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ISSN 0718-3321 (versión impresa) ISSN 0718-333X (versión en línea

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2008 Volumen 3 Número 2 Páginas 148-190

SOCIEDAD CHILENA DE NEUMOLOGIA PEDIATRICA

NEUMOLOGIA P E D I A T R I C A
Organo Oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumología Pediátrica
CONTENIDO

• Desarr ollo pulmonar • Determinación de volúmenes pulmonares • Neumonía asociada a ventilación • Tuberculosis y SIDA • Mini simposio VRS

Disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA
La Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA de la Sociedad Chilena de Neumología Pediatría, órgano oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumología Pediátrica, publica artículos relevantes con la Salud Respiratoria Infantil y del Adolescente; dirigida principalmente a médicos generales, familiares, pediatras, subespecialistas en medicina respiratoria, kinesiólogos y enfermeras, con especial interés en aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos. El Comité Editorial revisa cuidadosamente los trabajos enviados a nuestra sección y selecciona aquellos que brindan temas de revisión, controversia o actualidad científica. Nuestro propósito es difundir conceptos actuales y herramientas clínicas para una práctica médica adecuada con nuestros pequeños pacientes.

Editor Responsable
Dr. Luis Enrique Vega-Briceño Pediatra Broncopulmonar Departamento de Pediatría Pontificia Universidad Católica Santiago de Chile, Chile

Cuerpo Editorial
Dr. José A. Castro-Rodriguez Pediatra Broncopulmonar Profesor Auxiliar Pontificia Universidad Católica Santiago de Chile, Chile Dra. Ilse Contreras Pediatra Broncopulmonar Hospital Padre Hurtado Santiago de Chile, Chile Dr. Luis Miguel Franchi Neumólogo Pediatra Pediatras Asociados Lima, Perú Dr. Oscar Fielbaum Pediatra Broncopulmonar Profesor Asistente de Pediatría Universidad de Chile Centro Resiratorio Pediátrico Clínica las Condes Santiago de Chile, Chile Dr. Cristián García Radiólogo Infantil Profesor Titular de Radiología Departamentos de Radiología y Pediatría Pontificia Universidad Católica Santiago de Chile, Chile Dr. Manuel Gutiérrez Neumólogo Pediatra Profesor Asociado de Pediatría Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Perú Dr. Fernando Iñiguez Pediatra Broncopulmonar Hospital Base Puerto Montt Puerto Montt, Chile Dr. Viviana Lezana Pediatra Broncopulmonar Profesor Auxiliar Universidad de Valparaíso Hospital Auxiliar - Hospital Doctor Gustavo Fricke Valparaíso, Chile Dr. Rodrigo Parra Radiólogo Infantil Profesor Auxiliar de Radiología Departamento de Radiología Pontificia Universidad Católica Santiago de Chile, Chile Dr. Carlos Rodríguez Neumólogo Pediatra Bogotá, Colombia Dr. Iván Stand Neumólogo Pediatra Clínica de los Andes ISS Docente Universidad del Norte Barranquilla, Colombia Dr. Renato Stein Neumólogo Pediatra Departamento de Pediatría Pontifícia Universidad Católica de Río Grande Porto Alegre, Brasil Dr. Alejandro Teper Neumólogo Pediatra Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Buenos Aires, Argentina Dr. Santiago Vidaurreta Neumólogo Pediatra Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Buenos Aires, Argentina

Editor Gráfico
Fernando Suárez J. Laboratorio Boehringer Ingelheim

NEUMOLOGIA P E D I A T R I C A
2008 Volumen 3 Número 2 Páginas 148-190 CONTENIDO

Desarrollo pulmonar F. Iñiguez, I. Sanchez ...................................................................................................................................................148 Determinación de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes S. Caussade ................................................................................................................................................................156 Neumonía asociada a ventilación mecánica en niños L. Delpiano .................................................................................................................................................................160 Tuberculosis y SIDA en el niño J. Villarroel ..................................................................................................................................................................165 Conociendo al VRS V. Luchsinger ..............................................................................................................................................................171 Mecanismo de infección y relación entre bronquitis y asma: ¿Anticuerpos monoclonales más allá del prematuro? O. Ramilo ...................................................................................................................................................................172 Patrón epidemiológico en Chile y el mundo L. F. Avendaño ............................................................................................................................................................174 Manejo clínico del paciente hospitalizado por VRS: Rol de los antiinflamatorios P Bertrand ..................................................................................................................................................................175 . Infección respiratoria baja por VRS: Mitos y realidades R. González ................................................................................................................................................................177 Manejo epidemiológico de los brotes de VRS P Astudillo ..................................................................................................................................................................179 . Programa de profilaxis VRS en niños con displasia broncopulmonar en Atención Primaria de Salud F. Prado .......................................................................................................................................................................181 Estudio de costo-efectividad de la profilaxis VRS en Chile M. A. Palomino, F. Prado, P Salinas, M. Morgues, P Astudillo ....................................................................................185 . . ¿Tendremos una vacuna contra el VRS? L. F. Avendaño ............................................................................................................................................................188 Calendario Científico ...................................................................................................................................................190

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

EDITORIAL
Uno de los aspectos respiratorios que plantea desafíos es la comprensión del desarrollo pulmonar que experimentan los niños. Muchos eventos que ocurren en la vida fetal e infancia tienen una influencia directa en diversas enfermedades respiratorias crónicas, incluso en adultos. Como es sabido, el desarrollo pulmonar no termina con el nacimiento; por el contrario, este continúa en la vida extrauterina y se prolonga incluso hasta la edad escolar. Durante la última década se han publicado numerosas investigaciones en torno a ello que han intentado explicar el complejo proceso de la vasculogénesis y el rol de diversas citoquinas involucradas. En este número de la revista, me permito presentarles una interesante revisión de este apasionante tema. La determinación de volúmenes pulmonares es una herramienta muy útil para medir y cuantificar la severidad de muchas enfermedades pulmonares crónicas en niños. Lamentablemente, cuando deseamos establecer si el valor obtenido por nuestro instrumento es “normal”, caemos necesariamente en la ociosa pregunta de ¿con quién estamos comparando? o ¿que ecuación estamos empleando?. La literatura recomienda que -idealmente- cada centro o laboratorio tenga sus propias ecuaciones a partir de sujetos con características similares. Les presentamos una interesante revisión que no puede dejar de leer. La sobrevida de muchos pacientes pediátricos es uno de los grandes retos que enfrentan cada día las unidades de cuidados intensivos. La neumonía asociada a ventilación mecánica es una de las complicaciones más temidas; no sólo prolonga la estadía hospitalaria sino que incrementa la morbimortalidad. Por otra parte, muchos médicos creían -erróneamente- que la tuberculosis (TBC) era un problema controlado. Durante las últimas dos décadas se ha observado una explosión a nivel mundial en el número de pacientes con TBC y SIDA. Existe evidencia que demuestra que la infección por el virus de inmunodeficiencia humano determina un incremento del riesgo de TBC hasta en 7 veces más que los controles. Les presentamos dos revisiones en torno infecciones intrahospitalarias asociadas a ventilación mecánica y otra de tuberculosis y SIDA en niños. A principios de mayo del presente año, tuvimos la oportunidad de asistir a las V Jornadas para Especialistas organizadas por la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica. El tema elegido para este año por podía ser menos interesante para los pediatras: Novedades en VRS. En este número, les presentamos un breve resumen de estas conferencias, en donde la calidad de los invitados extranjeros fue envidiable. Esperamos que el lector, disfrute de este nuevo número de la revista que con mucho entusiasmo hemos preparado para uds.

Afectuosamente,

Luis E. Vega-Briceño Editor Responsable

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

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Desarrollo pulmonar
Dr. Fernando Iñiguez(1), Dr. Ignacio Sánchez(2)
Pediatra Broncopulmonar 1. Hospital Base de Puerto Montt 2. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile
Resumen El desarrollo pulmonar es un proceso complejo y altamente organizado, en el que se reconocen varias etapas dinámicas: embrionaria, pseudoglandular, canalicular, sacular, alveolar, maduración microvascular, hiperplasia activa e hipertrofia. El desarrollo de la vía aérea es seguido de modo estrecho por el desarrollo de la vasculatura pulmonar, para concluir en la formación de la unidad alvéolo-capilar. Todos estos procesos se encuentran controlados estrechamente por factores genéticos, tales como factores de crecimiento y otras moléculas, de acción sólo parcialmente comprendida. Para alcanzar un normal desarrollo, son fundamentales los movimientos respiratorios fetales, un adecuado espacio intratorácico, fluido intra y extrapulmonar en volumen suficiente y una adecuada irrigación y nutrición. Durante los procesos de organogénesis pueden ocurrir diversas alteraciones, debidas a factores materno-fetales, genéticos o ambientales, originando así anomalías del desarrollo, tanto en el período prenatal como postnatal. La respiración fetal y el fluido pulmonar juegan un papel importante en la delicada relación entre los epitelios de la vía aérea y el mesénquima, al promover el crecimiento pulmonar. Los movimientos respiratorios son fundamentales en la preservación del volumen pulmonar. Se postula que las contracciones peristálticas espontáneas de la vía aérea, favorecen la expansión de los brotes pulmonares al facilitar su crecimiento hacia el mesénquima circundante. Los corticoides, administrados en el período pre o postnatal, aceleran el crecimiento pulmonar por variados mecanismos, a costa de acortar el período de formación de los septos y disminuir el número final de alvéolos.
Palabras Claves: Desarrollo pulmonar, organogénesis, pulmón, vía aérea.

INTRODUCCIÓN Muchos eventos que ocurren durante la vida fetal y postnatal temprana, tienen influencia en la salud respiratoria del niño y del adulto. El estudio del desarrollo pulmonar constituye una atractiva y dinámica área de investigación constante. El desarrollo alveolar es un fenómeno principalmente postnatal y las posibles injurias que afecten al feto o recién nacido (RN) sin duda van a afectar este complejo proceso(1). Los RN prematuros (RNPT) con frecuencia son sometidos a terapias como ventilación mecánica a presión positiva y administración de oxígeno, intentando salvar sus vidas, pero estas mismas terapias, junto a posibles infecciones respiratorias asociadas, pueden conducir a daño pulmonar(2). Con el propósito de comprender la función pulmonar de un RN es necesario conocer el desarrollo normal del pulmón fetal. Para que el RN se adapte al ambiente extrauterino es necesario que se absorba el fluido pulmonar, que los pulmones se llenen de aire y que exista una adecuada superficie de intercambio gaseoso(3).

ETAPAS DEL DESARROLLO El desarrollo pulmonar ocurre como una serie de eventos dinámicos que se relacionan estrechamente entre sí. Para efectos de su comprensión, se han descrito varias etapas en el desarrollo prenatal del pulmón humano, que se basan en su morfología (tabla 1). La relación entre el desarrollo de la vía aérea y la vasculatura pulmonar se demuestra en la figura 1. Etapa embrionaria: 3-7 semanas El brote pulmonar se origina a partir de células epiteliales del endodermo del intestino primitivo anterior, como un divertículo ventral alrededor del día 24-26 de gestación, que penetra hacia el mesénquima circundante y crece por divisiones dicotómicas en dirección caudal, para formar las estructuras proximales del árbol traqueobronquial. El epitelio de todo el árbol respiratorio, desde las vías aéreas (VA) centrales hasta los neumocitos que recubren los alvéolos, se deriva de este brote, mientras que el cartílago, músculo liso, tejido conectivo y vasculatura pulmonar tienen su origen en el mesénquima. Alrededor del día 33, ocurre la división en las dos ramas principales y los brotes pulmonares yacen a ambos lados del futuro esófago. Al parecer, es el mesoderma circundante el que regula la ramificación del árbol traqueobronquial. Los bronquios lobares inician su formación por el día 37 y hacia
NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Correspondencia: Dr. Fernando Iñiguez Osmer. Pediatra Broncopulmonar. Servicio de Pediatría. Hospital Base de Puerto Montt. Seminario s/n°, Puerto Montt. Teléfono (fono-fax): 56-65490140 E-mail: finiguezo@gmail.com ISSN 0718-3321

149 Tabla 1.- Etapas del desarrollo pulmonar FASE Embrionaria Pseudoglandular EDAD GESTACIONAL O POSTNATAL 3 - 7 semanas 7 - 17 semanas PRINCIPALES EVENTOS Desarrollo de las vías aéreas mayores.

Desarrollo pulmonar

Aparición de circulación pulmonar (vasculogénesis) Desarrollo del árbol bronquial hasta nivel de bronquíolos terminales (preacinar). Crecimiento vascular sigue al de la VA. Formación de acinos. Crecimiento del lecho capilar (angiogénesis) Diferenciación epitelial, aparece el surfactante. Formación de los espacios aéreos transitorios. Depósito fibras elásticas en futuros septos secundarios. Aparición de septos secundarios, formación de alvéolos. Adelgazamiento de la pared interalveolar; fusión de la bicapa capilar a una singular. Aumenta el número de alvéolos, poco cambio en su tamaño. Aumento del tamaño alveolar, con crecimiento celular mayor al corporal.

Canalicular

17 - 27 semanas

Sacular Alveolar Maduración microvascular Hiperplasia activa Hipertrofia

28 - 36 semanas 36 semanas - 2 a 3 años 0 - 3 años 0 - 3 años 3 - 8 años

el fin de esta etapa (día 42) ya pueden ser reconocidos los 19 segmentos pulmonares(2-5). El mesénquima que rodea los brotes pulmonares contiene un número de células que se tiñen positivamente para un marcador de células endoteliales (CD31), indicando así el origen de los futuros capilares(6). Para el día 34 de gestación, ya se ha formado una red de capilares alrededor de cada futuro bronquio principal y este plexo se comunica en dirección cefálica con el saco aórtico mediante las arterias pulmonares y hacia caudal con el seno venoso (futura aurícula izquierda) mediante las venas pulmonares. En este momento ya hay evidencia de células sanguíneas circulantes(7). Los primeros vasos pulmonares se formarían entonces “de novo” desde el mesénquima subyacente por el proceso de vasculogénesis: diferenciación celular para formar células endoteliales únicas que se organizan en tubos capilares(4,5). Estos capilares coalescen para formar pequeños vasos sanguíneos a lo largo de la VA. Etapa pseudoglandular: 7-17 semanas En esta etapa se desarrollan las VA principales, a través de sucesivas divisiones dicotómicas. El nombre de esta etapa deriva del aspecto glandular en los estudios histológicos, ya que los bronquiolos terminan en forma ciega en el estroma primitivo. Desde el mesénquima se desarrollan las células de la pared bronquial que darán origen al cartílago, músculo liso

bronquial y glándulas submucosas. El número definitivo de bronquiolos terminales se ha completado al final de esta etapa. El epitelio columnar seudoestratificado va siendo reemplazado en forma progresiva por células columnares altas en la VA proximal y células cuboidales hacia la periferia (2-4). En este período, la vasculatura se ramifica siguiendo a la VA, que actúa como un molde. En la medida que cada nuevo brote penetra el mesénquima, un nuevo plexo capilar lo rodea como un halo para unirse luego con los vasos preexistentes, extendiendo así los vasos arteriales y venosos. La vasculogénesis continúa hasta la semana 17, al cabo de la cual todas las VA preacinares y sus respectivas venas y arterias ya se han formado, con poco mesénquima indiferenciado remanente entre estas estructuras(4-6). Etapa canalicular: 17-27 semanas Los bronquiolos terminales se dividen para formar los bronquiolos respiratorios y ductos alveolares en forma de sacos, los que constituyen las estructuras acinares. Ocurre un progresivo adelgazamiento del epitelio, con aproximación de los capilares los que yacen justo por debajo de este. El epitelio cuboidal se diferencia y los ductos alveolares están revestidos de células alveolares (neumocitos) tipo II -las que darán originen a los neumocitos tipo I- que recubrirán los

Iñiguez F. et al

150 Figura 1.- Esquema de la vía aérea con su respectivo epitelio regional.

Vía aérea
1 2 3 4 5 6 7 8 célula caliciforme célula cilíndrica ciliada célula de la membrana basal célula muscular lisa glándula mucosa cartílago capa mucosa superficial célula en cepillo (Brush Cell)

0 - 9 semanas Tráquea y Bronquios

9 célula columnar ciliada 10 capilar

10 - 14 semanas Bronquíolos 15 - 19 semanas Bronquiolo respiratorio 19 - 23 semanas Alvéolo
11 célula Clara 12 célula cuboidal ciliada 13 célula epitelial alveolar (neumocito) tipo 1 14 macrófago alveolar 15 célula epitelial alveolar (neumocito) tipo 2 16 surfactante

sacos distales adelgazándose en la medida que se relacionan estrechamente con los capilares. Hacia las 24 semanas de gestación, ya se ha establecido la barrera alveolo-capilar, con un grosor similar al del adulto (0.2 _m) y el área disponible para el intercambio gaseoso permite que algunos prematuros extremos puedan sobrevivir(5). Los neumocitos tipo II aumentan su maquinaria metabólica, preparándose para sintetizar surfactante y hacia las 24 semanas ya se pueden observar proteínas del surfactante en la forma de cuerpos lamelares en su citoplasma. Hacia el final de esta etapa la periferia del pulmón esta constituida por sáculos transitorios, de paredes finas, que se han formado gracias a la disminución en la cantidad de mesénquima(2-5). Los capilares en esta etapa se forman por angiogénesis (brote de vasos sanguíneos desde vasos preexistentes) y las células en división se encuentran en los túbulos capilares más que en el mesénquima indiferenciado(5,8). Etapa sacular: 28-36 semanas En este período continúa la división de la VA periférica. Cada bronquiolo terminal ha originado 3 generaciones de bronquiolos respiratorios, cada uno de los cuales origina una generación de ductos transitorios, los que a su vez generan 3 sáculos que desembocan en los sáculos terminales. De este modo aumenta el tamaño de la VA periférica y crece la superficie para el intercambio gaseoso en la medida que la

pared continúa adelgazándose (septos primarios). Por otra parte, ocurre una preparación para la etapa alveolar al depositarse fibras elásticas en los puntos donde surgirán los futuros septos secundarios. Los neumocitos tipo II aumentan el número de cuerpos lamelares y continúa la diferenciación hacia neumocitos tipo I(2-5). Las arterias que irrigan los ductos alveolares se desarrollan desde las 25 semanas hasta los 18 meses después del nacimiento. Los alvéolos comienzan a aparecer después de las 30 semanas y junto a ellos se van desarrollando los pequeños vasos pre y post capilares(5,8). Etapa alveolar: 36 semanas a 2-3 años postnatal El inicio de esta etapa se define por la aparición de pequeñas prominencias a ambos lados de las paredes saculares, en los puntos donde se depositaron fibras elásticas. Estas crecen en forma perpendicular al espacio aéreo, dividiendo los sáculos en forma incompleta en unidades menores, los alvéolos, los que también se formarán en menor medida en bronquíolos respiratorios y en los ductos transitorios. Estos septos secundarios consisten en una doble asa capilar separada por una vaina de tejido conectivo. En este período tiene lugar una marcada proliferación de todos los tipos celulares. Las células mesenquimáticas proliferan, depositando la matriz extracelular necesaria y los neumocitos tipo I y II aumentan su número para delinear las

