
hembras son diferentes (exceso)
Migracin (exceso)
Momento de actuacin de la seleccin (exceso)
Cambio de las frecuencias genotpicas
1
2 2 0 0
0 0
2
q q
p q
p q F
N

2 2
0 0
t t
q t p
p q F
Relacin deriva consanguinidad

Deriva Consanguinidad
2 2 0 0
2
t t
q p
p q
N

1
2
F N
1
2 2 0 0
1
1 1
2 2
t
q q
p q
N N

1
_

1

, 1
]
( ) 1 1
t
t
F F
( )
2 2
1 1 0 q
F A A p +
( )
2
1 2 0 0
2 2
q
F A A p q +
( )
2 2
2 2 0 q
F A A q +
( )
2
1 1 0 0 0
F A A p Fp q +
( )
1 2 0 0 0 0
2 2 F A A p q Fp q +
( )
2
2 2 0 0 0
F A A q Fp q +
Apareamientos endogmicos
El apareamiento entre parientes implica la fijacin de caracteres.
El coeficiente de consanguinidad se puede calcular partiendo de una
raza o poblacin, de sistemas regulares de consanguinidad o de libros
genealgicos. Una lnea presentar elevado grado de homocigosis, y
determinados caracteres fijados. Eso puede implicar depresin
endogmica, que se manifiesta en forma de disminucin del vigor y
salud de los animales, y la aparicin de anomalas recesivas. La
depresin endogmica se puede resolver mediante cruzamientos con
el fin de incrementar la heterocigosidad (interracial o intraracial
entre lneas) o bien mediante programas de endogamia mnima.
Si se disponen de informacin genealgica
o Matriz de parientes
o Anlisis de Cluster
Si no se disponen de informacin genealgica
o N machos = N hembras
o N machos N hembras
Produccin de lneas consanguneas
Se parten de 20 lneas consanguneas; el nmero de lienas se va
disminuyendo a medida que se incrementa la consanguinidad (por
cruces entre parientes) por la depresin endogmica
N
generacin
F de
camada
N lneas
perdidas
N lneas
supervidentes
Base 0 0 20
0 12.5 0 20
1 31.5 0 20
2 43.8 0 20
3 54.7 1 19
4 63.3 10 10
5 70.3 15 5
6 76.0 17 3
7 80.6 17 3
8 84.3 17 3
9 87.3 17 3
10 89.7 17 3
11 91.7 18 2
12 93.5 19 1
20 19 1
Cambio de base: poblacin estructurada
Ejemplo: se ha criado una linea de ratones durante 42
generaciones, con un tamao de poblacin de 40 individuos. Despus
se ha continuado la cra durante 11 generaciones, mediante
cruzamientos entre hermanos completos. Qu va a ser al final el
coeficiente de consanguinidad?
ndice panmixia
( ) ( ) 1 1 1
XA XB BA
X X B
A B A
XA XB BA
P P P
H H H
H H H
F F F

1 P F
Consanguinidad desde A --> B
Apareamiento al azar (N=40)
( ) ( )
1 1
2 80
42
0.0125
1 1 1 1 0.0125 0.410
1 1 0.410 0.590
t
t
BA BA
F N
F F
P F

Consanguinidad desde B --> X
11 generaciones de cruzamientos entre hermanos completos. Se
busca en las tablas el valor de F (F
XB
=0.908).
1 1 0.908 0.092
XB XB
P F
Consanguinidad desde A --> X
0.092 0.59 0.054
1 1 0.054 0.946
XA XB BA
XA XA
P P P
F P

El coeficiente de consanguinidad es del 94.6%.
F-estadsticos
S O
IS
S
H H
F
H
T O
IT
T
H H
F
H
T S
ST
T
H H
F
H
H
O
media de heterocigotos observada en el conjunto de
subpoblaciones.
H
S
media de heterocigotos esperada en el conjunto de
subpoblaciones.
H
T
heterocigosidad esperada en el total de la poblacin
F
IS
mide el exceso/dficit de heterocigoto promedio en cada
poblacin
F
IT
mide el exceso/dficit de heterocigotos promedio en
poblacin conjunta.
F
ST
mide el grado de diferenciacin gentica existente entre las
subpoblaciones.
IS
IT
ST
F f
F F
F
Significacin estadstica
1. Test de
2
IS IT
F y F ( )
2 2
1 NF k
con
( ) 1
2
k k
grados de
libertad
ST
F ( )
2
2 1
ST
NF k
con
( ) 1
1
k k
s

grados de
libertad
k = nmero de alelos por locus
s = nmero de subpoblaciones
2. Tests exactos de Fisher
3. Tests permutacionales
Variacin de la estructura reproductiva
Tamao de la familia el nmero de descendientes de una pareja
de progenitores que sobreviven hasta llegar a ser individuos
reproductivos.
( )
2
2 poblaciones ideal propiedad de la distribucin de Poisson
k
k
Nmero efectivo (N
E
) nmero de individuos que daran lugar a la
varianza del muestro o a la tasa de endogamia apropiados a las
condiciones bajo consideracin, si dichos individuos se reproduzcan
en forma como lo hace la poblacin ideal.
E
N F
1
2
F N poblaciones naturales:
2
2 vara
k
k
2
4
2
E
k
N
N
+
Poblacin ideal:
2
2
k

E
N N
1
2
F N
Poblacin real:
2
2
k
>
E
N N <
F
Reproduccin controlada:
2
2
k
>
E
N N >
F
2
0
k

2
E
N N
mnimo F
La
2
k
reducida es el camino a travs del cual tiene lugar la

eliminacin deliberada de la endogamia.
Eleccin de los reproductores al azar
A. Todos los reproductores tienen la misma probabilidad de
contribuir a la siguiente generacin.
1. Se mantienen las condiciones de la poblacin ideal,
llevado del hecho que se excluye la autofertilizacin y los
apareamientos entre individuos estrechamente
relacionados (por ejemplo, cruces entre hermanos. El
nmero de machos es igual al nmero de hembras.
2
E
N N + 1
2 4
F
N

+
2. Mismas condiciones, pero nmero de machos diferente
del nmero de hembras:
4
M H
E
M H
N N
N
N N
+
1 1
8 8
M H
F
N N
+
3. Nmero desigual de generaciones sucesivas:
1 2 3
1 1 1 1 1 1
E t
N t N N N N
1
+ + + +
1
]
K
B. Los individuos reproductores no tienen todos la misma
probabilidad de contribuir genes o descendientes a la
siguiente generacin (diferencias en fertilidad o
supervivencia de los cigotos) en poblaciones reales.
2
2 2
k
k >
1. Apareamiento monogmico. Los machos slo se pueden
emparejar con una hembra. El nmero de machos es
igual al nmero de hembras.
2
4
2
E
k
N
N
+
2. Los machos se pueden emparejarse con ms de una
hembra; el nmero de machos es diferente del nmero
de hembras.
2 2
8
4
E
kM kF
N
N

+ +
Eleccin de reproductores no al azar
Endogamia mnima. Se consigue cuando la varianza del tamao
de la familia es igual a cero
2
0
k

Se consigue escogiendo deliberadamente los individuos, para
cuando sean los progenitores de la siguiente generacin.
1. N machos = N hembras
Se escogen deliberadamente los dos miembros de cada
familia para que sean los progenitores de la siguiente
generacin.
2
0
k
2
E
N N
1
4
F N
2. N machos N hembras
Se escogen como progenitores un macho de la
descendencia de cada macho y una hembra de la
descendencia de cada hembra.
2
0
k
16
3
M F
E
F M
N N
N
N N
+
3 1
32 32
M H
F
N N
+
Endogamia mnima
1. N machos = N hembras
Se escogen deliberadamente dos miembros de cada
familia para que sean los progenitores de la siguiente
generacin.
1
4
F N
2. N machos N hembras
Se escogen como progenitores un macho de la
descendencia de cada macho y una hembra de la
descendencia de cada hembra.
3 1
32 32
M H
F
N N
+
Genealoga
La genealoga o pedigr de un individuo X es la cronologa de los
individuos que tienen una parte de su patrimonio gentico en comn
con el individuo X, ya que ellos son sus antecesores, colaterales o
descendientes. Se puede representar de formas grficas diversas:
El coeficiente de consanguinidad (interbreeding) de un
individuo X es la probabilidad de que los dos genes presentes en un
locus de dicho individuo sean idnticos por descendencia (F
X
).
El coeficiente de parentesco (relationship) entre dos individuos
(A y B) es el nmero esperado de alelos en un locus de un individuo
(por ejemplo A) que son idnticos por descendencia con un gen
escogido al azar en el mismo locus de otro individuo (r
AB
).
1 1
2 2
1
AB
r
1 1
4 2
2 2
AB X
r F
El coeficiente de coascendencia (coancestry) entre dos
individuos (A y B). Es la probabilidad de que los alelos escogidos al
azar, del mismo locus, entre dos individuos, sean idnticos por
descendencia (f
AB
).
1 1 1 1
2 2 4 2
AB X AB
f F r
Clculo de coeficiente de consanguinidad
Progenitores comunes: A, D, E, G.
Va E ACEDB. ( ) ( ) ( )
5 5
1 1 1
2 2 32
1
X E
F F +
Va G ACFGBD. ( ) ( ) ( )
6 6
1 1 1
2 2 64
1
X G
F F +
Va D ADB. ( ) ( ) ( )
3 3
1 1 1
2 2 8
1
X E
F F +
Va A AB. ( ) ( ) ( )
2 2
1 1 1
2 2 4
1
X E
F F +
F
A
tiene dos coeficientes de consanguinidad, porque tiene dos
antecesores comunes, G y E.
Va E CED. ( ) ( ) ( )
3 3
1 1 1
2 2 16
1
X E
F F +
Va G CFGD. ( ) ( ) ( )
4 4
1 1 1
2 2 64
1
X E
F F +
( ) ( ) ( )
3 4
3 1 1
2 2 16
A
F total +
( ) ( )
2
19 19 1 1 1
2 16 4 16 64
1
X
F + +
( )
19 30 15 1 1 1
32 64 8 64 64 32
0.4687
X
F total + + +
15 30
32 32
2 2 0.9375
AB X
r F
Clculo del coeficiente de coascendencia
( )
1
2
, X AB A AD AA AD
F f f f f +
f
AA
( ) ( ) ( )
( ) ( )
3 19 19 1 1 1 1
2 2 2 16 2 16 32
3 1 1 1 1
4 4 2 4 16
,
1 1 1
0 0
AA A CD
CD EF EG EE EG FE FG
f F f
f f f f f f
+ + + +
+ + + + + +
( )
1 1
2 2
1 porque 0
EE E E
f f F +
0
EG FE
f y f
porque no tienen ninguna relacin de parentesco
( )
1 1 1 1
2 2 2 4
, PG GO G GG GO
f f f f +
( ) ( )
1 1 1
2 2 2
1 1 0
GG G
f f + +
f
AD
( ) ( )
3 1 1 1 1 11 11
2 2 16 2 2 16 32
, AD CD D CD DD
f f f f + +
( ) ( )
3
16
1 1 1
2 2 2
1 1 0
CD
DD D
f
f f
+ +
( ) ( )
19 30 15 1 1 11
2 2 32 32 64 32
15 30
32 32
2 2 0.9375
AB AA AD X
AB AB
f f f F
r f
+ +

Matriz de parentesco mtodo tabular
Relaciones de parentesco con:
S mismo ( ) 1
AA A
r F +
1 (si A no es consanguneo)
Progenitores
Hermanos completos
Medio hermanos
Abuelos
Proceso iterativo que exige slo ordenar cronolgicamente los
animales, de manera que ningn individuo aparezca en la lista antes
de sus progenitores.

