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Ampliaciones de la Gentica Mendeliana

Captulo 4

Terminologa
Mutacin
origen de alelos

Alelo normal o tipo silvestre


Es el alelo ms comn en la poblacin Puede ser dominante o no

Alelo mutado o mutante


Cualquier mutacin

Terminologa
Mutacin de prdida de funcin o alelo nulo
La enzima no se produce

Mutacin de ganancia de funcin


Aumento de producto gnico Aumento de funcin respecto del alelo silvestre Ejm. Pro-oncogenes: regulan ciclo celular Oncogenes: anula la regulacin

Mutacin silenciosa:
No afecta el fenotipo

Simbologa
En Drosophila
e+ = color gris del cuerpo e= bano e+/e+ = gris (silvestre) e+/e- = gris (silvestre) e/e= bano (mutante)

Si el alelo mutante fuera dominante sobre el alelo normal


Wr= wrinkled (alas arrugadas) Wr+= alas planas, normales

Simbologa
Wr/Wr = alas arrugadas Wr/Wr+ = alas arrugadas Wr+/Wr+ = alas planas, normales

Se puede abreviar, ejm: para color del cuerpo:


+/+ = gris, silvestre +/e = gris, silvestre e/e = bano, mutante

Simbologa
Si no hay dominancia:
R1 y R 2 LM y L N IA e I B

Dominancia Incompleta
Color de ptalos en la planta Don Diego de noche

Fenotipo intermedio

Frecuencia Fenotpica Frecuencia Genotpica

Rojo RR

Rosado RB

Blanco BB

Dominancia Incompleta
Se toma la expresin gentica en forma cuantitativa, La F1 (RB) solo produce la mitad de enzima responsable del color (Rosado) comparado con la homocigota silvestre (Rojo) Proporcin fenotpica y genotpica
1 :
Roja RR 2

1
Rosada RB 1 Blanca BB 0

Dosis de alelo R

Dominancia Incompleta
Ejm: enfermedad de Tay-Sachs:
Anomala en almacenamiento de lpidos Falta la enzima hexosaminidasa A, implicada en el metabolismo de los lpidos Homocigoto recesivo
Gravemente afectado Los nios mueren a los 3 aos

Heterocigotos
Fenotpicamente normales, pero solo 50% de actividad enzimtica comparado con homocigotos normales. Efecto umbral: la expresin fenotpica normal se da cuando el producto gnico alcanza un cierto nivel

CODOMINANCIA
Si dos alelos de un nico gen producen dos productos gnicos distintos y detectables. Si ambos productos se expresan o aparecen en el heterocigoto. Ejm: Grupo sanguneo MN: glicoprotena en la superficie de los glbulos rojos.

MM

MN

NN

CODOMINANCIA
Tipificacin Anti-M Anti-N + + + +

Genotipo MM NN MN

Fenotipo M N MN .

CODOMINANCIA
Parentales Gametos F1 F1 x F1 LMLM LM X LNLN LN LMLN X LMLN LN LMLN LNLN
Mam

LMLN

Pap

LM LN

LM LMLM LMLN

Relacin fenotpica y genotpica F2= 1: 2: 1

Alelos Mltiples
Diferentes mutaciones en el mismo gen, pueden dar lugar a varios alelos. Se observa en las poblaciones Grupo sanguneo ABO en los humanos
Presencia de antgenos en los glbulos rojos: cromosoma 9 El fenotipo de un individuo se averigua mezclando sangre con un antisuero A o B Si es positivo aglutinar o coagular los glbulos rojos

Alelos Mltiples
Aparecen 4 fenotipos: A, B, AB y O

Hay 3 alelos de un mismo gen: IA, IB, IO (isoaglutingeno) Genotipo IAIA, IAIO IBIB, IBIO IAIB IOIO Antgeno A B AB Ninguno Fenotipo A B AB O

Alelos Mltiples
La utilidad de los grupos sanguneos:
Establecer compatibilidad en transfusiones de sangre Identificar nios que se han confundido en un hospital o paternidad

Alelos Mltiples
Fenotipo BOMBAY
A AB O AB A B

AB Alelo A Enzima A Galactosa + Sustancia H

B Alelo B Enzima B Sustancia H + N-acetil-glucosamina

ANTGENO A

ANTGENO B

Alelos Mltiples
Debido a una mutacin en el gen FUTTI, en homocigosis no se forma completamente la sutancia H (le falta la fucosa que es aadida por la enzima codificada por el gen FUTTI). Por tanto, ni el IA, ni el IB, pueden aadir Nacetil-galactosamina, o la galactosa, a las sustancia H, porque no est completa y no le reconocen como sustrato. La persona tiene fenotipo O, aunque genticamente puede se A, B o AB.