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151 paredes alveolares, donde aproximadamente un 85-90% de la superficie estará recubierta de neumocitos tipo I(2,3). En la medida que se forman nuevos alvéolos, también se forman nuevos capilares por angiogénesis. Por otra parte, se incrementa el tamaño de las venas y arterias proximales, acomodando así el aumento de flujo y volumen sanguíneo al lecho capilar en crecimiento(5,7). Los procesos mencionados tienen como resultado un aumento en la superficie de intercambio gaseoso y una preparación de las células de la VA que responderán al ambiente extrauterino (2). DESARROLLO DE LA CIRCULACIÓN BRONQUIAL El segundo sistema circulatorio del pulmón humano es la circulación bronquial, mediante la cual se suministra oxígeno y nutrientes a las paredes de la VA y grandes vasos pulmonares. En adultos, las arterias bronquiales alcanzan hasta la periferia de los ductos alveolares. Su formación no es simultánea con la circulación pulmonar, ya que se inicia alrededor de las 8 semanas con el nacimiento de uno o dos vasos que nacen de la aorta dorsal y se dirigen hacia el pulmón, relacionándose con las placas cartilaginosas de los bronquios fuentes y extendiéndose luego hacia la periferia, en la medida que las VA crecen y se diferencian los componentes de sus paredes. Estos vasos forman una red a través de la pared de la VA, tanto bajo el epitelio como en la pared externa, con un tamaño pequeño si se les compara con los vasos pulmonares cercanos. Varias venas bronquiales pequeñas de la VA drenan en las venas pulmonares, mientras que las venas bronquiales de mayor tamaño en el hilio drenan en las venas cardinales y aurícula derecha ( 4 , 5 ) . CRECIMIENTO POSTNATAL El gran desarrollo del parénquima pulmonar ocurre después del nacimiento. La formación de alvéolos ocurre aceleradamente en los primeros meses de la vida, sobre todo en los dos primeros, con maduración de los ductos transicionales y sáculos alveolares. La fase alveolar se prolonga hasta los 2-3 años, con aumento del número más que del tamaño de los alvéolos(2-4). En los septos secundarios, las células epiteliales experimentan un masivo crecimiento, seguido de fenómenos de apoptosis (muerte celular programada sin inflamación) que remodelan la irrigación del septo, desde un asa capilar doble hacia la morfología definitiva con un asa capilar única, proceso conocido como maduración microvascular. Este fenómeno se inicia al nacer y se prolonga hasta los 3 años aproximadamente(2,4,9). Entre los 3 y 8 años, ocurre crecimiento pulmonar por aumento del número y también del tamaño de los alvéolos. Posteriormente, el crecimiento del pulmón es acorde con

Desarrollo pulmonar

el del resto del organismo hasta los 18 años. Se estima que al nacer el número de alvéolos es de 20-50 millones. Hacia los 8 años este número ha alcanzado unos 300 millones, muy semejante al del adulto. En cuanto a la superficie de intercambio gaseoso, se estima que esta corresponde a unos 2,8 mt2 al nacer, 32 mt2 hacia los 8 años y 75 mt2 en la adultez(2,9,10). MECÁNICA RESPIRATORIA Se estima que la capacidad residual funcional (CRF) es alrededor de 21 mL/Kg en RN de término de ambos sexos (11) y la distensibilidad (compliance) total del sistema respiratorio (Crs) de 5 mL/cmH2O, dada fundamentalmente por el pulmón, ya que la pared torácica a esta edad es muy distensible o complaciente. Esto difiere de la situación del adulto, donde la distensibilidad del pulmón y de la pared torácica es muy similar. La resistencia total del sistema respiratorio está cercana a 70 cmH2O/L/seg, la mayor parte de la cual está en el árbol bronquial. Se estima que la distensibilidad del RN es 1/12 de la del adulto y la resistencia 15 veces mayor(9). En la primera respiración se puede generar una presión intra torácica cercana a -70 cmH2O(10). El volumen corriente de un RN de término es 6-8 ml/Kg. y el volumen minuto es cercano a 0.6 litros. El espacio muerto anatómico se aproxima a la mitad del volumen corriente, lo que se traduce en una ventilación alveolar de 0,3 l/min. El consumo de oxígeno está en el rango de 20-30 mL/min.(10,12). Tabla 2.- Algunos factores de crecimiento (FC) y su rol en el desarrollo pulmonar. FACTOR FC transformante ß FC epidérmico FC de keratinocitos FC de fibroblastos Proteína morfogenética ósea FC derivado de plaquetas Factor estimulante de colonias macrófago-granulocito FC del endotelio vascular FC insulino-símil ROL 1,2 2,0 2,0 2,3 2,5 3,0 4,7 5,0 6,0

Rol más importante de algunos FC sobre el desarrollo pulmonar embrionario y postnatal. 1 = Producción de matriz extracelular; 2 = Ramificación, crecimiento y diferenciación del epitelio de la vía aérea; 3 = Desarrollo alveolar; 4 = Diferenciación de los macrófagos; 5 = Neovascularización; 6 = Ramificación temprana del epitelio de la vía aérea; 7 = Catabolismo del surfactante.

Iñiguez F. et al

152 Figura 2.- Factores pre y postnatales que influyen sobre el desarrollo pulmonar

Bienestar materno - fetal Carga genética Movimientos respiratorios Tabaquismo pasivo

Anomalías del desarrollo Contraciones paristálticas de la V A

CRECIMIENTO PULMONAR
DAP Infección

Hormonal Nutricional

P R E N A T A L

Toxicidad O2 Biotrauma por VM Enfermedad por déficit de surfactante Prematurez

P O S T N A T A L

Los factores nutricionales y hormonales actúan tanto en el período prenatal como en el postnatal. El factor infección también puede actuar de modo prenatal. adaptado de ref. 2 (DAP: di¡uctus arterioso persistente. O2: oxígeno. VA: vía área. VM: ventilación mecánica).

ÍNDICE PESO PULMONAR/PESO CORPORAL La evaluación del desarrollo pulmonar es un componente muy importante en el caso de una autopsia perinatal. Uno de los elementos a considerar es el índice peso pulmonar/peso corporal. Se han publicado recientemente valores de referencia en población de Estados Unidos(13). Este índice permanece más o menos estable entre las 17-27 semanas, con una media cercana a 3%, para disminuir a medida que la gestación progresa, siendo la media en RN de término 1,79%. Puede resultar útil la comparación con el percentil 10 en caso de sospecha de hipoplasia pulmonar. Este valor es cercano a 2.2% entre las 16-23 semanas, 2.59% entre las 24-27 semanas, 2.27% entre las 28-36 semanas y 1.24% entre las 37-41 semanas. La comparación con el percentil 10 puede detectar grados más leves de hipoplasia pulmonar que los tradicionales valores propuestos por Wigglesworth(14) en 1981, de 1.2% como el límite inferior de la normalidad para RNPT de más de 28 semanas y de 1.5% para los menores de esa edad gestacional. CONTROL GENÉTICO DEL DESARROLLO PULMONAR El desarrollo pulmonar constituye un proceso altamente organizado, en el cual las interacciones del mesénquima con el epitelio controlan y coordinan la expresión temporal y espacial de múltiples factores regulatorios, los que son necesarios para la adecuada formación y crecimiento del

pulmón. Diversos factores tanto endógenos como exógenos pueden alterar este delicado equilibrio, lo que conduce a desordenes en el crecimiento, maduración o función de los tejidos en formación(15). Para cada una de las etapas del desarrollo pulmonar, se han identificado una serie de factores controladores, principalmente factores de transcripción y de crecimiento (junto a sus respectivos receptores), moléculas de la matriz extracelular, integrinas y moléculas de adhesión intercelular, entre otras. En su conjunto, estos factores interactúan a lo largo del eje proximal-distal del sistema respiratorio, influenciando localmente múltiples genes, que en definitiva controlan el modelamiento del endodermo y la morfogénesis de las ramificaciones pulmonares, la asimetría derecha-izquierda, la vascularización y la respuesta a las fuerzas mecánicas(2,16). Los factores de crecimiento (FC) son proteínas difusibles que actúan a corta distancia desde su sitio de producción, induciendo variadas actividades celulares por medio de intricadas señales bioquímicas. No solo promueven la proliferación celular, sino también son importantes mediadores de interacciones titulares, tanto durante la embriogénesis pulmonar así como también en la vida postnatal. En la organogénesis, estas moléculas proveen información para las adecuadas respuestas de retroalimentación entre las diferentes capas germinales. Los FC definen los centros de señales celulares que controlan el comportamiento de las células vecinas, al formar gradientes en una estructura en desarrollo. En el pulmón en desarrollo, los FC definen patrones de

153 Tabla 3.- Etapas del desarrollo pulmonar en que se generan ciertas malformaciones congénitas, asociadas a desarrollo pulmonar anómalo. 1. Embrionario Agenesia pulmonar, laríngea o traqueal Estenosis laríngea o traqueal Traqueomalacia y broncomalacia Malformaciones bronquiales Pulmón en herradura Malformaciones arterio-venosas Quistes pulmonares congénitos (incluye Q. broncogénico) Fístula traqueoesofágica 2. Pseudoglandular Malformación adenomatoídea quística Hipoplasia pulmonar Quistes pulmonares Linfangectasia pulmonar congénita Hernia diafragmática congénita Secuestro pulmonar 3. Canalicular Hipoplasia pulmonar Displasia acinar 4. Sacular-alveolar Hipoplasia pulmonar Displasia acinar Displasia alveolo-capilar ramificación y controlan el tamaño de la VA y el destino celular, entre otras funciones. En general, los FC que ejercen su señal mediados por receptores del tipo tirosina-kinasa promueven la diferenciación y multiplicación celular (ej. FC de fibroblastos, FC epidérmico, FC vascular endotelial, FC derivado de las plaquetas). Se oponen a estos efectos los FC que actúan a través de receptores del tipo serina-treonina kinasa (ej. FC transformante 1, proteína morfogenética ósea 4). Estas señales logran un delicado equilibrio cuando el pulmón ya está desarrollado, de modo de preservar las actividades celulares y la estructura y función pulmonar(17). La tabla 2 incluye algunos FC y su función en diferentes etapas del desarrollo(1522). FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE EL DESARROLLO PULMONAR Para que exista un normal desarrollo pulmonar, es fundamental la presencia de movimientos respiratorios fetales (MRF), un adecuado espacio intratorácico, fluido intra y extrapulmonar en volumen suficiente y una adecuada irrigación. La salud materna en aspectos tales como nutrición, factores endocrinos,

Desarrollo pulmonar

consumo de tabaco y morbilidades -tanto relacionadas con el embarazo (diabetes gestacional, síndrome hipertensivo) como no relacionadas con él- también influyen sobre el desarrollo del feto (figura 2). Anomalías del desarrollo En cualquiera de las etapas del desarrollo pulmonar descritas, pueden ocurrir anormalidades debidas a factores maternofetales (ej. oligohidroamnios), genéticos (ej. déficit de proteína B del surfactante) o anomalías del desarrollo. La tabla 3 ilustra algunas de estas condiciones, según la etapa en que ocurren (2,3). La tabla 4 enumera los factores que influyen de modo adverso en el desarrollo pulmonar, tanto en el período prenatal como postnatal(23,24). Respiración fetal y fluido pulmonar El fluido pulmonar es producido por las células epiteliales del pulmón, sobre todo por aquellas de la VA distal y fluye hacia el líquido amniótico (LA) o es deglutido. Este fluido es pobre en proteínas y bicarbonato y rico en cloro; su velocidad de producción aumenta a medida que la gestación progresa. Su presencia en la VA establece una ligera presión positiva con respecto a la existente en el LA y previene el colapso. Hacia el final de la gestación la vía aérea del feto contiene aproximadamente 40 ml, de rápido recambio. Es el balance entre la producción y el drenaje lo que parece crucial en el desarrollo del pulmón(3,25). Se han detectado MRF desde las 11 semanas y hacia el final de la gestación estan presentes durante la tercera parte del tiempo, aumentando en los períodos de actividad fetal, siendo el diafragma el principal músculo involucrado. Existe un ritmo circadiano de los MRF con disminución de ellos en , las horas previas a la medianoche y aumento entre las 4 y 7 AM. Los MRF aumentan tras la alimentación materna (hiperglicemia), al igual que en situaciones de hipercapnia, acidosis, aumento de la temperatura y ante administración de indometacina, cafeína y teofilina. Una depresión en los MRF se observa en condiciones de hipoxia (depresor global de la actividad fetal), hipoglicemia, infección intrauterina o consumo materno de tabaco, alcohol o sedantes como el diazepam y la morfina(3). Los MRF son fundamentales porque permiten mantener un adecuado volumen pulmonar. En los períodos de apnea, la faringe está colapsada y la laringe ofrece resistencia a la salida del líquido, con mantención de la gradiente de presión. En la fase inspiratoria, la VA superior se dilata y el diafragma se contrae, permitiendo la entrada del líquido, lo que contribuye a la expansión pulmonar ( 2 6 ) . Hacia el final de la gestación, el volumen del fluido pulmonar y su velocidad de producción disminuyen. Estos cambios ocurren en una etapa del desarrollo pulmonar en que se

Iñiguez F. et al

154 incrementa la expresión en el epitelio de los canales de sodio y la bomba sodio-potasio ATPasa. Estos cambios en el transporte de iones en las células epiteliales pulmonares en la gestación tardía, reflejan el cambio desde un patrón de secreción de cloro a uno de absorción de sodio cerca del nacimiento, preparando así al pulmón para su adaptación postnatal(27). Contracciones peristálticas Estudios en animales han destacado la importancia de las contracciones peristálticas espontáneas que ocurren en la VA (21). Estas ondas peristálticas se originan en la tráquea y se propagan por el árbol bronquial, con lo que impulsan el líquido pulmonar hacia distal. Al relajarse los túbulos, el flujo se revierte. En pulmones fetales de cerdos en etapas pseudoglandular y canalicular, la frecuencia es de 2-3/min, mientras que en pulmones de conejo en etapa sacular es de 10-12/min. La presión intraluminal medida en la traquea del feto de conejo es 2.3 cmH2O. Es muy probable que la expansión de los brotes más periféricos se vea favorecida por este fenómeno, al facilitar su crecimiento hacia el mesénquima circundante(28). Corticoides La administración prenatal de corticoides acelera el crecimiento pulmonar por variados mecanismos. Entre ellos, favorecen la maduración del pulmón con incremento en la densidad volumétrica de los espacios aéreos junto con un aumento en la maduración del epitelio pulmonar. Se promueve un adelgazamiento precoz de la doble asa capilar durante las etapas sacular y alveolar, pero disminuye el número final de septos secundarios y con ello el número final de alvéolos. Los neumocitos tipo II aumentan en número, además de desarrollarse funcionalmente, con aumento en los niveles de ARN mensajero para las proteínas del surfactante. Otros efectos incluyen el aumento en la transcripción de genes responsables del crecimiento y la maduración, además del incremento en los niveles de enzimas antioxidantes. Administrados en forma postnatal, los corticoides aceleran la maduración del tejido pulmonar en desarrollo, acortando el tiempo en el que se encuentra presente la doble asa capilar que es vital para el desarrollo de los septos secundarios. De este modo, se acorta la septación y se limita el número total de alvéolos que pueden desarrollarse(29). Por otra parte, los corticoides antenatales (CA), cuando hay amenaza de parto prematuro, van a afectar la mecánica respiratoria. Un estudio prospectivo reciente(30) comparó la compliance del sistema respiratorio (Crs) de RNPT ( 32 semanas de gestación, < 3 días de vida, previo a administrar surfactante si se requería) que recibieron los CA más de una