A

B

C
A B
D
A C
E
E D
F
A 1 0 0 0.5 0.5 0.5
B 0 2 0 0.5 0 0.25
C 0 0 1 0 0.5 0.25
D 0.5 0.5 0 1 0.25
0.62
5
E 0.5 0 0.5 0.25 1
0.62
5
F 0.5
0.2
5
0.2
5
0.62
5
0.62
5
1.12
5
Primera fila:
1 1
AA A
r F +
ya que los antecesores de A son desconocidos
0
AB AC
r y r
ya que no hay ninguna relacin de parentesco
( ) ( )
1 1 1
2 2 2
1 0 0.5
AD AA AB
r r r + +
( ) ( )
1 1 1
2 2 2
1 0 0.5
AE AA AC
r r r + +
( ) ( )
1 1 1
2 2 2
0.5 0.5 0.5
AF AA AD
r r r + +
Clculo de r
FF
, ya que es el nico individuo endogmico:
1 1
2 2
1 1 1 0.25 1.125
FF F DE
r F r + + +
La matriz es simtrica (primera fila igual a la primer columna etc.).
El clculo de los coeficientes para las nuevas generaciones se integra
fcilmente en la tabla. Es interesante computar la matriz de
parentesco para programar apareamientos entre individuos, para
controlar el incremento de consanguinidad (muy importante en
poblaciones pequeas o en peligro de extincin), y tambin para
evaluar la gentica de los individuos, para diferentes caracteres de
inters productivo.
Naturaleza del material hereditario
1944 Avery, Mcleod y McCarty demostraron que las molculas
responsables del proceso de la transformacin son los cidos
nucleicos. La inyeccin de DNA en bacterias R provoca la
transformacin en bacterias S (descubrimiento de la
transformacin).
1952 Hershey y Chase infectan E. coli con 2 cepas de fago T
marcadas con
32
P (DNA) y
35
S (protena). Al infectar con fago
32
P
la radioactividad permanece dentro de las clulas, mientras que
al infectar con fago
35
S la radioactividad permanece en las
partculas vricas.
Estructura del DNA
El DNA est compuesto por 4 molculas, denominadas
nucletidos, que difieren entre s segn la base nitrogenada que
llevan: adenina, citosina, timina y guanina. Segn su estructura
qumica, las bases nitrogenadas pueden ser purinas (A y G) o
pirimidinas (T y C). Si el grupo fosfato no est presente, la
desoxirribosa y la base nitrogenada forman lo denominado
nuclesido.
Erwin Chargaff estableci que el nmero de pirimidinas (T+C)
siempre equivale el nmero de purinas (A+G). Ello se debe a que en
la doble hlice de DNA, A=T (forman dos puentes de hidrogeno) y
C=G (forman tres puentes de hidrogeno). No obstante, el nmero de
A+T no tiene porque ser igual al nmero C+G.
Las molculas de desoxirribosa se unen entre s mediante enlaces
fosfodister. Existe una polaridad: el extremo 5 de la molcula de
DNA termina en un grupo fosfato, y el extremo 3 en un grupo
hidroxilo.
Watson y Crick (1953) demostraron que el DNA posee una
estructura de doble hlice dextrgira, formada por dos cadenas
azcar-fosfato antiparalelas y complementarias (5-->3 y 3-->5),
unidas entre s mediante puentes de hidrogeno (A=T y CG). La
conformacin A est menos hidratada y ms compactada que la
conformacin B.
Replicacin del DNA
Replicacin del DNA
La replicacin del DNA es semiconservativa. Cada doble hlice
est constituida por una cadena parental y una cadena hija
complementaria. La cadena parental se utiliza como molde de
replicacin.
Replicacin en procariotas
Tres DNA polimerasas:
Dependientes de una molcula de DNA molde
Dependientes de un cebador
Actividad polimerasa 5-->3 (adicin de nuevos nucletidos)
Actividad exonucleasa 3-->5 (lectura y edicin)
La polimerasa I y la polimerasa III catalizan la replicacin del DNA
en E. coli. La polimerasa II est ms relacionada con la reparacin de
DNA.
El origen de replicacin es nico ori. C. Se forman dos horquillas
de replicacin que sintetizan las nuevas cadenas de DNA
bidireccionalmente.
1. Las protenas de iniciacin se unen al ori. C.
Replicacin del DNA
2. La DNA helicasa abre la doble hlice de DNA rompiendo
puentes de hidrogeno.
3. La primasa sintetiza un fragmento de RNA que es usado
como cebador.
4. la DNA polimerasa III sintetiza una nueva cadena de
DNA. La DNA polimerasa I elimina el primer de RNA y lo
sustituye por una cadena de DNA.
La sntesis es continua (Leading
strand) la DNA polimerasa III y la
horquilla de replicacin van en la
misma direccin.
La sntesis de la cadena
complementaria es discontinua
(Lagging strand) porque va en
direccin opuesta a la de la horquilla.
Para la sntesis de la Lagging strand es
necesario que la primasa sintetice un
primer de RNA. A partir de ese primer,
la DNA polimerasa III sintetiza un
pequeo fragmentos de DNA, conocido
como fragmento de Okazaki. La
DNA polimerasa I rellena los
agujeros de RNR, y la DNA ligasa une
los fragmentos uno al otro.
La replicacin del cromosoma circular de E. coli es bidireccional (2
horquillas de replicacin que se mueven en distintos sentidos). Por
ello, la denominacin de leading o lagging strand detendr de la
horquilla que se consideran.
Replicacin en eucariotas
DNA
polimerasa
Localizaci
n
Funcin
Nuclear Replicacin Lagging

strand
Nuclear Reparacin
Mitocondria
l
Replicacin
mitocondrial
Nuclear Replicacin Leading