Alelos Mltiples
Locus white de Drosophila
En esta mosca casi todos los locus tienen alelos mltiples; por ejm: el color de los ojos tiene 100 alelos que va desde el blanco (ausencia total de pigmento) hasta el rojo ladrillo (silvestre).

Alelos Mltiples
Alelo w wa wbf wcf wbl we wmo Nombre Color . white blanco white-apricot naranja amarillo white-buff ante-claro white-coffee rub intenso white-blood rub amarillento white-eosin rosa amarillento white-motted-orange naranja moteado claro

Alelos letales
Son genes esenciales Si un producto gnico es esencial, su ausencia puede provocar la muerte del individuo. Esto se da en homocigosis, si el alelo mutado es letal recesivo La muerte puede ocurrir el momento que el producto esencial sea requerido, as, en la niez, juventud o en la edad adulta.

Alelos letales
En ratones, una mutacin AY determina el color amarillo del pelo y es dominante sobre el alelo silvestre A, color agut. Sin embargo, en cuanto a la sobrevivencia, AY se comporta como recesivo, pues ratones de genotipo AYAY, no sobreviven.

Alelos letales
Cruce A Cruce B Cruce C

AA x AA Agut Agut AA

AAY x AAY Amarillo Amarillo AA AAY AYA AYAY Sobreviven Letal 2/3 amarillos 1/3 agut

AA x AAY Agut Amarillo AA AAY

Sobreviven
100% agut

Sobreviven

agut amarillo

Alelos letales
Los homocigotos AA tienen una banda amarilla en su pelo negro dando color agut. En los amarillos el pigmento se deposita en todo el pelo, debido a una delecin en la regin reguladora del gen, por lo que hay produccin excesiva de pigmento amarillo. Es una mutacin de ganancia de funcin y dominante sobre A: agut. La letalidad en homocigotos se debe a que la delecin afecta tambin a un gen vecino MERC, indispensable en el desarrollo embrionario

Alelos letales dominantes


Los individuos heterocigotos tambin mueren, pues la presencia de una sola copia normal del gen, no es suficiente para el funcionamiento normal. Ejm: enfermedad de Huntington
Es dominante letal Mueren a los 40 aos por degeneracin de la funcin nerviosa y motora.

Epistasis
La expresin de un gen enmascara o modifica la expresin de otro gen Los dos genes controlan la expresin de la misma caracterstica fenotpica, algunas veces de manera antagonsta como cuando ocurra enmascaramiento Otras veces, los genes ejercen una influencia complementaria o cooperativa
Gen A Flor blanca aa Flor azul Gen B Flor violeta

Epistasis
Ejemplo:
Presencia en homocigosis de un alelo recesivo, puede evitar o anular la expresin de otro alelo en un segundo locus. En este caso el primer gen es episttico sobre el segundo, y el segundo es hiposttico sobre el primero. En otros casos los dos genes pueden complementarse, de modo que es necesario la presencia de al menos un alelo dominante en cada gen para expresar un fenotipo completo.

Epitasis
En el caso del fenotipo Bombay, la ausencia de alelos dominantes para la sustancia H (gen FUTTII) impide la expresin de los alelos IA e IB.
IAIBHh Grupo sanguneo x IAIBHh Sustancia H Hh x Hh

I AI B
IAIA IAIB IBIA IBIB

x I AI B
1/4 Tipo A

1/2 Tipo AB
1/4 Tipo B

HH Hh hH hh

3/4 Sustancia H 1/4 No sustancia H

Epitasis
3/4 sustancia H 1/4 tipo A 1/4 no sustancia H 1/16 Tipo O 3/16 Tipo A

3/4 sustancia H 2/4 tipo AB

6/16 Tipo AB

1/4 no sustancia H

2/16 Tipo O

1/4 tipo B

3/4 sustancia H

3/16 Tipo B

1/4 no sustancia H

1/16 Tipo O

Proporcin final: 3/16 A, 6/16 AB, 3/16 B, 4/16 O

Patrones de Herencia nica


Se altera la relacin 9:3:3:1
Epistasis recesiva - Color de pelo en ratones A = agut (A_) B= aparece el color (B_) a = negro (aa) b= elimina pigmento (bb) AaBb x AaBb
Proporcin F2 Genotipo Fenotipo Proporcin final