Tabla 4.- Factores que afectan de modo adverso el desarrollo pulmonar. I. Prenatal A.- Reducción del espacio intratorácico: Alteraciones del diafragma: - Agenesia diafragmática - Hernia posterolateral o de Bochdaleck - Hernia anterior o de Morgagni - Eventración Malformación adenomatoídea quística: - Tipo 0: displasia acinar - Tipo I: múltiples quistes grandes o uno dominante - Tipo II: múltiples quistes pequeños - Tipo III: masa sólida - Tipo IV: quistes periféricos Secuestro pulmonar: - Intralobar - Extralobar Enfisema lobar congénito Derrame pleural: - Idiopático - Quilotórax - Asociado con anomalías cromosómicas, cardiopatía congénita, hernia diafragmática congénita. - Hidrops generalizado: inmunológico y no inmunólogico Desórdenes esqueléticos: - Distrofia asfixiante torácica (Síndrome de Jeunne) - Síndrome de Ellis and van Creveld - Síndrome de Saldino y Noonan (Síndrome de costillas cortas tipo I) - Síndrome de Majewski (Síndrome de costillas cortas tipo II) - Displasia diastrófica - Dwarfismo tanatofórico - Osteogénsis imperfecta - Acondrogénesis - Hipofosfatasia - Displasia campomélica - Sindrome de Jarcho-Levine Disminución de los movimientos respiratorios fetales: - Anomalías neurológicas: Sindrome de Werdnig-Hoffmann, distrofias musculares congénitas - Defectos de la pared abdominal anterior: onfalocele, gastrosquisis - Drogas: tabaco B.- Reducción del volumen de líquido amniótico: (oligohidroamnios) - Producción disminuida: nefropatías (ej. Potter) - Pérdida de líquido amniótico (rotura prematura de membranas) - Procedimientos invasivos: amniocentésis II. Postnatal Prematurez Drogas: - Humo de tabaco ambiental - Corticoides

155 semana antes de nacer, con aquellos que los recibieron 1-7 días antes del parto. La Crs se midió con la técnica de oclusión en respiración única, con 28 pacientes en cada grupo. Los niños nacidos después de una semana de administrados los CA tuvieron valores significativamente menores de Crs, tanto en el valor absoluto como al normalizar por peso, al comparar con aquellos que nacieron entre 1-7 días después de administrado el medicamento (1.52 mL/cmH2O versus 2.12 mL/cmH2O y 0.98 mL/cmH2O/Kg versus 1.41 mL/cmH2O/Kg). Los autores especulan que la menor Crs puede reflejar la disipación del efecto benéfico sobre la función pulmonar de los CA cuando el parto ocurre después de 7 días de recibida la terapia. Nutrición La malnutrición fetal parece disminuir los volúmenes pulmonares pero no la maduración de las vías aéreas. Estudios en animales muestran que la disminución en la nutrición fetal altera el proceso de desarrollo de los septos secundarios, con disminución del área de intercambio, sin afectarse el tamaño final del alveolo(2). Se postula que ocurre menor depósito de elastina en las fases sacular y alveolar. Este hecho, sumado a que en el lactante desnutrido existe menos masa muscular, aumenta la tendencia al colapso bronquiolar durante las infecciones respiratorias. Estudios realizados en adultos, hijos de madres que sufrieron hambruna en el período 19441945, realzan la importancia de la adecuada nutrición intrauterina sobre el desarrollo pulmonar. Aquellos sujetos expuestos a malnutrición materna durante el segundo o tercer trimestre de la gestación tenían una incidencia mayor de enfermedades obstructivas de la VA en la adultez, sin alteración en el nivel de Ig E ni en las pruebas de función pulmonar(31). CONCLUSIONES El desarrollo pulmonar es un proceso altamente coordinado y complejo, sobre el que aun falta mucho por conocer. En el ser humano, este proceso es especialmente intrincado, al nacer con solo una parte de los alvéolos que se tendrán en la vida adulta, ya que el desarrollo alveolar es fundamentalmente postnatal. Los avances futuros quizás nos entreguen herramientas concretas para poder ayudar a los RN aquejados de displasia broncopulmonar o de otras condiciones congénitas en que se alteró el normal desarrollo pulmonar (32) . AGRADECIMIENTOS El autor agradece al Dr. Luis E. Vega-Briceño por sus consejos y constante aliento para la confección de este artículo. REFERENCIAS

Desarrollo pulmonar

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Determinación de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes
Dra. Solange Caussade
Pediatra Broncopulmonar Departamento de Pediatría Pontificia Universidad Católica de Chile
Resumen El uso de ecuaciones de referencia adecuadas para determinar y predecir valores normales es un aspecto importante para optimizar la utilidad clínica de las pruebas de función pulmonar. Debido a la diversidad de ecuaciones existentes, cada laboratorio de función pumonar debe saber elegir las apropiadas para su población de estudio. Estas ecuaciones deberían ser consistentes y representativas, deberían derivar de estudios que utilicen procedimientos y equipos estandarizados y por supuesto, deberían estar validadas. Existen muchos factores determinantes de la función pulmonar en un niño o adolescente, como son: la estatura, sexo y edad; y recientemente se ha publicado evidencia que sugiere el rol de la influencia racial, ambiental y de los potenciales efectos de la pubertad. En esta revision se brinda una revision de estos factores y de su efecto en la determinacion de volumnes pulmonares en niños escolares y adolescente.
Palabras Claves: volúmenes pulmonares, pletismografía, factores, niños, adolescentes.

INTRODUCCIÓN La medición de volúmenes pulmonares es una herramienta útil para detectar, caracterizar y cuantificar la severidad de diversas enfermedades pulmonares. En pediatría, sus principales indicaciones son la evaluación de pacientes con enfermedad obstructiva crónica (fibrosis quística, bronquiolitis obliterante, etc), enfermedad restrictiva (enfermedad intersticial crónica de diversas etiologías, enfermedades de la caja torácica, etc) y pacientes que muestran una capacidad vital forzada disminuida en una maniobra con espirometría. Las técnicas actualmente utilizadas para determinar volúmenes pulmonares totales son: pletismografía corporal (considerada como gold standard), lavado de nitrógeno, dilución de gas (Helio) y métodos imagenológicos. La Figura 1 muestran los volúmenes y capacidades pulmonares posibles de medir. Los valores de referencia utilizados para interpretar un resultado, tienen un rol fundamental para establecer si los resultados obtenidos por el paciente estan en rango de normalidad o si deben considerarse alterados. Para esto, los patrones de referencia deben ser consistentes, provenir de población sana representativa -acorde a las características del paciente- y deben haber sido obtenidos por el mismo método de medición. Al elegir ecuaciones predictivas debieran tomarse en cuenta diversos factores, que serán discutidos a continuación, lo que permitirá optimizar decisiones clìnicas en relación
Correspondencia: Dra. Solange Caussade Pediatra Broncopulmonar. Departamento de Pediatría. Pontifícia Universidad Católica de Chile. Email: mcaussa@.med.puc.cl ISSN 0718-3321

a cada paciente en particular. A la fecha, la sociedad americana de torax (ATS) y la sociedad europea de respiratorio (ERS), sugieren utilizar los valores predictivos de Cook y Hamann Figura 1.- Volúmenes y capacidades pulmonares estáticos

VRI CV VC VRE

CI

CPT CRF VR

VRI: Volumen de Reserva Inspiratoria: volumen máximo inspirado luego de una inspiración a volumen corriente. VC: Volumen Corriente: volumen de gas inhalado o exhalado durante la respiración de reposo. VRE: Volumen de Reserva Espiratoria: volumen máximo de gas exhalado luego del final de una espiración de reposo. CV: Capacidad Vital: es el volúmen medido luego de una inspiración máxima seguida de una espiración máxima. VR: Volumen Residual: volumen de gas restante en el pulmón luego de ulna espiración forzada. CI: Capacidad Inspiratoria: volumen máximo de gas inspirado a partir de CRF. CRF: Capacidad Residual Funcional: volumen de gas presente en el pulmón luego del final de una espiración de reposo. CPT: Capacidad Pulmonar Total: es la suma de todos los volúmenes. NEUMOLOGIA PEDIATRICA

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Determinación de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes

para métodos de dilución, y Zapletal y colaboradores para pletismografía; ambos derivados de escolares y adolescentes caucásicos(1,2). FACTORES CONDICIONANTES DE LA PRECISIÓN DE VALORES PREDICTIVOS DE FUNCIÓN PULMONAR EN NIÑOS Talla En relación a los volúmenes pulmonares, la talla es la variable predictiva más potente(2-4). Durante la edad pre-escolar y escolar, la relación entre talla y volúmenes pulmonares muestra una relación lineal. Posteriormente en la adolescencia el crecimiento pulmonar se ve retrasado luego del rápido aumento de la talla que ocurre durante el “estirón” puberal, y por ello se observa un cambio en la relación entre volumen pulmonar y talla durante este período(2). Este aspecto se presentará en la sección siguiente. En pacientes con enfermedades que disminuyen la talla tales como la cifoescoliosis o en aquellos que no logran bipedestación, tales como pacientes con alguna enfermedad neuromuscular , debe sustituirse ésta por la envergadura(2,5,6). Algunos investigadores sugieren medir la talla sentado en vez de pie, para evitar problemas con las ecuaciones predictivas a utilizar en diferentes razas(5,7,8), otros sostienen que el uso de la talla sentado no resuelve el problema de las diferencias raciales(2). Se debe considerar que la medición de la talla sentado está sujeta a mayores errores que la medición de la talla en bipedestación o de pie(9). Edad En pediatria, debido a la amplia variación en los patrones de crecimiento, la mayoría de las ecuaciones de regresión no incluyen la edad como factor predictivo, sino sólo la talla. Si se agregaran la edad y el peso; el intervalo de confianza de estas ecuaciones no siempre se estrecha (Figura 2). En el grupo de edad entre 15 y 20 años se debe ser cauteloso al momento de utilizar valores predictivos ya que los estudios pediátricos habitualmente incluyen sujetos hasta los 15 años y los estudios hechos en población adulta se basan en un número escaso de sujetos entre 15 y 18 años. Si en este grupo consideramos por ejemplo, un sujeto hombre de 18 años y uno de 70 años, ambos de 1,75 cm de talla, los valores de función pulmonar teóricos serán iguales; sin embargo, los valores obtenidos por el sujeto joven serán superiores a los obtenidos en el adulto mayor, subestimándose los valores teóricos del primero(5). La evolución de la función pulmonar varía según el estadío de desarrollo del niño, incrementandose de manera lineal con la edad hasta la aparición del “estirón” puberal aproximadamente a los 10 años en las niñas y 12 años en los varo-

nes(2,10). El crecimiento pulmonar se retrasa en relación a la estatura durante este período, observándose luego un peak alrededor de 18 meses posterior al “estirón” puberal. Este crecimiento pulmonar acelerado se ha observado especialmente en los varones; la altura del tórax aumenta en forma desproporcionada a la talla total y a diferencia de las mujeres, el tamaño del tórax en los hombres tambien aumenta en su ancho(1,11,12). Peso La mayoría de estudios no considera el peso como factor predictor(5,13) . Se ha visto que la CRF y el VRE, se correlacionan inversamente con el peso y en los casos de obesidad se observa disminución de CPT y CV(5); FRC y VRE(14). Género En general a partir de la edad escolar se observa diferencia en los valores de función pulmonar según el género, siendo superiores en los niños. Esto se debería a diferencias en el tamaño y configuración de la caja torácica y a diferencias en la fuerza muscular respiratoria(5). En las niñas no se ha encontrado discontinuidad durante el período puberal, mientras que en los varones se ha visto un incremento importante de la función pulmonar en aquellos con talla entre 162,6 y 175,5 cms. quienes progresaban de estadio 3 a 4 de Tanner(12). Raza La raza negra presenta volúmenes pulmonares inferiores a los individuos de raza blanca, pudiendo alcanzar diferencias de hasta 23%(5). Los orientales e indios también muestran cifras inferiores a los blancos(15). Si no se cuenta con valores propios, se sugiere utilizar un factor de corrección(5). Figura 2.- Medición de volumenes pulmonares en un niño escolar mediante pletismógrafo

Laboratorio respiratorio pediátrico. Pontificia Universidad Católica de Chile.

Caussade S.

158 de neumonia ni cirugía torácica, sin enfermedad crónica de ningún sistema, sin historia de infección respiratoria alta las 3 semanas previas al examen. - No fumadores activos. - Estado nutricional representativo de la población. De la técnica - Técnicos validados. - Mediciones reproducibles. - Técnica y equipo semejantes. De los valores de referencia a utilizar - Todos los parámetros a utilizar deben provenir de la misma fuente. - Si no corresponden a la raza, deben ajustarse. - Evitar el uso de ecuaciones que no incluyan el rango de edad ni talla del sujeto que realiza medición de su función pulmonar. - Las ecuaciones deben ser diferentes para hombres y mujeres. - Para cada ecuación de referencia debiera existir la definición del valor mínimo y máximo. L os valores inferiores al percentil 5, se consideran bajo el rango “normal”. En pediatría puede aceptarse utilizar el valor de un 80% del predictivo, pero en adultos puede conducir a errores de interpretación(2). SITUACIÓN EN CHILE En Chile existen algunos laboratorios de función pulmonar que cuentan con pletismógrafo corporal, otros con equipo para realizar lavado de nitrógeno. La medición de volúmenes pulmonares mediante pletismografía puede ser realizada sin dificultad en niños desde los 7 años y es considerada como el gold standard. Si bien existe un estudio nacional, utilizando el método de lavado de nitógeno, éste incluyó sólo niños entre 4 y 13 años(21). El estudio de Díaz y colaboradores demostró una buena correlación con la estatura del niño. Por otra parte, un estudio publicado por Gutiérrez y colaboradores(22) realizado en población sana residente en las ciudades de Viña del Mar y Valparaíso, encontró que las variables espirométricas eran significativamente superiores a las reportadas por Knudson(23) utilizadas como referencia. CONCLUSIÓN Debido al número creciente de niños con enfermedad o daño pulmonar crónico en nuestro medio, es fundamental contar con ecuaciones de referencia propias para la determi-

La magnitud de estas diferencias no ha sido bien definida ya que se ha visto que estas son menores en asiáticos que se han crecido en un ambiente y dieta occidental(2). La ATS sugiere no realizar correciones para TLC y VR en hispanos o nativos americanos que viven en USA, pero sí para americanos africanos, asiáticos e indios(2). No existe aún una explicación para estas diferencias raciales, pudiendo tratarse de factores como forma y altura de la caja torácica, mayor masa pulmonar (mayor número o tamaño alveolar), diferente relación tronco:extremidades, diferencias en la proporción masa muscular/grasa, fuerza muscular respiratoria(1,2,15-18). Tabaquismo Al elaborar ecuaciones de referencia en adultos no fumadores, exfumadores y fumadores actuales, se observó que existía diferencia significativa entre ellas(19). Con respecto al tabaquismo pasivo, se vió que la disminución en la función pulmonar no era significativa(19). Se sugiere seleccionar sujetos no sometidos a tabaquismo activo para definir valores normales de función pumonar en niños o adolescentes(5). Altitud No se ha encontrado diferencia entre individuos que viven a nivel del mar y a 1400 metros sobre el nivel del mar. Sin embargo, estas diferencias si aparecen al vivir en una altitud superior a los 3000 m.s.n.m(5). Existen estudios realizados en ciudades de la cordillera de los Andes que muestran que los niños originarios de baja altitud, al migrar a grandes alturas precozmente durante su vida, o que han nacido y crecido en esta situación muestran valores de función pulmonar significativamente mayores que los niños que han nacido y crecido a bajas altitudes(20). SELECCIÓN DE ECUACIONES ADECUADAS Para asegurarnos una correcta interpretación de resultados, debemos tomar en cuenta los siguientes aspectos de las ecuaciones elegidas. Sujetos elegidos para muestras de referencia - De preferencia selección de sujetos al azar , y no volutarios. - Muestra > 200 sujetos. - Número adecuado de sujetos en edades pediátricas extremas. - Raza acorde al paciente en estudio. - Definición de sano(1): libre de enfermedad respiratoria aguda ni crónica, sin anomalía congénita, sin antecedente

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Determinación de valores de referencia para volumenes pulmonares en escolares y adolescentes

nación de volúmenes pulmonares. El uso de valores predictivos inapropiados podría conducir a errores de comparación y por lo tanto, en el tratamiento de estos pacientes, por lo que el empleo de las ecuaciones sugeridas por ATS y ERS para volúmenes pulmonares plantea un cuestionamiento sencillo: ¿estaríamos también subestimando estos valores en niños y adolescentes chilenos?. Creemos en la necesidad e importancia de contar con ecuaciones de referencia propias para determinar los volúmenes pulmonares en niños y adolescentes, y así establecer una correcta comparación y evaluación de la funcion pulmonar en pacientes con diversas condiciones crónicas y eventualmente agudas.

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Neumonía asociada a ventilación mecánica en niños
Dr. Luis Delpiano Méndez
Pediatra Infectólogo Hospital San Borja Arriarán

Resumen La neumonía asociada a ventilación mecánica es una infección intrahospitalaria en pacientes de unidades críticas. Su presencia determina una mayor estadía hospitalaria, elevación de los costos de atención, mayor uso de antibióticos y un aumento en morbimortalidad. Las estrategias de prevención se encuentran en permanente revisión. La tasa de esta enfermedad ha mostrado una disminución significativa en nuestro medio durante los últimos 10 años. Existen diversos patógenos asociados a su etiología, siendo S. aureus y P aeruginosa los mas frecuentes en Chile. Existen muchos factores . de riesgo identificados. Aunque no existe un criterio específico para su diagnóstico, se reconoce la presencia de criterios clínicos y radiológicos. Todas las estrategias de prevención descritas han demostrado un efecto significativo. No existe una recomendación general para el tratamiento, por lo que esta debe basarse en la epidemiología local de cada unidad critica.
Palabras Claves: Neumonía, ventilación mecánica, niños.

