1

INTRODUCCION
LA HEPATITIS C es una enfermedad infectocontagiosa que afecta al hgado, producida por infeccin con el virus de la hepatitis C (VHC). La hepatitis produce inflamacin heptica, ocasionando que deje de funcionar correctamente. Esta se propaga por medio del contacto de sangre sin infectar con sangre de una persona infectada (transmisin por va parenteral). El virus de la hepatitis C (VHC, HCV en ingls) es un virus pequeo (30 a 38 nm), con envoltura y con una sola cadena de ARN(+). Pertenece a la familia Flaviviridae. Se replica principalmente en los hepatocitos del hgado causando la hepatitis C, aunque hay controversia de si pueden tambin hacerlo en linfocitos o monocitos. La razn fundamental de este trabajo, es saber acerca de este virus, ya que si no se trata a tiempo, arrastra una serie de manifestaciones clnicas que puede llevar al paciente hasta la muerte por complicaciones, como ya lo veremos a continuacin detalladamente en el contenido del trabajo, esperando que el mismo sea de gran importancia y ayude en la adquisicin de nuevos conocimientos mdicos.

HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C:

La historia natural e la Hepatitis C (VHC) es quiz uno de lo aspecto menos conocidos de esta enfermedad. Sin embargo su conocimiento es de vital importancia tanto para el paciente como para el medico que la trata, debido al valor pronostico que posee (probabilidad de desarrollar una enfermedad heptica clnicamente relevante que altere la calidad de vida y/o la supervivencia del paciente) y en vista a la valoracin de la necesidad y urgencia de tratamiento antiviral. El periodo de incubacin comprende entre 15 y 150 das, pero raramente la enfermedad se desarrolla de forma aguda. En la mayora de los casos los pacientes no presentan ninguna sintomatologa durante aos. En el 15-20% de los casos las personas inactivan el virus por si solas, lo cual no significa que estn inmunizadas frente a futuras transmisiones en el 80% restante de los casos, la enfermedad se desarrolla de forma crnica, de estos se estima que un 20% degenera en una fibrosis y posteriormente en una cirrosis (destruccin irreparable del tejido heptico) dentro de los 20 aos posteriores a la infeccin. Por otro lado, se estima que del 1 al 5% de los carcinomas hepticos (un tipo de cncer que afecta al hgado) se desarrollan por causa de la infeccin por VHC. Diversos estudios han demostrado que factores como el consumo cotidiano de alcohol aceleran el desarrollo de la enfermedad. Los anlisis de sangre irn encaminados a lograr : 1- Determinar la presencia de inflamacin y necrosis heptica: determinacin de transaminasas (las transaminasas son unas protenas presentes en el interior de muchas clulas enfermedad, entre ellas las clulas del hgado (HEPATOCITOS) cuando se produce la necrosis celular (muerte de las clulas), las transaminasas pasan a la

circulacin sangunea y pueden detectarse en un anlisis habitual de sangre. Su concentracin en condiciones normales es baja, menos de 50 UI/L. 2- Evaluar el grado de funcin heptica: anlisis de las fungiones de sntesis (de fabricacin) y metabolismo heptico. En este sentido, existen dos marcadores excelentes de la capacidad de sntesis: la albmina, la protena ms abundante del organismo humano y la protrombina, una protena imprescindible para la coagulacin normal de la sangre. La disminucin de las cifras de albmina y protrombina se relacionan de forma estrecha con la gravedad de la enfermedad heptica. El hecho de que la hepatopata crnica por VHC es actualmente la indicacin mas frecuente de trasplante heptico y la causa mas frecuente de hepatopata en nuestro medio, es de su elevada prevalencia (Aproximadamente un 1.8% de la poblacin presenta anticuerpos de VHC, 75% de ellos RNA que de la verdadera agresividad de la infeccin por el virus de la hepatitis c (VHC).

Definicin de Hepatitis.
Es la inflamacin del Hgado debido a cualquier causa.

La Hepatitis frecuentemente es producida por un virus, en especial uno de los cincos (5) virus de la Hepatitis, A, B, C, D o E (se estableci una sexta categora denominada virus de la Hepatitis G, pero posteriormente fue descartada como causa de HEPATITIS) La Hepatitis puede ser Aguda de corta duracin, o Crnica que persiste por lo menos durante seis (6) meses. Su causa puede ser:

infecciosa (viral, bacteriana, etc.), inmunitaria (por auto anticuerpos, hepatitis autoinmune) o txica (por ejemplo por alcohol, venenos o frmacos).

Tambin es considerada, dependiendo de su etiologa, una enfermedad de transmisin sexual. Con menos frecuencia, la Hepatitis es la consecuencia de otras Infecciones vricas, tales como la Mononucleosis Infecciosas, ocasionada por el virus de Epstein Barr, Fiebre Amarilla o Infeccin por Citomegalovirus.

Fotos 1 y 2: Los campos corresponden a infiltrados linfocitarios periportales inespecficos y reas de acmulos linfoides intralobulillares. Se observa adems un moderado aumento del nmero de hepatocitos binucleados, prdida focal de hepatocitos y moderada anisocitosis.

Definicin de hepatitis C: La Hepatitis C es una infeccin parenquimatosa aguda del hgado, causada por el virus de la Hepatitis C. SINONIMO: Hepatitis no A y no B que estn relacionada con las transfunciones. PERIODO DE INCUBACION: Tiene un periodo de incubacin medio de seis (6) semanas, intermedio entre la hepatitis A y B. HEPATITIS C: Hasta 1992, la Hepatitis C fue la responsable del 80 % de los casos de Hepatitis originados por transfusiones de sangre. En la actualidad rara vez es transmitida de esa manera, la enfermedad se transmite con mayor frecuencia entre persona que comparten aguja para inyectarse drogas, la transmisin sexual es poco frecuente, la transmisin de madre a hijo es poco frecuente, es decir la mujer es gestacin.

Por razones desconocidas, las personas con enfermedad heptica causada por el alcohol frecuentemente tienen tambin Hepatitis c. La Hepatitis C, a menudo producen sntomas muy leves, o cursan de manera asintomtica, por lo que pueden pasar inadvertidas, sin embargo, aquellos individuos infectado con Hepatitis C, pueden volverse portadores Crnicos del virus. En el estado del portador el individuo no presenta sntomas, pero a pesar de ello, esta todava infectado, puede desarrollar una hepatitis crnica incluso cuando la enfermedad no es aparente y puedes transmitirle el virus a otros. Con el transcurso de los aos, alrededor del 20% de las personas con Hepatitis Crnica C y aproximadamente el 50% de las personas con Hepatitis Autoinmunes desarrollan una Cirrosis, con o sin Insuficiencia Heptica. Causas: El virus de la Hepatitis C, es la causa ms frecuente de Hepatitis C Crnica, al menos el 75% de las hepatitis C Aguda se vuelven Crnica. Factor de Riesgo: Haber recibido una transfusin sangunea. Haber usado productos usados ya infectados. Un tratamiento de Dilisis de rin a largo plazo. Haberse tatuado con equipos infectados. Perforacin corporal. Inyectarse o compartir agujas. Haber tenido relaciones sexuales con personas infectadas.

VIA DE TRANSMISION: Virus de la Hepatitis C(HCV); Se trasmite por va parenteral, contaminacin con sangre infectada, se ha encontrado presencia del virus en algunos fluidos aunque no puede considerase en cantidad como para producir la transmisin del virus. El contagio por va sexual de la Hepatitis C es muy poco frecuente; se cree que solo se transmite por va parenteral, nicamente en aquellos casos en lo que haya relaciones sexuales con sangrado y altos niveles de daos en la mucosa ano genital. PREDOMINIO POR SEXOS: Ligero predominio en varones.

DITRIBUCION POR EDADES: La prevalencia mas alta esta en el grupo de 30 a 49 anos de edad, en (65%). La incidencia mxima esta entre 20 a 30 anos de edad, la incidencia en la enfermedad aguda es similar en la raza negra y blanca; la tasa son mayores en los de origen indgena. LA PATOGENIA DE LA HEPATITIS C: Es un virus de RNA. Expresa el antgeno HCAg No confundir con el HBcAg, o antgeno

core del virus B). Puede cronificar en aproximadamente el 80% de los casos. Se ha demostrado la existencia de anticuerpos neutralizadores del HCV pero suelen ser de duracin breve y no se ha comprobado que la infeccin por el HCV induzca inmunidad duradera frente a la re infeccin. Estos anticuerpos se elevan durante la fase aguda y se detectan antes o despus, dependiendo de la tcnica empleada. Para detectar el HCV se utiliza la deteccin del RNA del HCV por PCR. Detecta la presencia del RNA del virus C a pocos das de haber sufrido la exposicin y mucho antes de que aumenten los niveles de anticuerpos anti-HCV MANIFESTACIONES CLINICA: Los sntomas suelen desarrollarse de 7 a 8 semanas despus de la infeccin, pero de un 7080% de los caso son subclnico, el 10-20% de los pacientes refieren una enfermedad aguda de (periodo pre ictrico de sntomas prodrmicos).