strand
Nuclear Replicacin
Replicacin del DNA
En procariotas, el ciclo de replicacin dura aproximadamente 40
minutos mientas que en eucariotas requiere de 1 hora (levadura) a 24
horas (clulas en cultivo).
En el caso de los eucariotas, existen mltiples orgenes de
replicacin (de cientos a miles) para que el proceso de sntesis pueda
realizarse en un tiempo razonable. La sntesis es bidireccional, es
decir, en cada origen de replicacin hay dos horquillas que se muevan
en direcciones opuestas.
En la fase G
1
del ciclo celular se sintetizan los factores necesarios
para llevar a cabo la replicacin del DNA que tiene lugar durante la
fase S.
La enzima telomerasa permite la sntesis de la Lagging strand al
final del telmero. Los telmeros tienen secuencias repetitivas en sus
extremos. La telomerasa tiene actividad transcriptasa reversa por lo
que, usando un primer de RNA como molde, aade una secuencia
repetida al extremo 3 del telmero. Posteriormente, la secuencia
repetida aadida es eliminada junto con el primer de RNA.
Regulacin de la replicacin en eucariotas
Replicacin del DNA
El complejo de pre-replicacin (pre-RC) constituye protenas Cdc6p
y replication licensing factors. Posteriormente se convierte en un
complejo de post replicacin que impide que pueda iniciarse un
nuevo ciclo de replicacin. Unas protenas denominadas ciclinas
regulan la construccin del pre-RC.
Si se produce una alteracin a nivel del DNA, la replicacin puede
quedar parcialmente o completamente frenada. Si el defecto no
puede ser reparado, la clula sufre apoptosis o muerte celular
programada.
Replicacin del DNA
Replicacin del DNA mitocondrial
En el caso del DNA mitocondrial, la replicacin se inicia en OH. Una
vez la cadena naciente alcanza el OL, se inicia la replicacin desde OL
en sentido opuesto.
Rolling circle replication
Es comn en virus y bacterias (plsmido F de E. coli). Se genera un
corte en la hebra +. El extremo 5 queda libre. La DNA polimerasa
aade nucletidos al extremo 3. El DNA dplex rueda sobre si
mismo, de modo que el extremo 5 va alargando. El extremo 5 libre
monocatenario es convertido en DNA bicatenario gracias a la accin
combinada de la primasa y la DNA polimerasa.
Ligamiento y recombinacin
La recombinacin homloga se produce entre hebras de DNA que
presentan secuencias homologas, por ejemplo intercambio de
cromtides hermanas durante la profase I de la meiosis; la
recombinacin heterloga se produce entre hebras de DNA que en su
mayor parte presentan secuencias distintas, por ejemplo la
integracin de un retrovirus al genoma de una clula hospedadora.
Recombinacin homloga y modelo de
Holiday
En una clula gamtica precursora diploide, el DNA se duplica
antes de la profase I dando lugar a 4 cromtides hermanas. En el
dibujo, slo se observan las dos cromtides hermanas que van a
recombinarse. Se observan 4 cadenas porque cada cromtide es una
doble hlice constituida por dos cadenas antiparalelas.
Una endonucleasa rompe una de las cadenas de cada cromtide
hermana. Las dos cadenas rotas deben tener la misma polaridad. Una
de las cadenas invade y se une a la cadena adyacente, y viceversa.
Este proceso de unin est catalizado por una DNA ligasa.
Debido a que las dos cromtides son homlogas, las cadenas
invasoras se emparejan fcilmente con las cadenas
complementarias. El quiasma se desplaza creando una estructura
heterodplex.
Si la estructura anterior es rotada en tres dimensiones, da lugar a
al estructura de Holiday. Esta estructura es cortada por una
endonucleasa de dos formas posibles. Los extremos cortados son
unidos por una DNA ligasa.
El corte f da lugar a molculas heterodplex y recombinantes
(afecta a ambas cadenas); el corte g da lugar a molculas
heterodplex y no recombinantes (afecta a una nica cadena se
repara la incompatibilidad).
Replicacin del DNA
Cuando la recombinacin se produce dentro de un gen se habla de
recombinacin intragnica.
La recombinacin puede ser recproca se intercambia cantidad
igual de material gentico, y cada hebra se queda con una copia. La
recombinacin puede ser desigual (ilegtima) de manera que una
cadena se queda con ms de una copia, mientras que la otra se
queda con menos informacin que antes.
La recombinacin desigual es frecuente en elementos repetitivos,
y su funcin es producir duplicacin gnica, de manera que un gen
sigue funcionando mientras que su copia va acumulando mutaciones,
hasta que sea afuncional o bien adquiera nueva funcin.
En el cerdo, el gen Kit ha sufrido replicacin gnica.
Una nica copia capa salvaje
Dos copias no mutadas capa manchada (Pitrain)
Replicacin del DNA
Dos copias, con el exn 17 ausente capa blanca dominante
Tres copias capa blanca dominante
Recombinacin especfica de lugar
Un ejemplo de SSR sera la integracin de fago en el genoma de
E. coli. Existen unas secuencias de adhesin (Att) en el fago que
presentan homologa con secuencias Att del E. coli. Una integrasa
junto con la protena IHF de E. coli cataliza la reaccin. Un mecanismo
similar permite la escisin del fragmento integrado.
Recombinacin somtica especfica de lugar
Un mecanismo de recombinacin relacionado es la recombinacin
somatica de los genes V, J y C que tiene lugar en las clulas
precursoras de los linfocitos B para dar lugar a las inmunoglobulinas
(en linfocitos T se da una reordenacin similar en los genes del TCR).
Reparacin del DNA
Sistemas de reparacin
Durante la replicacin, la DNA polimerasa lee y edita la cadena
recin sintetizada. Debido a que posee actividad exonucleasa, puede
eliminar las bases mal colocadas.
Existen diversos sistemas de reparacin:
Prevencin de errores
Reversin de la mutacin
Escisin de bases o nucletidos
Reparacin de roturas de la doble hlice
Reparacin de lesiones que bloquean la replicacin
En humanos, aproximadamente 130 genes codifican protenas
relacionadas con la reparacin del DNA.
Cuando se produce una alteracin del DNA, el ciclo celular se
detiene mientras la mutacin es reparada. Si la reparacin resulta
imposible, la clula activa el mecanismo de la muerte celular
programada (suicidio celular apoptosis).
La inactivacin de los genes responsables de los sistemas de
reparacin da lugar ala aparicin de enfermedades, como por ejemplo
la xeroderma pigmentosum.
Reparacin del DNA
Prevencin de la mutacin
La enzima superxido dismutasa cataliza la conversin de
radicales superxido en perxido de hidrogeno (agua oxigenada). La
enzima catalasa convierte el agua oxigenada en agua.
Reversin de la mutacin
Fotoliasas
La irradiacin del DNA con luz UV causa la formacin de dmeros
de pirimidinas (habitualmente timinas) que pueden causar errores en
la replicacin o incluso impedirla.
La enzima fotoliasa es capaz de localizar y escindir el dmero de
timina mediante la energa proporcionada por la luz visible del
extremo azul de espectro. En mamferos, las fotoliasas son
fotorreceptores que regulan los ritmos circadianos.
Metiltransferasas
El tratamiento con agentes alquilantes ocasiona la alquilacin de
purinas y pirimidinas, y da lugar a la aparicin de mutaciones. Por
ejemplo, alquilacin de guanina asociada a GC puede transformar el
par de bases a AT.
Las metiltransferasas transfieren grupos metilo de la base
alquilada a un residuo cisteina situado en el centro activo de la
enzima. A continuacin, la metiltransferasa queda inactivada de
forma irreversible.
Reparacin mediante escisin de bases
Eliminacin de una base
La base mutada es eliminada y reemplazada, por ejemplo por las
glicosidasas (11 tipos en mamferos).
La glicosidasa corta el enlace N-glicosdico entre la base alterada y
el azcar generando un lugar absico. Una endonucleasa AP elimina
el lugar absico y un nuevo nucletido es insertado.
Eliminacin de varias bases
En algunos casos, el lugar absico no puede ser eliminado, por
ejemplo, los lugares absicos oxidados no son fcilmente eliminados.
En estos casos, la endonucleasa AP elimina el fragmento que
contiene el lugar absico y una DNA polimerasa y una DNA ligasa
rellenan el hueco.
El sistema de reparacin mediante la escisin de bases slo puede
reparar mutaciones para las que existen glicosilasas especficas. El
sistema de reparacin mediante la escisin de nucletidos reconoce
una gran diversidad de mutaciones asociadas a una distorsin de la
doble hlice, como los dmeros de timina. En este caso, se elimina no
slo la base mutada, sino el fragmento que la contiene.
Reparacin del DNA
Sistema uvrABC en E. coli
Mecanismo: AB detectan la presencia de un dmero T, BC abren
agujeros en la cadena afectada y D elimina el segmento portador del
dmero.
Eucariotas
En mamferos, el mecanismo de reparacin es mucho ms
complejo y depende de la accin de ms de 30 protenas. Dos tipos
de REN diferentes:
Independiente de la transcripcin (cualquier lugar del genoma).
Asociado a la transcripcin
A veces la DNA polimerasa inserta bases errneas en la cadena
recin sintetizada. Existen protenas especficas que detectan las
bases mal emparejadas y restituyen la base correcta (sistema
mutHLS). Una vez detectada la base mal emparejada, el fragmento
que la contiene es eliminado (hasta 1 Kb) y rellenado por una DNA
polimerasa y una DNA ligasa.
En E. coli, se determina cual de las dos cadenas es la molde
mediante la deteccin de secuencias GATC metiladas (parentales)
versus las no metiladas (hijas).
Reparacin de roturas de la doble hlice
Se trata de alteraciones extremadamente graves, que a menudo
acarrean la muerte celular si no son reparadas.
Reparacin del DNA
Existen dos mecanismos fundamentales:
Recombinacin homloga. Una molcula de DNA homloga (por
ejemplo, cromtide hermana) es usada como molde durante el
proceso de reparacin. Importante en levaduras.
Ligacin de los dos extremos de la rotura. Sin necesidad de que
exista homologa de secuencia.
Reparacin de mutaciones que bloquean la
replicacin
La DNA polimerasa se detiene debido a la existencia de un dmero
de timina. Se forma un complejo RecA + UmuD, en el que RecA corta
a UmuD en UmuD y UmucC. Este ltimo complejo es el que permite
continuar a la polimerasa la sntesis de la cadena naciente.
El agujero se suele rellenar con una elevada tasa de error, por lo
que debe ser reparado por otros sistemas de reparacin.
Conversin gnica
La conversin gnica se define como la transferencia
unidireccional (no recproca) de informacin entre dos secuencias
homlogas.
Durante la meiosis, se producen quiasmas entre cromtides
hermanas dando lugar a la formacin de estructuras heterodplex.
Posteriormente, las bases mal emparejadas son reparadas y un alelo
pasa a convertirse en el alelo alternativo.
La conversin gnica tambin se produce durante el proceso de la
recombinacin somtica relacionada con la reordenacin de los genes
de las inmunoglobulinas.
En pollo, un nico gen funcional V sufre mltiples sustituciones de
unos pocos nucletidos debido a fenmeno de conversin gnica en
los que participan 25 pseudogenes de V. Tanto en pollo como en
cerdo, este es el principal mecanismo generador de diversidad en los
genes de las inmunoglobulinas.
Reparacin del DNA
Arquitectura del genoma de los
procariotas
Caracterstica Eubacteri
a
Arqueobacter
ia
Eucariot
a
Cromosoma circular Si Si No
Origen de replicacin 1 1 Muchos
DNA no codificante Poco Poco Mucho
Enzimas de
replicacin
Enzimas de
transcripcin
Enzimas de traduccin
Metabolismo
Caractersticas generales
No hay membrana nuclear, por lo que la transcripcin y
traduccin pueden producirse de forma simultnea (el RNA
mensajero se traduce a medida que se va transcribiendo).
En general, los genomas bacterianos tienen tamao inferior a 5
Mb. La mayor parte del genoma corresponde a genes.
En la mayor parte de las bacterias el genoma es circular y
dispone de un nico origen de replicacin, aunque se han
descrito genomas lineales como en el caso de Borrelia
bugdorferi.
Reparacin del DNA
Los genes estn organizados en operones y codifican mRNA
policistrnicos.
Normalmente no presentan intrones.
Una nica RNA polimerasa transcribe los mRNA y RNA
estructurales.
Existen pseudogenes, aunque en general son rpidamente
eliminados. El genoma de Mycobacterium leprae contiene 1,100
pseudogenes y 1,600 genes funcionales.
Las bacterias presentan un nucleoide cromosoma circular
superenrollado.
Superenrollamiento
El superenrollamiento puede ser positivo (por ejemplo, en
arqueas) o negativo (eubacterias).
Superenrollamiento negativo la molcula torcida gira hacia la
derecha.