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA La neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM), corresponde a una infección intrahospitalaria en pacientes, habitualmente de unidades críticas, que están o han recibido apoyo ventilatorio invasivo por más de 24 horas y que no la presentaban al momento de su intubación y conexión al ventilador(1). Como infección nosocomial, determina una mayor estadía hospitalaria en promedio (26,1± 17,3 vs. 10,6 ± 6 días), elevación de los costos de atención médica, mayor consumo de antimicrobianos y dado su gravedad, determina un importante aumento en morbimortalidad(2). Es una infección nosocomial denominada trazadora, y está incorporada por el Ministerio de Salud (MINSAL) al sistema de vigilancia activa de los hospitales nacionales, y su tasa o indicador se expresa como el número de episodios de NAVM por 1.000 días de ventilación mecánica (VM). Este valor, a nivel de cada hospital del país, representa un referente de evaluación relacionado a calidad de atención en el tiempo y además permite su comparación con el indicador nacional o estándar propuesto por el MINSAL; valor que corresponde al percentil 75 de años previos. En la Figura 1, se aprecia la evolución de las tasas pediátricas de NAVM en Chile revelando un descenso progresivo de ellas desde 15 episodios en 1996 hasta 6 episodios por 1.000 días de VM el año 2006; valor aún ligeramente por sobre los reportes extranjeros de países desarrollados pero inferior a la obtenida en pacientes adultos que alcanzó en 2006 una tasa de 22 episodios por 1.000 días de VM(3).

La NAVM representa habitualmente la segunda infección nosocomial de unidades de cuidados intensivos, por lo que sus estrategias de prevención se encuentran en permanente difusión y supervisión. Hoy en día, se le menciona como un importante indicador de calidad de atención al paciente fomentando la permanente mejoría de las prácticas relacionadas al cuidado del enfermo sometido a VM y el benchmarking que permita modificar elementos que favorezcan la disminución de brotes de NAVM y reducción de sus tasas(4). ETIOLOGÍA Algunos autores clasifican la NAVM en precoz o tardía si es que ésta aparece antes o después de 72 horas (hasta 5 días para otros) respectivamente, de intubación y soporte con VM. En los episodios precoces, se reconocen como etiología a diversos patógenos comunitarios de la vía respiratoria como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis , agentes de la vía respiratoria alta probablemente arrastrados al momento de la intubación, pero en general la “verdadera” NAVM y en donde se focalizan las medidas de prevención estudiadas es en el fenómeno que aparece mas tardíamente. En este caso, las etiologías reconocidas son Staphilococcus aureus y bacilos gram negativo como Pseudomonas auruginosa, Klebsiella sp. y Enterobacter sp. entre otros(5). En Chile durante el año 2006 y sobre una base de 99 NAVM notificadas en servicios pediátricos y con identificación de etiología en el 90%, los agentes fueron S. aureus (21,3%), Pseudomonas aeruginosa (20,2%), A. baumannii (11,2%), Klebsiella pneumoniae (6,78%) entre otros. En neonatología; sin embargo, de 107 episodios notificados se identificó sólo un 38,3% de etiologías, predominando A. baumannii (29,3%),
NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Correspondencia: Dr. Luis Delpiano Méndez. Unidad de Infectología Pediátrica, Hospital San Borja Arriarán. Email: ludelpia@.net.cl ISSN 0718-3321

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Neumonía asociada a ventilación mecánica en niños

Figura 1.- Tasa de NAVM por 1.000 días de ventilación mecánica en servicios de pediatría y neonatología. 1996 a 2006. MINSAL Chile.

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tasa por 1000 días VM

12 8 4 0

96

98

00

02

05 20
Pediatría

19

19

20

20

Neonatología

S. aureus (26,8%), y K. pneumoniae (12,2%)(3). No debemos olvidar los virus respiratorios, frecuentes como etiología a nivel nacional y en diferentes series publicadas.

FACTORES DE RIESGO La mayoría de los estudios que identifican factores de riesgo están basados en población adulta, muchos extrapolables a niños y reconociendo entre ellos como mecanismos patogénicos a la aspiración de secreciones orofaríngeas, aspiración de flora gastrointestinal e inhalación de bacterias en aerosoles, fenómenos facilitadores de la llegada de agentes patógenos a la vía respiratoria inferior. Particularmente los factores de riesgo dependientes de la atención clínica son: • Duración de la ventilación mecánica. • Prolongada estadía en unidades críticas. • Empleo de dispositivos venosos centrales. • Exposición a antimicrobianos. • Uso de bloqueadores H2.. • Re-intubaciones. • Intubación naso-traqueal. • Aspiración repetitiva de secreciones por traqueostomía. • Traslados del paciente intubado fuera de la unidad.

En la población pediátrica, dos estudios identificaron como factores de riesgo a la inmunodeficiencia, inmunosupresión y al bloqueo neuromuscular(6) y también a la presencia de síndromes genéticos asociados a bloqueo neuromuscular, reintubaciones, grandes quemados, y transporte fuera de la unidad crítica(7). Sin embargo, el más importante factor de riesgo es evidentemente la intubación traqueal ya que elimina los mecanismos de defensa naturales y permite el ingreso de potenciales bacterias patógenas DIAGNÓSTICO Claramente el establecer el diagnóstico de NAVM en niños presenta mayor dificultad que en pacientes adultos. Así entonces, para la definición de caso, debe existir un episodio febril que apoye un cuadro infeccioso con sospecha de foco pulmonar clínico y/o radiológico y el descarte de otra eventual fuente de infección(1). El estándar de oro como es la biopsia pulmonar resulta habitualmente impracticable y por tanto de escasa ayuda clínica. No existe un criterio específico, por tanto se consideran varios elementos clínicos y radiográficos aplicables a niños, explicitados en Tabla 1(1,8) . Aún así, la sensibilidad y especificidad de ellos es pobre en comparación a la histopatología y no valora por ejemplo huéspedes particulares como el niño inmunocomprometido. Para mejorar el diagnóstico e identificar etiología, estos criterios deben acompañarse de estudios microbiológicos que en muestras obtenidas del árbol respiratorio deben ser cuantitativos. Los criterios microbiológicos en búsqueda de etiología incluyen:

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06

Delpiano L.

162 Tabla 1.- Criterios diagnósticos de NAVM en niños.

Edad A) Menor de 1 año

Criterio Cambio en el intercambio de oxígeno (aumento requerimiento, desaturación) y al menos 3 de los siguientes: 1. inestabilidad térmica sin causa reconocible 2. leucopenia (< 4.000) o leucocitosis (> 15.000) y baciliformes ≥ 10% 3. aparición esputo purulento, o cambio de características o aumento en secreciones 4. apnea, taquipnea, aleteo nasal con retracciones 5. aparición sibilancias o roncus 6. tos 7. bradicardia o taquicardia (< de 100 ó > de 170 x` más criterio radiológico: Al menos 2 radiografías seriadas que muestren un nuevo o progresivo infiltrado pulmonar, consolidación o cavitación o neumatocele *.

B) Mayor de 1 año

Al menos uno de los siguientes criterios clínicos: 1. fiebre sin otra causa reconocible 2. leucopenia (< 4.000) o leucocitosis (> 12.000) y al menos 2 de los siguientes: 1. aparición esputo purulento, o cambio en características o aumento en secreciones 2. tos, disnea, apnea o taquipnea 3. estertores o roncus 4. cambio en el intercambio gaseoso: desaturación, mayor requerimiento oxígeno más criterio radiológico: Al menos 2 radiografías seriadas que muestren un nuevo o progresivo infiltrado pulmonar, consolidación o cavitación o neumatocele*.

* En niños no afectados por patología cardiaca o pulmonar previa se requiere sólo una radiografía de tórax.

a) Hemocultivo positivo sin otra causalidad. b) Cultivo positivo de líquido pleural. c) Cultivo positivo de lavado broncoalveolar (LBA). d) Mas de 5% de células con bacterias intracelulares obtenidas por LBA. e) Estudio histopatológico (neumonía, absceso) o cultivo bacteriano positivo o visualización de hifas. Respecto de los estudios microbiológicos cuantitativos, mas difíciles de obtener que en pacientes adultos, el aspirado endotraqueal a través de traqueostomía tiene alto riesgo de contaminación por patógenos de la vía respiratoria alta(1). Los otros métodos endoscópicos tienen mayor soporte en pacientes adultos y los valores o puntos de corte se exponen en la Tabla 2(9). El único reporte prospectivo en población pediátrica(10) que evaluó estudio endoscópico con cepillo protegido o LBA en 103 niños con criterio clínico de NAVM, reveló interesantes hallazgos como que la inespecífica presencia de secreciones traqueales purulentas estuvo presente en el 50% de los pacientes sin neumonía bacteriana; en segundo

lugar que los aspirados fueron sensibles pero no específicos para neumonía bacteriana (sensibilidad 93% y especificidad 41%) y tercero, que con puntos de corte de 103 UFC/ml para cepillo protegido y 104 UFC/ml para LBA con más de 1% de células con bacterias intracelulares se obtiene una sensibilidad de 90% y especificidad de 88%. Este ensayo tiene como limitación, el incluir pacientes de un sólo centro y ejecutado por un único endoscopista respiratorio. Por lo anterior, cada centro debe contar con criterios definidos desde el punto de vista clínico, radiológico y microbiológico de acuerdo a su disponibilidad y además diferenciar episodios de colonización de aquellos de infección verdadera. MEDIDAS DE PREVENCIÓN Las consecuencias clínicas, económicas y legales justifican sobremanera la incorporación y mantención de estrategias de prevención de NAVM. Como en la mayoría de las infecciones hospitalarias, las medidas básicas cobran gran importancia en su control. El lavado de manos antes y después de manipular al paciente o su unidad con jabones antisépticos o alcohol

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Neumonía asociada a ventilación mecánica en niños

Tabla 2.- Cultivos cuantitativos de secreciones respiratorias bajas en pacientes adultos con diagnóstico de NAVM. Técnica diagnóstica Cultivo cepillo protegido (≥ 103 UFC /ml) Cultivo LBA (≥ 104 UFC/ml) Microscopía en LBA ≥ 5% microorganismos intracelulares
VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo.

Sensibilidad 82% 91% 91%

Especificidad 89% 78% 89%

VPP 90% 83% 91%

VPN 89% 87% 89%

gel, el empleo de guantes y eventualmente mascarilla al momento de manipular la traqueotomía constituyen medidas primarias(1,11). Recientemente en adultos, se han establecido “bundles” que incorporan sólo 4 medidas con gran impacto en prevención de NAVM y que son: Mantener elevación de la cabeza 30 a 45º, reducir sedación y/o bloqueo neuromuscular transitoriamente durante el día y tener protocolos de extubación, mantener profilaxis para úlceras de stress y mantener profilaxis de trombosis venosa profunda. Sin embargo, existe carencia de reportes relacionados a bundles en niños. Claramente entre las estrategias generales de prevención, cuyo objetivo es evitar la contaminación del paciente y evitar la emergencia de patógenos resistentes en los hospitales tenemos: a) Prevenir la difusión iatrogénica: Instaurando higiene de manos como medida supervisada, práctica que ha demostrado estadísticamente la disminución de infección nosocomial(12), pero que desafortunadamente no se cumple al 100%. Respecto del insumo para el lavado de manos, la instalación de dispensadores de alcohol gel facilitan la adherencia y se le ha demostrado ser superior al agua y jabón. El uso de guantes como barrera aunque efectivo, por sí sólo tiene menor impacto que el lavado de manos por lo que debieran emplearse en forma sinérgica como medida de prevención(13). b) Reducción de emergencia de microorganismos resistentes: Evitar el uso indiscriminado de dispositivos invasivos como catéteres venosos centrales, líneas arteriales y catéteres urinarios entre otros, ya que facilitan la colonización bacteriana por lo que debieran ser retirados lo antes posible. Así también, los profesionales involucrados deben mantener la técnica aséptica y las barreras necesarias durante la instalación de estos dispositivos. Otro pilar importante, lo constituye la estrategia de trabajo con una política de uso racional de antimicrobianos evitando presión selectiva y desarrollo de resistencia microbiana(14). Estrategias puntuales dirigidas a prevención de NAVM incluyen: a) Posicionamiento semisentado del paciente: El supino facilita neumonía por mayor riesgo de reflujo gástrico. Esta medida ha sido corroborada en pacientes adultos mejorando

además la optimización del volumen corriente y la aparición de atelectasias. No existen datos específicos en población pediátrica, se debe tener cuidado en pacientes sometidos a cirugía cardiotorácica por las consecuencias hemodinámicas, pero para la mayoría de los pacientes en unidades críticas esta intervención parece ser beneficiosa y de bajo riesgo, recomendándose 15 a 30º en neonatos y 30 a 45º en niños. b) Drenaje de secesiones subglóticas, bajo el postulado de que las secreciones acumuladas en esta zona y alrededor del tubo traqueal se pueden colonizar y posteriormente ser aspiradas ocasionando neumonía, su remoción permanente reduciría la incidencia de esta complicación. Esta práctica requiere de tubos especialmente diseñados que incorporan un lumen que permite la aspiración continua. Un reciente meta análisis, evaluó esta conducta en 5 estudios que incluyeron a pacientes adultos demostrando reducción significativa en tasas de NAVM(15). Aún esta pendiente su validación en la población pediátrica. c) Profilaxis de úlceras de stress. De amplia evaluación en adultos con ensayos y meta análisis comparando bloqueadores H2 y sucralfato muestran una amplia variedad de resultados e impacto en reducción de NAVM y letalidad asociada, promoviendo su indicación a pacientes con factores de riesgo particulares como aquellos con shock, coagulopatías y falla respiratoria(14) . Sólo un reporte retrospectivo no mostró efecto de la profilaxis para úlcera de stress en la incidencia de NAVM en niños que recibieron ranitidina, sucralfato o placebo(16). d) Otras dos estrategias, con algún impacto en adultos son la higiene de la cavidad oral con clorhexidina y la descontaminación digestiva selectiva. Si bien es cierto la primera medida ha mostrado en disminuir la neumonía del postrado y la NAVM en pacientes cardioquirúrgicos, requiere de estudios bien diseñados en niños y no debiera emplearse en neonatos. La descontaminación selectiva con diversas modalidades como antibióticos tópicos asociados o no a parenterales, resultados expuestos en gran número de experiencias y otros tantos metaanálisis muestran impacto en reducción de tasas e incluso mortalidad(17), datos que nuevamente no están disponibles en niños y que originan detractores ante la eventual emergencia de resistencia futura. e) Medidas destinadas al manejo de los circuitos del ventilador mecánico incluyen: cambio de circuito semanal o

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18. Alp E, Voss A. Ventilator associated pneumonia and infection control. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2006; 5: 7. 19. Masterton R, Craven D, Rello J et al. Hospital-acquired pneumonia guidelines in Europe: a review of their status and future development. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 206-13. 20. Chroneou A, Zias N, Beamis J, Craven D. Healthcare-associated pneumonia: principles and emerging concepts on management. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 3117-31.

cuando está visiblemente sucio, vaciar el condensado de los circuitos al menos cada 4 horas, higiene de manos antes y después de su manipulación, aspiración de secreciones con guantes estériles y 2 operadores(18). Así, los encargados de control de infecciones y profesionales de cada Unidad, debieran seleccionar la mejor evidencia en relación a las prácticas en uso a fin de confeccionar guías, difundirlas en un proceso educacional programado y supervisar las prácticas de atención de estos pacientes de forma permanente(19). Respecto del tratamiento, resulta imposible emitir una recomendación general, evidentemente este debiera basarse en la epidemiología microbiológica local para su inicio empírico fomentando exhaustivamente la búsqueda etiológica y aprendiendo a modificar posteriormente la terapia de acuerdo a los hallazgos microbiológicos. Otro aspecto importante, es que aunque no se discute su inicio parenteral, también debiera incorporarse el concepto de switch terapia de antimicrobianos a vía oral en pacientes seleccionados con buena respuesta clínica y tracto intestinal indemne(20). Muchos tópicos en diagnóstico y prevención aún nos deben evidencia en el paciente pediátrico y neonatológico, motivación para mantener alerta en esta complicación que afecta al paciente crítico.

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disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Tuberculosis y SIDA en el niño
Dra. Julia Villarroel Barrera
Pediatra Infectóloga Hospital Clínico Félix Bulnes

Resumen La reemergencia de la tuberculosis a nivel mundial se vincula a diferentes factores dentro de los cuales está la infección VIH, esto también se ve reflejado en la población pediátrica, planteando dificultades en el diagnóstico y tratamiento oportuno, lo que obliga a tratar a nuestros niños por un equipo multidisciplinario.
Palabras Claves: Tuberculosis, SIDA, manifestaciones, niños.