Malestar General Astenia Anorexia Falta de concentracin Artralgias

Mialgias Cefaleas Fotofobia Febrcula o no. A veces puede desencadenar fiebre de 39 C con escalofros. Sntomas Digestivos o no por distensin de la cpsula de Glisson que

origina dispepsia.

Nuseas, vmitos. Sntomas Respiratorios: Faringitis Tos

A los 5-7 das:

Ictericia. Sntomas de colestasis como coluria (orina oscura del color de la Coca-

Cola), acolia e hipocolia, heces teidas o decoloradas, ictericia o subictericia en la conjuntiva, prurito.

El depsito de anticuerpos puede causar vasculitis como prpura.

Pero la principal en la HEPATITIS C, es la CRIOGLOBULINEMIA. Tras la infeccin aguda, la enfermedad cura por completo en el 15-25% de los casos (Ausencia del ARN del VHC en el suero, ALT normal). La progresin a la infeccin crnica es frecuente, en un 50-84%. El 74-86% de los paciente desarrolla una viremia persistente; la eliminacin

espontanea de la viremia es rara en la infeccin crnica, el 60-70% de los enfermos concentraciones elevada de ALT. El 15-20% de los que tienen una Hepatitis C Crnica terminan por desarrollar una cirrosis en un periodo de 20-30 anos; en mucho de los restantes, la infeccin crnica conduce a una Hepatitis con grados variables de fibrosis

Tratamiento en pacientes vrgenes a tratamiento. La seleccin de los personas para el tratamiento debe tomar en cuenta una serie de factores objetivos y subjetivos que incluyen una estimacin del riesgo de desarrollar complicaciones por un lado, con los efectos adversos, costos y efectividad limitada del tratamiento actual por otro lado. Ciertas situaciones clnicas especiales se describen ms adelante en esta gua. El tratamiento de la hepatitis C se basa actualmente el uso de peginterfern y ribavirina14, sin embargo, hay mltiples nuevos agentes que pueden cambiar este paradigma en un futuro cercano33. Los esquemas de tratamiento han ido evolucionando y existe cada vez ms la tendencia a individualizar la terapia de acuerdo al perfil del paciente, genotipo viral y la respuesta intratratamiento34,35. El objetivo del tratamiento es la prevencin de las complicaciones de la enfermedad, lo que se logra mediante la erradicacin viral. En la prctica, la respuesta viral sostenida, que se define como ARN viral indetectable6 meses despus de terminada la terapia, se considera equivalente a erradicacin viral . Todas las personas infectadas con VHC son potencialmente tratables, salvo que existan contraindicaciones formales. La terapia se considera especialmente indicada en aquellos pacientes con fibrosis heptica ms avanzada (fibrosis etapa 2 o mayor en el sistema Metavir) 14. El tratamiento es seguro en pacientes con cirrosis heptica compensada (Child-Pugh A)36

10

pero se considera contraindicada en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B y C). Los pacientes que son sometidos a un tratamiento efectivo tienen mayor beneficio clnico a largo plazo que los no tratados en relacin a letalidad y desarrollo de cirrosis, necesidad de trasplante y desarrollo de hepatocarcinoma. La efectividad (SVR) y perfil de efectos adversos de las dos formulaciones disponibles de peginterfernes similar39,40. La adherencia al tratamiento se ha demostrado como un factor fundamental en la efectividad del tratamiento41, por lo que deben hacerse todos los esfuerzos por lograr que el paciente mantenga las osis y duracin de tratamiento. La dosis de ribavirina determina en gran parte el xito de la terapia. Recientemente se ha demostrado que la respuesta virolgica intra-tratamiento es el mejor factor predictor de la respuesta virolgica sostenida42, por lo que est justificado extender la terapia en los respondedores lentos y acortar la terapia en los respondedores Rpidos a la terapia45-49, tal como se describe en las siguientes recomendaciones:

RECOMENDACIONES: Todos los pacientes infectados con VHC son potencialmente Candidatos a tratamiento antiviral. El tratamiento debe ser monitorizado estrictamente para documentar su efectividad y seguridad. El tratamiento en pacientes con genotipo 1 debe realizarse por un perodo de 48 semanas con dosis Plenas de peginterfern alfa 2b (1,5 g/kg sc semanal) peginterfern alfa 2a (180 g sc

11

semanal) asociado a ribavirina Se debe monitorizar la respuesta virolgica al Menos a las 4, 12 y 24 semanas de tratamiento, adems de RPC de VHC al fin de tratamiento y 24 semanas despus de finalizado el tratamiento. Ciertos pacientes con genotipo 1 con factores predictivos de buena respuesta y que logren una RVR, pueden ser tratados por un perodo de tiempo menor (24 semanas). El tratamiento debe suspenderse en pacientes que no logren una EVR. El tratamiento debe suspenderse en aquellos pacientes que presenten ARN de VHC detectable en cualquier nivel a las 24 semanas de tratamiento. Los pacientes con genotipo 1 que presenten una respuesta virolgica lenta, definida como una disminucin de 2 log de la carga viral a las 12 semanas con respecto a la basal, pero sin lograr una negativizacin de la carga viral en este punto, debe prolongar la terapia a 72 semanas para disminuir la posibilidad de recada. Los pacientes con genotipo 2 3 deben ser tratados por un perodo de 24 semanas con dosis plenas de peginterfern combinado. Ciertos pacientes con genotipo 2 3 con malos factores de respuesta basal (p. ej. cirrticos) o respondedores lentos, deben ser tratados por ms tiempo (36 semanas). Ciertos pacientes con genotipo 2 y 3, que tengan factores predictores de buena respuesta y logren RVR podran acortar el tratamiento a 16 semanas, siempre que se usen dosis de ribavirina ajustadas a peso. La ribavirina es teratognica, por lo que las personas en edad frtil que reciben este medicamento deben tener un mtodo seguro para evitar el embarazo y se recomienda (a hombres y mujeres), no concebir hasta 6 meses despus de finalizado el tratamiento. La anemia secundaria al tratamiento antiviral combinado de peginterfern y ribavirina se maneja con reduccin de dosis de ribavirina gradual para mantener hemoglobina (Hb) sobre

12

10 g/dl. Si la dosis de ribavirina debe bajar de 800 mg/d, se puede considerar el uso de eritropoyetina en dosis de 20.000 a 60.000 UI sc por semana (o sus Anlogos). En pacientes menores de 70 aos, sin cirrosis, no se requiere disminuir la dosis de interfern con recuentos absolutos de neutrfilos sobre 500 cls. Terapia en pacientes previamente tratados: En general, los pacientes que han fallado a un tratamiento previo basado en interfern regular, con o sin ribavirina, tienen una menor posibilidad de respuesta. Los diversos estudios que se han enfocado en los pacientes que han fallado previamente a tratamiento son heterogneos, en cuanto a que tratan a los pacientes con diferentes dosis de peginterfern o ribavirina, utilizan diferentes poblaciones de pacientes y definiciones de falla de tratamiento50-55. Sin embargo, las conclusiones que se pueden sacar de estos estudios son que la respuesta virolgica sostenida es del orden del 20%, pero con una gran variabilidad, dependiendo del nmero de factores predictores de la respuesta al retratamiento presentes en el paciente Flujorama 1. Algoritmo sugerido de tratamiento de la infeccin por VHC. Factores predictores de buena respuesta: - Ausencia de cirrosis - Carga viral basal (pre-tratamiento) menor a 600.000 UI/mL - Ausencia de coinfeccin con HIV o terapia inmunosupresora - Ausencia de obesidad, diabetes mellitus o insulino resistencia Notas: - El tratamiento para el genotipo 1 se aplica tambin para los genotipos 4, 5 y 6 (menos frecuentes en nuestro pas). - Si se planifica acortar el tratamiento en pacientes con genotipos 2 y 3, es recomendable usar dosis de ribavirina. El uso de dosis ms altas de peginterfern ha demostrado una pequea ventaja en el retratamiento de pacientes previamente no respondedores. Por otro lado, la extensin del

13

tratamiento de 48 a 72 semanas ha demostrado en un estudio mejorar al doble la respuesta virolgica sostenida56. Durante el retratamiento, la presencia de ARN de VHC detectable a las 12 semanas tiene un alto valor predictivo negativo de respuesta: Los pacientes que no logran una disminucin de 2 logaritmos de la carga viral con respecto a la basal logran una SVR de 0%, mientras que aquellos que logran esta baja, pero con ARN an detectable, tienen slo un 12% de SVR58. Una alternativa de retratamiento consiste en el uso de una dosis menor de peginterfern por perodos prolongados de tiempo (ms de 3 4 aos) con el objetivo de lograr una supresin viral parcial en pacientes que no han alcanzado una respuesta virolgica sostenida. Hay tres estudios de tratamiento de supresin a largo plazo. El resultado de uno de los estudios es esencialmente negativo59 mientras que los otros dos muestran un beneficio slo marginal en el subgrupo de pacientes con hipertensin portal60,61. Peginterfern o ribavirina, o por una duracin ms prolongada (72 semanas) logren mejores tasas de respuesta virolgica sostenida. Se recomienda la determinacin de ARN-VHC por un mtodo sensible a las 12 semanas de tratamiento Y la suspensin del tratamiento si es detectable en cualquier nivel. No se recomienda la terapia de mantencin con Peginterfern en dosis ms bajas en pacientes que han fallado a un tratamiento con peginterfern y Ribavirina. Tratamiento en pacientes con fibrosis heptica avanzada: La infeccin por VHC en pacientes con fibrosis heptica avanzada habitualmente se asocia a tasas ms bajas de respuesta, sin embargo, estos pacientes son los que ms se benefician de la terapia cuando se logra una respuesta virolgica sostenida. El tratamiento en pacientes con cirrosis se asocia ms frecuentemente a efectos adversos hematolgicos.