Superenrollamiento positivo la molcula se gira hacia la
izquierda.
El superenrollamiento es una forma de liberar la tensin torcida
producida por la adicin positiva o sustraccin negativa de vueltas en
una molcula circular. El superenrollamiento en E. coli est regulado
por unas enzimas denominadas DNA girasa y topoisomerasa I.
Empaquetamiento de DNA
En E. coli existen una serie de protenas relacionadas con el
empaquetamiento del DNA que reciben el nombre de protenas
similares a histonas: Histone-Like Nucleoid Structuring Protein (H-NS),
Integration Host Factor (IHF) etc. Dichas protenas tienen un bajo
peso molecular y los genes que las codifican existen en mltiples
copias; sin embargo, su similitud con las histonas de eucariotas es
muy baja (a excepcin de las protenas HU).
Estas protenas posiblemente son capaces de remodelar el grado
de compactacin del DNA nucleoide, influyendo sobre la expresin
gnica.
Protenas HU
Las protenas HU forman una estructura tetramrica unida a un
segmento de 60 pb de DNA. En arqueas, las protenas de
empaquetamiento son similares a histonas.
Plsmidos
Los plsmidos son molculas extracromosmicas de DNA,
circulares (+++) que coexisten con el genoma de la bacteria. Su
existencia es autnoma del cromosoma bacteriana (raramente se
insertan). Los plsmidos son portadores de genes no presentes en el
Reparacin del DNA
cromosoma bacteriano, por ejemplo genes de resistencia a bacterias.
Un mismo plsmido puede hallarse en diferentes especies distintas de
bacterias. Por eso, no suele ser considerado como parte del genoma
bacteriano propiamente dicho, aunque en algunos casos esto sea
muy discutible.
Especie Cromosoma Plsmidos
E. coli Circular 4.6 Mb Pocas Kb
Vibrio cholerae Circular 2.96 Mb
(71% genes)
Megaplsmido 1.07 Mb (29%
genes)
Borrelia burgdonrferi
B31
Lineal 911 Kb
(3,583 genes)
17-18 plsmidos (533 Kb) 430
genes,
algunos esenciales
Transferencia lateral de genes concepto de
especie
La secuenciacin de genomas bacterianos ha permitido
determinar que cepas de una misma especie pueden tener
diferencias notable a nivel genmico.
Especie Tamao
genoma
Genes cepa-
especficos
E. coli 4.64 Mb 528
O157:H7
(patgena)
5.53 Mb 1387
Se ha documentado la existencia de transferencia lateral de g
enes entre distintas especies, incluso entre eubacterias y arqueas.
Por ejemplo, 12.8% del genoma de E. coli K12 se adquiri por
transferencia lateral.
La transferencia lateral de genes en el organismo precursor de las
eubacterias, las arqueas y los eucariotas (progenote) explica las
similitudes observadas entre estos tres reinos.
Elementos repetitivos transposones de DNA
Las secuencias repetitivas se dividen en tres grupos:
Secuencias de insercin
Transposones
Integrotes y casetes gnicos
Arquitectura del genoma vrico
Reparacin del DNA
Los genomas vricos pueden ser de DNA o RNA, y de cadena doble
o sencilla.
Los genomas de RNA de doble cadena estn segmentados
(constituidos por distintas molculas de RNA, cada una de ellas
portadora de un determinado gen). Los genomas de RNA de cadena
sencilla pueden estar segmentados. Los genomas de DNA de doble
cadena pueden ser lineales o circulares.
Los virus pueden presentar genes solapados: una misma
secuencia puede codificar distintas protenas funcionales
dependiendo del marco de lectura escogido. En ciertos casos, los
virus sintetizan enormes poliprotenas que posteriormente son
escindidas enzimticamente para dar lugar a varias protenas
funcionales.
Los retrovirus poseen una enzima denominada transcriptasa
reversa, capaz de sintetizar una copia de DNA a partir de una
molcula de RNA.
Prueba de complementacin
La infeccin de E. coli con dos cepas de fagos mutantes:
Si en ambos fagos la mutacin est en la misma unidad funcional
(cistrn) en ambos fagos, no hay complementacin (fagos no
crecen).
Cis teste es un control
Pueden considerarse al cistrn como una regin que codifica un
polipptido funcional, es decir, es un trmino prcticamente
equivalente a un gen.
Arquitectura del genoma eucariota
Caractersticas generales
El genoma nuclear de la clula eucariota est constituido por al
menos dos cromosomas lineales.
El nmero de cromosomas vara entre especies (cariotipo).
En el genoma del pollo se ha descrito la existencia de
minicromosomas (pequeos, elevada densidad gnica).
o 6 cromosomas (66% DNA, 25% genes)
o 33 minicromosomas (34% DNA, 75% genes)
El tamao del genoma es muy variable (de 10 Mb a 100,000 Mb)
sin correlacin con el grado de complejidad biolgica (paradoja
del valor C).
Tamao del genoma y paradoja del valor C
Especie Tamao genoma Nmero de
Reparacin del DNA
(Mb) genes
Mycoplasma genitalium 0.58 500
E. coli K12 4.64 4,400
Saccharomyces cerevisiae
(levadura)
12.1
5,800
Tetrahymena piriformis (protozoo) 190
Caenorhabditis elegans
(nemtodo)
97
19,000
Drosophila melanogaster (mosca
vinagre)
180
13,600
Homo sapiens (hombre) 3,200 30,000
Mus musculus (ratn) 3,300
Triticum aestivum (trigo) 16,000
Arabidopsis thaliana (arbeja) 125 25,000
A medida que se incrementa la complejidad biolgica, se reduce la
compactacin del genoma, y se incrementa la proporcin de los
elementos repetitivos:
Caracterstica Levadur
a
Mosc
a
Human
o
Densidad de genes (por Mb) 479 76 11
Intrones por gen 0.04 3 9
Abundancia de elementos
repetitivos
3.4% 12% 44%
En eucariotas inferiores, el genoma es muy compacto las
secuencias intrnicas son escasas al igual que los espacios
intergnicos. El principal factor que explica la paradoja del valor C es
la enorme abundancia de los elementos repetitivos en algunas
especies.
Reparacin del DNA
Genoma humano
3,200 Mb
Genes y
secuencias
relacionadas
1,200 Mb
DNA intergnico
2,000 Mb
Genes
48 Mb
Secuencias
relacionadas
1,252 Mb
Pseudogenes
Fragmentos de
genes
Intrones
Repeticiones
dispersas
1,400 Mb
Otros
600 Mb
LINE
640 Mb
SINE
420 Mb
LTR
250 Mb
Microsatlites
90 Mb
Varios
510 Mb
Reparacin del DNA
DNA repetitivo
Repeticiones en tndem (DNA satlite)
Se generan por errores en la replicacin o por recombinacin
desigual.
DNA centromrico. Presenta repeticiones de 171 pb (humano)
denominadas DNA alfoide. Ocupan hasta 1 Mb; probablemente
su funcin es estructural durante la replicacin.
Minisatlites. La unidad de repeticin suele ser hasta 25 pb.
Ocupan regiones de hasta 20 Kb. En el DNA telomrico (5-
TTAGGG-3) forman tndem de centenares de copias en el
extremo de los cromosomas.
Microsatlites. En general, son repeticiones en tndem de un
motivo corto (1 a 4 pb) repetido 10-20 repeticiones como
mximo. Su funcin es desconocida. Es muy abundante en el
genoma: hasta 650,000 copias por genoma. Son altamente
polimrficos el nmero de repeticiones en cierto cromosoma
puede variar. Se utiliza esta caracterstica para hacer pruebas de
identificacin personal y de paternidad.
Repeticiones dispersas
Transposicin con un intermediario de RNA
(retrotransposicin)
Elementos Long Terminal Repeats (LTR) tienen tamao
aproximado de 7 Kb, y su nmero es de 443,000 copias por
genoma.
LINE (Long Interspersed Nuclear Elements). Su tamao
aproximado es de 6 Kb, y son muy abundantes: 868,000 copias
por genoma.
SINE (Short Interspersed Nuclear Elements). Su tamao
aproximado es de 0.3 Kb. Son los ms abundantes: 1,558,000
copias por genoma.
Las secuencias LINE se pueden activar bajo ciertos estmulos,
transcribindose en mRNA (tiene promotor). El mRNA codifica dos
protenas: una retrotranscriptasa y una endonucleasa. Estas dos
protenas permiten la reinsercin del mRNA al genoma: la
transcriptasa inversa traduce el mRNA en DNA bicatenario, y la
exonucleasa inserta la cadena a un cromosoma.
Las secuencias SINE son ms cortas, y no presentan enzimas que
les permiten reinsertarse en el genoma; para reintroducirse al
genoma, utilizan las enzimas producidas por la transcripcin de la
secuencia LINE.
Tambin es posible que un RNA (ni del LINE ni del SINE cualquier
RNA) en vez de traducirse vuelva al ncleo y reinserte en el genoma,
Reparacin del DNA
dando un pseudogen (porque no tiene promotor deriva de un mRNA
procesado). El pseudogen accidentalmente puede insertase cerca de
un promotor, pero es muy improbable. Aparte, el hecho que no tiene
intrones dificulta su procesamiento.
Reparacin del DNA
Empaquetamiento del DNA
El DNA est unido a un complejo de 8 histonas (octmero)
formando el nucleosoma. El DNA asociado a histonas oscila entre
140 y 150 pb, y el DNA linker tiene longitud aproximada de 50-70 pb.
Las histonas linker mantienen unido el DNA al octmero formando el
cromatosoma. La fibra de nucleosomas (11 nm de dimetro) al
condensarse forma una estructura enrollada denominada solenoide
o fibra de 30 nm.
El solenoide forma lazos que emanan de una matriz proteica o
scaffold. Cada lazo tiene 40-100 Kb y recibe el nombre de dominio
estructural. Existen unas regiones ricas en A-T llamadas Scaffold
Attachment Regions (SAR) o Matrix Associated Regions (MARs). Las
Reparacin del DNA
MARs estn relacionadas con la unin de la cromatina a la matriz
nuclear (scaffold), la remodelacin de la cromatina y la transcripcin
gnica. Los MARs podran facilitar la yuxtaposicin de determinadas
secuencias a la maquinaria transcripcional, de replicacin o
recombinacin asociada a la matriz nuclear.
El complejo constituido por el DNA genmico y diversas protenas
asociadas (esencialmente histonas) se denomina cromatina.
Cuando los cromosomas se tien de colorantes, se observan
regiones densamente teidas (heterocromatina) y regiones menos
teidas (eucromatina).
La heterocromatina se divide en dos clases, heterocromatina
constitutiva y heterocromatina facultativa. La primera est
permanentemente compactada, y corresponde a los centrmeros,
telmeros y a la mayor parte del cromosoma Y; la heterocromatina
facultativa contiene genes que durante ciertos periodos del ciclo
celular deben permanecer inactivos.
La eucromatina contiene genes que se expresan activamente; es
menos compactada que la heterocromatina, por lo que resulta
accesible a las protenas relacionadas con la expresin gnica.
Estructura de los genes
Promotor. Marcado en amarillo.
5 y 3 Untranslated Regions (UTR). Marcados en azul. Suelen ser
ms polimrficos que los exones. Son ms polimrficos que los
exones porque no afectan la funcionalidad de la protena (no
codifican aminocidos). Afectan la estabilidad y traducibilidad del
mRNA.
Exones. Marcados en marrn. Regiones codificantes (desde el
codn de inicio ATG hasta el codn de parada TGA).
Intrones. Marcados en verde. Secuencias que interrumpen los
exones. Pueden tener funciones reguladoras de la expresin.
Clasificacin de genes por RNApol que los transcribe
Clase I
o Codifican la mayor parte de rRNA: 5S, 8S, 18S y
28S.
Reparacin del DNA
o Cientos o miles de copias
o Organizacin en tndem (organizadores
nucleolares)
Clase II
o Codifican mRNA y la mayor parte de small nuclear
RNA (excepto U6) que estn involucrados en el
procesamiento de mRNA.
o mRNA: caperuza de 7-metilguanosina (5) y cola de
poli-A (3).
o Los snRNA tienen 2, 2, 7 trimetilguanosina en el
extremo 5.
Clase III
o tRNA y rRNA 5S - sntesis proteica
o RNA7SL transporte intracelular
o RNA U6 procesamiento del transcrito
Pseudogenes
Los pseudogenes son copias no funcionales de un gen. Existen dos
tipos:
Pseudogen con intrones (no procesado)
Pseudogen procesado
Un pseudogen con intrones es un gen que se duplica, por ejemplo
por recombinacin desigual. La nueva copia acumula nuevas
mutaciones. Puede adquirir una nueva funcin o inactivarse debido a
que se produzca una mutacin que impida su transcripcin o
traduccin. Se inactiva si sufre una mutacin inactivadota:
eliminacin o insercin que altera el marco de lectura; una mutacin
que provoca aparicin de un codn de parada inmaturo etc. Ejemplo:
el gen DRB1 en bovino (regulacin de muerte celular).
Un pseudogen procesado es una copia de mRNA que se
retrotranscribe y se inserta de nuevo al genoma. No contiene
intrones, y tampoco un promotor. No se transcribe a no ser que se
inserte en una regin que contenga promotor. Ejemplo: gen BCL2L1 y
pseudogenes BCL2L1 en bovino.
Genoma de mitocondria y cloroplasto
El genoma mitocondrial est constituido por una nica molcula
de DNA circular de aproximadamente 16Kb. En algunos eucariotas
inferiores como Paramecium son lineales. Su organizacin es muy
compacta, sin intrones ni UTR; sin embargo, en algunas especies de
plantas y eucariotas inferiores, ciertos genes mitocondriales poseen
intrones. Cada mitocondria contiene aproximadamente 10 molculas