INTRODUCCIÓN La tuberculosis (TBC) es una enfermedad que se creía controlada, pero en las últimas décadas ha sufrido un incremento considerable debido a varios factores, tales como la pobreza, la limitada atención en salud, las constantes migraciones, el hacinamiento y en el último tiempo se ha agregado la pandemia de SIDA(1). Los infectados con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), tienen 5 a 7 veces mayor posibilidad de adquirir la TBC que la población general, donde la frecuencia es de 3 a 5% versus 17 a 37% cuando coexisten ambas infecciones. La tuberculosis puede aparecer en cualquier etapa de la infección VIH y tampoco no constituye una enfermedad indicadora de SIDA. EPIDEMIOLOGÍA La TBC continúa siendo un problema de salud pública, se ha producido una reemergencia de esta patología, especialmente después de la epidemia de SIDA. La OMS debió postergar la meta que tenía de erradicar la TBC en el año 2000 y ha declarado este problema como una emergencia global(2). Se estima que un tercio de la población mundial porta el bacilo de Koch en forma latente, se originan más de 8 millones de casos nuevos por año, de los cuales 800.000 son niños. Durante el año 2002 hubo 600.000 niños muertos por SIDA en el mundo, 200.000 estaban co-infectados con TBC(3). Si el riesgo de desarrollar TBC en una persona infectada con M. tuberculosis es de 10% en toda la vida, al estar coinfectado con VIH este riesgo asciende a 10% por año. Se calcula que en el mundo habrá un exceso de 80 a 100 millones de casos nuevos sólo por la asociación de TBC y SIDA y se producirán más de 30 millones de muertes(3). Los sujetos infectados con VIH tienen 5 a 7 veces mayor frecuencia

de adquirir una TBC. En la población general tras la exposición al Mycobacterium tuberculosis el 3-5% desarrollaran la enfermedad activa, en cambio en los pacientes VIH positivos el 17-37% tendrán TBC en los cuatro meses siguientes a la exposición. En el continente americano se aprecia una situación variable, algunos países presentan tasas superiores a 85 x 100.000 como Bolivia, Ecuador, Haití, República Dominicana y Honduras y otros con tasas menores a 24 x 100.000 como Costa Rica, Cuba, Chile, Uruguay, EE.UU, Canadá, Jamaica y Puerto Rico. En nuestro país se ha producido un descenso sostenido en la morbilidad y mortalidad en todas las edades, con tasas de 18,4 x 100000, cifras que lo sitúan como un país de baja endemia(2). La co-infección VIH y TBC es de 3% a los 15 años y de 6% a los 30 años, la disminución de la incidencia de TBC y el aumento moderado de la infección VIH registrado en Chile en los últimos años a condicionado una tasa de coinfección relativamente baja. FISIOPATOLOGÍA La mayor susceptibilidad de los pacientes infectados con VIH para contraer TBC se ha relacionado con una disminución en los linfocitos T1 lo que ocasiona un descenso en la producción de interferón gama, el interferón gama es fundamental en las defensas contra los mycobacterium. Por otra parte, los macrófagos representan la primera línea de defensa contra la TBC, son responsables de la fagocitosis del bacilo, inhiben el crecimiento, procesan y presentan el antígeno a las células efectoras, activan los CD4 y liberan citokinas como interleukina 2 (IL-2) e interferón gama. En los pacientes VIH positivos hay una profunda alteración funcional del sistema macrofágico de tal manera que no es capaz de ejercer las funciones antes mencionadas y el M. tuberculosis induce al macrófago a producir factor de necrosis tumoral, IL-1, IL-6, sustancias pro-inflamatorias que van a
NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Correspondencia: Dra. Julia Villarroel Barrera. Pediatra Infectóloga. Hospital Clínico Félix Bulnes. Email: julia.villarroel@vtr.net ISSN 0718-3321

Tuberculosis y SIDA en el niño

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Figura 1.- Fisiopatologia de TBC Linfocitos T1 Macrófago Linfocito T2

1nterferón gama

Fagocita bacilo, presentan antígenos, inhibe crecimiento, activan CD4, liberan 1L-2, 1nterferón gama

1L-4, 1L-10

Control de la infección tuberculosa

oc asionar una mayor replicación del virus VIH en las zonas infectadas por el bacilo tuberculoso(4,5) (Figuras 1 y 2). MANIFESTACIONES CLÍNICAS En los niños es siempre difícil el diagnóstico de tuberculosis, esto se ve agravado más aún cuando coexisten la TBC y la infección por VIH, ya que, la sintomatología se hace atípica en la medida que disminuye la inmunidad, apareciendo formas miliares y localizaciones extrapulmonares (36%), como son el compromiso del sistema nervioso central (SNC) (15%) o la TBC de piel y osteoarticular, dos formas que han resurgido en los últimos años en asociación con la pandemia de SIDA(69). Es importante considerar que el 40% de los niños VIH positivo presentan patología pulmonar con imágenes radiológicas persistentes, lo que hace aún más difícil el diagnóstico. En la edad pediátrica deberíamos sospechar la tuberculosis en un niño infectado con el virus VIH cuando presenta fiebre persistente por más de una semana (75%), taquipnea, adenopatías periféricas, pérdida de peso superior al 10%, mantenida por más de tres meses y la persistencia de imágenes pulmonares a pesar de tratamientos bien llevados. También se debe descartar una infección por el bacilo tuberculoso cuando hay adultos en la casa que son tosedores crónicos(10). Figura 2.- Fisiopatologia de la TBC y SIDA Alteración funcional Estimulación macrófago

La tuberculosis pulmonar en estados precoces puede mostrar un patrón clínico y radiológico que no difiere de los pacientes no infectados por VIH. Se puede presentar como una neumonía no resuelta, infiltrados pulmonares difusos, linfoadenopatías torácicas que pueden ser relevantes en los VIH positivos(10-11). La forma abdominal, produce lesiones viscerales, linfoadenopatías y necrosis visceral, lo que se visualiza mejor con un TAC. En contraste, la ascitis es característica de la TBC abdominal en los pacientes VIH negativos(11). En cuanto a las manifestaciones clínicas de meningitis tuberculosa, estas son semejantes en los VIH positivos así como en los negativos, excepto por las lesiones de masas intracerebrales las que son más frecuentes en los pacientes co-infectados. El compromiso meníngeo es 5 veces más frecuente en los co-infectados en áreas endémicas. La meningitis se puede desarrollar incluso en pacientes que están recibiendo terapia antituberculosa, esto se explica por la presencia de tuberculomas que se rompen en el espacio subaracnoídeo, o por la interacción de drogas que impiden concentraciones adecuadas de los medicamentos antituberculosos en el líquido cefalorraquideo. Las alteraciones en el LCR son semejantes en pacientes VIH positivos y negativos. Los niños co-infectados presentan sintomatología meníngea a edades menores, la sintomatología es de evolución más corta y en general tienen PPD negativo. El pronóstico es muy malo, con 30% de mortalidad y los sobrevivientes presentan graves secuelas(10,11). En zonas endémicas la TBC extrapulmonar se manifiesta más frecuentemente por linfoadenopatías, compromiso óseo, meníngeo, pericárdico, peritoneo y pleura(11). En hijos de madres VIH positivas con tuberculosis activa, se puede presentar en el recién nacido un cuadro de tuberculosis congénita, esta forma puede resultar por la diseminación hematógena secundaria a micobacteriemia materna, rotura de un tubérculo placentario en la circulación fetal o por la deglución in útero de líquido amniótico. La madre puede no tener sintomatología y estar cursando una forma subclínica genital, resultando en un recién nacido con síntomas inespecíficos, como inapetencia, falla en el crecimiento, fiebre,

Interferón gama Protección bacilo de Koch
FNT: Factor de necrosis tumoral.

Aumento IL-1, IL-6, FNT

> replicación viral

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Figura 3.- Neumonía condensante del segmento apical del lóbulo inferior izquierdo asociada aTBC.

Villarroel J.

Figura 4.- Milia pulmonar y condensación en língula asociada a TBC.

hepatoesplenomegalia, neumonía, meningitis y en ocasiones puede debutar como un distres respiratorio, apneas, ictericia y distensión abdominal(12). EXÁMENES DE LABORATORIO El diagnóstico de TBC es siempre difícil en los niños, más aún si co-existen con la infección por VIH. • Las baciloscopías en general tienen baja sensibilidad (30 60%) y especificidad (50%), ya que, a esta edad la infección es poco bacilífera y este examen requiere para visualizar el bacilo de Koch entre 5000 a 10000 bacilos/ml. de muestra, por lo tanto una baciloscopía negativa no descarta el diagnóstico. No permite diferenciar entre M tuberculosis y otros bacilos atípicos. La baciloscopía de contenido gástrico es positiva en menos del 20% de los casos. Las baciloscopías en muestras extrapulnares como nódulos linfáticos, LCR, líquido articular son positivas en menos del 25%(13). • Lavado bronco-alveolar presenta una positividad de 8090%. • L os cultivos pueden ser con medios convencionales, como el de Loewenstein-Jenssen, método que requiere de una observación no menor de ocho semanas, o en medios líquidos radiométricos que acortan el tiempo a 10 días. Cuando el número de bacilos es considerable y permite tener baciloscopías positivas, ambos métodos tienen igual rendimiento, pero si las baciloscopías son

negativas o frente a infecciones por mycobacterias atípicas los medios de cultivo líquidos son los mejores(13). • Reacción en cadena de polimerasa (RPC) es costosa, no reemplaza a los métodos tradicionales y está aprobada por la FDA para uso solo en muestras respiratorias o en pacientes que han recibido menos de siete días de tratamiento antituberculoso. Su sensibilidad y especificidad es de 95% cuando las baciloscopías son positivas, pero si las baciloscopías son negativas la sensibilidad baja alrededor del 50%(14-17). • Radiografía de tórax se observa alterada en el 90% de los casos de TBC pulmonar , con infiltrados insterticiales difusos o localizados muy semejantes a los descritos en la neumocistosis, se aprecian además linfoadenopatías torácicas, compromiso de varios lóbulos (25%) y compromiso pleural (20%); sin embargo en pacientes con SIDA avanzado y TBC la radiografía de tórax es normal(17,18) (figura 3 y 4). • Ecografía abdominal, demuestra las adenopatías y las lesiones necróticas viscerales. • Scanner abdominal, permite localizar mejor las lesiones necróticas intraabdominales. • Scanner cerebral, en los casos de meningitis tuberculosa muestra el compromiso ventricular y la gran atrofia glial y cerebral. • Biopsias ganglionares. • PPD: en los pacientes VIH positivo sólo el 10 a 35% son PPD positivo. El PPD no ayuda en el diagnóstico,

Tuberculosis y SIDA en el niño

168 En las formas meníngeas y del SNC el tratamiento es con 4 drogas donde se incluye la Estreptomicina por un periodo de 2 meses, con una duración total del tratamiento de 10 a 12 meses(21,22) . Generalmente se esteriliza la expectoración entre uno y tres meses y se producen fracasos de tratamiento en el 15% de los casos. Se debe iniciar primero el tratamiento antituberculoso y posponer el tratamiento antiretroviral a lo menos 4 a 8 semanas. En los casos en que el paciente está con terapia antiretroviral esta se puede suspender para iniciar el tratamiento antituberculoso, si esto no es posible, se deben adecuar las drogas antituberculosas para que no se produzcan interacciones, por lo que siempre es aconsejable en los casos de coinfección que el tratamiento se evalúe en conjunto con médicos infectólogos y broncopulmonares(21,22). Es importante recordar que las drogas de primera línea en el tratamiento antituberculoso actúan en diferentes niveles de la multiplicación del bacilo de Koch. La Isoniazida es bactericida, actúa en la fase de rápida multiplicación de los bacilos y alcanza elevadas concentraciones en LCR semejantes a las concentraciones en el suero. Rifampicina también actúa en la fase de multiplicación rápida, alcanza concentraciones en el LCR 20% de las del suero pero estas son suficientes. La Pirazinamida actúa sobre los bacilos que están en lenta multiplicación y los que están contenidos en los macrófagos y en el ambiente ácido del casium, alcanza concentraciones adecuadas en el LCR. El Etambutol ayuda a prevenir la resistencia a la Rifampicina, penetra al LCR sólo con meninges inflamadas(21-23). Hay que considerar las interacciones medicamentosas, es así como la Rifampicina induce actividad del citocromo P450 lo que disminuye la concentración de los inhibidores de proteasas y de los inhibidores de transcriptasa reversa no nucleósidos, por lo que no es recomendable usarlos juntos. El uso de Rifampicina y Nevirapina juntas debe ser sólo cuando no hay otras opciones terapéuticas(11,17,19,21,22). Los efectos adversos de la terapia antituberculosa son menos frecuentes en los niños que en los adultos, se ven especialmente con la asociación de Rifampicina e Isoniazida. Se pueden producir los siguientes efectos: • Compromiso hepático, evidenciado por la elevación de las transaminasas o por la aparición de ictericia. Se deben suspender temporalmente los medicamentos, se ve más frecuentemente con Isoniazida (10 a 20%) y aparece entre 60 a 90 post tratamiento, en cambio para Rifampicina la incidencia es de 1-4% y aparece entre 8-10 días postratamiento. • Alergias, se pueden producir con la Estreptomicina y en menor grado con la Isoniazida y Pirazinamida. La Rifampicina ocasiona alergias cuando se administra en

pero una induración mayor o igual a 5 mm. es considerada positiva. Un PPD negativo en un paciente VIH positivo no descarta la infección ya que el 50% de las TBC miliares y meníngeas tienen PPD negativo y lo mismo se aprecia en los niños menores de 2 años(17). • Hemocultivos con técnica especial para el aislamiento del mycobacterium, es de utilidad en las formas disem nadas y febriles. TRATAMIENTO Tratamiento profiláctico L a profilaxis se describe efectiva para reducir la morbimortalidad por TBC en los pacientes con infección por VIH, pero el efecto protector desaparece rápidamente una vez que es suspendida. En los pacientes VIH positivo con PPD negativo la profilaxis no reduce el riesgo de infección tuberculosa. La quimioprofilaxis se recomienda en recién nacidos hijos de madres bacilíferas positivas, pacientes VIH positivos con PPD positivo mayor de 5 mm y en pacientes VIH positivos con PPD negativo pero con antecedentes de contacto tuberculoso. Se debe administrar Isoniazida (5 mgr/kg/día) por 9 a 12 meses o Rifampicina (10 mgs/kg/día) asociado a Pirazinamida (15 mgs/kg/día) administrado 2 veces por semana durante 2 meses, ambos esquemas serían igualmente efectivos, aunque este último produciría mayor compromiso hepático. Antes de efectuar quimioprofilaxis se debe descartar siempre una TBC activa, efectuar exámenes tendientes a medir la función hepática y conocer la interacción con otros medicamentos(20). Tratamiento de la enfermedad tuberculosa En los pacientes inmunocompetentes, la participación activa del sistema inmunitario celular del huésped juega un rol fundamental en el proceso de curación. En el paciente inmunocomprometido es importante considerar que la terapia debe ser iniciada precozmente y no solo en los casos en que se produjo aislamiento del Mycobacterium, sino también cuando hay fundadas sospechas clínicas. Se deben utilizar antimicrobianos bactericidas, la terapia debe ser asociada para evitar la resistencia y controlada para asegurar que efectivamente se cumpla(21,22). En pacientes infectados con VIH y TBC ocasionada por bacilos susceptibles se recomienda una duración del tratamiento de por lo menos 9 meses, si por el contrario, la clínica y la respuesta bacteriológica no son buenas, el tratamiento debe prolongarse más de 12 meses o mantenerse hasta cuatro meses después que los cultivos se hacen negativos(21,22). En las formas pulmonares graves o de localización extrapulmonar se deben administrar 4 drogas por 2 meses y luego 2 fármacos por 10 meses, incluso hasta dos años si los bacilos son resistentes.

169 dosis altas, los exantemas que se presentan con estas drogas son generalmente máculo-papulares. • Toxicidad auditiva ocasionada por la Estreptomicina, compromete el sistema vestibular, produce mareos y vértigos y es reversible. Cuando se prolonga la toxicidad se compromete el nervio coclear y esta es irreversible. • Toxicidad renal, dada por el uso de Estreptomicina, se produce un daño tubular. • Parestesias bucales, ocasionadas por el uso de Estreptomicina. • Reacciones inmunológicas severas como trombocitop nia, anemia hemolítica, insuficiencia renal aguda. • Poliartralgias, son ocasionadas por la Pirazinamida en 40% de los casos, se ven en la primera fase del tratamiento. • Neurotoxicidad periférica, es raro con frecuencias de 0,2%, es más común cuando hay patología neurológica agregada, se recomienda usar Piridoxina. • Neuritis retrobulbar es ocasionada por el Etambutol, hay una disminución en la agudeza visual o alteraciones en la visualización de los colores verde y rojo. • Hiperuricemia ocasionada por la Pirazinamida(22-24). • Síndrome de reconstitución inmune, se produce durante el tratamiento antituberculoso, se aprecia un deterioro clínico, con reaparición de la sintomatología previa, aumento del PPD, aumento de los infiltrados pulmonares, adenopatías periféricas y mediastínicas. Se ve en el 36% de los pacientes que están recibiendo terapia antituberculosa y terapia anti VIH versus sólo el 7% de los pacientes que reciben sólo terapia antituberculosa. Esta reacción es autolimitada pasa en 10 a 40 días, en los casos en que la reacción es severa se debe indicar corticoides(25-27). Se han usado quinolonas tales como Ciprofloxacino en el tratamiento antituberculoso, han sido bien tolerados y no se han asociado a artropatías(28,29). Tendrían indicación en los casos de resistencia o intolerancia a drogas de primera línea. Una alternativa al uso de la Rifampicina en el tratamiento de todas las formas de TBC, es el Rifabutin, su uso en pediatría es limitado, también aumenta el metabolismo hepático de muchas drogas pero es un inductor menos potente del citocromo P450 que la Rifampicina. La co- administración de Rifabutin con ciertas drogas como los inhibidores de proteasas puede resultar en aumento de los niveles de Rifabutin, por lo que se debe disminuir la dosis en 50%. No debe ser usado junto a Fluconazol.

Villarroel J.

Dentro de las drogas de segunda línea que se han probado en pediatría está la Cicloserina que tendría indicación cuando hay compromiso hepático, alcanza concentraciones en el LCR semejantes al suero, puede desencadenar psicosis y crisis convulsivas. El uso de corticoides en TBC está indicado en meningitis, tuberculosis abdominal, pericarditis, TBC diseminada y en TBC endobronquial o con atelectasias. Se indica prednisona (2 mgr/kg/d) durante 2 semanas y luego se reduce a un cuarto de la dosis semanalmente hasta suspender. SEGUIMIENTO Es importante efectuar un control clínico y bacteriológico mensual para ver la respuesta a la terapia. Se deben medir las pruebas hepáticas mensualmente, si se produjera elevación de las transaminasas en niveles menores a 3 veces el nivel basal no se requiere suspender las drogas, con niveles superiores a 4 veces el nivel basal de las enzimas hepáticas se deberían discontinuar las drogas antituberculosas. La radiografía de tórax debe ser controlada según el caso lo amerite, es importante considerar que una radiografía de tórax normal no es criterio para discontinuar la terapia y que las adenopatías hiliares pueden persistir por 2 a 3 años. CONCLUSIONES Podemos concluir que los pacientes pediátricos infectados por VIH y TBC son complejos, requieren de un equipo multidisciplinario para decidir su tratamiento, que el tratamiento debe ser vigilado para evitar recaídas y resistencia. Pero por otro lado es necesario lograr avances en la investigación que nos permitan disponer de técnicas de diagnóstico rápido, uso de inmunomoduladores que permitan efectuar tratamientos acortados y poder disponer de nuevas vacunas que nos permitan lograr las metas propuestas por la OMS para el siglo 21.