9/16 3/16 3/16 1/16

A_B_ A_bb aaB_ aabb

agut albino negro albino

9/16 agut 4/16 albino 3/16 negro

Epistasis Recesiva
Precursor Incoloro Gen B B_ Pigmento negro Gen A A_

Agut

Patrones de Herencia nica


Epistasis dominante color de fruto en calabaza A = fruto blanco (d) B = fruto amarillo (BB o Bb) a = fruto amarillo b = fruto verde (bb) AaBb x AaBb 9/16 A_B_ Blanco 12/16 Blanco 3/16 A_bb Blanco 3/16 aaB_ Amarillo 3/16 amarillo 1/16 aabb Verde 1/16 verde

Patrones de Herencia nica


Interaccin complementaria: color flor guisantes Se requiere al menos un alelo dominante para que la flor sea prpura AaBb x AaBb 9/16 A_B_ prpura 9/16 prpura 3/16 A_bb Blanco 3/16 aaB_ Blanco 7/16 blanco 1/16 aabb Blanco

Patrones de Herencia nica


Interaccin complementaria: color flor guisantes

Precursor Gen A Incoloro A_

Producto Gen B incoloro B_

Prpura

Patrones de Herencia nica


Fenotipos nuevos: forma fruto calabaza AABB x aabb Discoidal Alargado AaBb
Discoidal

9/16 A_B_ 3/16 A_bb 3/16 aaB_ 1/16 aabb

Discoidal Esfrico Esfrico Alargado

9/16 discoidal 6/16 esfrico 1/16 alargado

Pleiotropa
Un solo gen provoca efectos mltiples Ejm: Sndrome de Marfan Mutacin autosmica dominante de la fibrilina Esta protena se distribuye en muchos tejidos del organismo Efectos: dislocacin del cristalino riesgo de aneurisma artico alargamiento de los huesos de extremidades

Pleiotropa
Porfiria variegada autosmica dominante No metabolizan adecuadamente la porfirina de la hemoglobina. Se acumula en la orina, que se hace roja Acumulacin de porfirina, es txico, especialmente para el cerebro: dolores abdominales, debilidad muscular, fiebre, aceleracin del pulso, insomnio, dolor de cabeza, problemas de visin, delirio, convulsiones

Herencia ligada a X
XX = hembra (homogamtico) solo gametos X XY = macho (heterogamtico) gametos X e Y

XX XY XX x XY X Y X XX XY

Herencia ligada a X
En Drosophila: color de ojos W = rojo (dominante) w = blanco (recesivo) XWXW x XwY XwXw x XWY
Rojo Blanco Blanco Rojo

XW

Xw Y XWXw XWY
Roja Rojo

XW Xw XWXw
Roja

Y XwY
Blanco

Herencia ligada a X
XWXw x XWY
Roja Rojo

XWXw x XwY
Roja Blanco

XW Y XW XWXw XWY Xw XWXw XwY hembras rojas machos rojos machos blancos

Xw Y XW XWXw XWY Xw XwXw XwY hembras rojas hembras blanca machos rojos machos blanco

Herencia ligada a X
En los machos, por ser hemicigotos, cualquier alelo presente en X y no en Y se expresar directamente sin importar si es dominante o recesivo Patrn de herencia cruzada: madres homocigotas recesivas pasan a hijos varones XWXW homocigota XWY hemicigoto XWXw heterocigota XwY hemicigoto XwXw homocigota

Herencia ligada a X Daltonismo ceguera a los colores

I II

1 1 2
3

2
4 5

III 1 2 3 4 5 6 7 8

Herencia ligada a X Daltonismo ceguera a los colores


Genotipos
Cy I II cc

1 1 CC 2 cy
3 cc

2
4 cy 5 Cc

6 Cy

III 1 2

Cy

Cc

3 Cc

Cc CC

Cy

CC Cc CC Cc

cy

Herencia ligada a X Otros ejemplos


Hemofilia Distrofia muscular Sndrome de Lesch-Nyhan Si una enfermedad es letal o debilitante, se expresa solo en varones y no en mujeres. Esto es debido a que las mams heterocigotas transmiten a los hijos varones, los cuales expresan la enfermedad por ser hemicigotos, y mueren antes de reproducirse.