Reparacin del DNA
de DNA circular, por tanto hay acerca de 8,000 genomas
mitocondriales por clula. Esta caracterstica, y el pequeo tamao
del genoma mitocondrial, favorecen su utilizacin en gentica
forense. Algunas protenas mitocondriales son codificadas por genes
nucleares.
El genoma del cloroplasto posee tamao superior, de 120-200 Kb.
En Marchantia, el genoma del cloroplasto tiene 136 genes, de los
cuales 90 son codificantes. En algas dinoflageladas, el genoma del
cloroplasto est distribuido en mltiples cromosomas circulares,
cada uno contiene un gen.
Genoma mitocondrial
El genoma mitocondrial en mamferos contiene 13 regiones
codificantes, 22 genes tRNA y 2 genes rRNA 12S y 16S. La regin D-
loop, que controla la replicacin, es hipervariable.
Teora del endosimbionte
Esta teora postula que los orgnulos celulares provienen de
bacterias que formaron una asociacin simbitica con una clula
eucariota precursora.
La secuencia nucleotdica de muchos genes mitocondriales son
ms similares a las de genes bacterianos que a las de genes
Reparacin del DNA
nucleares eucariotas. Algunas especies bacterianas actuales como
Rickettsia poseen una organizacin genmica que sugiere que
podran ser la versin moderna de las primitivas bacterias
endosimbiontes.
Transferencias de genes entre orgnulos y ncleo
El genoma mitocondrial de Arabidopsis contiene segmentos de
DNA nuclear y 16 fragmentos del genoma del cloroplasto, incluyendo
16 genes de tRNA aun activos. El genoma nuclear de la misma
especie contiene fragmentos cortos del genoma mitocondrial y del
cloroplasto, adems de un segmento mitocondrial de 270 Kb,
localizado cerca del centrmero del cromosoma 2.
En vertebrados tambin se ha documentado la transferencia de
genes entre el ncleo y la mitocondria (y viceversa).
Aparicin de los intrones
Hay dos teoras que intentan explicar la aparicin de los intrones
en los eucariotas:
Early. Tanto eucariotas y procariotas tenan intrones, pero lo
ltimos los haban perdido.
Late. Ni eucariotas ni procariotas tenan intrones, pero el
genoma eucariota ha sido invadido en un punto de tiempo tardo.
El hecho que algunos genes mitocondriales (pocos) tienen
intrones refuerza esta teora.
Transcripcin
Caractersticas del RNA
El RNA es una molcula similar al DNA, aunque suele ser de
cadena sencilla. El azcar que forma el esqueleto de la molcula es la
ribosa, y en lugar de timina hay uracilo.
La transcripcin del DNA en una molcula sencilla est basada en
la complementariedad de bases. Una cadena de la doble hlice sirve
como molde (template) de la transcripcin.
Tipo de RNA Funcin
RNA mensajero (mRNA) Codifica una protena
RNA ribosomal (rRNA) Componente estructural del ribosoma
RNA de transferencia (tRNA) Transporta y coloca aminocidos en la cadena
polipeptdica
RNA pequeo nuclear (snRNA) Procesamiento del mRNA (splicing)
RNA pequeo nucleolar
(snoRNA)
Modificacin del mRNA
Reparacin del DNA
RNA pequeo citoplasmtico Gran diversidad de funciones
Transcripcin en procariotas
Las RNA polimerasas son enzimas molde dependientes (DNA
bicatenario) que no necesitan un primer para iniciar la sntesis. Al
igual que la DNA polimerasa, leen la molcula molde en direccin 3--
>5, y sintetizan una cadena de RNA complementaria, en el sentido
5-->3.
En procariotas, un nico tipo de RNA polimerasa cataliza la sntesis
de mRNA, tRNA y rRNA. Es un complejo multimrico constituido por
varias subunidades.
Los promotores son regiones de DNA que contienen seales de
iniciacin de la transcripcin. En las posiciones -10 y -35
(considerando como +1 el punto de inicio de la transcripcin) existen
unas secuencias consenso llamadas -35 box y -10 box o Pribnow box.
El punto de inicio de la transcripcin est a 20-600 pb upstream
de la regin codificante. La RNA polimerasa reconoce la -35 box y se
une a la regin promotora cerrada. La enzima provoca la rotura de
los puentes de hidrogeno a nivel de la -10 box, abriendo el promotor
e iniciando la transcripcin.
Reparacin del DNA
Se produce la elongacin del RNA la subunidad se disocia del
complejo. La adicin de ribonucletidos al extremo 3 de la cadena
naciente.
La terminacin de la transcripcin se puede dar por dos
mecanismos fundamentales.
Terminacin Rho independiente
La terminacin tiene lugar en una regin que contiene un
palndromo invertido seguido de un tramo de A. El tracto de A tiene
baja Tm por lo que la RNA polimerasa acaba disocindose del DNA.
Reparacin del DNA
Terminacin dependiente de Rho
La protena Rho persigue a la RNA polimerasa. Cuando la RNA
polimerasa queda detenida debido a la formacin de un lazo
intracatenario en la molcula de RNA, Rho alcanza a RNA polimerasa
y promueve su disociacin del DNA.
Transcripcin en eucariotas
En eucariotas existen tres diferentes RNA polimerasas, cada una
formada por 8-12 subunidades.
RNA polimerasa I transcribe rRNA
Reparacin del DNA
RNA polimerasa II transcribe mRNA
RNA polimerasa III transcribe tRNA
En eucariotas los promotores son ms complejos. Cada RNA
polimerasa reconoce un tipo de promotor distinto. La RNA polimerasa
no reconoce directamente la secuencia promotora, sino que es
necesaria la participacin de factores de transcripcin.
El factor de transcripcin general TFIID se une a la TATA box. Se
forma el complejo de preiniciacin, constituido por otros factores de
transcripcin y RNA polimerasa. La RNA polimerasa se fosforila e
inicia la sntesis de RNA.
Procesamiento del mRNA eucariota
Prcticamente al inicio de la transcripcin, una guanosina se
aade al extremo 5 del transcrito. Esa guanosina es posteriormente
metilada. La adicin de una 7-metilguanosina es fundamental en el
Reparacin del DNA
proceso de exportacin y traduccin de mRNA y disminuye su
degradacin.
Hacia el final de la transcripcin, tiene lugar la adicin de un
segmento poliA. Factores de escisin reconocen una secuencia
consenso de poliadenilacin (AAuAAA) y cortan el mRNA a una
distancia de 20-30 pb. Una poliA polimerasa cataliza la sntesis de un
segmento de aproximadamente 200 A. El segmento poliA afecta la
degradabilidad y la traduccin del mRNA.
Splicing
Los intrones contienen secuencias consenso que coinciden con el
inicio y el final del intrn (regla GU/AG).
La maquinaria que regula el procesamiento de los intrones est
constituida por ribonucleoprotenas constituidas por snRNA (U1, U2,
U5 y U6) y diversas protenas.
Traduccin
Traduccin
Naturaleza del cdigo gentico
Cada triplete de nucletidos (codn) especifica un aminocido sin
ambigedades.
El cdigo no es solapado.
Degenerado: un mismo aminocido puede ser especificado por
distintos codones (3 posicin es variable).
El cdigo es bastante universal aunque existen excepciones.
Excepciones del cdigo gentico
Cod
n
Usua
l
Alternativ
o
Donde se produce
AGA ARG Stop/serin
a
Mitocondrias, protozoos (ciertas
spp)
AGG ARG Stop/ser Mitocondrias, protozoos (ciertas
spp)
AUA ILE MET Mitocondrias
CGG ARG TRP Mitocondrias plantas
CUU LEU THR Mitocondrias levaduras
CUC LEU THR Mitocondrias levaduras
CUA LEU THR Mitocondrias levaduras
CUG LEU THR Mitocondrias levaduras
AUU ILE Inicio Algunos procariotas
Traduccin
GUG VAL Inicio Algunos procariotas
Caractersticas de ribosomas
Los ribosomas coordinan la sntesis de protenas colocando el
mRNA el aminoacil-tRNA y los factores asociados al complejo de
traduccin en la posicin correcta.
Caractersticas de tRNA
Las bacterias tienen 30-45 tRNA; en eucariotas hay ms de 50.
Hay tRNA isoaceptores ms de un tRNA para un mismo aminocido.
En su estructura se puede distinguir el brazo aceptor que
carga el aminocido y el anticodn que interacciona con el codn
del mRNA.
Las enzimas aminoacil-tRNA sintetasas reconocen y cargan el
aminocido en el brazo aceptor del tRNA. En la mayor parte de
organismos existen 20 aminoacil-tRNA sintetasas, una para cada
aminocido.
El anticodn del tRNA puede unirse al codn del mRNA de forma
que no sigue la regla de Watson-Crick, es decir, que pueden
emparejarse bases no complementarias, pero slo en la posicin 3.
Marco de lectura
Traduccin
Traduccin etapas
1. Unin del t-RNA + aminocido mediante una reaccin de
aminoacilacin catalizada por una aminoacil-tRNA sintetasa.
2. Iniciacin: formacin del complejo tRNA-ribosoma-mRNA.
Muy distinto en procariotas y eucariotas.
3. Las etapas de elongacin y terminacin son muy similares
en procariotas y eucariotas.
4. El mRNA es ledo en sentido 5-->3 y el polipptido se
sintetiza en sentido COOH --> NH
2
.
Iniciacin de la traduccin en procariotas
En bacterias, el complejo de inicio de la traduccin se localiza en
el codn de iniciacin (subunidad pequea del ribosoma sobre ATG).
La subunidad pequea del ribosoma + IF-3 se unen a Ribosome
Binding Site o secuencia de Shine Dalgarno
(5-AGGAGGU-3). El t-RNA de inicio es
portador de una metionina formilada.
El factor IF-1 induce un cambio
conformacional que permite la unin de la
subunidad mayor del ribosoma, y concluye la
etapa de elongacin.
Iniciacin de la traduccin en
eucariotas
El ribosoma se une al extremo 5 del mRNA
y examina la secuencia hasta hallar el codn
de iniciacin ATG (incluido en una secuencia
consenso 5-ACCAUGG-3 o secuencia
consenso de Kozak).
Se monta el complejo de preiniciacin:
Subunidad 40S del ribosoma
tRNA + aminocido
factores de iniciacin: eIF-2, eIF-1, eIF-1
y eIF-3.
El complejo de preiniciacin se une al
extremo 5 del mRNA. Resulta fundamental la
interaccin con la caperuza de 7-
metilguanosina y el segmento poliA.
Elongacin del pptido
1. El t-RNA iniciador + Met se halla en el
lugar P del ribosoma.
Traduccin
2. Se transporta el siguiente aminocido por su
correspondiente t-RNA al lugar A (aceptor) del ribosoma.
3. Se cataliza el enlace peptdico entre el extremo COOH de la
metionina y el extremo NH
2
del aminocido en posicin A.
4. El ribosoma se desplaza sobre el mRNA hasta alcanzar el
siguiente codn. El nuevo codn queda colocado sobre el
lugar A; el tRNA y el dipptido son desplazados al lugar P.
5. El tRNA deacilado del lugar P se desplaza al lugar E (Exit) y
es eliminado.
6. El mismo ciclo vuelve a repetirse, aadiendo otro
aminocido.
7. Al llegar al codn Stop o parada, el lugar A no es ocupado
por un tRNA sino por una protena llamada Release Factor.
8. La disociacin del ribosoma es efectuada por una protena
llamada factor de reciclamiento ribosomal.
Traduccin
Modificaciones post-traduccionales
1. Plegamiento de la protena por chaperones.
2. Escisin proteoltica de ciertos segmentos de la protenas,
como la secuencia seal.
3. Modificacin qumica (fosforilacin, glicosilacin etc.).
4. Procesamiento de intenas intrones proteicos.
Regulacin de expresin gnica en
procariotas
Un locus regula a otro locus en cis si es necesario que est en la
misma molcula de DNA para poder ejercer dicho efecto regulador.
Un ejemplo es la regin llamada operador, en el opern de la lactosa.
Otro ejemplo sera de los promotores.
Un locus regula a otro en trans cuando no es necesario que est
en la misma molcula de DNA para ejercer dicho efecto regulador. Un
ejemplo sera el del represor de la lactosa, que puede ejercer su
efecto inhibidor aunque el gen que lo codifica sea eliminado del
genoma de E. coli e insertado en un plsmido.
Para un bilogo molecular, normalmente se entiende por
regulacin en cis una secuencia a la cual se une una protena
reguladora, mientras que dicha protena sera un regulador en trans.
Control mediante operones
Opern de la lactosa
Control negativo
La transcripcin de los genes Z, Y y A da lugar a un mRNA
policistrnico. Estn relacionados con el metabolismo de la lactosa.
El gen I es un gen regulador que codifica un represor (control
negativo). El locus operador O es una regin a la que se une el
represor.
En ausencia de lactosa en el medio, el represor forma un
tetrmero que se une al operador O.
En situaciones de abundancia de lactosa en el medio, es necesario
activar la expresin de los genes del metabolismo de la lactosa. La
lactosa se une al represor, provocando un cambio conformacional que
impide su unin al opern.
Control positivo
Si los elevados de glucosas en el medio son elevados, la bacteria
no necesita los enzimas del opern LAC, porque la consumacin de
glucosa es preferible los enzimas de la gliclisis se expresan
Traduccin
constitutivamente. El opern LAC tienen una regin llamada CAP
binding site, a la que se une una protena CAP cuando forma un
complejo con
C
AMP. Se habla de control positivo porque para la