14

Recomendaciones: Los pacientes con cirrosis heptica compensada (Child-Pugh A) deben ser activamente referidos para evaluacin y recibir tratamiento en la forma habitual. Los pacientes con cirrosis heptica descompensada (Child-Pugh B y C) deben ser referidos para evaluacin de trasplante heptico, de acuerdo a los criterios contenidos en la gua clnica de trasplante heptico. El manejo y eventual tratamiento antiviral de los pacientes que estn enlistados para trasplante heptico y los pacientes post-trasplante heptico debe ser realizado por hepatlogos experimentados en centros de trasplante. Terapia en pacientes infectados con el virus de Inmunodeficiencia humana (VIH): La cero prevalencia del VHC hepatitis C en la poblacin infectada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es mayor que en la poblacin general y vara de acuerdo a los factores de riesgo para adquirir el VIH. En nuestro medio la coinfeccin con VHC en la poblacin con VIH/SIDA vara entre el 0,8 a 5,6%, justificando el estudio de VHC a todo paciente VIH positivo 62-64. Estudios longitudinales en parejas hetero sexuales VIH negativas y VHC discordantes, muestran que el VHC es raramente transmitida en sexo no protegido sin embargo, hombres VIH/SIDA que tienen sexo con hombres, han mostrado mayor riesgo. Recomendaciones de tratamiento: Secuencia de tratamiento: - En pacientes co-infectados, el VHC debe ser tratado antes de iniciar la TAR, siempre que la condicin de la infeccin por VIH lo permita.

15

- Si la condicin de la infeccin por VIH requiere tratamiento y el VHC puede esperar se recomienda esperar un plazo suficiente para evaluar adherencia y respuesta a TAR. - Cuando se requiera iniciar ambos tratamientos en forma urgente, se sugiere iniciar primero TAR. El tratamiento debe basarse en uso de peginterfern y RBV, usada esta ltima en dosis ajustada a Peso. Se debe ajustar el tratamiento antirretroviral antes de iniciar tratamiento para el virus de hepatitis C, especialmente evitando el uso de zidovudina y didanosina. La necesidad de determinar la etapa de fibrosis heptica es importante en la decisin de terapia cuando se trata de genotipos 1 con cargas virales Altas. Los pacientes con genotipo 2 y 3 (independiente de la carga viral) y genotipo 1 con cargas virales bajas, pueden ser tratados sin evaluacin de Fibrosis. La duracin total del tratamiento debe ser 48 semanas, independiente del genotipo. La evaluacin de respuesta temprana se debe realizar a las 12 semanas y segn sta se debe determinar la continuacin o suspensin de tratamiento. Se consideran contraindicaciones para terapia VHC, las mismas que en mono-infectados, agregndose las siguientes consideraciones: - Falla virolgica en quienes estn en TAR crnica o iniciada previa a VHC. - Evidencias de falta de adherencia a TAR. - Efectos adversos a TAR no controlados. - Infecciones oportunistas activas.

16

Tratamiento en pacientes con insuficiencia renal: La infeccin por VHC es la causa ms frecuente de enfermedad heptica en los pacientes con insuficiencia renal crnica terminal (IRCT), hemodilisis (HD) y Trasplantados renales (TR). La prevalencia difiere de acuerdo al lugar y zona geogrfica estudiada y vara entre 5%-54%90. La infeccin por VHC en HD es generalmente asintomtica, pudiendo haber alteraciones de la histologa heptica con valores de aminotransferasas normales. No existe asociacin entre los valores de aminotransferasas, carga viral y hallazgos de la biopsia heptica. Esta infeccin impacta negativamente la sobrevida de los pacientes en dilisis, con una letalidad 1,57 veces mayor (IC 95%: 1,33-1,86). En trasplantados renales, en el 5 a 40 % de ellos se puede encontrar infeccin por VHC, con una prevalencia promedio de 6,8%. La mayora la adquiere previo al transplante en el perodo de HD o por trasplante de rganos previo al tamizaje universal de los bancos de sangre. En este grupo puede encontrarse manifestaciones extrahepticas de la infeccin por VHC como glomerulonefritis membrana proliferatva recurrente o de nuevo con riesgo de rechazo del injerto, crioglobulinemia, neuropata membranosa y microangiopata renal trombtica. Si bien la infeccin por VHC impacta negativamente la sobrevida de los pacientes post-trasplante renales, las expectativas de vida son mejores en los pacientes infectados que se trasplantan que en aquellos que no se trasplantan y se mantienen en hemodilisis. En hemodializados el tratamiento antiviral plantea algunas interrogantes: mala tolerancia al tratamiento con interfern y la falta de consenso respecto a la progresin de la enfermedad heptica durante el perodo de dilisis y despus del trasplante renal. Existe consenso en que los pacientes en HD candidatos a trasplante renal infectados por VHC deben recibir tratamiento antiviral previo al TR. Tienen indicacin de tratamiento las personas en hemodilisis con una aceptable esperanza de vida que presenten elevacin de transaminasas y ARN-VHC positivo y los pacientes en lista de espera de TR con ARN-VHC positivo. Hay una contraindicacin temporal de TR durante el perodo de tratamiento (24 48 semanas) y deben esperar un tiempo prudente, 24 semanas, desde el momento en que se suspende el interfern, antes de

17

trasplantarse. En hemodializados con enfermedad heptica avanzada debe considerarse la posibilidad de efectuar doble trasplante (heptico y renal). El peginterfern se ha asociado a rechazo en algunos estudios, en otros a mejora de la sobrevida y disminucin del rechazo. El uso de ribavirina en pacientes con insuficiencia renal avanzada o en dilisis de asocia a anemia importante, por lo que se aconseja su uso con mucha precaucin. En trasplantados renales con inmunosupresin existe progresin de la enfermedad heptica, con evolucin a cirrosis en corto plazo. Un grupo reducido de casos desarrolla en forma precoz una hepatitis colesttica fibrosante, con evolucin rpida a insuficiencia hepatocelular grave. La evolucin de los pacientes infectados con VHC que se someten a un trasplante renal es ms negativa, con una mayor prdida del injerto y progresin de la enfermedad heptica, que se observa a ms largo plazo, por lo que deben hacerse todos los esfuerzos por erradicar la infeccin. Antes del TR. Para la prevencin de la transmisin nosocomial de VHC en las unidades de hemodilisis se debe cumplir estrictamente las precauciones universales. Se recomienda la vigilancia y el tamizaje de VHC a todos los pacientes en HD y en caso de ser negativos evaluar anualmente con serologa.

Recomendaciones: Es necesario hacer un diagnstico precoz de infeccin por VHC en pacientes con HD para prevenir la transmisin nosocomial, complicaciones y mortalidad asociada. El tratamiento de la hepatitis C en pacientes con insuficiencia renal depende del grado de disfuncin renal: - Clearance de creatinina mayor a 50 L/min/1,73 m2: Peginterfern asociado a ribavirina.

18

- Clearance de creatinina entre 30 y 50 L/min/1,73 m2: Terapia con peginterfern en dosis habitual asociado a ribavirina en dosis reducida (200 a 800 mg/d). - Clearance de creatinina menor a 30 L/min/1,73 m2 (incluye a pacientes en dilisis): terapia con interfern regular (3 M U sc tres veces por semana) o dosis reducidas de peginterfern (Peginterfern -2a 135 g/sem o peginterfern -2b 1 g/kg/sem) con o sin Ribavirina en dosis reducida (200 a 800 mg/d). Se debe tratar a todos los pacientes en HD infectados por VHC candidatos a trasplante renal y que no presenten contraindicacin al tratamiento.