Herencia limitada por el sexo


La expresin de un fenotipo est estrictamente limitada a uno de los sexos

Herencia influenciada por el sexo


El sexo de un individuo influye en la expresin de un fenotipo que no est limitado a uno u otro sexo.
En ambos casos los genes son responsables de la existencia de fenotipos alternativos, pero la expresin de estos genes depende de la constitucin hormonal del individuo

Herencia influenciada y limitada por el sexo


As, el heterocigoto puede manifestar un fenotipo en los machos y el alternativo en las hembras. En aves de corral, la cola y las plumas del cuello son diferentes en hembras y en machos, demostrando herencia limitada al sexo. HH Plumaje gallina Plumaje gallina Hh plumaje gallina plumaje gallina hh plumaje gallina plumaje gallo

Herencia limitada por el sexo

Herencia limitada por el sexo


En ganado vacuno, los genes responsables de la produccin de leche, solo se expresan en las vacas.

Herencia influenciada por el sexo


Ejemplo de herencia influenciada por el sexo
Calvicie en los humanos, formacin de cuernos en ovejas, patrones de pelaje en ganado vacuno. Son genes autosmicos pero su expresin depende de las hormonas de los individuos. Calvicie en humanos Genotipo mujeres Hombres BB calvo calvo Bb no calvo calvo bb no calvo No calvo

Penetrancia y Expresividad
Penetrancia
Porcentaje de individuos que muestran la expresin de un genotipo mutante.

Expresividad
Refleja el grado de expresin del genotipo mutante
Ejm: Moscas homocigotas para mutacin eyless presentan fenotipos que van desde ojos normales, reduccin de tamao, hasta ausencia total de ojos.

Influencia del ambiente externo e interno de la clula (fondo gentico).

PENETRANCIA REDUCIDA
Individuo tiene genotipo de enfermedad pero no manifiesta Puede transmitir enfermedad a sus hijos Retinoblastoma (tumor maligno del ojo)
Autosmico dominante de reducida penetrancia 10% no manifiestan 90% penetrancia

Fondo Gentico
Genes supresores
Modifican la expresin de un gen particular.
Ejm. Mutantes tienen fenotipo normal debido a genes supresores de la mutacin

Localizacin fsica de un gen


En relacin a otro material gentico que puede influir en su expresin: efecto de posicin.
Ejm. Translocaciones o inversiones que coloquen a los genes cerca de la heterocromatina. Moscas con alelo de ojos rojos tienen ojos variegados, cuando el alelo est cerca de la hererocromatina (inhibicin)

Efecto de temperatura
Hierba del asno:
Flores rojas a 23 C Flores blancas a 18 C

Gatos Siameses y conejos Himalaya


Pelaje oscuro en nariz, orejas, patas, donde las temperaturas son fras La enzima responsable del color es funcional a temperaturas bajas y se inactiva a temperaturas ms altas en otras partes del cuerpo.

Efectos de nutricin
En el moho del pan, si no puede sintetizar leucina, es letal. Si se incluye leucina en el medio de cultivo, se supera el problema. En humanos, la fenilcetonuria, es la falla en metabolismo de la fenilalanina. Si no se incluye fenilalanina en la dieta, se mejora la situacin Intolerancia a la lactosa falta de lactasa. No consumir lactosa.