transcripcin de los genes Z, Y y A es necesaria la presencia de una
seal activadora (CAP +
C
AMP).
Si los niveles de glucosa son altos, los niveles de
C
AMP son bajos y
la protena CAP no se une a su sitio de unin. Si los niveles de glucosa
son bajos, los niveles de
C
AMP se incrementan y la protena CAP
puede unirse a su sitio de unin activando la transcripcin del opern
LAC.
El opern de la arabinosa
El metabolismo de la arabinosa est catalizado por tres enzimas,
A, B y D. la regin iniciadora se denomina Ara I. La protena Ara C
regula la expresin de A, B y D. En presencia de arabinosa, Ara C
adopta una conformacin que le permite unirse a la regin Ara I y
activar la transcripcin (control positivo).
Otro sistema de control positivo es el complejo CAP +
C
AMP, que
tambin activa la transcripcin.
En ausencia de arabinosa, Ara C adopta otra conformacin y acta
como un represor unindose a las regiones O e I, formando un bucle.
Puede hablarse de control dual, ya que Ara C puede actuar como
represor o activador de la transcripcin.
Opern del triptfano
El opern del triptfano se controla mediante un represor, que se
sintetiza de forma constitutiva. El represor slo es activo cuando est
unido a triptfano, es decir, que cuando hay bajos niveles del
aminocido el represor no puede unirse al opern y la transcripcin
Traduccin
se activa. Aparte de este mecanismo, hay otro que se efecta a nivel
traduccional, dependiendo de la velocidad de traduccin.
El gen Trp E posee una secuencia llamada lder con una longitud
de 160 pb. La delecin de una regin de 30 pb (atenuadora) provoca
la expresin constitutiva del opern Trp.
Si existen niveles altos de triptfano en el medio, el ribosoma
avanza ms rpidamente leyendo el mRNA, y ste adopta cierta
estructura, que provoca la terminacin de la traduccin.
Si hay nivel bajo de triptfano, el ribosoma queda encallado y se
forma otra estructura secundaria en el mRNA, que permite continuar
la transcripcin. El ribosoma se encalla porque en la secuencia lder
hay dos triptfano, y si hay poco de este aminocido en el medio,
tarda en encontrarlo.
Regulacin de la expresin gnica en procariotas
Operones resumen
Opern Lactosa Arabinosa Triptfano
Propsito Metabolismo de
lactosa
Metabolismo de
arabinosa
Sntesis de triptfano
Control
negativo
S S S
Cmo? Represor se une
al opern O
Represor Ara C se une
a opern Ara I
Represor + triptfano se
une
al opern Trp
Control
positivo
S S No
Cmo? CAP +
C
AMP se une
a CAP binding site
CAP +
C
AMP se une
a CAP binding site
Opern del fago
Ciclo ltico. Expansin de las protenas Cro y N (genes de expresin
temprana). N es una protena antiterminadora bloquea la
terminacin de la transcripcin. La antiterminacin permitir la
transcripcin de genes de expresin tarda. Comienza el ciclo ltico.
Ciclo lisognico. Expresin de un represor cI. Los factores CII y CIII
promueven la expresin de cI. El represor cI bloquea la transcripcin
de Cro y promueva la suya propia.
Tanto Cro como cI se unen a un operador que tiene tres regiones
distintas, OR1, OR2 y OR3.
cI se une primero a OR1, luego a OR2 y finalmente al OR3.
Cro se une primero a OR3, luego a OR3 y finalmente a OR1.
Dependiendo de cual de los dos factores (Cro y cI) capture
primero el operador, tendrn lugar un ciclo ltico o lisognico.
Radiacin UV induce un ciclo ltico (se sintetiza una protena RecA
que destruye el cI); si la clula se halla en un medio pobre en glucosa
se eleva el nivel de
C
AMP y se activa una protena que destruye el cII,
y por tanto cuando el fago infecta la clula provoca un ciclo ltico.
Qurum sensing
Calamar: rgano luminiscente cuya funcin es impedir que
durante la noche, sea visualizado desde el fondo marino como una
mancha oscura (resplandor de la luna).
La produccin de luz se debe la sntesis de una sustancia
denominada luciferasa por una bacteria, Vibrio fischeri. Los Vibrio
producen luciferasa cuando se hallan a elevadas densidades
poblacionales. Cada vibrio produce una pequea molcula llamada
VAI (VF autoinducer). Si la concentracin de VAI es alta, quiere decir
que la densidad poblacional tambin lo es; de este modo, el vibrio
puede percibir su entorno y tomar decisiones (por ejemplo, activar
la maquinaria de conjugacin o no).
Si la concentracin de VAI es alta, este se une a la protena luxR
que adopta una conformacin que activa la transcripcin del gen de
la luciferasa. Si la concentracin de VAI es baja, luxR adopta una
conformacin alternativa incompatible con la activacin del opern
lux.
Factores de transcripcin
En E. coli se han identificado unos 4,000 genes de los cuales 8%
codifican factores de transcripcin (aproximadamente 300 genes). La
estabilidad y tasa de degradacin del mRNA tambin afectan a los
niveles de expresin gnica.
En E. coli se han identificado ms de 40 RNAs no codificantes cuya
funcin es regular la expresin gnica:
Hibridando y bloqueando o facilitando la traduccin de un mRNA.
Hibridando e impidiendo o facilitando la degradacin del mRNA
por ribonucleasas.
Regulacin de la expresin gnica en
eucariotas
Factores de transcripcin
Las secuencias codificantes ocupan slo 2% del genoma humano;
sin embargo, el 5-10% del proteoma (gama de protenas) est
constituido por factores que regulan la transcripcin.
Especie Factores de transcripcin
Levadura ~300 (1 de cada 20)
Caenorhabditis
elegans
~1,000
Drosophila
melanogaster
~1,000
Homo sapiens
Al menos 3,000 (1 de cada 10
genes)
El anlisis de las protenas que interaccionan con el DNA ha
demostrado la existencia de ciertos motivos estructurales:
Zinc finger. Motivo X
2
-Cys-X
2-4
-Cys-X
1-2
-His-X
3-4
-His-X
4
, en el que X
es cualquier aminocido y un tomo de Zn
2+
est unido a las
cadenas laterales de los aminocidos Cys e His.
Leucine zipper. Regiones de 35 aminocidos en las que la leucina
se repite cada 7 aminocidos. Permite la formacin de dmeros,
de modo que los extremos N-terminales de la protena pueden
unirse al surco mayor del DNA.
Fosforilacin de factores de transcripcin
La fosforilacin de factores de transcripcin es un mecanismo
frecuente a travs del cual puede modularse la expresin gnica. La
fosforilacin de un factor de transcripcin puede desencadenar su
activacin. Por ejemplo, p53 es un gen supresor de tumores que
codifica un factor de transcripcin. Cuando est fosforilado (como
consecuencia de dao celular), frena la divisin celular hasta que el
dao se repare; si el dao no se puede reparar, induce apoptosis.
Elementos potenciadores y silenciadores
Los elementos potenciadores y silenciadores de la transcripcin
son secuencias a las cuales se unen protenas activadoras o
represoras de la transcripcin, respectivamente. Estos elementos
pueden hallarse a gran distancia (por ejemplo, 50 kB) del gen al cual
regulan, y tanto en posiciones 5 como 3 del mismo. A menudo los
elementos potenciadores de la transcripcin dirigen la expresin
tejido especfica de un determinado mRNA.
Probablemente las protenas que se unen a los elementos
potenciadores/silenciadores de la transcripcin interactan con el
promotor mediante la formacin de un lazo de DNA.
Los elementos potenciadores suelen tener un tamao de 500 pb.
Un mismo gen puede tener varios potenciadores que funcionan de
forma independientes entre si modulando la transcripcin gnica.
Otra forma de modular la transcripcin consiste en la utilizacin de
mltiples factores alternativos.
Elementos aislantes
Los elementos aislantes son secuencias de DNA de 300pb situados
a -2 kB del gen. Se sitan entre un gen y un elemento potenciador,
impidiendo que el primero pueda utilizar el segundo. Este mecanismo
permite que un elemento potenciador pueda interaccionar de forma
especfica con un gen determinados.
Regulacin hormonal de la expresin gnica
En los oviductos de la gallina, la protena ovalbmina se sintetiza
en respuesta a los estrgenos, que incrementan la transcripcin del
gen que la codifica. Los estrgenos se unen a un factor de
transcripcin y son transportados al ncleo. El complejo formado por
ambas molculas se une a un elemento potenciador de la
transcripcin.
Cambios epigenticos
Metilacin del C
5
Los cambios epigenticos son modificaciones heredables que
afectan a la expresin gnica sin introducir ningn cambio a nivel de
la secuencia de DNA. Un ejemplo de cambio epigentico es la
metilacin del DNA, principalmente a nivel del carbono C
5
de la
citosina.
Las islas CpG son regiones ricas en dinucletidos CpG no
metilados que habitualmente preceden las regiones promotoras de
los genes. La metilacin de las islas CpG se halla asociada al
silenciamiento de la transcripcin gnica.
La impresin gentica o imprinting es un mecanismo por el
cual nicamente se expresa un determinado alelo de un gen, ya sea
del origen paterno o del origen materno. La impresin materna
significa que el alelo materno est inactivado, y viceversa con la
impresin paterna. La impresin se debe a que la expresin de uno
de los alelos se halla silenciada mediante la metilacin del promotor e
islas CpG adyacentes. Aproximadamente unos 70 genes de
mamferos utilizan este mecanismos para regular la expresin como
por ejemplo el IGF-II, cuyo alelo materno es inactivado.
En el adulto se mantiene la impresin gentica materna/paterna
en funcin del gen; en el cigoto se produce desmetilacin
generalizada, porque hace falta de genes inactivados en el adulto
durante el desarrollo embrionario; cuando termina el desarrollo
embrionario, y ya no hace falta de ambas copias del gen, se produce
la metilacin de estos genes de forma idntica a la metilacin en los
progenitores.
Numerosos genes sometidos al mecanismote impresin gentica
presentan una expresin alterada en clulas cancerosas. Las
principales alteraciones son:
Inactivacin de la copia activa mediante metilacin no hay
expresin.
Activacin de la copia silenciosa mediante desmetilacin hay
sobre-expresin (expresin biallica).
En numerosos tumores se produce una activacin de la copia
silenciosa del gen IGF-2 con lo cual incrementa significativamente la
expresin de dicho gen.
Acetilacin de las histonas
La acetilacin de las histonas promueve la transcripcin. La
cromatina debe descondensarse para que un gen sea accesible a la
maquinara transcripcional. Determinadas protenas facilitan la unin
de una acetil-transferasa de histonas (HAT). La acetilacin de las
histonas facilita la unin de la RNA polimerasa y los factores de
transcripcin al promotor. Otras modificaciones de las histonas son su
fosforilacin o metilacin.
Regulacin post-transcripcional
Procesamiento alternativo del transcrito primario
El procesamiento alternativo del mRNA es el principal mecanismo
generador de diversidad a nivel proteico. Mediante este mecanismo
pueden generase mltiples transcritos con funciones ligeramente
distintas o incluso opuestas. En la levadura, slo 250 de sus 6,000
genes contienen intrones; en humanos, al menos 35% de los genes
sufren procesamiento alternativo del mRNA. Algunos fenmenos de
procesamiento alternativo son muy raros y se producen slo en
ciertos tejidos y en momentos concretos.
Gen Slo
El gen Slo codifica un canal de potasio activado por calcio que
regula la actividad de las clulas de la cclea encargadas de captar el
sonido en un rango de frecuencia de 20 Hz a 20,000 Hz.
Este gen posee al menos 8 lugares de procesamiento alternativo y
ms de 500 transcritos distintos. Las diversas isoformas proteicas
difieren en su capacidad de captar sonidos dentro de un registro
determinado de frecuencias.
El gen de la casena
s1
El gen de la casena
s1
caprina posee 19 exones y diversas
variantes allicas. Los alelos D y F se caracterizan por carecer del
exn 9 (delecin de 11 aminocidos) y del los exones 9, 10 y 11
(delecin de 37 aminocidos) respectivamente. Ambas deleciones
implican la prdida de un lugar de fosforilacin; ambos alelos estn
asociados a una reduccin en la cantidad de casena
s1
en la leche.
Regulacin de la expresin gnica en eucariotas
Alelos A, B y C 3.6 gramos de protenas en 1 litro de leche
Alelo E 1.6 gramos de protena en 1 litro de leche
Alelos F y D 0.6 gramos de protena en 1 litro de leche
Gen Descam
Un fenmeno fisiolgico extremadamente complejo es que
permite el establecimiento de conexiones entre neuronas. En
Drosophila, la protena Descam tiene como funcin guiar los axones
neuronales a su destinacin correcta. El gen Descam puede dar lugar
a 38,000 mRNA distintos, 2 veces el nmero de genes existentes en