Tratamiento en pacientes con hemofilia: Las personas con hemofilia tienen un alto riesgo de infectarse con VHC porque reciben terapias de reemplazo con factores de coagulacin durante toda su vida. Este virus ocasiona morbilidad y mortalidad en este grupo, que a lo largo de la vida pueden reinfectarse por varios genotipos y quasi especies. La infeccin por VHC es la causa ms frecuente de enfermedad heptica en esta poblacin. En Estados Unidos entre 1% y 17% de los pacientes con hemofilia estn infectados por VHC; en Brasil se ha descrito en el 63% de 90 pacientes estudiados. El genotipo ms frecuente es el 1, pero se ha descrito infeccin por genotipos 2 y 3. En Chile existen 32 centros de hemofilia que atienden a 1.200 pacientes con hemofilia en la red pblica. La prevalencia de VHC en esta poblacin es desconocida. Los pacientes con hemofilia representan un modelo nico de seguimiento de la infeccin, al conocerse el ao en que se inici el tamizaje de VHC y el hecho que estos sujetos son seguidos con controles peridicos. Todos aquellos transfundidos antes del ao 1996 y que resultaron infectados, entre un 10-30% de ellos pueden eliminar espontneamente el virus y la mayora (80%) desarrolla una hepatitis crnica, con 20% de progresin a cirrosis, insuficiencia heptica y carcinoma hepatocelular. La eliminacin espontnea es ms frecuente en personas

19

que adquirieron la infeccin a temprana edad y ocurre entre 1 a 2 aos despus de adquirida la infeccin. En nios esta eliminacin puede llegar a un 64%. En esta poblacin la enfermedad puede ser ms leve y prolongada en el tiempo. Un estudio con biopsia heptica realizado en hemoflicos, comparado con no hemoflicos, demostr una menor actividad histolgica y puntaje de fibrosis en los hemoflicos113. Los factores de progresin de VHC son la edad, presencia del genotipo 1, alcoholismo, duracin de la infeccin y coinfeccin por VHB y VIH. El modo de transmisin podra tener efecto en la severidad de la infeccin109. La necesidad de biopsia heptica es discutida en este grupo. Este procedimiento es costoso por la hospitalizacin prolongada que deben tener estas personas y la necesidad de terapia de reemplazo, algunos han tenido complicaciones con sangrado y desenlace fatal. La indicacin de tratamiento va a depender de la edad, condiciones generales de los sujetos, compromiso heptico, coinfecciones por otros agentes virales y condiciones mdicas que contraindiquen el uso de interfern y ribavirina. En personas hemoflicas hay mejores tasas de respuesta virolgica sostenida que en pacientes no hemoflicos, debido a que la tasa de cirrosis es ms baja. El tratamiento con interfern- ms ribavirina muestra una respuesta virolgica sostenida de 29% vs 7% comparado a interfern en monoterapia. En adolescentes esta respuesta es mayor, 59% vs 15%. El tratamiento no se indica por va intramuscular, sino que subcutnea, por lo tanto no tiene riesgo de hematomas. Un meta-anlisis de la combinacin de peginterfern ms ribavirina demostr ser superior en respuesta viral sostenida con relacin a interfern ms ribavirina (61 vs 43%), aunque esta diferencia no es estadsticamente significativa. Estos resultados son comparables a la poblacin no hemoflica. La duracin del tratamiento va a depender del genotipo y la carga viral. Un 50% presenta una respuesta viral sostenida con los genotipos 1 y 4. En caso de coinfeccin con VIH se indica tratamiento en pacientes estables que estn recibiendo terapia HARRT, con CD4 > 200 cls/l y una carga viral < 400 copias/ml. Existen estudios que muestran que el 14% de estas personas no completa el tratamiento debido a los efectos adversos y no logra una disminucin logartmica del virus. Estas cifras tambin pueden atribuirse a la condicin crnica de la enfermedad. Como una manera de mejorar la

20

adherencia, el tratamiento debe realizarse en conjunto con el hematlogo tratante109. Recomendaciones: Los pacientes con hemofilia y VHC pueden ser tratados con antivirales. En pacientes con hemofilia no se recomienda realizar una biopsia heptica antes de iniciar el tratamiento, pero se debe intentar etapificar la Enfermedad por mtodos no invasivos (imgenes hepticas, recuento de plaquetas y exmenes de funcin heptica, entre otros). Los esquemas de tratamiento antiviral en pacientes hemoflicos son similares a los de pacientes no hemoflicos.

Tratamiento en nios: La prevalencia a nivel mundial de hepatitis C en nios es muy baja, menor al 1%, por lo que se conoce poco de la enfermedad en nios. En Chile, no ha sido estudiada, pero es probablemente an menor. Los grupos de riesgo corresponden a pacientes con patologas hematolgicas que recibieron transfusiones previamente al ao 1996, y debe considerarse entre ellos los pacientes hemoflicos, sobrevivientes de cnceres y talasemia. Posterior a la deteccin de VHC en los donantes de sangre a nivel mundial, el mecanismo de transmisin que predomina en nios es la transmisin vertical, con una frecuencia aproximada entre 3 y 7%, siendo esta va la principal ruta de adquisicin del VHC. Tambin se mantiene como vas de transmisin los otros mecanismos conocidos para el adulto (va parenteral, contacto intrafamiliar especialmente con madres infectadas, cirugas, hospitalizacin y sexual). La biopsia es necesaria para una correcta evaluacin de la lesin causada por la hepatitis crnica, ya que los exmenes bioqumicos slo reflejan citlisis.

21

Los adolescentes tienen mayor tasa de fibrosis que los nios menores y en algunos estudios se detect la existencia de actividad inflamatoria severa y cirrosis en un 2% de los casos. Se ha considerado como factores que agravan el pronstico de la enfermedad el alcoholismo, drogas e infecciones, poco frecuentes en edades tempranas de la vida. An en ausencia de estos factores, la enfermedad progresa slo con la edad, aunque existen pacientes que presentan hepatitis estable durante dcadas. La mayora de los nios con el virus de la hepatitis C crnica muestra hallazgos histolgicos de inflamacin heptica mnima o leve y este patrn de alteracin puede verse incluso despus de 15 aos de evolucin de la enfermedad. Pese a la relativa benigna evolucin en la infancia, su importancia radica en la morbilidad y mortalidad que producir en etapas posteriores en la vida, por inflamacin crnica y dao heptico, que es responsable de la principal indicacin de trasplante heptico en la edad adulta. Debido a esta evolucin, los pacientes peditricos con VHC deben ser identificados y seguidos regularmente. El porcentaje de cuadros agudos que se resuelve en los nios es desconocido, en la transmisin vertical la tasa de evolucin a la cronicidad es de 80%. La prevalencia de VHC en las embarazadas es semejante a la poblacin general, por lo que no constituye un grupo de riesgo que indique la realizacin de pruebas serolgicas para la deteccin de VHC y no se considera obligatoria en ningn pas. La presencia de hepatitis C en la madre no afecta el curso del embarazo, ni el peso del nio, y no presentan ms problemas obsttricos que las pacientes no infectadas. Se conoce que con una madre anti-VHC (+) y ARN-VHC (+) la tasa de infeccin es de 8,1%. El genotipo viral no influye en el riesgo de transmisin pero s hay correlacin positiva con el nivel de viremia materno. El embarazo no est contraindicado en mujeres infectadas, pero se recomienda la evaluacin del recin nacido con anticuerpos y deteccin de viremia entre lo 2-4 meses de edad, con una segunda evaluacin a los 18-24 meses de edad. En casos de madre con coinfeccin VIH/VHC la tasa de transmisin es significativamente ms alta (19% versus 3,5%), por lo que la terapia antirretroviral y la cesrea estn indicadas para disminuir el riesgo de transmisin del VHC a un 25% del existente en la madre sin tratamiento o con monoterapia

22

antirretroviral130. La posibilidad de curacin en un porcentaje apreciable constituye la razn de administrar tratamiento en nios 131,132. Se usa para analizar su eficacia los mismos conceptos usados en adultos: carga viral, respuesta virolgica precoz y respuesta virolgica sostenida. Adems de los efectos adversos habituales de la terapia antiviral, debe considerarse especficamente en este grupo la detencin de la curva de crecimiento y peso de forma no permanente. No se recomienda efectuar procedimientos invasivos en el tercer trimestre del embarazo (i. e. amniocentesis) ni monitorizacin cruenta del parto en madres infectadas con hepatitis C. El tipo de parto (vaginal o cesrea) no modifica el riesgo de transmisin. La lactancia materna no es fuente de infeccin para el nio, pese a que el Virus se detecta (en baja concentracin) en la leche y calostro. El diagnstico de hepatitis crnica por virus C en nios nacidos de madres infectadas se realiza con anticuerpos a los 18 meses de edad. Si son positivos, debe confirmarse con determinacin de ARN viral. Opcionalmente el diagnstico puede apoyarse en la determinacin de ARN viral a los 3 meses de edad. El tratamiento se recomienda en nios mayores de 2 aos con indicaciones similares a la de los adultos con peginterfern -2b 60 g/m2/sem asociado a ribavirina 15 mg/kg/da dividido en dos dosis diarias. La duracin del tratamiento recomendada es de 48 semanas en genotipos 1 y 4; y de 24 semanas en genotipos 2 y 3. Manejo de los efectos adversos del tratamiento: Los medicamentos usados en los esquemas de tratamiento de pacientes con VHC son ribavirina, interfern- y peginterfern.