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V Jornadas para Especialistas Mini-simposio: Novedades en Virus Respiratoro Sincicial

Conociendo al VRS
Dra. Vivian Luchsinger PhD
Programa de Virología Instituto de Ciencias Biomédicas Facultad de Medicina Universidad de Chile.

El virus respiratorio sincicial (VRS) pertenece al género Pneumovirus de la subfamilia Pneumovirinae de la familia Paramixoviridae(1). Al igual que los otros miembros de esta familia, como el metapneumovirus humano, mide entre 100 y 300 _m y posee un manto - bicapa lipídica que deriva de la membrana citoplasmática de la célula huésped- que recubre una cápsula de simetría helicoidal. Esta contiene al genoma viral constituido por una hebra de ARN lineal de polaridad negativa de 15,2 kb de longitud, que codifica para 10 proteínas. Entre ellas se encuentran las glicoproteínas (gp) F y G que forman las espículas(1) que sobresalen del manto; la proteína hidrofóbica pequeña no glicosilada -SH- de función desconocida; las proteínas no glicosiladas M (28 kDa) y M2 (22 kDa) que constituyen la capa proteica entre la cápsula y el manto, denominada matriz viral; la nucleoproteína N, la fosfoproteína P y la polimerasa L que conforman la cápsula del virus y se asocian al ARN genómico, y dos proteínas no estructurales - NS1 (15 kDa) y NS2 (14 kDa), capaces de inhibir la acción del interferón, presentes en muy pequeña cantidad en los viriones, pero que se acumulan en las células infectadas(1). La proteína de fusión F es muy conservada entre las distintas cepas de VRS(1), siendo fundamental para el ingreso del virus a la célula y su diseminación entre ellas al fusionar las membranas, determinando los característicos sincicios (células gigantes multinucleadas) de esta infección. La proteína G participa en la unión al receptor celular y varía entre los VRS, especialmente en su porción extracelular(2). Existe sólo un serotipo de VRS, aunque a nivel antigénico y genético se diferencian dos grupos virales, A y B(1,2), principalmente en base a los cambios en la proteína G. Asimismo, dentro de cada grupo existen variantes virales identificadas por distintos métodos, como la digestión enzimática de los genes N y G, obteniéndose patrones de restricción (NP1-11)(3), y por los análisis filogenéticos de la secuencia nucleotídica del gen de la gpG, estableciéndose genotipos virales. Se han definido 8 genotipos (GA1-GA5) entre los VRS del grupo A y 10 genotipos (GB1-GB4, URU1, URU2, BA) entre los B(4-7). Los genotipos están diseminados en el mundo y en cada epidemia se detecta la presencia simultánea de varios de ellos, tanto del grupo A como del B, en proporciones variables
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según la estación, el área geográfica y el año(1). Por otra parte, se ha tratado de relacionar el genotipo viral con la gravedad de la enfermedad por VRS, pero los resultados han sido contradictorios. El diagnóstico de laboratorio de una infección por VRS se puede realizar mediante diversos procedimientos. Existen técnicas rápidas como la detección de antígenos virales por inmunofluorescencia (IF), por ensayo inmunoenzimático (ELISA) e inmunocromatografía, fáciles de utilizar, de mayor disponibilidad y de bajo costo, pero de menor sensibilidad que el aislamiento viral, considerado el método de referencia. Los requerimientos técnicos, el rendimiento y la demora en el resultado del aislamiento limitan su uso, por lo que está siendo reemplazado por la amplificación del genoma viral mediante transcripción reversa y reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), técnica de mayor sensibilidad, especificidad y rapidez, por lo que es de elección especialmente en el estudio de muestras de adultos. Sin embargo, aún está restringida su utilización masiva por el costo del examen y la necesidad de infraestructura y personal especializado(8). El estudio serológico permite detectar los tipos de anticuerpos dirigidos contra distintas proteínas del VRS(1), pero no es de utilidad clínica.

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NEUMOLOGIA PEDIATRICA

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Mecanismo de infección y relación entre bronquitis y asma: ¿Anticuerpos monoclonales más allá del prematuro?
Dr. Octavio Ramilo
División of Pediatric Infectious Diseases UT Southwestern Medical Center and Children’s Medical Center Dallas

El virus respiratorio sincicial (VRS) es uno de los agentes infecciosos con mayor importancia en la población pediátrica. Estudios realizados en la última década han demostrado que el VRS es el principal patógeno que afecta a lactantes y niños pequeños, y la causa más frecuente de hospitalización en este grupo de edad. Estudios epidemiológicos efectuados en distintas partes el mundo han confirmado su distribución universal. Hasta hace pocos años, la atención de los expertos se focalizaba únicamente en la morbilidad y mortalidad asociada a las infecciones agudas, sobretodo del tracto respiratorio inferior en forma de bronquiolitis. Sin embargo, trabajos prospectivos más recientes han demostrado una clara asociación entre la bronquiolitis por VRS y el riesgo subsiguiente de padecer sibilancias de repetición o asma. El VRS es un virus ARN, de cadena única y ordenada en sentido inverso. Su genoma esta constituido por 10 genes y codifica 11 proteínas. Pese a esta aparente simplicidad, este virus ARN explota de forma muy eficaz su limitado número de genes para poner en marcha mecanismos immunopatogénicos complejos y multifacéticos que le permiten escapar del control del sistema inmune del huésped. Su capacidad para alterar la respuesta inmune es evidente y se refleja en su habilidad para ocasionar infecciones severas en los lactantes e infecciones de repetición en todos los grupos de edad, evitando el desarrollo de una respuesta inmune eficaz y protectora, así como en su tendencia a ocasionar morbilidad respiratoria crónica. La complejidad de los mecanismos immunopatogénicos implicados en las infecciones por VRS fue evidente pocos años después de su descubrimiento en el año 1956. Los intentos iniciales de desarrollar un vacuna se vieron frustrados por la falta de eficacia y los marcados efectos adversos documentados en los lactantes vacunados y expuestos al VRS durante el siguiente brote epidémico. Este fracaso inicial retrasó los esfuerzos de investigación y la posibilidad de desarrollar vacunas eficaces, a la vez que creó escepticismo y confusión acerca de la función de los anticuerpos dirigidos contra el virus. A esta falta de progreso en el desarrollo de immunoterapias, se unió el limitado éxito para desarrollar fármacos antivirales eficaces o medidas terapéuticas dirigidas a controlar la inflamación del tracto respiratorio y los síntomas de la bronquiolitis.
ISSN 0718-3321

Es importante recordar, especialmente a nuestros compañeros más jóvenes, que este era el panorama, un tanto desalentador con que nos encontrábamos hace solo 15 años. La aparición de métodos de laboratorio para medir los anticuerpos neutralizantes contra el VRS permitió iniciar una nueva era en la desarrollo de immunoterapias dirigidas contra este virus. Estos métodos permitieron distinguir los anticuerpos antiVRS neutralizantes y con papel beneficioso, de anticuerpos sin capacidad de neutralizar este virus. Usando esta tecnología se pudieron seleccionar donantes adecuados con anticuerpos neutralizantes anti-VRS y obtener las primeras preparaciones policlonales de inmunoglobulina intravenosa con altos títulos de anticuerpos neutralizantes contra el VRS, conocida como RSV-IVIG (o Respigam). Utilizando esta preparación policlonal de inmunoglobulina se realizaron los estudios iniciales, randomizados que demostraron la eficacia de esta inmunoglobulina, RSV-IVIG, para disminuir las infecciones respiratorias graves por VRS causantes de hospitalización en lactantes prematuros o con enfermedad pulmonar crónica. Aunque estos trabajos demostraron la validez de este enfoque terapéutico, la administración de la preparación policlonal de RSV-IVIG tenía problemas en la práctica clínica debido a la necesidad de establecer acceso intravenoso, el volumen de la solución y el tiempo necesario para su administración. Estos inconvenientes impulsaron el desarrollo de moléculas más potentes, fundamentalmente anticuerpos monoclonales neutralizantes dirigidos contra el VRS. De este grupo de anticuerpos, solo uno, palivizumab, demostró una clara eficacia clínica disminuyendo las hospitalizaciones debidas a infecciones por VRS en niños prematuros y con enfermedad pulmonar crónica. Es importante recordar que la aprobación de palivizumab supuso un hito histórico, ya que es el primer anticuerpo monoclonal aprobado para prevenir una enfermedad infecciosa, y además en el grupo edad pediátrica y en los niños más vulnerables. Estudios randomizados posteriores demostraron la eficacia de palivizumab en la prevención de infecciones graves por VRS en niños con cardiopatías congénitas hemodinámicamente significativas. Publicaciones subsiguientes han confirmado estos hallazgos iniciales en diferentes países y aquí es justo destacar
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Mecanismo de infección y relación entre bronquitis y asma ¿Anticuerpos monoclonales más allá del prematuro?

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el papel fundamental, reconocido internacionalmente, desempeñado por los investigadores españoles. Sin embargo la potencial utilidad terapéutica de palivizumab no se limita a estas tradicionales poblaciones de riesgo bien caracterizadas. Además de los grupos de riesgo clásicos, existen otros grupos de pacientes que claramente se pueden beneficiar de profilaxis con anticuerpos anti-VRS, como los pacientes con enfermedades pulmonares severas como la fibrosis quística, pacientes con afectaciones neurológicas y neuromusculares importantes, pacientes con terapia immunosupresora debido a transplantes de órganos sólidos o de médula ósea. Incluso existe una limitada experiencia administrando este anticuerpo en forma de tratamiento en casos de infección VRS ya establecida en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, es importante dejar claro que en estas otras poblaciones no tradicionales la experiencia es limitada, ya que desde un punto de vista práctico los números de pacientes impiden realizar estudios randomizados controlados. Además de la morbilidad aguda causada por las infecciones por VRS, estudios epidemiológicos y experimentales realizados en los últimos años han confirmado la capacidad de este virus para causar patología pulmonar crónica, manifestada fundamentalmente en forma de sibilancias recurrentes que pueden ocurrir hasta una década después de la infección aguda. Estudios experimentales han demostrado que la administración de anticuerpos anti-VRS disminuyó no solo la patología aguda sino también las secuelas pulmonares crónicas causadas por el VRS. Muy recientemente, un estudio caso-control, multinacional ha demostrado que niños prematuros sin enfermedad pulmonar crónica que recibieron profilaxis con palivizumab tuvieron disminución significativa de sibilancias recurrentes comparados con niños control que no recibieron profilaxis. Pese a ciertas limitaciones, este es un estudio fundamental ya que por primera vez establece el principio que intervenciones terapéuticas dirigidas contra el VRS pueden disminuir las secuelas pulmonares posteriores. A partir de palivizumab se ha desarrollado un anticuerpo de mayor potencia también dirigido contra la proteína F del VRS. Este nuevo anticuerpo, motavizumab, ha demostrado clara eficacia disminuyendo las hospitalizaciones por bronquiolitis causadas por VRS en prematuros. Sin embargo su mayor potencia sugiere la posibilidad de utilizarlo en otras situaciones clínicas complejas y con otras poblaciones de pacientes más allá de las tradicionales poblaciones de riesgo.

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Patrón epidemiológico en Chile y el mundo
Dr. Luis Fidel Avendaño
Pediatra Infectólogo Hospital San Borja Arriarán

Se reconoce que el 50-68% de los niños se infectan con virus respiratorio sincicial (VRS) durante el primer año de vida y al segundo cumpleaños virtualmente todos se han contagiado. La tasa de ataque depende de la exposición y de la inmunidad previa: en salas cunas se contagia el 98% de los expuestos por primera vez. En la patogenia de la infección por VRS participan factores dependientes del virus, del ambiente y del huésped. El ambiente: El VRS tiende a presentase en brotes, dependiendo de condiciones geográficas: temperatura, humedad, contaminación aérea, concentración y características de la población. El VRS puede mantenerse viable en climas fríos y calientes, secos y húmedos. El VRS puede permanecer viable por 6 horas o más en el ambiente, dependiendo de ciertas condiciones. Existe controversia sobre la influencia de la contaminación aérea en la gravedad de la enfermedad. El mayor impacto en salud coincide con la epidemia de VRS. La concentración de la población implica mayor riesgo de contagio, no necesariamente de más gravedad: ¿hay selección de lactantes de más riesgo? El virus: Las cepas de VRS circulantes localmente y en el mundo se pueden clasificar y caracterizar usando la tecnología actualmente disponible: grupos A y B (IFI), lineajes (RFLP) y genotipos (secuenciación gpG). Los grupos A y B circulan juntos o se alternan, predominando el A; no hay clara relación con gravedad; los años en que circula una buena cantidad de VRS-B las epidemias son más precoces, bruscas y “molestosas”. Los distintos lineajes y genotipos muestran variaciones geográficas y temporales: circulan diversas cepas durante una temporada y en diversas partes del mundo a veces circulan las mismas cepas. Podrían explicar variaciones en la forma de presentación de las epidemias, por eventuales presiones selectivas. No habría una cepa más transmisible o más virulenta.

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Manejo clínico del paciente hospitalizado por VRS: Rol de los antiinflamatorios
Dr. Pablo Bertrand
Pediatra Broncopulmonar Hospital Clínico Universidad Católica

La infección por virus respiratorio sincicial (VRS) es la causa más importante de hospitalización en niños menores de dos años. En nuestro país anualmente se registran cerca de 3000 hospitalizaciones en la temporada invernal, lo que constituye un desafío para nuestra situación hospitalaria. Esta situación se ve empeorada debido a que la infección por VRS no produce inmunidad adecuada y por tanto la reinfección es un hecho común. Aunque la fisiopatología de la bronquiolitis por VRS se ha estudiado en forma exhaustiva, y se ha reconocido como fenómeno importante la presencia de inflamación de la vía aérea, no existe claridad de cuales serían los mecanismos más importantes en este proceso. Se ha descrito la importancia que podría tener la infección por VRS en gatillar inflamación de tipo “neutrofÍlica” a diferencia de la “eosinofÍlica”, característica del asma. Esto ha motivado a muchos investigadores en el mundo a buscar aquellos mediadores que pudieran jugar un rol protagónico en la etapa aguda de la infección, pero todavía no existe claridad al respecto. El tratamiento de la bronquiolitis por VRS del niño hospitalizado se ha orientado a detener la progresión de los hallazgos patológicos que ocurre en la vía aérea, es decir, obstrucción bronquial e inflamación principalmente. La utilidad de los antiinflamatorios (corticoesteroides) ha sido objeto de gran controversia. Inicialmente, los resultados de los corticoesteroides en bronquiolitis por VRS en animales fueron muy optimistas, corroborando la importancia de la inflamación en este modelo. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados en humanos no han logrado demostrar utilidad de los corticoesteroides sistémicos en la fase aguda de bronquiolitis por VRS. Estudios de metanálisis realizados en este tiempo muestran resultados contradictorios. En un metanálisis realizado por Garrison y colaboradores se ejecutó una búsqueda de todos los estudios que comparaban corticoesteroides y placebo en la fase aguda de bronquiolitis. Se seleccionaron 5 estudios (n: 347 pacientes) cuyos principales indicadores fueron: estadía en el hospital, días con síntomas y puntaje clínico. El análisis final concluye que existe una diferencia favorable de -0.43 días en el grupo tratado comparado con el placebo que resulta ser significativo. Sin embargo, uno de los estudios, incluyó pacientes de mayor gravedad (ventilación mecánica) cuyas estadías se escapaban claramente del promedio de bronquiolitis, y que produjeron una desviación importante de los días de estadía en el hospital. Este estudio pudiera
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justificar el uso de esta droga en pacientes graves en UCI, donde puede tener mayor indicación, cosa que los autores discuten en forma bastante clara, pero no justifica su utilización en los demás pacientes hospitalizados. En el análisis de subgrupos no fue posible encontrar estas diferencias en días de hospitalización. En la revisión Chocrane realizada por Patel y colaboradores se llevó a cabo una nueva selección de 13 estudios (n:1198) que compararon placebo y corticoesteroides y se encontró la misma diferencia que en el metanálisis previo, pero sin alcanzar poder estadístico. Esta revisión presenta un número mayor de pacientes y en el análisis de subgrupos (menores de 12 meses, pacientes con bronquiolitis sólo VRS y primer episodio de sibilancias) las comparaciones tampoco alcanzaron poder estadístico. En conclusión, el uso de corticoesteroides tiene escaso fundamento como tratamiento de rutina para la bronquiolitis por VRS y la excepción la constituye la forma grave de manejo en UTI con ventilación mecánica. En esta misma línea de tratamiento antiinflamatorio se ha investigado el rol que presentan las citoquinas proinflamatorias y los leucotrienos en bronquiolitis por VRS. En un estudio realizado por Bisgaard, se insinúa una potencial respuesta al tratamiento con el uso de montelukast (inhibidor de leucotrienos) en pacientes menores de 30 meses con su primer episodio de bronquiolitis por VRS. En este estudio el síntoma tos presentó una significativa mejoría en el grupo tratado versus el con placebo, pero no hubo diferencias en otros parámetros clínicos. Esta respuesta se intentó validar a través de un estudio multicéntrico cuyo principal parámetro de medición fue estadía en el hospital, sin embargo los resultados de este estudio no se han dado a conocer en forma oficial. De momento no es posible concluir que los inhibidores de leucotrienos sean una alternativa terapéutica en bronquiolitis por VRS. Recientemente se ha estudiado la importancia de superóxidos en la inflamación de células epiteliales por VRS y el bloqueo de señales de transducción por medio del uso de antioxidantes como posibles mediadores importantes en la inflamación de bronquiolitis VRS. Con esta idea se realizó un estudio en modelo animal donde se encontró que la situación de productos de peroxidación lipídica se altera en aquellos ratones expuestos a la enfermedad por VRS, y que el uso de antioxidantes logró disminuir la gravedad clínica de aquellos protegidos y disminuyó las citoquinas mediadoras de infección y daño pulmonar agudo. Frente a estos resultados nuevamente
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Manejo clínico del paciente hospitalizado por VRS: Rol de los antiinflamatorios

debemos tener cautela por cuanto en la infección por VRS el comportamiento del humano no necesariamente es reflejo de los modelos animales. En resumen, los avances recientes permiten entender mejor el panorama respecto de los mecanismos en inflamación involucrados en bronquiolitis, pero no han logrado ofrecer un tratamiento farmacológico específico que tenga resultados significativos en la práctica clínica.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Infección respiratoria baja por VRS: Mitos y realidades
Dr. Ramiro González
Pediatra Broncopulmonar Clínica Las Condes

