topiramate systemic Brand names: Topamax, Topamax Sprinkle,Topiragen Drug class(es): carbonic anhydrase inhibitor anticonvulsants Topiramate systemic

is used in the treatment of:

Bipolar Disorder Bulimia Crohn's Disease Diabetic Peripheral Neuropathy Fibromyalgia Migraine Prevention Obesity Seizure Prevention Smoking Cessation Tourette's Syndrome Trigeminal Neuralgia Vulvodynia

1. Bloquea los canales de Na + dependientes de voltaje, reduciendo la duracin de las descargas epileptiformes y la frecuencia y el nmero de los potenciales de accin generados en cada descarga [7,8]. No obstante, aun en altas concentraciones, el efecto del TPM no es tan rpido y completo como el de la fenitona y lamotrigina [9].

2. Refuerza la actividad del GABA, modulando positivamente la accin de ste sobre los receptores GABAA, e incrementa el flujo de iones Cl al interior de las neuronas [10]. El TPM ejerce su efecto inhibidor por mecanismos independientes de los de las benzodiacepinas y barbitricos. 3. Inhibicin glutamrgica, al tener efectos antagonistas sobre los receptores del glutamato cainato/a-amino-3-hidroxi-5metilsoxasole-4-propinico (AMPA), y no afecta al receptor glutamrgico NMDA, que es modulado por las benzodiacepinas [11,12]. Este bloqueo de la excitacin ocasiona una reduccin de la excitabilidad neuronal. 4. Bloquea los canales de Ca ++ dependientes de voltaje [13], y reduce la amplitud de las corrientes en los canales de Ca ++ tipo L, N y P, respetando los canales tipo T talmicos. ste puede ser uno de los mecanismos principales de la accin anticonvulsiva del TPM ya que los canales de Ca tienen gran importancia al controlar la excitabilidad neuronal y dendrtica desencadenada por la entrada de Ca. 5. Inhibe las isoenzimas II y IV de la anhidrasa carbnica, menos intensa que la inhibicin producida por la acetazolamida [14], responsable de algunos efectos adversos, y sin que se haya an establecido su actividad anticonvulsiva.

Los resultados de los estudios realizados indican que los efectos del TPM sobre los canales de Na + dependientes de voltaje, canales del Ca ++ dependientes de voltaje, receptores GABAA y receptores AMPA/ cainato son propios. Los efectos del TPM sobre estos cuatro complejos proteicos son variables, y se han observado efectos inmediatos y diferidos. La hiptesis ms plausible del efecto modulador de TPM sobre estos complejos proteicos es la de que ocurre a travs de un mecanismo unificado que acta alterando la fosforilacin de cada una o de varias subunidades de cada complejo. Las protenas de estos complejos se activan o inactivan mediante procesos de fosforilacin mediados por enzimas como la proteincinasa A, proteincinasa C y otras cinasas activadas por Ca ++ y por calciomodulina. Las secuencias de aminocidos sobre los que actan las proteincinasas son similares en las distintas subunidades de los diferentes canales inicos. Cada secuencia de aminocidos tiene varios grupos donantes de protones que forman puentes de hidrgeno con los O2 del TPM. El efecto inmediato del TPM es debido a la accin del frmaco sobre los canales desfosforilados. El efecto diferido se debe al reclutamiento de neuronas en el proceso de desfosforilacin [2]. FARMACOCINTICA

El TPM administrado por va oral se absorbe rpida y casi completamente tanto en dosis nica como en mltiples, con una concentracin mxima (Cmx) en plasma a las 2 horas [15,16], retardndose un poco la absorcin con la toma simultnea de alimentos. Su biodisponibilidad es del 80-90%. Las concentraciones plasmticas se incrementan de manera proporcional a la dosis administrada, circunstancia que demuestra la cintica lineal del frmaco [15]. Su volumen de distribucin es de 0,6-0,8/L. Se liga a las protenas plasmticas en menos del 15% [17], y en mayor proporcin a los eritrocitos, lo que hace que la concentracin en plasma sea ms baja que la concentracin en sangre total. Menos del 20% se metaboliza en el hgado, por hidroxilacin, glucuronizacin e hidrlisis, lo que da lugar a seis metabolitos sin significacin clnica. El 80% del frmaco administrado se elimina por orina, sin modificar; el aclaramiento es un 40% ms alto en los nios menores de 8 aos, que en los mayores de esta edad. Tanto en unos como en otros, el aclaramiento se duplica cuando se asocian frmacos inductores [18]. La semivida de eliminacin vara entre 7 y 12 horas para los nios comprendidos entre 4 y 17 aos [18] y de 20 a 30 horas para los adultos (aproximadamente 21 horas [16]); se consigue el nivel plasmtico estable entre los 4 y 8 das. El TPM atraviesa la barrera hematoenceflica y penetra en el SNC. En ratas, la concentracin cerebral es aproximadamente un tercio de la alcanzada en plasma una hora despus de administrar la dosis [2]. Tabla. Caractersticas del topiramato. Estructura 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-B-D-fructopiranosa