23

A. Ribavirina Es un anlogo de nuclesido que tiene un amplio espectro de accin tanto en virus ARN como ADN. Es una prodroga que es estimulada por kinasas celulares transformndola en un 5 nucletido fosfato. De esta manera interfiere con el metabolismo del ARN relacionado con la replicacin viral. La ribavirina es fosforilada intracelularmente por la adenosina quinasa a monofofato, difosfato y trifosfato. El trifosfato de ribavirina es un inhibidor competitivo de la inosina monofosfato deshidrogenasa, la ARN polimerasa viral y ARN mensajero guanil transferasa. La inhibicin de este ltimo detiene la transcripcin del ARNm. Estos efectos en conjunto disminuyen el pool de guanosina trifosfato con inhibicin del ARN viral y la sntesis de protena. La ribavirina se excreta por va renal, por lo que debe modificarse de acuerdo al aclaramiento renal, y no es removida por la dilisis. Usada como monoterapia no es eficaz en el tratamiento del VHC, en ensayos controlados se demostr que disminua los valores de transaminasas y la carga de VHC, pero al suspender el tratamiento volvan a valores pre-tratamiento. La ribavirina aumenta la tasa de RVS, al disminuir la proporcin de recada de la enfermedad, logrando un efecto sinrgico con interfern. Los efectos adversos estn relacionados a la dosis: alteraciones gastrointestinales, mialgias, prurito, tos, cefalea, sequedad de boca, sabor metlico, disnea, degeneracin retiniana, cataratas subcapsulares, incremento del cido rico y genotoxicidad. Anemia El efecto adverso ms importante de la ribavirina es la anemia hemoltica. Los mecanismos de produccin de anemia son: ausencia de fosforilacin en clulas anucleadas (como glbulos rojos), lo que lleva a la lisis celular, aumento de la susceptibilidad al estrs oxidativo con hemlisis extravascular, supresin de la eritropoyesis y toxicidad mitocondria. Algunos enfermos son ms susceptibles a la anemia, como los enfermos con cirrosis heptica, coinfectados con VIH y pacientes trasplantados hepticos. El cansancio es un sntoma que presenta el 50% de los pacientes tratados con peginterfern y ribavirina, sntoma que puede estar potenciado por la anemia. Cuando se reduce la dosis o se

24

suspende la ribavirina las posibilidades de RVS disminuyen. En el estudio HALT-C se comprob que al reducir la dosis de ribavirina, en las primeras 20 semanas de tratamiento ( 80% dosis inicial a 60%), tambin se reduca la RVS considerablemente, asimismo se demostr la importancia de no suspender la ribavirina (por ms de 7 das) para lograr una RVS. La eritropoyetina es producida por el rin en respuesta a la hipoxia e incrementa el nmero de eritrocitos en mdula sea. Este frmaco (o anlogos como la darbopoyetina u otros) puede ser de utilidad en los pacientes anmicos para evitar la reduccin de la dosis de ribavirina y mejorar calidad de vida, aunque no se ha demostrado que su uso se asocie a mayores tasas de RVS. Otros efectos adversos La ribavirina tiene potenciales efectos teratognicos por lo que se recomienda que las pacientes eviten un embarazo (o conciban, en el caso de los varones) durante el perodo de tratamiento y hasta 6 meses despus de finalizado. La tos y disnea son efectos relativamente frecuentes, que a veces se asocian a fenmenos de obstruccin bronquial. El prurito y rash cutneo son un efecto adverso frecuente. Se recomienda la lubricacin de la piel, uso de antihistamnicos, corticoides tpicos y en algunos casos tacrolimus tpico. Contraindicaciones de la ribavirina: Est contraindicado en pacientes con falla renal avanzada por la induccin de anemia hemoltica y la escasa eliminacin de la ribavirina en hemodilisis, en pacientes con cardiopatas graves, enfermedad pulmonar grave y hemoglobinopatas. En embarazadas y durante el perodo de lactancia tambin est contraindicada. B. Interfern y peginterfern alfa Los interferones son glicoprotenas producidas por distintos tipos de clulas en respuesta a variados estmulos, especialmente las infecciones virales.

25

Existen 3 tipos de interfern: , y . El interfern- es producido por monocitos, leucocitos y linfocitos B, entre otros. El interfern no ha mostrado efecto en humanos. La pegilacin de una protena consiste en la unin a una molcula de polietilenglicol (PEG), que es un polmero obtenido de la unin de un nmero variable de monmeros de etilenglicol. Los polmeros varan en su longitud y tambin en su estructura, dependiendo del tipo de unin de los monmeros, lineal o en ramificaciones. La unin de una protena farmacolgicamente activa, interfern -2a o interfern -2b a una molcula de PEG disminuye la aclaracin, con lo que aumenta su vida media. Efectos adversos del interfern: Frecuentes (30-65%) Sndrome gripal Cansancio Cefalea variables (1 a 30%) Disfuncin tiroidea (50% hipotiroidismo, 50% hipertiroidismo) Anorexia Alopecia Depresin Diarrea Leucopenia y neutropenia144 Trombocitopenia infrecuentes (< 1%) Depresin severa (suicidio) Retinopata Neuropata Diabetes Prdida de la libido Enfermedades autoinmunes Infeccin aguda por virus de hepatitis C, intrahospitalaria.

26

La portacin del VHC en el personal de salud vara entre 0,3 y 0,48%, dependiendo de la zona geogrfica, actividad realizada y de la adherencia al cumplimiento de las precauciones universales. En Estados Unidos la prevalencia es similar o menor a la de la poblacin general. Los lugares de mayor riesgo de transmisin son las unidades de hemodilisis, unidades de hematologa y unidades de gastroenterologa donde se realizan procedimientos endoscpicos. La reutilizacin de jeringas y uso de multiviales fueron importantes fuentes de transmisin antes de la prohibicin de estas medidas. De acuerdo a modelos estimados por la OMS en 14 regiones del mundo, el ao 2000 ocurrieron 16.400 infecciones por VHC atribuibles a exposicin laboral. La asociacin independiente entre duracin de la dilisis e infeccin por VHC, seroconversin en pacientes sin historia de transfusiones previas, brotes de seroconversin en una unidad y mayor prevalencia de VHC en pacientes hemodializados que con peritoneodilisis, sugieren que la transmisin de VHC nosocomial es el factor de riesgo ms importante. Las etapas crticas en la transmisin son el nmero de pacientes atendidos en la unidad, uso de multiviales, cumplimiento de las precauciones universales, reutilizacin de las unidades y manejo individual de los pacientes infectados. La transmisin puede ser por va transfusional y no transfusional de paciente a paciente. Los brotes de VHC en atencin ambulatoria se relacionan a los equipos de administracin intravenosa y fallas en el seguimiento de las precauciones universales. El virus puede ser transmitido directa o indirectamente de objetos, dispositivos o superficies contaminadas. Es posible detectar el virus en superficies donde se manipula sangre; se ha demostrado la habilidad del virus para sobrevivir en el ambiente, permaneciendo viable hasta 16 horas sometido a condiciones de sequedad y temperatura ambiental.

Gua americana:
Los pacientes que nunca han recibido terapia (Tratamiento-Nai ve pacientes) Boceprevir. El estudio SPRINT-2 evaluado en el BOCdos cohortes de pacientes con el tratamiento nai ve: Blanco y pacientes de raza negra.12El nmero de pacientes en el negro cohorte fue pequea en

27

comparacin con la de la cohorte de raza caucsica y puede haber sido insuficiente para proporcionar una evaluacin adecuada de la respuesta de cierto en esta poblacin. Todos los pacientes fueron tratados con alfa-PegIFN 2b y basado en el peso RBV como plomo en la terapia para un perodo de 4 semanas, seguido por uno de tres regmenes: (1) BOC, PegIFN, y RBV, que fue administrado por24 semanas si, en la semana de estudio 8 (de 4 semanas de terapia triple), el nivel de ARN del VHC se hizo indetectable (como definido en el inserto del paquete como <10-15 UI / ml), se conoce como respuesta guiada por la terapia (RGT); sin embargo, si el ARN del VHC permaneci detectable en cualquier visita de8 semanas hasta, pero no incluyendo la semana 24 (es decir, un lento respuesta virolgica), BOC se interrumpi y la paciente recibi tratamiento SOC para un 20semana (2) BOC, PegIFN, y RBV administrado por una duracin fija de 44 semanas, y (3) PegIFN alfa-2by basada en el peso RBV solo continu durante un perodo adicional de 44 semanas, lo que representa SOC terapia.12laDosis de BOC fue de 800 mg, administrados por va oral tres veces por da con alimentos. Las tasas de RVS en general eran ms altos en el BOC brazos, (63% y 66% respectivamente) que no cumplen los criterios de RGT, es decir, una lenta virolgico respuesta, la FDA recomienda (basado en el modelo)la triple terapia durante 32 semanas, precedidos por las 4 semanas de SOC tratamiento), seguido de 12 semanas de PegIFN y RBV solo, una estrategia que difiere de la fase 3 diseo. Todo tratamiento debe ser interrumpido si el VHC Nivel de ARN es? 100 UI / ml en la semana 12 o? 10 a 15 UI / ml en la semana 24. Telaprevir. Dos ensayos de fase 3 se evalu la eficacia de TVR en combinacin con PegIFN alfa-2a y RBV en los pacientes con el tratamiento nai ve con el genotipo 1 crnica Infeccin por el VHC. 16,22Pacientes de raza negra fueron incluidas, pero no como una cohorte independiente y no eran suficientes en nmero para proporcionar una evaluacin adecuada de la verdadera respuesta en esta poblacin. En el estudio ADVANCE, los pacientes TVR recibi, junto con PegIFN y RBV, ya sea para 8 (T8PR) o 12 (T12PR) semanas seguido de PegIFN y solo RBV en un paradigma de respuesta guiada.