esta especie. Los distintos receptores Descam pueden interaccionar
con una gran variedad de ligandos diferentes.
El gen Descam tiene 115 exones; los exones 4, 6, 9 y 17 pueden
corresponder a mltiples exones alternativos: 4 (12 exones
alternativos), 6 (48), 9 (33) y 17 (2):
12 48 33 2 38, 000
.
Edicin del mRNA
La edicin del mRNA implica la modificacin qumica de algunos
nucletidos con posterioridad a la transcripcin. Tambin puede
implicar la adicin o eliminacin de nucletidos especficos. Este
mecanismo se ha descrito en rRNA, mRNA y tRNA, en una amplia
diversidad de especies.
Un ejemplo es la conversin de adenosina en inopina catalizada
por la enzima adenosina-desaminasa. Puede implicar la sustitucin de
un aminocido por otro durante la traduccin. Tambin puede
desplazar el marco de lectura o provocar la aparicin o eliminacin de
codones STOP.
Micro-RNAs y RNA silenciadores
Los micro-RNAs se forman cuando una enzima denominada dicer
corta un mRNA que contiene una estructura secundaria (lazo). El
mRNA cortado puede hibridar con otro mRNA impidiendo su
traduccin. Si la complementariedad es baja, slo atenuar la
traduccin.
Los RNA silenciadores se forman cuando dicer corta un RNA de
doble cadena dando lugar a un siRNA con una longitud de 20-25 nt,
que se une a un complejo proteico denominado RISC. El complejo
RISC+siRNA puede unirse a un mRNA e inhibir su traduccin.
Se trata de un antiguo mecanismo de defensa antiviral (muchos
virus tiene un genoma de RNA que en alguna etapa de su ciclo vital
es de doble cadena). Es posible que tenga muchas otras funciones,
como por ejemplo el silenciamiento de elementos mviles y la
regulacin de la expresin de mRNA celulares.
Estabilidad del mRNA
Los niveles de mRNA no slo dependen de su tasa de sntesis, sino
tambin de su vida media (puede variar de minutos a horas y a veces
das).
La estabilidad del mRNA depende de la presencia de la 7-metil-
guanosina (m
7
G) en el extremo 5 y la cola poliA en el extremo 3;
ambos previenen la degradacin por nucleasas. Existen secuencias 5-
UTR y 3-UTR que tambin afectan a la estabilidad del mRNA.
La presencia de m
7
G en el extremo 5 protege al mRNA de la
degradacin por nucleasas e incrementa la eficiencia de la
traduccin. La secuencia adyacente al codn de iniciacin de la
traduccin afecta a la eficiencia con que ste es reconocido por el
complejo de preiniciacin 43S.
Si el codn de iniciacin se halla en un contexto subptimo puede
producirse la iniciacin de la traduccin en otro codn ATG situado
ms hacia el extremo 3 (Leaky scanning).
La existencia de estructuras secundarias entre m
7
G y el codn de
iniciacin puede inhibir la traduccin, porque impide la unin del
complejo de preiniciacin 43S. En cambio, la existencia de estructuras
secundarias en el extremo 3 del codn de iniciacin puede potencia
la traduccin e impedir el leaky scanning. Un acortamiento de la
regin 5-UTR habitualmente est asociando a un mayor leaky
scanning. La regin 5-UTR tambin reconoce regiones de unin a
protenas reguladoras de la traduccin.
Gentica del desarrollo
El fin de la gentica del desarrollo es entender cuales son los
genes responsables de la diferenciacin. Uno de los mtodos
utilizados era la irradiacin de moscas Drosophila con rayos X para
estudiar como afectaba el dao del DNA sobre su desarrollo.
La diferenciacin es un proceso irreversible; una vez que la clula
est especializada en cierto tipo de funcin, ya est predestinada a
dar solamente ciertos tipos celulares como descendencia. Antes de
diferenciarse, las clulas son totipotentes clulas no diferenciadas;
si se separan dos clulas totipotentes, darn dos individuos cada
clula podr dar lugar a un individuo entero.
Al final de los aos 70 se desarroll el mtodo de los ratones
transgnicos. Se pona en cultivo de clulas totipotentes a los que se
les agregaba DNA; estas clulas se inyectaban en la cavidad
embrionaria de un ratn normal. Algunas de las clulas inyectadas
pasaban a formar parte del tejido reproductor del ratn, y daban
otros ratones transgnicos.
El mtodo de la clonacin se basa en inyectar el ncleo de una
clula diferenciada, en una clula totipotente sin ncleo (la oveja
Dolly). Para asegurar que el cordero era realmente procedente de la
clula diferenciada, utilizaban dos razas de ovejas diferentes. Al
nacer, Dolly rompi el dogma de la irreversibilidad gentica despus
de la diferenciacin.
Se sabe puede saber cuando comienza la diferenciacin gentica
si se observa a partir de qu momento los embriones comienzan a
servir sus propios genes (expresin gnica). La clula sigue siendo
totipotente mientras no expresa genes; la clula deja de ser
totipotente cuando el embrin tiene 8-16 clulas. En este periodo se
diferencian las clulas localizadas externamente de las clulas
internas recubiertas de las dems. Este fenmeno coincide con el
inicio de la transcripcin de los genes.
Los factores nucleares son los genes que se estn expresando;
los factores citoplasmticos dependen de la localizacin de la
clula dentro del embrin; algunos derivan del contenido del ovocito,
que no se distribuye homogneamente, y otros derivan del exterior
(por tanto las clulas externas estn ms expuestas a ellos).
Los genes hometicos son genes de control del desarrollo
encontrados en diferentes organismos. Es toda una familia de genes
que a veces estn en tndem. Se sabe que son hometicos porque al
secuenciar se vio que diferentes genes tenan similitudes
secuencias de aminocidos que dan protenas que se pueden asociar
al DNA (factores de transcripcin). Estos genes que codifican factores
de transcripcin son los que hacen que otros genes se expresen.
En los tejidos adultos, hay clulas totipotentes en muy pocas
cantidades, que quedan indiferenciadas mientras las dems se
diferencian; se han descubierto en diferentes tejidos como el tejido
adiposo y la mdula sea.
Base molecular de la mutacin
Categoras de mutaciones:
Mutaciones puntuales
o Transiciones. Cambio de base por otra del mismo tipo.
o Transversiones. Cambio de base por otra del tipo
contrario.
Modificacin del marco de lectura
o Adicin de bases
o Delecin de bases
Mutaciones cromosmicas
Las mutaciones pueden ser inducidas (adaptativas), es decir, que
se dan bajo efecto de algn agente mutagnico; o bien pueden ser
espontneas (preadaptativas) se observan distribuidas de forma
aleatoria entre los individuos en diferentes niveles del rbol
genealgico.
Test de fluctuacin
El test de fluctuacin se utiliza para estudiar el tipo de mutacin
si es preadaptativa o bien adaptativa. Por ejemplo, a la hora de
estudiar la resistencia de bacterias frente los antibiticos, se observa
una fluctuacin en el nmero de colonias observadas, la mutacin es
preadaptativa, porque se da de forma espontnea, lo que modifica el
nmero de cepas resistentes. Si la mutacin es adaptativa, el nmero
de colonias debe ser parecido entre placas.
Mutaciones puntuales
La mutacin puntual se define como el cambio de un nucletido
por otro. Pueden ser transiciones (cambio de pirimidina por pirimidina
o purina por purina) o bien transversiones (cambio de pirimidina por
purina y viceversa).
Los SNP (Single Nucleotide Polymorphism) se dan cada 500-1000
pares de bases. Pueden ser espontneos o inducidos (causados por
agentes qumicos y fsicos).
La DNA polimerasa no funciona el 100% libre de errores; en
funcin del tejido se reparan los errores a cierta velocidad. Si la
mutacin se da en clulas germinales, puede pasar a la
descendencia.
Una mutacin puntual fuera de la regin codificante suele ser
silenciosa; sin embargo, puede tener efecto, si se produce en una
regin reguladora o en un promotor. La mayora de las mutaciones
son de este tipo, ya que el slo el 2% del genoma es codificante.
Una mutacin puntual dentro de una regin codificante (exn)
puede ser de diferentes tipos:
Mutacin sinnima. El cdigo gentico es redundante; a pesar
de un cambio de base, es posible que el producto final tenga el
mismo aminocido que la protena no mutada.
Mutacin no sinnima. El producto final es afectado por la
mutacin.
o Cambio de aminocido no comporta problemas
funcionales.
o Cambio de aminocido afecta la funcionalidad del
producto.
Funcionalidad proteica afectada
Codn STOP mutacin sin sentido (no sense).
Las mutaciones debidas a insercin o delecin de nucletidos
tambin difieren en su efecto segn la regin afectada:
Fuera de la regin codificante. Normalmente no modifica la
funcionalidad de ninguna protena. Mutacin silenciosa.
Dentro de exones. Modifica el marco de lectura; suelen provocar
una mutacin sin sentido, ya que modifican la secuencia
aminoacdica o producen un codn STOP prematuro.
Este tipo de mutacin es poco probable, ya que no hay ninguna
sustancia conocida que provoca insercin o delecin de nucletidos.
Normalmente son el resultado de errores en la replicacin del DNA.
Las inserciones o deleciones de nucletidos son ms frecuentes en
secuencias repetidas en tndem (tanto la prdida como adicin de
nucletidos). Este es el mecanismo de la formacin de microsatlites.
Mutaciones espontneas
Modificaciones tautomricas
Las bases pueden tener dos formas tautomricas: la forma enlica
y la forma cetnica, que es la forma habitual. La forma cetnica forma
un nmero diferente de puentes de hidrogeno que la forma enlica. El
paso de forma cetnica a forma enlica se da a cierta frecuencia; si
se produce exactamente a la hora de la replicacin del DNA, puede
producirse un apareamiento incorrecto de bases, que dar en la
siguiente generacin una mutacin puntual.
Mutaciones inducidas
Diferentes agentes qumicos modifican el DNA por diferentes
mecanismos moleculares.
Desaminacin de bases. La mayora de las sustancias que
pueden provocar la desaminacin de bases son mutgenos, ya
que al desaminar la base ya no puede formar los puentes de
hidrogeno que su base correspondiente. Ejemplo: cido nitroso.
Anlogos de bases. Se comportan como bases. El bromuro de
uracilo puede substituir la timina, pero tambin puede unirse a
guanina; pasadas dos mitosis, se produce una transicin de A por
G.
Radiaciones. Las radiaciones pueden provocar la fragmentacin
del material gentico; la luz ultraviolada, a diferencia, provoca la
formacin de dmeros de timina que dificultan la replicacin
correcta del DNA.
Mutaciones y cncer
La exposicin a agentes mutgenos est correlacionada con la
aparicin de tumores.
Test de Ames
El test de Ames evala sustancias en cuanto a su capacidad
mutagnica; este mtodo es rpido, barato y fiable.
Este test se basa en visualizar mutaciones producidas por la
exposicin a la sustancia en bacterias que reparan malamente los
daos al DNA cepas que no pueden repara su DNA daado porque
presentan una maquinaria proteica afuncional. Las bacterias, si no
mutan, no pueden vivir en el medio de cultivo bsico. Sobre la placa
de medio se coloca un disco empapado de la sustancia estudiada, y
de all difunde hacia el medio de cultivo.
Si no hay mutaciones, no hay crecimiento (unas colonias
aleatorias debidas a mutaciones preadaptativas); si la sustancia es
mutagnica, alrededor del disco habr ms crecimiento que en la
periferia de la placa.
El resultado negativo es necesario pero no es suficiente para la
comercializacin de la sustancia, ya que puede ser que la sustancia
por s no es mutagnica, pero al ser metabolizada se transforma en
otras sustancias que s que son mutagnicas. Para resolver este
problema, Ames desarroll un test parecido, que incluye tambin
extracto de enzimas hepticas. Sin embargo, hay que seguir
estudiando la sustancia en el animal vivo antes de asegurarse que no
es mutagnica el test de Ames slo sirve de filtro.
Cncer
Los genes que al mutarse provocan tumores suelen ser
involucrados en la regulacin de la proliferacin celular (genes
gatekeeper) o bien en el control de la integridad del genoma (genes
caretaker).
Se postula que el tumor es consecuencia de varias mutaciones, la
primera de las cuales aparece en algn gen caretaker. Al tener menos
capacidad de correccin de errores en replicacin, las clulas
padecen ms errores. Si algn gen gatekeeper se muta como
consecuencia de la mutacin del gen caretaker, la clula pierde su
capacidad de autorregulacin, y puede transformarse en clula
tumoral.
Los individuos que son heterocigotos para un gen caretaker
mutado, tienen ms probabilidades de sufrir un tumor; si tambin
presentan un gen gatekeeper mutado, sus probabilidades de sufrir
cncer son todava ms grandes.