qumica sulfamato: C12H21NO8S Mecanismos Bloqueo de los canales de Na + dependientes de accin de voltaje Incremento de la actividad gabrgica Inhibicin de los receptores cainato/AMPA glutanrgicos Bloqueo de los canales de Ca ++ tipo L, N y P Inhibicin de las isoenzimas II y IV de la anhidrasa carbnica Farmacocintica Absorcin oral completa y rpida. Biodisponibilidad 80-90% Concentracin mxima 2 horas Unin a protenas plasmticas <15% Metabolismo heptico <20%. 6 metabolitos inactivos 80% eliminacin renal sin modificar Semivida 20-30 horas Nivel estable 4-8 das Interacciones TPM incrementa ligeramente los niveles de PHT y disminuye los de VPA PHT y CBZ disminuyen los niveles de TPM TPM disminuye los niveles de digoxina y de estradiol Efectos Sistema nervioso: inestabilidad, nistagmo, temblor,

adversos trastornos de la palabra, trastornos del lenguaje, somnolencia, lentitud mental, parestesias Otros: prdida de peso, anorexia, clculos renales, anhidrosis Indicaciones Epilepsia: crisis parciales, sndrome de Lennox-Gastaut, clnicas sndrome de West, epilepsias generalizadas. Migraa, cefaleas crnicas, dolor neuroptico, trastornos bipolares, neuroproteccin Dosis Epilepsia (nios): 6-10 mg/kg/da Sndrome de West: 15-25 mg/kg/da Adultos: 400-800 mg/da (politerapia); 100-300 mg/da (monoterapia) Otras indicaciones: 100-300 mg/da TPM: topiramato; PHT: fenitona; VPA: valproato; CBZ: carbamacepina.REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S88-S95 M. NIETO-BARRERA S 90 Muchas de las propiedades farmacocinticas descritas son las que se consideran deseables para un FAE tericamente ideal [17]. INTERACCIONES Por sus caractersticas farmacocinticas el potencial del TPM para presentar interacciones es relativamente limitado, aunque la medida de sus niveles plasmticos y la de los frmacos asociados, en ensayos clnicos y estudios especialmente diseados con este objetivo [19-24], manifiesta algunas. El TPM inhibe la isoforma CYP2C19 del citocromo P450, que es responsable del 20% del metabolismo de la

fenitona [25], y se observa en el 50% de los pacientes, cuando se asocian ambos frmacos, un ligero incremento en los niveles plasmticos de fenitona, por disminucin del aclaramiento [19], si bien no tiene significacin clnica [25]. El TPM disminuye, un 11% aproximadamente, los niveles plasmticos de valproato [24] y no modifica los de la carbamacepina y su epxido [20,22], el fenobarbital y la primidona [21]. Es decir, el TPM no influye o lo hace muy dbilmente en los niveles de los FAE concomitantes. Respecto a los efectos de otros FAE sobre el TPM, la principal interaccin es la induccin del metabolismo del TPM por los FAE inductores, como la fenitona y la carbamacepina, que motivan un descenso de los niveles del TPM, aproximadamente del 50% [19,20] cuando aqullos se aaden, o un incremento de los niveles del TPM cuando se retiran. Estas modificaciones hay que tenerlas en cuenta para el ajuste de dosis en una y otra circunstancia. El TPM disminuye los niveles plasmticos de digoxina en un 16%, por incremento del aclaramiento renal [26], y disminuye los niveles de estradiol de los anticonceptivos orales, hasta en un 18,21 y 30% para dosis de TPM de 200, 400 y 800 mg/da, respectivamente [27], recomendndose la administracin de una dosis superior a 50 mg de estrgeno en esta situacin. El uso concomitante de TPM y otros inhibidores de la anhidrasa carbnica, acetazolamida o diclorfenamida, incrementa el riesgo de clculos renales [28]. Las interacciones farmacodinmicas son poco conocidas. Se ha sugerido que la asociacin de lamotrigina y TPM tiene un