28

La dosis de TVR fue de 750 mg por va oral cada 8 horas con alimentos (en particular, una comida grasa).Los pacientes en los grupos de T8PR y T12PR que alcanzaron un RVR'' extendida'' (eRVR)-que para esta droga fue define como ARN indetectable (<10-15 UI / ml) HCV los niveles en las semanas 4 y 12-interrumpieron el tratamiento en la semana 24, mientras que aquellos en los que un eRVR no se produjo recibi un total de 48 semanas de PegIFN y RBVen el brazo del SOC (38%), pero difiere segn la raza. Las tasas de RVS entre los pacientes de raza caucsica fue del 67% en la RGT, el 69% de la duracin fija, y41% en los brazos del SOC, respectivamente. En negro los pacientes, las tasas de RVS fueron del 42% en la RGT, 53% en la duracin fija, y 23% en los brazos del SOC, respectivamente. Un total de 54% de los receptores de raza blanca de BOC experimentado una respuesta virolgica rpida (RVR, el ARN del VHC indetectable, <15.10 UI / ml a las8 semanas, este intervalo seleccionado debido a la semana 4plomo-in). Por el contrario, slo el 20% de los receptores de raza negra de BOC experimentado un RVR. Sin importar la raza, entre aquellos pacientes que se convirtieron en el ARN del VHC negativo en la semana 8 (? 57% en ambos grupos BOC y el 17% en el SOCbrazo), las tasas de RVS fueron del 88% en el grupo RGT, el 90%en el brazo de duracin fija y 85% en el brazo tratado por el SOC, en comparacin con las tasas de RVS del 36%, 40%, y30%, respectivamente, si el ARN del VHC permaneci detectable en la semana 8. El ensayo ILLUMINATE centrado en definir la utilidad de RGT en pacientes con una eRVR. Todos los pacientes recibieron una cantidad inicial de 12 semanas de TVR con sede en la triple terapia seguida por PegIFN y la terapia de RBV solo. Aquellos que lograron un eRVR fueron asignados al azar a20 semanas para recibir ya sea un 4 adicional o 28 semanas adicionales de PegIFN y RBV, mientras que los que no pudo lograr un eRVR no eran al azar y recibi un adicional de 28 semanas de PegIFN y RBV. La tasa de RVS en general para todos los pacientes fue del 72%, similar a la tasa del 75% se encuentra en el AVANZAR juicio. Entre el 65% de los pacientes que l logr un eRVR y recibieron un adicional de 4o 28 semanas de PegIFN y RBV, las tasas de RVS fueron 92% y 88%, respectivamente. Por el contrario, el

29

Tasa de respuesta virolgica sostenida fue del 64% entre los pacientes que no lograr una eRVR. Estos datos sugieren que un respuesta guiada estrategia basada en eRVR permite una acorta la duracin del tratamiento sin poner en peligro el RVS tasa de respuesta y puede ser apropiado para hasta dos tercios de los pacientes con genotipo 1 del VHC crnica infeccin. El uso de RGT puede, sin embargo, ser inadecuado para los pacientes con cirrosis, pero en la actualidad los datos son insuficiente para orientar la gestin en esta poblacin de difcil totreat. El tratamiento debe ser interrumpido en todos los pacientes, si los niveles de VHC ARN son? 1.000 UI / ml a las 4 semanas o 12 y / o 10-15> UI / mL en la semana 24. Recomendaciones: 1. El tratamiento ptimo para el genotipo 1, crnica Infeccin por el VHC es el uso de boceprevir y telaprevir en combinacin con peginterfern alfa y ribavirina (Clase 1, Nivel A). 2. Boceprevir y telaprevir no se debe utilizar sin peginterfern alfa y ribavirina en funcin del peso (Clase 1, Nivel A). Para el tratamiento-Nai ve pacientes: 3. La dosis recomendada de boceprevir es de 800 mg administra con alimentos tres veces al da (cada 7 -9 horas), junto con peginterfern alfa y basada en el peso ribavirina durante 24-44 semanas precedidas por 4 semanas de plomo en el tratamiento con peginterfern alfa y ribavirina sola (Clase 1, Nivel A). 4. Los pacientes sin cirrosis tratados con boceprevir, peginterfern y ribavirina, precedido por cuatro semanas de plomo en el peginterfern y ribavirina, cuyo VHC nivel de ARN en las semanas 8 y 24 es indetectable, pueden ser considerados para una menor duracin de tratamiento de 28 semanas en total (4 semanas de plomo con peginterfern y ribavirina seguidos por 24 semanas de la triple terapia) (2a Clase, Nivel B). 5. El tratamiento con los tres frmacos (boceprevir, peginterfern alfa y ribavirina) se debe interrumpir si el nivel de ARN del VHC es> 100 UI / ml a un tratamiento semana 12 o detectable en la semana de tratamiento 24 (Clase 2a, Nivel B).

30

6. La dosis recomendada de 750 mg de telaprevir es administra con alimentos (no baja en grasa) tres veces por al da (cada 7-9 horas), junto con peginterfern alfa y ribavirina en funcin del peso durante 12 semanas seguidas por un perodo adicional de 12-36 semanas de peginterfern alfa y ribavirina (Clase 1, Nivel A). 7. Los pacientes sin cirrosis tratados con telaprevir, peginterfern y ribavirina, que el ARN del VHC nivel en las semanas 4 y 12 es indetectable debera ser considerados para una menor duracin de la terapia de 24 semana (Clase 2a, Nivel A). 8. Los pacientes con cirrosis tratados conboceprevir y telaprevir en combinacin con peginterfern y ribavirina deberan recibir tratamiento para una duracin de 48 semanas (clase 2B, Nivel B). 9. El tratamiento con los tres frmacos (telaprevir, peginterfern alfa y ribavirina) se debe interrumpirse el nivel de ARN del VHC es> 1.000 UI / ml en las semanas 4 y 12 de tratamiento y / o detectable en el tratamiento la semana 24 (2a Clase, Nivel B). Los pacientes que han recibido previamente Terapia Tres categoras se han definido para las personas que haban recibido tratamiento previo para el CHC, pero tuvo que. Respuesta virolgica sostenida (RVS) en el tratamiento de las tasas de na- ve pacientes con genotipo 1 infeccin crnica por VHC: Telaprevir (TVR) junto con peginterfern y ribavirina (PR) resulta en general y entre los que se hizo o no lograr un eRVR (ampliado virolgica rpida respuesta, ARN del VHC indetectable en las semanas 4 candidatos a tratamiento antiviral. El tratamiento debe ser monitorizado estrictamente para documentar su efectividad y seguridad. El tratamiento en pacientes con genotipo 1 debe realizarse por un perodo de 48 semanas con dosis plenas de peginterfern alfa 2b (1,5 g/kg sc semanal) peginterfern alfa 2a (180 g sc semanal)asociado a ribavirina Se debe monitorizar la

31

respuesta virolgica al menos a las 4, 12 y 24 semanas de tratamiento, adems de RPC de VHC al fin de tratamiento y 24 semanas despus de finalizado el tratamiento. Ciertos pacientes con genotipo 1 con factores predictivos de buena respuesta y que logren una RVR, pueden ser tratados por un perodo de tiempo menor (24 semanas). El tratamiento debe suspenderse en pacientes que no logren una EVR. El tratamiento debe suspenderse en aquellos pacientes que presenten ARN de VHC detectable en cualquier nivel a las 24 semanas de tratamiento. Los pacientes con genotipo 1 que presenten una respuesta virolgica lenta, definida como una disminucin de 2 log de la carga viral a las 12 semanas con respecto a la basal, pero sin lograr una negativizacin de la carga viral en este punto, deben Prolongar la terapia a 72 semanas para disminuir la posibilidad de recada Los pacientes con genotipo 2 3 deben ser tratados por un perodo de 24 semanas con dosis plenas de peginterfern combinado. Ciertos pacientes con genotipo 2 3 con malos factores de respuesta basal (p. ej. cirrticos) o respondedores lentos, deben ser tratados por ms tiempo (36 semanas) ciertos pacientes con genotipo 2 y 3, que tengan factores productores de buena respuesta y logren RVR podran acortar el tratamiento a 16 semanas, siempre que se usen dosis de ribavirina ajustadas a peso. La ribavirina es teratognicas por lo que las personas en edad frtil que reciben este medicamento deben tener un mtodo seguro para evitar el embarazo y se recomienda (a hombres y mujeres), no concebir hasta 6 meses despus de finalizado el tratamiento. La anemia secundaria al tratamiento antiviral Combinado de peginterfern y ribavirina se maneja Con reduccin de dosis de ribavirina gradual para mantener hemoglobina (Hb) sobre 10 g/dl Si la dosis de ribavirina debe bajar de 800 mg/d, Se puede considerar el uso de eritropoyetina en Dosis de 20.000 a 60.000 UI por semana (o sus Anlogos).