La severidad de las infecciones por virus respiratorio sincicial (VRS) en lactantes varía de subclínica o infección respiratoria alta leve, a una afección respiratoria baja grave que puede requerir hospitalización, manejo en cuidado intensivo y eventualmente ser causa de muerte. Algunos niños son mas propensos que otros a una evolución mas severa de la enfermedad, lo que parece estar determinado por una compleja interacción de factores entre los cuales lo mas determinantes son la corta edad, el antecedente de prematurez, la presencia de enfermedad pulmonar crónica y cardiopatías congénitas. También existe alguna evidencia de que factores ambientales, regionales y étnicos pueden influir. El serotipo del virus no parece modificar el cuadro clínico, pero si la carga viral, que es mayor en los casos graves. Esta mayor carga viral puede ser consecuencia del inoculo o de la incapacidad del huésped para limitar la replicación viral y confinarla a la vía aérea superior, lo que a su vez puede explicarse por su respuesta inmune e inflamatoria. De hecho los estudios para identificar los mecanismos biológicos, que expliquen la gran variabilidad del curso clínico, parecen demostrar que polimorfismos que ocurren en forma natural en genes que determinan la respuesta inflamatoria, influyen en la severidad del cuadro. La expresión clínica de la infección va a depender de distintas combinaciones de edema, inflamación, hipersecreción y broncoespasmo, que se den en un paciente. Estas están determinadas por los factores ya mencionados, de modo que la enfermedad por VRS se presenta con un espectro de cuadros clínicos. El distress es uno de ellos y suele verse en prematuros con antecedentes de displasia broncopulmonar. En otros casos, especialmente lactantes menores, encontramos neumonías de distinta gravedad. Los mecanismos patogénicos del distress pueden tener relación con la propiedad del VRS de inactivar la bomba de sodio, con la mayor permeabilidad de la circulación pulmonar de los pacientes con displasia y con pérdida de actividad del surfactante, lo que también podría estar implicado en las formas más severas de neumonía. Esto podría explicar los resultados promisorios que se han tenido con el uso de surfactante en estas situaciones. Los episodios obstructivos, se manifiestan por un predominio de sibilancias y la asociación con crepitaciones puede reflejar cierre de la vía aérea pequeña o un cuadro mixto, en el que coexisten obstrucción, neumonía y atelectasia, como parecen demostrarlo los escasos estudios de función pulmonar que existen durante el episodio agudo y que muestran en algunos casos patrones obstructivo y restrictivo.
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Por mucho tiempo la atención de los investigadores y clínicos se ha centrado en la primoinfección o bronquiolitis, que es definida de manera diferente por distintos autores; para algunos las sibilancias son parte del cuadro, mientras que para otros son las crepitaciones el elemento clínico principal. Así mismo el agente etiológico puede o no ser VRS o cualquier virus respiratorio, dentro de los cuales actualmente se le da mucha importancia al rinovirus. Estos hechos mas las distintas situaciones en los que se ha evaluado la respuesta a los tratamientos (UCI, hospitalizados, SU, nivel primario), lo heterogéneo de los pacientes, la falta de métodos sencillos para medir la función pulmonar en el paciente agudo, han conducido a un panorama en el que en algunos países se use solo tratamiento de sostén, mientras que en otros como el nuestro, los B2 y los corticoides son usados ampliamente en la práctica diaria. El momento en el que se usen las distintas terapias es clave, ya que de acuerdo a lo que se sabe de la biología de la infección por VRS, los fenómenos inflamatorios ocurren muy precozmente y rápido en el curso de la enfermedad, incluso antes de que se alcance el peak de la replicación viral. Esto puede explicar los buenos resultados conseguidos en el programa de IRA, en el que a pacientes ambulatorios se le aplican terapias intensivas, en un momento de la enfermedad en el que los cambios aún no son tan severos y no se ha producido un cierre importante de la vía aérea. En etapas mas avanzadas asociadas a falla respiratoria, los beneficios que se puedan observar con el uso solo de B2 o solo de corticoides es esperable que sean modestos y que no se demuestren en todos los pacientes. Así parecen corroborarlo algunos estudios de función pulmonar, hechos en pacientes hospitalizados o en ventilación mecánica, en los que se demuestra que solo un grupo de ellos responde a los broncodilatadores y que esto no se ve en los casos con componente restrictivo. Con el análisis de sonido se han obtenido hallazgos similares. Hay pocos estudios que evalúen el uso conjunto de B2 y esteroides en esquemas similares a los usados en crisis de asma grave. El uso de terapias mas agresivas podría evitar ingresos a UCI y uso de apoyo ventilatorio. Esto ha sido la experiencia de nuestro hospital con el uso de B2 en infusión EV. continua y corticoides, en lactantes en riesgo de requerir conexión a respirador. Otro punto fundamental en relación al uso de B2, tiene que ver con la forma de administración. Un estudio con (99m) Tc-albuterol, que evaluó mediante Cinti- grafía el deposito pulmonar, muestra que solo el 0.6% de una nebuNEUMOLOGIA PEDIATRICA

178 lización alcanza la zona periférica en lactantes con bronquiolitis. De acuerdo a esto los B2 deberían administrarse en aerosoles superfinos. Dos publicaciones recientes muestran el éxito del uso de solución salina al 3% y epinefrina. Quizás lo más relevante de estos estudios, es que el método de administración, fue con un sistema que genera un aerosol con partículas de 1 micrón de masa media. Por último el uso del BIPAP aparece como una alternativa de tratamiento eficaz incluso en pacientes con hipercapnia, lo que hace pensar que su uso mas precoz pude evitar la progresión a situaciones de mayor gravedad. Es posible que ambas posiciones, llevadas a su extremo, tratar y no tratar, tengan mitos y que la realidad esté en lo que observamos en nuestros pacientes.

Infección respiratoria baja por VRS: Mitos y realidades

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LECTURAS RECOMENDADAS
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Manejo epidemiológico de los brotes de VRS
Dr. Pedro Astudillo
Neumólogo Pediatra Jefe Unidad de Salud Respiratoria, Ministerio de Salud Jefe Servicio de Pediatría, clínica INDISA

Las enfermedades respiratorias constituyen la causa más importante de hospitalización en menores de 5 años (35,4% en 2004). De ellas, destacan las infecciones virales, especialmente el virus respiratorio sincicial (VRS), que representa las tres cuartas partes de los hallazgos de virus respiratorios en Chile. Se estima que 240.000 niños menores de 2 años se infectan con VRS cada año, requiriendo hospitalización aproximadamente el 2% de ellos (± 4800 egresos), situación que se presenta en forma estacional en los meses de invierno, período en el que los virus concurren junto a otros factores de riesgo como el frío y la contaminación atmosférica. El VRS se presenta en brotes epidémicos, cuyo peak coincide cada año exactamente con el más alto nivel de hospitalizaciones pediátricas. Durante este período, se tensiona al máximo la red asistencial, en especial por el alto requerimiento de camas hospitalarias en los Servicios de Pediatría de la región metropolitana. Anualmente se calcula que se hospitalizan aproximadamente 5.000 menores de 2 años por IRA baja debida a VRS en Chile. Una alta proporción de estas hospitalizaciones ocurre en la región metropolitana. Dado que la mayor parte de dichas hospitalizaciones ocurren en un plazo no mayor de 3 meses, se produce una gran demanda de camas, que sobrecarga y tensiona al sistema de salud, tanto público como privado. Durante el período peak de VRS, los ingresos diarios a camas pediátricas por causa respiratoria superan el número de 100 en los hospitales de Santiago, habiéndose alcanzado la cifra record de 168 en un día, en julio de 2004. CAMPAÑA DE INVIERNO Para abordar este importante problema epidemiológico, el Ministerio de Salud desarrolla desde el año 1994 una estrategia denominada “Campaña de Invierno”, destinada a focalizar esfuerzos en el período peak de enfermedades respiratorias. Esta estrategia tiene 2 vertientes fundamentales: a) una línea preventiva y de comunicaciones, que incluye vacunación antiinfluenza y mensajes a la población a través de medios masivos, destinados a prevenir factores de riesgo y a reconocer gravedad de las infecciones respiratorias, y b) un componente asistencial, que consiste en el refuerzo estacional de todos los niveles de atención, con el foco puesto en Servicios de Urgencia y sobre todo en camas hospitalarias, tanto básicas como de cuidados críticos.

CRONOGRAMA DE LA CAMPAÑA DE INVIERNO Cada año, la Campaña se inicia en el mes de enero con la elaboración de planes por parte de los Servicios de Salud, los que son evaluados a nivel del Ministerio por la Unidad de Salud Respiratoria, transfiriendo a los Servicios los recursos requeridos para ejecutar dichos planes, en el marco del presupuesto de la Campaña. Paralelamente, se elaboran escenarios epidemiológicos predictivos sobre la probable situación que afectará al país; estos escenarios se construyen sobre la base de los antecedentes epidemiológicos de los años anteriores en el país, la información del invierno del hemisferio norte y las probables condiciones de temperatura, pluviometría y contaminación del próximo otoño-invierno. Estos escenarios se discuten con el Subsecretario de Redes Asistenciales, a fin de implementar las medidas necesarias para hacerles frente. En el mes de marzo, se inicia la vacunación antiinfluenza, que normalmente alcanza alta cobertura en los grupos de riesgo. En la parte asistencial, los meses de abril a junio se caracterizan por una fuerte demanda asistencial ambulatoria, traducida en una gran sobrecarga en atención primaria y Servicios de Urgencia. Esta alta demanda ambulatoria, se debe a la circulación de virus influenza. Posteriormente, generalmente a contar de la 2ª quincena de junio, se inicia el brote anual de VRS, debiendo adaptarse toda la red hospitalaria pediátrica para pacientes respiratorios, suspendiéndose la cirugía electiva e implementando todas las camas con oxígeno. Esta reconversión de camas también ocurre en las unidades paciente crítico. Esta transformación de los hospitales pediátricos y Servicios de Pediatría en hospitales respiratorios es una estrategia única, que no tiene reportes en otros lugares del mundo y ocurre generalmente hasta fines del mes de agosto, período en que toda la red asistencial vuelve a la normalidad. Todo el esfuerzo asistencial es apoyado simultáneamente por la campaña de comunicaciones. Permanentemente, desde su inicio, la Campaña de Invierno es apoyada por un completo sistema de vigilancia epidemiológica, que permite anticipar, con una antelación de 1 a 2 semanas, los momentos claves de la Campaña, permitiendo organizar y gestionar óptimamente la red asistencial. PRINCIPALES RESULTADOS Desde hace varios años, todos los niños que requieren hospitalización en el marco de la Campaña de Invierno, logran ser hospitalizados, aunque en el período de alta demanda,

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180 deben esperar, a veces horas, hasta acceder a una cama. Esto conduce al principal resultado de impacto, como es la caída de la mortalidad infantil por neumonía, desde una tasa de 2.39 por 1000 RNV en 1990 a una de 0.19 por 1000 RNV en 2007, lo que significa una caída de 92.2%, constituyendo el mejor resultado sanitario de los últimos 20 años en Chile.

Manejo epidemiológico de los brotes de VRS

LECTURAS RECOMENDADAS
1. Mallol J, Barrueto L, Girardi G, et al: Bronchodilator effect of fenoterol and ipatropium bromide in infants with acute wheezing: use of MDI with a spacer devicer. Pediatr Pulmonol 1987; 3: 352. 2. Abara S, Girardi G, Muñoz R: Manejo del síndrome bronquial obstructivo agudo del lactante en una sala de pre-hospitalización. Enf Respir y Cir Torác 1990; 6: 192-97. 3. Astudillo P Mancilla P Girardi G, Aranda C, Gamboa R: Hospitalización abreviada , , en atención primaria de salud. Rev Chil Enf Resp 8 (supl); 262. 4. Girardi G, Astudillo P: Tratamiento ambulatorio del síndrome de obstrucción bronquial. Texto Pediatría. Meneghello V Edición. Tomo 1. 1351-1354. 5. Pavon D, Castro-Rodriguez JA, Rubilar L, Girardi G: Relation Between Pulse Oximetry and Clinical Score in Children whit Acute Wheezing Less Than 24 Months of Age. Pediatr Pulmonol 1999; 27: 423-7. 6. Girardi G, Astudillo P Mancilla P Gamboa R, Risopatrón F: Enfoques innovadores , , en atención primaria en Chile. Rev Uruguaya de Atención Primaria 1993; 3: 2-10. 7. Girardi G, Astudillo P Zúñiga F El programa IRA en Chile: hitos e historia. Rev Chil , . Ped 2001; 72: 292-300.

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Programa de profilaxis VRS en niños con displasia broncopulmonar en Atención Primaria de Salud
Dr. Francisco Prado
Pediatra Broncopulmonar Unidad Salud Respiratoria, Ministerio de Salud Subsecretaria de Redes

DEFINICIÓN DEL PROBLEMA Existe una alta proporción de enfermedades respiratorias agudas bajas (IRAB) que motiva anualmente el establecimiento de la Campaña de Invierno destinada a fortalecer las estrategias resolutivas en la Red Asistencial. Los pacientes más vulnerables son los extremos de la vida, principalmente aquellos pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, las cuales en la primera infancia, se relacionan fuertemente a secuelas respiratorias de la prematurez. Este grupo de lactantes tiene mayor riesgo de requerir cuidados especiales y monitorización permanente. Para esto, los pacientes deben ser ingresados a camas críticas, obligando en muchos casos a altos costos por la necesidad de comprar servicios en clínicas privadas. Una estrategia de prevención específica permitiría mejorar los indicadores sanitarios y ahorrar una importante suma de recursos. En nuestro país nacen anualmente (Anuario INE MINSAL 2004) 259.069 niños. De ellos, alrededor de un 1% (2565) son menores de 1500 g o tienen < de 32 semanas de edad gestacional, con una prevalencia variable de displasia broncopulmonar (DBP) de 20 a 60% en niños con PN de 1500 1000 g o < de 1000 g respectivamente (Guías GES). La necesidad de oxigenoterapia prolongada (> 36 semanas ) es variable según el peso de nacimiento y puede ir desde el 10% (1250 - 1500 g) al 35 % en < de 1000 g. De estos niños un 10% requiere oxigenoterapia ambulatoria durante el primer año de vida. Todos ellos tienen cobertura por el Programa Nacional de Oxigenoterapia Ambulatoria. Cerca del 50% de los pacientes se encuentra en la Región Metropolitana (Anexo A). Los prematuros abordados en el Plan de Acceso Universal con Garantías Explícitas (PN menor a 1500 g o menores de 32 semanas de edad gestacional) corresponden a dos tipos de pacientes, primero aquellos con DBP sin oxigenoterapia ambulatoria y segundo, los niños con enfermedad pulmonar crónica o DBP con oxigenoterapia ambulatoria. Este ultimo grupo tiene significativo mayor riesgo de desarrollar una por IRAB grave por Virus Respiratorio Sincicial (IRAB - VRS), siendo el grupo que concentra los mayores costos e impacto social. Estos dos grupos de lactantes prematuros tienen una alta tasa de readmisión durante los primeros 2 años de vida (50%), causada hasta en el 30% de los casos por IRAB ISSN 0718-3321

VRS, obligando a hospitalizaciones no menores de 5 días en unidades pediátricas de cama crítica (UCIP/ Unidad de Intermedio), generalmente por insuficiencia respiratoria aguda que requieren ventilación mecánica invasiva en no menos del 10% de los pacientes ingresados. La ventilación mecánica invasiva tiene implícito el riesgo secundario a establecer una vía aérea artificial (tubo endotraqueal) aumentando las posibilidades de infección intrahospitalaria, daño secundario irreparable de la vía aérea (estenosis subglótica adquirida), daño pulmonar crónico y enfermedad pulmonar obstructiva. También es posible el daño cerebral por hipoxia o apneas preferentemente en niños con injurias anteriores. Todas estas condiciones limitan severamente en el niño la calidad de vida durante la infancia, posiblemente adolescencia y adultez. Con relación al costo directo de estas hospitalizaciones para el sector público de salud, la Unidad de Respiratoria de MINSAL, estima que la hospitalización de los pacientes pediátricos a los cuáles va dirigido este programa, considerando la frecuencia de días de estadía mencionados y valorizando sólo el día cama critica en Unidades de Cuidados Intensivos - UCI en $190.000 diarios tiene un costo mínimo de $ 1.000.000 en el sistema público. Los costos relacionados a la ventilación mecánica y otras prestaciones pueden elevar considerablemente esta cifra, más aún de ser necesario comprar servicios en el extrasistema, situación posible en Campaña de Invierno. Las desventajas que las hospitalizaciones por IRAB - VRS conllevan para estos pacientes, sus familias y para el sector público se resumen en: • Mayor taza de hospitalización utilizando preferentemente camas críticas (Intensivo e Intermedio), fundamentalmente durante la campaña de invierno. • Mayor taza de mortalidad (> al 5%, para una tasa referencial no mayor del 1% de los hospitalizados sin factores de riesgo ) y complicaciones pulmonares y extrapulmonares. • Deterioro de la calidad de vida de estos niños y sus familias prolongando la condición de pacientes con enfermedad pulmonar crónica y requerimientos de tecnologías especiales en domicilio (oxigenoterapia ambulatoria, ventilación mecánica domiciliaria) durante los primeros años de la infancia. • Aumento del riesgo de morbimortalidad durante los 2
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Programa de profilaxis VRS en niños con displasia broncopulmonar en Atención Primaria de Salud

Tabla 1.- PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN POR VRS Recomendaciones AAP (American Academy of Pediatrics) Prematuros ≤28 semanas Prematuros 29 a 32 semanas Prematuros 32 a 35 semanas Niños con DBP Niños con Cardiopatía Congénita Hemodinámicamente significativa Hasta los 2 años

Hasta los 12 meses de edad

Hasta los 6 meses de edad al inicio estación VRS.