Los genes involucrados en la aparicin de tumores afectan a
ciertas poblaciones celulares, y no a otras; afectan sobre todo a
clulas epiteliales, que son las clulas ms proliferativas (al sufrir ms
replicaciones, acumulan ms errores).
Tipos de alteraciones genticas en tumores
1.Modificacin sutil de la secuencia. Substituciones de bases,
deleciones o inserciones de unos nucletidos. Por ejemplo, las
mutaciones sin sentido en K-ras gen ocurren en ms de los 80%
de los tumores pancreticos.
2.Alteraciones en el nmero de cromosomas. Prdidas o
ganancias de cromosomas enteros. Ejemplos: la prdida del
cromosoma 10 en glioblastomas frecuentemente reflejan la
inactivacin del gen supresor de tumores PTEN; la ganancia de
cromosoma 7 en carcinomas de papilas renales reflejan la
duplicacin del oncogen mutante MET.
3.Translocaciones cromosmicas. Fusin de diferentes
cromosomas o de segmentos no contiguos de cromosomas. Estos
cambios pueden implicar la fusin entre dos genes produciendo
un transcrito fusionado, con propiedades cancergenas. Ejemplo:
en leucemia es frecuente la formacin del cromosoma
Philadelphia a partir del cromosoma 9 y 22; el extremo carboxi-
Mutacin en
clulas somticas
Activacin de protoncgenos Inactivacin de genes
supresores
Qumicos
Radiaciones
Virus
Enfermedade
s
hereditarias
Expansin de productos
alterados
Perdida de productos
reguladores
Expansin clonal
Mutacin adicional
Heterogeneidad
Neoplasma maligna
terminal del gen c-abl (cromosma 9) se une al extremo amino-
terminal del gen BCR (cromosoma 22).
4.Amplificacin de genes. Mltiples copias de una regin que
contiene genes promotores de crecimiento. Las regiones
multiplicadas contienen 0.5-10 mB de DNA. Ejemplo:
amplificacin de N-myc ocurre en 30% de los neuroblastomas
avanzadas.
Las mutaciones cromosmicas son derivaciones del nmero
normal de cromosomas de un individuo, o de su estructura. Las
mutaciones cromosmicas se dividen en dos categoras:
Modificaciones numricas
o Poliploida
o Aneuploida
Modificaciones estructurales
o Deleciones
o Duplicaciones
o Inversiones
o Translocaciones
Modificaciones numricas
Poliploida
Un organismo poliploide se define como aquello que presenta un
juego adicional de cromosomas. Si el individuo normal es diploide
(2n), entonces el poliploide puede tener 3n, 4n etc.
Los poliploides pueden tener un nmero par o impar de juegos
cromosmicos. Los poliploides con un nmero par de juegos
cromosmicos (por ejemplo 4n) tienen mejor probabilidad de
reproducirse, porque sus cromosomas pueden emparejarse durante la
meiosis, dando gametos 2n.
Los poliploides que presentan nmero impar de juegos
cromosmicos suelen ser estriles, ya que tienen muy baja
probabilidad de dar gametos completamente haploides.
La probabilidad de conseguir un producto haploide (del bivalente)
es aproximadamente 0.5; por lo tanto, la probabilidad de conseguir
un producto haploide a partir de todos los cromosomas es
n
, n
siendo el nmero de cromosomas.
En piscifactoras se suele utilizar individuos poliploides (3n) ya que
presentan mejor ritmo de crecimiento. Para producir gametos 2n, los
machos sufren un shock trmico, que modifica la meiosis. Este
proceso es complicado; para conseguir individuos 3n es ms fcil
utilizar una lnea de individuos 4n, que se reproducen con individuos
normales, as obteniendo 100% de descendencia de 3n.
La poliploida es importante en el mundo vegetal; buena parte de
los vegetales cultivados por el hombre son poliploides.
Tipos de poliploides
Alloploides. Los cromosomas extra derivan de otra especie. Los
cromosomas difieren entre juegos son homelogos en vez de
homlogos. Esta diferencia entre cromosomas implica problemas
en el apareamiento de cromosomas a la hora de la meiosis, y
problemas de reproduccin.
Autopolyploides. Los cromosomas extra derivan de la misma
especie. El incremento de nmero de juegos cromosmicos
puede ocurrir en la meiosis o en la mitosis.
Poliploida en animales
La partenognesis es la formacin de un embrin a partir de un
vulo no fecundado. La partenognesis ocurre de forma natural en las
abejas; en varias especies, la divisin del vulo no fecundado puede
ser inducida.
La poliploida ocurre de forma natural en algunos insectos,
anfibios, reptiles, peces y algunas especies de aves y roedores.
Aneuploida
La aneuploida es la modificacin del nmero de un cromosoma o
ms.
Nulisoma. Prdida de un par de cromosomas. Es letal en
organismos diploides.
Monosoma. Carencia de un cromosoma. Afecta la funcin celular
normal. La condicin de hemicigosidad conlleva a la expresin de
genes recesivos. Suelen ser abortados.
Trisoma. Puede resultar en anomalas o la muerte.
Cambios en la estructura de cromosomas
Deleciones
Duplicacin y amplificacin (repeticin en tndem)
Inversin
Translocacin
Deleciones
Deleciones implican la prdida de un segmento de cromosoma.
Estas mutaciones son irreversibles, ya que son consecuencia de
prdida de material gentico.
El efecto de la delecin depende de los genes que se han
eliminado y si se localizan en cromosomas homlogos. Cualquier gen
que se ha eliminado, implican situacin de hemicigosidad.
Causas de deleciones
Errores en la replicacin de DNA (lazos de DNA que se unen a la
hora de la replicacin, lo que implica la prdida de toda la
informacin retenida en el lazo).
Errores en la replicacin de DNA
Dao al DNA, provocado por qumicos o radiacin
Recombinacin entre secuencias dispersas de cromosoma.
Localizacin
Si la delecin es en localizacin terminal, slo implica una rotura;
si la delecin es en localizacin subterminal o intersticial, implica dos
roturas, y ms posibilidad de errores a la hora de unir el DNA.
Correccin de deleciones
Existen dos mecanismos potenciales de corregir deleciones:
Unin de extremos no homloga. Recupera el cromosoma
uniendo los dos extremos rotos. Parte de la informacin se
pierde.
Recombinacin homloga. Este mecanismo puede corregir la
delecin correctamente, pero implica la prdida del mismo
segmento en el cromosoma homologo.
o Antes de G
2
a partir del cromosoma
homlogo.
o Despus de G
2
a partir de la cromtida
hermana.
Consecuencias
Grandes deleciones normalmente irreversibles; letales en
situaciones de hemicigosidad.
Deleciones pequeas se pueden reparar.
Deleciones pueden revelar mutaciones recesivas.
o Psuedodominancia de genes recesivos en la
regin hemicigota.
o Es til para hacer mapas genes
o Incrementa la susceptibilidad de cncer y
otras enfermedades genticas.
Duplicaciones
Un segmento del cromosoma se duplica. Duplicaciones pueden ser
consecuencias de recombinacin heterloga.
Una recombinacin heterloga produce una duplicacin y una
delecin; una recombinacin heterloga en una regin duplicada
produce una duplicacin todava ms marcada. Cuanto ms grande
es el nmero de copias, ms probable es la recombinacin ilegitima
de un segmento. Si el mecanismo duplica oncogenes, puede estar
implicado en ciertas enfermedades y tumores.
Este tipo de duplicacin es un proceso impotant en la evolucin de
los genes, ya que produce familias de genes emparentados, que
producen protenas similares. Un ejemplo de este tipo de familia es la
familia de genes de protenas globinas, que codifican la -globulina y
-globulina que forman en conjunto la hemoglobina.
Inversiones
Una inversin es el resultado de una rotura en el cromosoma, as
que cuando se une la secuencia no es la original. Requiere dos
roturas en el cromosoma. Este tipo de modificacin puede cortar un
gen, pero es muy improbable.
Las inversin se clasifica como pericntrica (la inversin incluye
el centrmero) o paracntrica (la inversin no incluye el
centrmero). Esta clasificacin es importante a la hora de estudiar el
comportamiento del cromosoma afectado a la hora de la meiosis.
Una inversin puede se el resultado de recombinacin anmala
dentro del mismo cromosoma (se pliega y se produce recombinacin
entre los dos extremos del cromosoma).
Normalmente, no se pierde ni se gana material gentico; por
tanto, un individuo, hemicigoto o heterocigoto para la inversin
generalmente no muestra la mutacin en su fenotipo. Sin embargo,
esta mutacin s que conlleva consecuencias en la capacidad
reproductiva, ya que implica problemas durante la meiosis; los
cromosomas homlogos intentan alinearse segn sus regiones
similares.
A la hora de la meiosis, los cromosomas asumen una configuracin
caracterstica de lazo que les permite alinear regiones parecidas. Este
mecanismo no implica ningn problema, mientras la recombinacin
se produce en las regiones no invertidas.
En funcin de la localizacin de la inversin (paracntrica o
pericntrica), la recombinacin en la regin invertida dar diferentes
productos.
Inversin paracntrica
Debido al hecho que la inversin no incluye el centrmero, el
resultado de la recombinacin en la regin invertida ser dos
gametos normales (no han sufrido la recombinacin) y dos gametos
anmalos: un gameto con dos centrmeros y un gameto sin
centrmeros, estos gametos no son viables.
Inversin pericntrica
Como la regin invertida incluye el centrmero, no se producen
gametos con alteraciones de centrmero. Al igual que en el caso
anterior, dos gametos sern normales, al no sufrir recombinacin. Los
otros dos gametos presentarn duplicaciones y deleciones de ciertas
regiones, en funcin del tamao de la inversin.
Translocaciones
Las translocaciones son mutaciones cromosmicas en las cuales
un segmento cromosmico modifica su posicin. Normalmente este
trmino se utiliza para describir intercambio de segmentos entre
cromosomas no homlogos. Hay dos tipos de translocaciones:
Translocacin recproca
Translocacin no recproca
Generalmente las translocaciones no implican una prdida o
ganancia neta de material gentico.
Translocacin recproca
El tipo ms frecuente e importante de
translocacin.
Homocigotos tienen meiosis normal;
cromosomas homlogos pueden
emparejarse correctamente, y
recombinacin no implica ningn problema.
En los heterocigotos hay problemas a la
hora de la meiosis cromosomas homlogos
asumen una forma caracterstica de cruz
durante la metafase; la separacin puede
ocurrir en tres diferentes formas, de las
cuales 2 dan gametos inviables.
En tejidos somticos, translocaciones
cromosmicas pueden generar cncer, tanto
leucemias como tumores slidos.
Frecuentemente, translocaciones alteran la
funcin de genes celulares normales
denominados protoncgenos. La
translocacin puede activar protoncgenos o
crear por fusin protenas especficas de
tumores.

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Variabilidad y herencia

) puede dar un potro A

Al consultar tabla, se consigue el valor de

Coeficiente de endogamia en relacin a la poblacin base

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