Inicio de expresin gnica


Algunas enfermedades se manifiestan a determinada edad. Enfermedad de Tay-Sachs, autosmica recesiva, es letal debido a una enzima anormal de sntesis de lpidos Los recin nacidos parecen normales por 5 meses, luego se produce trastornos en el crecimiento, parlisis, ceguera. Mueren a los 3 aos. Huntington autosmica dominante 40 aos

Anticipacin Gnica
Algunos trastornos genticos se manifiestan a una edad progresivamente ms temprana y la gravedad aumenta en generaciones sucesivas Distrofia miotnica, Sndrome de X frgil, Huntington. Estn asociadas a la presencia de 3 nucletidos que se repiten y es inestable. Individuos normales tienen 5-35 repeticiones, mnimamente afectados 150 y grandemente afectados 1500 copias

Impronta Genmica
La expresin fenotpica vara dependiendo del origen paterno o materno del cromosoma que lleva un gen concreto. Parecera que estos genes tienen memoria o una seal de su origen paterno. Dependiendo de eso se expresan o permanecen silenciosos Se cree que la seal es colocada antes o durante la formacin de gametos

IMPRONTA GENMICA
Ciertos genes son activos, solo si fueron transmitidos por uno de los dos sexos En el otro parental esos genes son inactivos Entonces, se tiene activos solo los genes de la mam o solo los del pap Ocurre en la gametognesis Se mantiene en todas las clulas somticas de la progenie En gametognesis de progenie, se borra y se re-establece segn el sexo del individuo Implica metilacin del loci

IMPRONTA GENMICA
Ejm. Delecin en el brazo largo del cromosoma 15 Si heredado de padre, sndrome de Prader Willi Estatura corta, manos y pies pequeos, obesidad, retardo mental Si heredado de madre, sndrome de Angelman Retardo mental severo, convulsiones
Improntado pap Improntado mam

Delecin pap

En la regin de delecin genes padre inactivos

Delecin mam

Herencia mitocondrial
ADN mitocondrial

Mitocondria

Ncleo

Citoplasma

Herencia mitocondrial

Mitocondria Mitocondria

X
vulo Espermatozoide

Zigoto

Herencia mitocondrial
Mitocondria tiene su propio ADN ADN circular en varias copias por mitocondria Codifica 2 rRNA, 22 tRNA, 13 protenas de la cadena oxidativa Se hereda exclusivamente va materna Varones heredan de madres pero no transmiten Muta 10 veces ms rpido que ADN nuclear porque no tiene sistemas de reparacin y libera radicales libres.

Herencia mitocondrial

Hombres y mujeres son afectados Transmisin solo va materna Afectada toda la descendencia de mujer afectada Ningn hijo(a) de padre afectado es afectado(a) Son neuropatas o miopatas.

Herencia mitocondrial
El sistema nervioso central el ms afectado pues necesita el 20% de ATP. Neuropata ptica hereditaria de Leber
Prdida de visin por muerte del nervio ptico

Epilepsia mioclnica
Epilepsia, demencia, ataxia (movimiento muscular descoordinado) y miopata (enfermedad muscular)

Herencia mitocondrial
Enfermedad de Kearns-Sayre
Debilidad muscular, dao cerebral, falla corazn

Sndrome de Pearson
Insuficiencia pancretica infantil, acidosis lctica.

Asociado con Alzheimer y envejecimiento.

Herencia mitocondrial
Heteroplasmia.
Mutacin presente solo en algunas de las mitocondrias de la misma clula. Variacin en heteroplasmia, determina distintos niveles de severidad de la enfermedad
Mitocondria con mutacion Mitocondria normal

Herencia Recesiva ligada a X


A A A a a a

XX

XX

XX

Xy

Xy

Ejemplos Hemofilia Distrofa muscular de Duchene Ceguera a los colores rojo-verde

Herencia Recesiva ligada a X


Mujeres pueden ser:
Homocigotas sanas (XAXA) Heterocigotas (XAXa) y homocigotas enfermas (XaXa)
En mujeres: Un gen recesivo ligado a X, se comporta como un recesivo autosmico.

Hombres son:
hemicigotos para X (XAy), (Xay) Hombres que heredan el alelo recesivo lo expresan

Pedigrees
La enfermedad es ms frecuente en varones El padre afectado pasa el gen defectuoso a todas sus hijas (X), pero no a los hijos (y). La madre afectada pasa el alelo defectuoso a la mitad de sus hijos que lo expresan) Matrimonio ms comn: mujer portadora con hombre sano.

Herencia Recesiva ligada a X


Riesgo recurrente
X X X Y X X X Y

XX XY XX XY

XX XY XX XY

Hombre afectado Mujer sana

Hombre normal Mujer afectada

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