efecto aditivo al haberse observado que el 59% de 111 pacientes tenan un control crtico mucho mejor con esta asociacin que cuando se trataban nicamente con lamotrigina [29], aunque, al no haberse obtenido niveles plasmticos de los frmacos, no se descarta que haya factores farmacocinticos implicados. INDICACIONES Dada sus caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas el TPM posee un amplio espectro teraputico, que abarca procesos patolgicos neurolgicos y psiquitricos. EPILEPSIAS La eficacia del TPM en las epilepsias se ha comprobado en estudios doblemente ciegos y en estudios abiertos, en politerapia y en monoterapia, y en epilepsias parciales y generalizadas. En cada apartado, se expondrn primero los resultados de los ensayos clnicos, que aportan una visin del frmaco que no se ajusta totalmente a la realidad ante la imposibilidad de cambiar las dosis en funcin de los resultados que se van obteniendo; y a continuacin los resultados de los estudios abiertos, fase de extensin u observacionales que, al poder modificar dosis y otras variables del tratamiento, suministran una mejor y mayor informacin del frmaco en el tratamiento a largo plazo. Epilepsias parciales En un estudio multicntrico, doblemente ciego, con TPM (6 mg/ kg/da) /placebo como medicacin aadida, realizado en 86 nios de 2 a 16 aos, el 39, el 17 y el 8% fueron respondedores al 50%, al 75% y se mantuvieron libres de crisis, respectivamente [30]. En

la fase de extensin, a los seis meses, 73 nios (64%) continan con una reduccin de las crisis 50%, han reducido las crisis 75% el 40% y siguen libres de crisis el 14% con dosis media de TPM de 9 mg/kg/da. A los dos aos y medio continan en tratamiento el 75% de los pacientes [31]. En los estudios observacionales de pacientes con TPM como medicacin aadida, las cifras de eficacia son ms altas, probablemente debido al mejor conocimiento del frmaco y a un empleo ms temprano, es decir, como primer o segundo frmaco a aadir cuando las crisis no responden al frmaco clsico empleado como primera opcin. En un estudio multicntrico espaol realizado en nios y adultos, de 224 pacientes con epilepsia parcial rebelde son respondedores 50% el 77,4% y estn libres de crisis el 31,4%, sin diferencias significativas entre adultos y nios [32]. Estas cifras son muy parecidas a las obtenidas por nosotros en 71 pacientes con crisis parciales simples o complejas tratadas con TPM add-on, con un 31% de pacientes libres de crisis y un 63,3% de respondedores 50% [33], o del 63,8% de respondedores 50% y 36,2% libres de crisis en pacientes que presentan exclusivamente crisis parciales con automatismos [34]. Aunque desde los primeros trabajos doblemente ciegos, en la fase de extensin, y en varios estudios observacionales, a algunos pacientes que quedaron libres de crisis se le han ido retirando los FAE asociados para dejarlos slo con TPM, la eficacia de ste en monoterapia se ha ratificado en dos ensayos clnicos. El primero [35], un estudio multicntrico, doblemente ciego, que comparaba 125 pacientes en dosis bajas (25-50 mg/da) con 127 pacientes en