32

En pacientes menores de 70 aos, sin cirrosis, no se requiere disminuir la dosis de peginterfern con Recuentos absolutos de neutrfilos sobre 500 cls/ y 12). Los pacientes que logr un eRVR fueron asignados al azar a la semana 20 para recibir un 4 adicional o 28 semanas adicionales de tratamiento con SOC, los que no desarrollar un eRVR no fue asignado al azar y todos recibieron un adicional de 24 semanas de terapia SOC. Hepatologa, vol. 54, N 4, 2011 Ghany ET AL. 1437failed el tratamiento. Respondedores nulos son personas cuyo nivel de ARN del VHC no se redujo por lo menos 2 registrar UI / mL en la semana 12 de tratamiento; respuestas parciales son las personas cuyos niveles de ARN del VHC se redujo en al menos un 2 log UI / mL en la semana 12 de tratamiento, pero en los que ARN del VHC se ha detectado todava en la semana 24 de tratamiento; y la recada son personas cuyos ARN del VHC se convirti en indetectable durante el tratamiento, pero volvi a aparecer a continuacin, de finalizado el tratamiento. Tomando estas categoras en cuenta, ensayos de fase 3 se han realizado tambin en con experiencia de tratamiento los pacientes con genotipo 1 la infeccin crnica por VHC con BOC y TVR en combinacin con PegIFN y RBV. El diseo del ensayo BOC incluy un leadin de 4 semanas de fase de PegIFN y RBV y se compar la respuesta guiada por la triple terapia (BOC adems PegIFN y RBV durante 32 semanas, los pacientes con un VHC detectable de ARN en la semana 8 recibi SOC por un perodo adicional de 12 semanas) y una duracin fija de la triple terapia dada durante 44 semanas (un total de 48 semanas de tratamiento), a la terapia SOC. El diseo del ensayo TVR constaba de tres brazos: en el primer brazo, los pacientes recibieron a triple terapia durante 12 semanas, seguido por el tratamiento del SOC durante 36 semanas, en el segundo brazo, los pacientes recibi de plomo en el tratamiento con el SOC durante 4 semanas, seguido de la triple terapia durante 12 semanas, terminando con SOC el tratamiento durante 32 semanas, el tercer brazo consisti del tratamiento del SOC durante 48 semanas. En ambos ensayos, unRVS fue significativamente ms frecuente en los que recibieron los regmenes de terapia triple que en los que recibieron la terapia SOC. En el ensayo de BOC (RESPONDER-2 Trial), las tasas de RVS fueron del 66% y 59% en los dos brazos de triple

33

terapia en comparacin con el 21%en el grupo control, con recada antes de lograr una mayor RVtasas (75% y 69%, respectivamente) que antes de respondedores parciales (52% y 40%, respectivamente) en comparacin con ellas tasas alcanzadas en el brazo del SOC (29% y 7%, respectivamente); respuesta nula fueron excluidos de este ensayo Del mismo modo, las tasas de RVS en el TVR ensayo (REALIZE estudio) fueron 64% y 66% en el TVR que contienen las armas (83% y 88% en los que recayeron, el 59% y el 54% de respuestas parciales, y el 29% y 33% en respuesta nula) y 17% en el grupo control (24% en recada, el 15% de respuestas parciales y 5% en respuesta nula). As, la respuesta a la triple rgimen de tratamiento, tanto en el BOC y ensayos TVR fue influido por el resultado del tratamiento previo con PegIFN y RBV que pone de relieve la importancia de la revisin de los registros antiguos de tratamiento para documentar la respuesta al tratamiento anterior. En el ensayo de BOC, la tasa de RVS fue mayor en aquellos que estaban con recada que en los que eran una respuesta parcial. En el ensayo TVR tambin, el mayor tasa de RVS se produjo en los que recayeron antes, un menor rgimen aprobado no incluy un plomo en la estrategia. El diseo del ensayo BOC incluye una ventaja en cuatro semanas de la fase de PegIFN y RBVy se compar la respuesta guiada por la triple terapia y un tratamiento de duracin fija triple dada durante 44 semanas al peginterfern y ribavirina. BOC / RGT los pacientes de terapia responseguided que alcanzaron una eRVR (ARN del VHC indetectable en la semana 8 [4 semanas de terapia triple]) recibi un adicional de 24 semanas (un total de 32 semanas de la terapia). Si un eRVR no se logr, pero el ARN del VHC se hizo indetectable en la semana 12, BOC fue detenido en la semana 32, y los pacientes recibieron un adicional de 12 semanas de tratamiento (SOC total de 48 semanas de tratamiento). BOC/PR48: 4-semanasplomo con peginterfern y ribavirina seguidos por una duracin determinada de triplesla terapia durante 44 semanas; PR48: PegIFN y RBV administra durante 48 semanas. Telaprevir (TVR) junto con peginterfern y ribavirina (PR) y administrado con sin plomo tratamiento de 4 semanas frente al SOC en estndar de cuidado (SOC). T12PR48: TVR administrado durante 12 semanas seguidas de 36 semanas de peginterfern y ribavirina; LIT12/PR48: peginterfern y ribavirina durante 4 semanas, seguido por TVR junto con

34

peginterfern y ribavirina durante 12 semanas, seguido por peginterfern y ribavirina durante 32 semanas; PR48: peginterfern y ribavirina administr durante 48 semanas.1438 Ghany ET AL. Hepatologa, octubre 2011rate en los respondedores parciales, y la tasa ms baja en nula respuesta (definida como los pacientes que tenan <2 log 10 disminucin en el ARN del VHC a las 12 semanas de tratamiento previo. Por lo tanto, la decisin de volver a tratar a los pacientes debe depender de su respuesta antes de la PegIFN y RBV, as como sobre las razones de por qu puede haber fallado, tales como la dosificacin de frmacos inadecuados o la gestin de los efectos secundarios. Y los pacientes con recada parciales de respuesta puede esperan que las tasas de RVS relativamente altos para el re-tratamiento con un PI-que contiene rgimen triple y deben ser considerados candidatos para el re-tratamiento. La decisin de volver a tratar una nula respuesta debe ser individualizada, en particular en pacientes con cirrosis, porque menos de un tercio de nulos los pacientes respondedores en el ensayo TVR logr un RVS, no hay datos comparables para el BOC, porque respondedores nulos fueron excluidos del tratamiento. En Adems, la mayora de los respondedores nulos desarrollado resistencia a los antivirales. La etiqueta FDA, sin embargo, indica que BOC puede ser utilizado en respondedores nulos pero, dada la falta de informacin definitiva de la fase 3 de datos, se recomienda precaucin en el uso de BOC en respuesta nula hasta que la evidencia de apoyo se disponga de ms. En consecuencia, cualquier beneficio potencial para el tratamiento de pacientes que no responden debe ser sospechados contra el riesgo de desarrollo de resistencia a los antivirales y de lado serio efectos, y el alto costo de la terapia. Respuesta de la terapia guiada, basada en el logro de una eRVR, para determinar la repeticin del tratamiento en el ensayo BOC. El acortamiento de la duracin de la terapia de la norma48 semanas a 36 semanas en pacientes que recibieron triples tratamiento y que alcanzaron un eRVR (que para este medicamento Se define como HCV RNA negativos semana 8 a travs 20) no reducir significativamente la tasa de RVS (59% para RGT y el 66% para el tratamiento de duracin determinada). En pacientes con cirrosis, sin embargo, la tasa de respuesta virolgica sostenida fue