dosis altas (200-500 mg/da), afectos de epilepsia parcial de reciente diagnstico sin tratamiento, o sustituyendo el FAE anterior, muestra, al finalizar el mismo y en el seguimiento posterior a los seis meses, la supresin de las crisis en uno y otro grupo en el 39 y 54%, y en el 39 y 65%, respectivamente, con diferencias significativas entre ambos grupos. El otro estudio [36] establece dos subgrupos para comparar la eficacia de dos dosis (100 y 200 mg/da) de TPM: uno con carbamacepina (600 mg/da) y el otro con valproato (1.250 mg/da). Se trata de 613 pacientes, mayores de 6 aos, asignados al azar a uno u otro subgrupo; se observa que los pacientes libres de crisis al cabo de seis meses de tratamiento son el 49, 44, 44 y 44%, y que el tiempo de retencin, es decir, el tiempo transcurrido hasta la primera crisis, ha sido de 210, 199, 126 y 78 das, de los pacientes que estn en tratamiento con TPM (100 mg/da), TPM (200 mg/ da), carbamacepina y valproato, respectivamente. En un estudio observacional de 17 casos de epilepsias parciales de reciente diagnstico, seguidos un tiempo medio de 20 meses y tratados con TPM en monoterapia (X: 4,9 mg/kg/da), se mantienen sin crisis el 82% de los pacientes, y slo ha resultado completamente ineficaz en 1 (5,9%) [37]. Epilepsias generalizadas Crisis tonicoclnicas generalizadas primarias En dos estudios multicntricos [38,39] doblemente ciegos, con TPM (6 mg/kg/da en nios, 400 mg/da en adultos)/placebo,TOPIRAMATO REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S88-S95 S 91 aadido a la medicacin previa, habitualmente valproato, que ha incluido a 160 pacientes de 3 a 59 aos de edad con crisis tonicoclnicas generalizadas primarias, en el 28% de los pacientes como

nica crisis, y asociada en el resto a otras crisis ausencias (41%), crisis mioclnicas (24%) y crisis tnicas (19%), se valoran los resultados a las 20 semanas. Las crisis tonicoclnicas generalizadas presentan una disminucin >50% en el 56% de los pacientes, y se encuentran libres de crisis el 13%, con diferencias significativas con respecto al placebo [39]. En la fase de extensin, a los seis meses, con una dosis media de 7 mg/kg/da, son respondedores 50% el 63% y estn libres de crisis el 16% de los pacientes [40]. Estudios abiertos han confirmado estos resultados. Con TPM en cuatro casos de crisis tonicoclnicas generalizadas se obtiene el control crtico en dos y una reduccin >50% en la frecuencia de crisis en los otros dos [32]. Epilepsia tipo ausencias Cincuenta pacientes de los estudios referidos [38,39] presentaban ausencias que inicialmente no respondan al TPM. A los seis meses de abrir el estudio eran respondedores 50% y se hallaban libres de crisis el 48 y el 10%, respectivamente [40]. El TPM ha sido recomendado como primera opcin teraputica en cinco nios, de 6 a 11 aos, con supresin de las ausencias en dos, reduccin 50% en uno y se ha mostrado ineficaz en los otros dos [32]. Crisis tnicas De 24 pacientes con crisis tnicas, a los seis meses, el 46% experimentaron una reduccin en el 50% de la frecuencia de crisis, y el 21% quedaron libres de crisis [40]. Los pacientes que padecan ms de un tipo de crisis eran respondedores 50% y quedaron libres de crisis el 52 y 7%,

respectivamente. Insistimos en el hecho de que todos los pacientes sufran epilepsias rebeldes a los frmacos previamente utilizados [40]. Epilepsia mioclnica juvenil En los dos estudios citados [38,39], se incluyeron 22 pacientes de entre 6 y 45 aos con epilepsia mioclnica juvenil. Al final del estudio doblemente ciego no se observaron diferencias significativas entre el grupo tratado con TPM y el grupo tratado con placebo, aunque en el primero el porcentaje de respondedores era discretamente mejor. En la fase de extensin, a los seis meses eran respondedores 50% y se encontraban libres de crisis el 67 y el 33% de los pacientes, respectivamente [40]. A los dos aos y medio de haber iniciado los dos estudios doble ciegos en las epilepsias generalizadas primarias continan en tratamiento el 80% de los pacientes [40]. Sndrome de Lennox-Gastaut En un estudio multicntrico doblemente ciego, con TPM (6 mg/kg/ da)/placebo, realizado en 98 pacientes de 1 a 30 aos, el porcentaje de pacientes que han obtenido una reduccin del 50% o ms de la frecuencia de crisis ha sido el 28 y 33%, una reduccin del 75% el 17 y 17% y la supresin de crisis el 2 y 2%, respectivamente, para las crisis con cadas y crisis tonicoclnicas generalizadas [42], con diferencias significativas con respecto al placebo. En la fase de extensin abierta, con ajuste de dosis (X: 10 mg/kg/da), 90 pacientes han completado seis meses y han respondido al 50% el 53 y 68%, al 75% el 42 y 47% y estn libres de crisis el 14,18 y 9%, respectivamente, para las crisis con cada y crisis tonicoclnicas generalizadas. El ajuste de dosis en esta fase ha mejorado

sensiblemente la respuesta del sndrome de Lennox-Gastaut al TPM. Tres aos ms tarde el 71% de los pacientes continuaban en tratamiento con TPM [43]. Los estudios observacionales han confirmado estos primeros resultados, tanto en nios como en adultos, ya que se ha obtenido un porcentaje de respondedores de entre el 75 y 85% [32,44,45] y han quedado libres de crisis entre el 5 y el 13% [32,44,45]. Las crisis que mejor responden al frmaco son las crisis mioclnicas, las ausencias y las crisis tonicoclnicas generalizadas [43]. Sndrome de West Glauser et al [46], en 11 nios con espasmos infantiles refractarios a diversos frmacos (X: 4,5), instauran tratamiento con TPM (25 mg/da, aumentando 25 mg/da cada tres das hasta alcanzar 24 mg/kg), acompaado de uno o dos FAE. La supresin de los espasmos infantiles se consigue en cinco pacientes (45%), dos criptognicos con dosis de 6,7 y 8,8 mg/kg/da, y tres sintomticos con dosis de entre 20 y 30 mg/kg/da, con buena tolerabilidad; en el seguimiento de estos pacientes realizado durante 12-24 meses (X: 18 m), ocho continan con TPM y siete (85%) han experimentado una reduccin de las crisis 50%; de ellos, en cuatro (56%) se ha conseguido suprimir las crisis, tres de ellos en monoterapia y con una dosis media de 24 mg/kg/da [47]. Un estudio sobre 13 casos no ha ratificado estos excelentes resultados, pero deja constancia de la bondad del frmaco al obtener la supresin de las crisis en dos (15%) pacientes, uno sintomtico y otro criptognico; siete han reducido las crisis 50% (54%), dos criptognicos y cinco sintomticos, aun sin haber empleado dosis

superiores a 16 mg/kg/da a pesar de la buena tolerabilidad [32]. Quizs la diferencia de dosis entre uno y otro estudio explique la diferencia en los resultados. Sndrome de Dravet o epilepsia mioclnica grave del nio A 17 pacientes con epilepsia mioclnica grave refractaria a varios frmacos (X: 6,7) se aade TPM a uno o dos FAE previos, en dosis de 6-8 mg/kg/da y se logra la supresin de las crisis en tres (16,6%) y una reduccin de 50% de las crisis en 13 (72,2%), con incremento de las crisis en uno [48]; en orden decreciente las crisis que respondan al tratamiento eran las ausencias atpicas, las crisis parciales y mioclnicas, y las crisis tonicoclnicas generalizadas. Otro trabajo [49] ha revelado resultados similares. En otro trabajo de tres casos tratados, slo uno (33,3%) es respondedor con reduccin de la frecuencia de las crisis 50% [32]. Otros sndromes epilpticos Epilepsia con punta-onda continua durante el sueo lento En una comunicacin sobre dos nios con epilepsia con punta-onda continua durante el sueo lento, en ambos se normaliza el EEG, mejoran cognitiva y conductualmente y uno queda libre de crisis con TPM en monoterapia [50]. Otro caso tratado no responde a la medicacin [32]. Epilepsias multifocales A 34 pacientes, nios y adultos con epilepsia multifocal, se aade TPM al tratamiento y se obtiene una reduccin en la frecuencia de crisis 50% en el 79,4%, y la supresin total en el 14,7% [32]. Epilepsias mioclnicas progresivas

El TPM se ha administrado a dos pacientes, con resultados diferentes: reduccin de las mioclonas y supresin de las crisis toni-REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S88-S95 M. NIETO-BARRERA S 92 coclnicas generalizadas, asociado a valproato y piracetam, en un joven de 19 aos; y no ha mostrado eficacia en una nia de 4 aos, asociado a valproato y clobazam [51]. TRASTORNOS PSIQUITRICOS Trastornos del humor El humor, en sentido amplio, est mediado por la transmisin glutaminrgica y gabrgica, y probablemente tambin por algunos otros mecanismos presentes en los FAE [52], como el bloqueo de los canales de Ca ++ . Ello justifica la eficacia de los antagonistas del Ca ++ y de los frmacos que producen el bloqueo de los canales de Na + dependientes de voltaje que, entre otros mecanismos, explica el efecto sobre los trastornos del humor de la carbamacepina y del valproato. El TPM, que comparte gran parte de los mecanismos implicados en el humor, por su favorable perfil farmacocintico, su alto ndice teraputico y por producir con frecuencia anorexia y prdida de peso efecto adverso en condiciones normales pero beneficioso en obesos,