35

significativamente menor en aquellos que recibieron terapia de RGT que en aquellos que fueron tratados durante las 48 semanas de duracin (35% frente al 77%, respectivamente).La aparicin de BOC variantes resistentes era ms comn entre los pacientes que respondieron bien al tratamiento con interfern (<1 declive de registro en el nivel de ARN del VHC) durante el lead-infase y que fueron tratados con RGT en comparacin con las personas con disminucin> 1 log en los niveles de ARN del VHC y tratados durante 48 semanas (32% y 8%, respectivamente).No hay datos comparables para RGT con TVR.No obstante, las tasas de RVS son al menos tan alta en los que recayeron como en el tratamiento de los pacientes-nai ve, y la exposicin de TVR es de 12 semanas tanto con RGT y 48 semanas de las opciones de tratamiento. En consecuencia, aunque no hay datos directos para apoyar la recomendacin de que con recada podran ser tratados con TVR con un enfoque RGT, la FDA no aprueba tal recomendacin, como es el caso de BOC. Recomendaciones: Para el tratamiento de pacientes con experiencia: 10. El re-tratamiento con boceprevir y telaprevir, junto con peginterfern alfa y el peso a base de ribavirina, puede ser recomendado para los pacientes que tenan respondedores parciales virolgicos recada o eran despus de un Por supuesto antes del tratamiento con interfern estn daralfa o peginterfern alfa y / o ribavirina (Clase 1,Nivel A). 11. Re-tratamiento con telaprevir, junto con peginterfern alfa y ribavirina en funcin del peso, puede ser considerados para anteriores respondedores nulos a un curso de la norma interfern alfa o peginterfern alfa y / o basado en el peso ribavirina (Clase 2b, Nivel B) 12. Respuesta de la terapia guiada por la experiencia de tratamiento los pacientes usando ya sea un rgimen de boceprevir-o basadas en telaprevir puede ser considerado para con recada (Clase 2 bis, el Nivel B de boceprevir, Clase 2b, Nivel C para telaprevir), pueden ser considerados para una respuesta parcial (clase 2B, B Nivel de boceprevir, Clase 3, Nivel C

36

para telaprevir), pero no puede ser recomendado para nula respondedores (Clase 3, Nivel C). 13. Los pacientes re-tratados con boceprevir ms interfern alfa y ribavirina, que siguen tienen detectable el ARN del VHC> 100 UI en la semana 12 deben ser retirados de todos los tratamientos debido a la alta probabilidad de desarrollar resistencia a los antivirales (Clase 1, Nivel B). 14. Los pacientes re-tratados con telaprevir ms interfern alfa y ribavirina que continan teniendo ARN del VHC detectable> 1.000 UI en las semanas 4 y 12 deben ser retirados de todos los tratamientos debido a la alta probabilidad de desarrollar resistencia a los antivirales (Clase 1, Nivel B).

Eventos Adversos:
Los eventos adversos fueron ms frecuentes en los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa que en aquellos tratados con PegIFN y RBV terapia sola. En el BOC ensayos, la anemia y disgeusia fueron los eventos adversos ms comunes, mientras que en los ensayos de TVR, erupciones cutneas, anemia, prurito, nuseas y diarrea desarrollado con mayor frecuencia entre los que recibieron a TVR que recibieron la terapia SOC. En los ensayos de fase 3 TVR, una erupcin de cualquier grado de gravedad se observ en el 56% de los pacientes que recibieron unTVR rgimen basado en comparacin con el 32% de los que recibi una PegIFN y el rgimen de RBV. La erupcin fue normalmente eczematosa y maculo papular en el carcter, consistente con una erupcin inducida por frmacos. En la mayora los pacientes, el sarpullido fue de leve a moderada, pero Se severa (que implica> 50% de la superficie corporal) en el 4% de los casos. El desarrollo de la erupcin necesario interrupcin de TVR en 6% y de todo el rgimen en 1% de los casos. El sndrome de Stevens Johnson o erupcin relacionada con las drogas con sntomas sistmicos (DRESS) en <1% de los sujetos, pero a un mayor frecuencia de lo que

37

generalmente se observa para otros drogas. La respuesta de la erupcin de local o sistmica tratamiento con corticoides y antihistamnicos oral eses incierta. El prurito, comnmente, pero no siempre se asocian con erupcin cutnea, se observ en el? 50% de los pacientes que recibieron terapia de TVR. La anemia se desarroll entre los beneficiarios de ambos inhibidores de la proteasa. La hemoglobina disminuye por debajo de 10 g / dl (grado 2 toxicidad)ocurri en el 49% de los pacientes que recibieron un rgimen de BOC en comparacin con el 29% de los que recibieron el SOC rgimen, mientras que el 9% tuvo un descenso de hemoglobina <8,5 g / dl (toxicidad de grado 3).Entre los pacientes tratados conT12PR, los niveles de hemoglobina <10 g / dl se observaron en el 36% de los pacientes en comparacin con el 14% de los pacientes que recibido SOC, y 9% haba hemoglobina disminuye a <8,5 g / dl .Dado que los factores de crecimiento hematopoyticos no se les permiti durante los ensayos TVR, hubo un Tasa de 5% -6% por encima de la interrupcin del tratamiento entre los aquellos que desarrollaron anemia que entre aquellos que s no. Sin embargo, ni la anemia ni la reduccin de la dosis de RBV afectado negativamente a la tasa de RVS. Es de notar que en el BOC juicio, las tasas de RVS en pacientes tratados con dosis RBV reduccin solo fueron comparables a los de los pacientes 1440 Ghany ET AL. Hepatologa, octubre 2011managed con la terapia de eritropoyetina.

28 Julio 2012 Alrededor 3% sufre de hepatitis en RD El tipo ms frecuente es el tipo C, con una incidencia mayor en el rea fronteriza

38

SD. Hoy se conmemora el Da Mundial de la Hepatitis, enfermedad que afecta a una de cada 12 personas en el mundo, incluyendo a Repblica Dominicana, donde se estima que entre 3% y 4% sufre, tanto del tipo B como del C. El presidente de la Sociedad Dominicana de Gastroenterologa, Pascal Nez, dijo que los dos tipos de hepatitis afecta desde neonatos con transmisin vertical, adolescentes y una poblacin que ronda entre los 30 a 55 aos de edad en promedio. Nez asegura que la hepatitis B es la peor, porque apenas un 10% de los pacientes en tratamiento se cura. Se debe controlar con medicamentos que son a bajo costo, que evitan las complicaciones y los altos costos de la enfermedad crnica. Sin embargo, tiene la ventaja de que solo un 55% de los pacientes terminan en crnicos. En cuanto a la hepatitis C, el 85% de los pacientes afectados terminan con esa condicin, que es la primera causa de trasplante hoy en da. Explic que aunque en el pas hay una incidencia alta de enfermos crnicos del hgado, eso no repercute directamente en mortalidad. Sobre la posibilidad de sanacin, el especialista dijo que con la hepatitis C se ha avanzado y pacientes que antes tenan respuesta al tratamiento de un 20%, hoy da, la mejora est por encima de un 80%. Como medida de prevencin, sugiere vacunarse contra la hepatitis B. En el caso de la C no hay vacuna, porque es un virus parecido al VIH, que produce mucha mutacin.

39

De ah, recomienda evitar transfusin de sangre y tener sexo con proteccin. Seal que est demostrado que el uso excesivo de tatuajes y de "piercings" es una de las principales causas de transmisin de la hepatitis C.

CONCLUSION

La hepatitis C tienen un impacto epidemiolgico importante en nuestra poblacin y en el mundo, no solo por la morbilidad y mortalidad que este virus genera si no por los factores de riesgo desencadenantes de la misma. Dentro de las causas que propician su aparicin tenemos el contacto continuo de objetos punzo cortantes, drogadiccin, alcoholismo, relaciones sexuales promiscuas, transfusiones sanguneas por mencionar algunas, este padecimiento sobrepasa el numero de infectados por SIDA, ya que los estudios as lo demuestran, cada da hay mas gente que se contagia de hepatitis que de otras enfermedades virales. Los grupos que mas riesgos tienen de padecerla son: Personas que usan drogas, pacientes hemoflicos, pacientes con hemodilisis, trabajadores del rea de la salud expuestos a sangre o a sus productos, pacientes con puncin accidental con

40

agujas, receptores de transplantes por mencionar algunos, actualmente se han creado mtodos diagnsticos que permiten identificar de manera temprana al virus, pero mientras no se tengan programas encaminados a la prevencin de esta enfermedad se seguir acrecentando mas la poblacin de mexicanos que padezcan los complicaciones de la hepatitis C los cuales corresponden a la cirrosis heptica, provocada por el virus y del carcinoma hepatocelular ocasionado por la inflamacin crnica que este virus produce en el cuerpo humano.

Bibliografa
PAC (infectologia1) programa de actualizacin continua de infectologia MEDLINE plus enciclopedia medica NIDDK instituto nacional de digestin y enfermedades del hgado medicina interna de Harrison 17 edicin vol. II pg. 1932 enf. Del hgado manual mack ferry consultor clnico de medicina interna

41

datos epidemiolgicos de la organizacin mundial de la salud OMS National Digestive Diseases Information Clearinghouse (NDDIC) www.ayuda hepatitis- c.es Wikipedia la encyclopedia libre http://comiteantisida-asturias.org/zona-positiva/coinfeccion-por-hepatitis-c/item/34historia-natural-de-la-hepatitis-c.html

http://scielo.iics.una.py/scielo.php?pid=S207281742010000200007&script=sci_arttext