resulta un frmaco atractivo para emplear en los trastornos psiquitricos. De hecho, el TPM es til como tratamiento aadido en pacientes con trastorno bipolar tipo I, ya que un 40-60% de estos pacientes mejoran notablemente [52-55], en pacientes con mana moderada o mixta, o sntomas cclicos al iniciar el tratamiento [52], y en pacientes con trastorno bipolar esquizoafectivo que no responden a otras estrategias teraputicas [52,54]; no es eficaz en aqullos con manas graves o sntomas depresivos (trastorno bipolar tipo II) o relativa eutimia [52]. Asimismo, neutraliza la tendencia de estos enfermos a aumentar de peso, por el efecto del tratamiento con frmacos como el litio, valproato, clozapina, olanzapina y otros antipsicticos [54]. La dosis de TPM que se utiliza en estos casos (100-300 mg/da) es inferior a la utilizada en epilepsia. Trastorno de la conducta alimentaria Se ha comprobado en experimentacin animal que la estimulacin del hipotlamo lateral por agonistas del glutamato, entre ellos los agonistas cainato/AMPA, causa un rpido incremento, dosisdependiente, de la toma de alimento; este hallazgo ha llevado a sugerir que la administracin de un antagonista de los receptores del glutamato cainato/AMPA puede disminuir la ingesta. El TPM posee este mecanismo de accin y produce en pacientes epilpticos una reduccin del apetito con disminucin del peso, aadido a los psicofrmacos que tomaban, en 13 pacientes con trastornos alimentarios por exceso, en una dosis que vara entre 100 y 1.400 mg/da (habitualmente entre 100 y 300 mg/da); en nueve pacientes se ha obtenido una moderada o marcada mejora en sus sntomas [56]. Esquizofrenia En 20 pacientes diagnosticados de esquizofrenia (DSM-IV), en tratamiento con neurolpticos, clsicos o nuevos, se ha aadido

TPM en una dosis media de 421 mg/da, al menos durante tres meses, y se ha obtenido una reduccin media del peso del 4% a los tres meses y del 7,7% a los nueve meses; TPM ha sido bien tolerado y se ha sealado su utilidad en la esquizofrenia con obesidad comrbida [57]. ENFERMEDAD DEL DOLOR Migraa En el tratamiento profilctico de la migraa se vienen empleando FAE tanto gabrgicos, valproato sdico y gabapentina, como glutaminrgicos, lamotrigina, con resultados alentadores. El TPM, que goza de ambos mecanismos de accin, ha demostrado su eficacia en estudios abiertos [58,59], con una reduccin de las crisis moderada o importante en el 60% de los pacientes [58] e 50% en el 73% [59]. En estudios doblemente ciegos, realizados en adultos, se ha comparado TPM (200 mg/da) con placebo, y se han obtenido diferencias significativas en la disminucin de la frecuencia: 50% de las crisis de migraa, del 26,3 y 37,2% en los pacientes tratados con TPM y del 9,5 y 11% en pacientes a quienes se administr placebo [60,61]. Tambin ha mostrado su eficacia en la cefalea crnica diaria [58]. Dolor neuroptico En un estudio doblemente ciego comparativo con placebo, realizado en 27 pacientes con neuropata dolorosa diabtica, 18 de ellos tratados con 400 mg/da de TPM, en la ltima semana, la 20, los pacientes con TPM, al responder a un cuestionario de dolor refieren significativamente menos dolor que los expuestos a placebo (p= 0,07), aunque, paradgicamente, no hay diferencias en la impresin global de cambio referida por los pacientes [62].

Asimismo, se ha comunicado en un estudio de 70 pacientes que TPM constituye una alternativa til en cualquier dolor neuroptico: en un 74,3% la reduccin ha sido significativa, en la alodinia tctil resulta eficaz en el 44,3% y en ataques de dolor en el 45,7%; la calidad del sueo mejora en el 81,4%. La dosis media empleada es de 86 mg/da, y no se incrementa la mejora al aumentar sensiblemente la dosis [63]. En ocho pacientes con neuralgia del trigmino, cinco de ellos tratados previamente sin xito con otros frmacos, se asocia TPM en tres pacientes y como nico frmaco en cinco, en una dosis media de 175 mg/da; se ha obtenido una remisin completa o casi completa en seis, cuatro con TPM solo y dos asociado a carbamacepina [64]. OTROS Temblor esencial Once pacientes afectos de temblor esencial se han tratado con TPM, con dosis variable entre 75 y 400 mg/da, asociado en siete de ellos a otros frmacos. Se obtiene en siete una mejora superior al 75%, y en cinco se puede prescindir de la medicacin concomitante [65]. Neuroproteccin El efecto protector del TPM se ha estudiado en modelos animales experimentales, preferentemente en ratas. Angehagen et al [66] utilizan cultivos de clulas astrogliales y neuronas de corteza cerebral de ratas recin nacidas para comprobar el efecto del TPM contra la excitotoxicidad del glutamato, encontrando un incremento superior al 50% en el nmero de clulas astrogliales y neuronas supervivientes cuando se aade TPM a 5-10 nmol/L de

glutamato. Los mismos investigadores sugieren que la neuroproteccin se explicara por la inhibicin inducida por TPM de la liberacin de Ca ++ en respuesta a la exposicin a glutamato [67]. Yang et al [68], en ratas, embolizan la arteria cerebral media derecha y comparan los efectos de dosis baja y alta de TPM y solucin salina sobre el dficit neurolgico a las 2 y 24 horas y sobre el tamao del infarto a las 24 horas de la embolizacin, y encuentran que las dosis de TPM mejoran significativamente elTOPIRAMATO REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S88-S95 S 93 dficit neurolgico a las 24 horas y disminuyen el tamao del infarto. Los mismos investigadores, con idntico modelo experimental, comprueban cmo el uso de TPM, en dosis bajas y asociado a urocinasa, refuerza la neuroproteccin y reduce la incidencia de hemorragia cerebral [69]. El efecto protector se manifiesta tambin contra la susceptibilidad crtica causada por hipoxia perinatal en ratas recin nacidas a las que se inyecta cainato; el pretratamiento con TPM decrece significativamente en latencia y gravedad la susceptibilidad crtica [70]. En ratas adultas se ha comprobado que reduce el dao neuronal causado por el estado de mal epilptico inducido por estimulacin elctrica [71]. Este efecto neuroprotector del TPM abre nuevas perspectivas en su uso clnico. EFECTOS ADVERSOS Los efectos adversos del TPM en nios apenas difieren de los observados en adultos y, aunque son molestos, no son graves, suelen ser transitorios y no afectan a la calidad de vida. La mayora aparecen a las 6-8 semanas de iniciar el tratamiento y guardan

una estrecha relacin con el ritmo de escalada, la dosis inicial recomendada y la medicacin asociada. Con titulacin lenta, inicio con dosis baja y uso del frmaco en monoterapia, los efectos adversos disminuyen sensiblemente. El tipo de efectos adversos ms frecuente son los que conciernen al sistema nervioso y la prdida de peso/anorexia, segn se ha comprobado en ensayos clnicos [30,38,39,42] y en estudios abiertos de extensin de los mismos pacientes [31,40,43]. Los efectos del frmaco sobre el sistema nervioso se manifiestan por inestabilidad, dolores de cabeza, nistagmo, temblor, trastornos de la palabra como titubeo, enlentecimiento del ritmo y disartria, y trastornos del lenguaje como dificultad para encontrar la palabra; estos ltimos se observan en el 10% de los adultos y son excepcionales en los nios. Otros efectos son la somnolencia, sobre todo con politerapia, lentitud psicomotora en nios, lentitud mental, nerviosismo, falta de concentracin, depresin y confusin. Se han imputado algunos casos de psicosis en politerapia, de los que dos estn directamente relacionados con la toma del TPM, 13 posiblemente relacionados y los otros no [72]. En el estudio multicntrico espaol, dos pacientes (0,9%) han presentado una psicosis. El 5-10% de los pacientes, menos frecuentemente en los nios aunque stos, si las molestias no son muy intensas, pueden no verbalizarlas, notan parestesias digitales y periorales en relacin con la alcalosis causada por la inhibicin de la anhidrasa carbnica [73]. Otros efectos adversos se han relacionado con la inhibicin de la anhidrasa carbnica; la formacin de clculos renales, presentes en menos del 2% de la poblacin expuesta a TPM [74] afecta ms a los

varones que a las mujeres, con frecuente historia previa de clculos renales o antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Los clculos renales se originan por la alcalinizacin de la orina, que motiva una disminucin de la excrecin de citratos, uratos y fosfatos; su prevencin consiste en una buena hidratacin. Recientemente hemos descrito otro efecto adverso caracterizado por anhidrosis, hipertermia discreta y cansancio, cuando la temperatura ambiental sobrepasa los 37 C [75]. Tambin, en relacin con la anhidrasa carbnica, se ha descrito miopa inducida por TPM [76]. Hasta la fecha se han recogido 23 casos de glaucoma de ngulo estrecho con miopa aguda, que cursa con visin borrosa, dolor ocular y cefaleas; estos efectos se han observado en mayores de 15 aos, si bien desaparecen das despus de retirar el frmaco [77]. Del 20 al 30% de los pacientes tratados con TPM muestran una prdida de peso corporal que guarda aparentemente relacin directa con la dosis de TPM, con el peso inicial del paciente a ms peso, mayor prdida de peso, y con el sexo, siendo ms frecuente en las mujeres; se inicia en los tres primeros meses, se mantiene o incrementa en funcin de la dosis, excepcionalmente la prdida supera el 10% del peso corporal, y hacia los 12-18 meses se recupera peso [73,78], a veces incluso antes [33]. La anorexia se asocia con frecuencia a la prdida de peso, aproximadamente en el 37% de los casos, y en otros est presente sin que aqul se modifique sensiblemente. No se han descrito malformaciones congnitas en humanos relacionadas con la administracin de TPM, pero hasta que esto no se demuestre debemos ser prudentes en su prescripcin a la

mujer embarazada. Tampoco se han descrito trastornos funcionales renales o hepticos, ni alteraciones hematolgicas, ni cambios en el electrocardiograma. TITULACIN La pauta de administracin del TPM, en nios y adultos, consiste fundamentalmente en introducirlo lenta y progresivamente, para evitar la aparicin de efectos adversos. En nios la dosis inicial recomendada es de 0,5 a 1 mg/kg/da, incrementando 0,5-1 mg/ kg/da semanalmente, o quincenalmente si se aprecian efectos adversos, hasta alcanzar 6 mg/kg/da, dosis eficaz en el 80% de los casos en los que el TPM es efectivo. En algunos nios hay que incrementar la dosis hasta 8-10 mg/kg/da e incluso ms si la tolerancia es buena. En el sndrome de West se inicia con 25 mg diarios de TPM aumentando cada 3 das 25 mg diarios hasta llegar, si es necesario, hasta 25 mg/kg/da [27,28]. Creemos que la discordancia entre los resultados de Glausser y los obtenidos en otros estudios [32] estriba en la rapidez de la escalada y la dosis alcanzada. En adolescentes y adultos se inicia el tratamiento con 25-50 mg/da, aumentando cada 7-15 das en funcin de la tolerancia, hasta alcanzar 400-800 mg/da, que son las dosis habitualmente eficaces en politerapia. En ocasiones, cuando las crisis disminuyen sensiblemente, pero persisten, y no aparecen efectos adversos, se incrementa la dosis total, mientras haya respuesta crtica positiva y buena tolerabilidad, hasta 1.000-1.200 mg/da. Cuando se asocia con FAE inductores enzimticos, preferentemente con fenitona, fenobarbital o carbamacepina, hay que incrementar los niveles de TPM, a veces hasta duplicarlos,

en funcin de la respuesta clnica y tolerabilidad. Cuando se asocia a fenitona hay que elevar discretamente los niveles del TPM y vigilar los niveles plasmticos de fenitona, para evitar los efectos txicos de ste. No se asociar a inhibidores de la anhidrasa carbnica y se considerar su uso en pacientes con antecedentes personales o familiares de litiasis renal; debe aconsejarse al paciente la ingestin abundante de lquidos para paliar el riesgo que la toma de TPM supone para ellos. Recientemente se ha observado su buena tolerancia en nios con trastornos del aprendizaje [79]. La pauta de administracin del TPM, en nios y adultos, consiste fundamentalmente en la introduccin lenta y progresiva, con pequeos matices que la experiencia va aconsejando, segn su uso en monoterapia y politerapia, y segn la gravedad del sndrome epilptico.