Hasta los 6 meses de edad al inicio estación VRS con 2 ó más factores de riesgo adicionales

Hasta los 2 años, en tratamiento último 6 meses con O2, broncodilatadores

primeros años de vida y aumento de la prevalencia de asma en la primera infancia. • Aumento de la presión social sobre el sistema público, por las familias, entorno y los medios de comunicación. • Separación del niño y su familia con deterioro en su desarrollo psicomotor y serios trastornos en la dinámica familiar y social. • Aumento del costo social por perdida de años de vida ajustados por calidad (QALYS o quality-adjusted life years) No obstante conocer que la principal causa de morbimortalidad en estos niños altamente vulnerables se relaciona al VRS, actualmente sólo existe cobertura de inmunización desde los primeros 2 meses de vida con vacuna conjugada antineumocócica a seis valencias y vacuna antigripal en los mayores de 6 meses de edad. La cobertura con anticuerpos monoclonales anti VRS se encuentra disponible en nuestro país desde hace varios años sin existir estudios disponibles de costo efectividad. Las controversias que han limitado su indicación extendida han sido ampliamente abordadas en literatura médica, relacionas principalmente por la ausencia en la década de los 90 de este tipo de estudio (1) . Los pacientes mencionados suman la totalidad de la población objetivo con enfermedad pulmonar crónica o DBP broncopulmonar (DBP) , dentro del sistema público, con mayor riesgo de enfermar y morir por IRAB - VRS, sin que hasta la fecha haya una solución programada, sistemática y regular determinando una marcada inequidad con aquellos beneficiarios de salud del sistema privado que puedan costear esta intervención preventiva disponible sin restricciones en nuestro país. En la Guía GES para DBP (www.minsal.cl) se hacen recomendaciones genéricas de prevención de la morbimortalidad en los 2 primeros años de vida. Sin incluir recomendaciones específicas de profilaxis para el VRS. Luego de esta publicación, la información científica disponible ha motivado su inclusión en diferentes guías clínicas internacionales(2,3). La Tabla 1, resume las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatria (AAP)(1).

JUSTIFICACIÓN DEL PROGRAMA El avance de la medicina en nuestro país, como el desarrollo de las Unidades de Neonatología y el aporte de programas nacionales (surfactante, IRA, y oxigenoterapia ambulatoria), han permitido mejorar la sobrevida en forma creciente de los prematuros < de 32 semanas de edad gestacional. No obstante, la alta tasa de reingreso durante los 2 primeros años de vida, se traduce en un mayor riesgo de hospitalización, ventilación mecánica, letalidad y complicaciones respiratorias en la infancia temprana y tardía. Por otra parte, la profilaxis con anticuerpos monoclonales anti VRS ha demostrado disminuir las tasas de hospitalización en un 50% en los niños con factores de riesgo como DBP , prematuros menores de 35 semanas y lactantes con cardiopatía congénita. En los países desarrollados y en prematuros menores de 32 semanas de EG se logro disminuir la tasa de hospitalización por IRAB-VRS en 50% (10 a 5%)(4), llegando incluso al 70% con una admisión del 4% en el reporte de la red de seguimiento español(7). Esta disminución promedio fue mayor en los prematuros sin DBP. En los países latinoamericanos la tasa de hospitalización durante el primer año de vida es significativamente mayor(20 a 30%), en Argentina los análisis de costo efectividad considerando una reducción hipotética de la tasa hospitalización (78% para los niños sin DBP y 39% para los niños con DBP) incorporando diferentes grupos de riesgo señalan un NNT para impedir una hospitalización significativamente menor (4 a 7) al haber niños menores de 10 años y pobre escolaridad materna comparada con la identificada en países desarrollados (NNT=16)(4). En Chile en un seguimiento de 10 años (1994-2004) en la Región Metropolitana (SSMC) se identifico como factor de riesgo la dependencia de oxigeno. Aún cuando las tasas de hospitalización por causas respiratorias disminuyeron casi en un 50% (67% - 26%), se logro identificar al VRS en 22% de las hospitalizaciones por IRAB. Esta tasa de hospitalización aumenta significativamente en los niños con PN menor de 1000 gr. (Datos SSMC). Existen 2 publicaciones internacionales recientes que demuestran costo-efectividad en la profilaxis en contra de

Prado F.

183 Tabla 2.- Criterios de ingreso para profilaxis VRS. Lactante menor de 2 año con: DBP Oxigenodependiente (ingresado o propuesto al Programa de Oxigeno Ambulatorio)

IRAB - VRS en niños con alto riesgo en las poblaciones anteriormente señaladas desde la perspectiva de los sistemas de salud con efectos clínicos y de costo positivos que se podrían prolongar más allá de la temporada de VRS incluida en la profilaxis(5,6). La profilaxis pasiva con anticuerpos monoclonales anti glicoproteina F del VRS, disminuye significativamente los costos directos e indirectos al disminuir las hospitalizaciones por IRAB - VRS en los pacientes altamente susceptibles. Los estudios de costo efectividad, medida en función de los años de vida ajustados por calidad (AVAC) ganados o QALYS (quality-adjusted life years), en distintos escenarios han demostrado una efectividad creciente para los sistemas de salud (redes sanitarias) desde una perspectiva socialmente aceptable. A través del programa propuesto se pretende aumentar la capacidad resolutiva de la red asistencial entregando medidas de prevención especificas para la población de prematuros más susceptible de enfermar y morir por IRAB - VRS. Pacientes con riesgo de enfermedad grave o potencialmente mortal por VRS: • Niños prematuros (<35 semanas de gestación), Mayor riesgo a menor edad gestacional. • Niños con enfermedades pulmonares crónicas: DBP , Fibrosis quística. • Niños con cardiopatías congénitas. • Niños inmunocomprometidos. Factores de riesgo que facilitan la infección: • Hermanos en edad escolar. • Pobre escolaridad materna. • Guarderías. • Contaminación ambiental, tabaquismo. • Ausencia lactancia materna o menor a 3 meses. • Menor 10 semanas al momento temporada VRS. EL OBJETIVO Consiste en disminuir los costos directos por hospitalización relacionados con IRAB - VRS para el sistema de salud público (MINSAL) y los costos indirectos derivados por la asociación de sibilancias a repetición y asma en la primera infancia con un apropiado efecto costo-efectividad. El Programa consiste en la administración mensual de Palivizumab intramuscular en forma ambulatoria durante la temporada VRS como estrategia complementaria a la Campaña de Invierno en 100 prematuros con DBP menores de 2 años incluidos en el Programa de Oxigenoterapia Ambulatorio, cifra que corresponde a la totalidad de niños prematuros con mayor riesgo de enfermar y morir por IRAB - VRS, según

catastro efectuado por el Programa IRA del Minsal (2007, datos del Registro del Programa Chileno de Oxigenoterapia Ambulatoria). Durante la campaña de invierno 2008 se entregara profilaxis a 40 niños con DBP < de 1 año y , dependientes de oxigenoterapia. COBERTURAS En virtud de los análisis de costo efectividad en poblaciones con riesgos sociales similares a los nuestros (Argentina España) y considerando que independiente del nivel de desarrollo de los países el grupo de mayor riesgo de enfermar y morir son los lactantes con DBP menores de 2 años y , dependientes de oxigeno se platea como grupo target para profilaxis VRS en este piloto a los niños con las características señalada en la tabla 2.

PRESTACIONES ENTREGADAS POR EL PROGRAMA PROFILAXIS Se utilizará profilaxis pasiva con anticuerpos monoclonales humanizado contra la glicoproteina F del VRS, producto comercial Palivizumab. Características del Producto: SYNAGIS (Palivizumab) • Palivizumab es el primer anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 (inmunoglobulina) diseñado para prevenir la infección por VRS. • Este anticuerpo monoclonal humanizado se obtiene a través de ingeniería genética (95% de secuencias aminoacídicas humanas y en un 5% de secuencias aminoacídicas murinas). • Palivizumab es un anticuerpo que se une a la proteína F del VRS. • Palivizumab bloquea la fusión del VRS con los receptores de las células. • Palivizumab reduce la actividad viral y la transmisión del virus entre células. • Palivizumab está indicado para la prevención de la enfermedad respiratoria grave baja causada por el VRS en pacientes pediátricos de alto riesgo de enfermedad por VRS.

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Programa de profilaxis VRS en niños con displasia broncopulmonar en Atención Primaria de Salud

• L a seguridad y la eficacia fueron establecidas en lactantes con DBP lactantes con historia de prematurez (35 , semanas o menos de edad gestacional), y niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. PRESENTACIÓN • Viales de 50 ó 100 mg. de polvo liofilizado. • Cada vial tiene suficiente producto para cubrir las necesidades de: - Un niño de 6.6 Kg. de peso durante un mes (100 mg). - Un niño de 3.3 Kg. de peso durante un mes (50 mg). DOSIFICACIÓN • 15 mg/Kg peso (administración en sus domicilios). • Vida media de 30 días, por lo que su dosificación es una vez al mes. La primera dosis se administra antes del inicio de la temporada del VRS en la comunidad, y las dosis sucesivas a intervalos mensuales hasta fin de temporada. (máximo 5 dosis). La primera dosis idealmente debe ser administrada 3 días antes del alta de neonatología. SERVICIO COMPLEMENTARIO (FULL SERVICE) Servicios Adicionales asociados a la venta del producto: • Despacho oportuno del producto al lugar donde se realizará la inmunización. • Manejo de base de datos de pacientes (sofware de registro y análisis estadístico). • Manejo logístico: • Chequeo del listado de pacientes que deben recibir Synagis: - Chequeo de los datos del paciente. - N° de dosis que corresponde recibir. - Fecha de inmunización. - Teléfono de contacto. • Chequeo del n° de viales disponibles para asegurar que todos los pacientes puedan recibir su dosis. • Material de apoyo en la jornada de inmunización: - Ficha paciente. - Tarjeta de control de inmunización. - Ficha para registro de nuevos pacientes. - Ficha para registro de pacientes en dosis subsiguientes. - Ficha para registro de asistencia (cumplimiento)

• Asesoría y atención telefónica personalizada a los padres o representantes de los pacientes. • Entrega de material de apoyo para padres. • Contacto telefónico con los padres de los pacientes 2 días antes, para recordar la fecha de la próxima inmunización. • Inmunización en el domicilio. • Enfermera coordinadora de seguimiento.

Anexo A.- Distribución niños < 2 años con Displasia Broncopulmonar con oxigeno domiciliario Servicio Salud Metro Central Metro Norte Metro Occidente Metro Sur Metro Sur Oriente Metro Oriente Hospital Josefina Martinez Total Niños con Displasia menor 1 año 10 8 7 12 19 9 2 67 Niños con Displasia menor 2 años 13 9 7 15 22 11 5 83

Fuente: Programa Nacional de Oxigeno Ambulatorio, sobre un total de 226 pacientes a julio 2007.

REFERENCIAS:
1. Stevens T, Hall C. Controversies in Palivizumab Use. Pediatr Infect Dis J 2004;23:1051-1052. 2. Comité de Estudios Fetoneonatales (CEFEN ) Actualización de las recomendaciones sobre el uso de palivizumab. Arch Argent Pediatr 2007; 105(1):67-70 3. Figueras J, Querob J. Comité de Estándares de la Sociedad Española de Neonatología. Recomendaciones para la prevención de la infección por virus respiratorio sincitial. An Pediatr (Barc) 2005;63(4):357-62 4. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics. 1998;102:531-537. 5. Lázaro P Figueras J, Doménech E, Echániz I, Closa R, Wood M.A, Fitch K La , eficiencia (coste-efectividad) de palivizumab como profilaxis para la infección por virus respiratorio sincitial en prematuros de 32-35 semanas en España. An Pediatr (Barc). 2006;65(4):316-24. 6. Nuijten MJ, Wittenberg W, Lebmeier M. Cost effectiveness of palivizumab for respiratory syncytial virus prophylaxis in high-risk children: a UK analysis. Pharmacoeconomics.2007;25:55-71. 7. Pedraz C, Carbonell X, Figueras-Aloy J, Quero J, the IRIS Study Group. Effectiveness of palivizumab prophylaxis in decreasing syncytial virus hospitalizations in premature infants. Pediatr Infect Dis J.2003;22:823-827.

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

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Estudio de costo-efectividad de la profilaxis VRS en Chile
Dra. María Angélica Palomino(1), Dr. Francisco Prado(2), E.U. Pamela Salinas(3), Dra. Mónica Morgues(1), Dr. Pedro Astudillo(3)
1. Universidad de Chile. Ministerio de Salud 2. Pontificia Universidad Católica de chile 3. Ministerio de Salud

La eficacia del palivizumab en la severidad de la enfermedad por virus respiratorio sincicial (VRS) en prematuros y displasia broncopulmonar (DBP) ha sido bien demostrada(1); sin embargo, los costos asociados a la profilaxis en Chile no se conocen claramente. El Ministerio de Salud (MINSAL) comenzará un programa piloto de profilaxis de VRS con palivizumab en 40 prematuros portadores de DBP con dependencia de oxígeno en el área sur oriente de Santiago en abril del 2008. Los estudios de costo-efectividad son esenciales para establecer el real valor de la intervención con medidas terapéuticas y preventivas. Esta es una pregunta muy importante de resolver, por lo tanto debemos disponer de información para realizarlo y así extender el programa a otros niños en riesgo. Proponemos un estudio de seguimiento de 2 cohortes de prematuros portadores de DBP con el fin de obtener datos reales actualizados para realizar un estudio de costo-efectividad y evaluar la eficiencia de la intervención con palivizumab (Abbott, Synagis®) en prematuros con DBP en alto riesgo de infección grave por VRS. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Identificar lactantes en riesgo al inicio de la estación de VRS, que en Chile va desde Mayo a Septiembre(2,3,4,5). 2. Identificar 40 prematuros con DBP en oxígeno ambulatorio, menores de un año de edad en profilaxis con Synagis® en 2 hospitales regionales de Santiago (Padre Hurtado y Sótero del Río), designados por MINSAL para la realización de la profilaxis (programa piloto nacional). 3. Se identificarán 30 pacientes controles, consistentes en prematuros con DBP con oxígeno ambulatorio atendidos en las 6 restantes instituciones de Santiago. Todos los centros atienden niños con condiciones socio-demográficas semejantes. 4. Se realizará seguimiento de pacientes en riesgo de una infección severa por VRS, de manera de iniciar la profilaxis inmediatamente previo al inicio de la temporada de VRS y durante ella. 5. Obtener datos de los centros involucrados y aplicar

un cuestionario breve a los padres, con el fin de caracterizar los casos y controles en relación a historia médica y aspectos socio-demográficos. 6. Entrenar a los padres de los prematuros con DBP en relación a la infección por el virus y entregar material educativo preparado especialmente para ello, tanto al inicio como durante la temporada de VRS en casos y controles. 7. Evaluar el impacto de Synagis® en relación a las tasas de hospitalización por infección respiratoria baja (IRAB) por VRS. 8. Evaluar el impacto de Synagis® en tasas de hospitalización a unidades de cuidados intensivos por IRAB por VRS. 9. Evaluar el impacto del Synagis® en la morbilidad a 1 años y mortalidad por IRAB por VRS 10. Obtener datos reales en forma prospectiva en una epidemia determinada con el fin de confirmar la hipótesis de que la intervención con Synagis® en prematuros con DBP es costo-efectiva en Chile (próximo estudio). 11. Los casos tendrán una disminución de la incidencia de IRAB por VRS. Los costos asociados a la profilaxis con Synagis® serán menores que los costos asociados a las hospitalizaciones en los controles. ANTECEDENTES Y FUNDAMENTOS DE LA HIPÓTESIS Las infecciones respiratorias agudas (IRA) representan un problema de salud pública importante en todo el mundo. Las IRAB - neumonías y bronquitis obstructivas - son la principal causa de hospitalización en lactantes, especialmente durante las estaciones frías, y son la primera causa de mortalidad en niños entre 1 mes y 4 año(6-8). Los virus respiratorios son los responsables de más del 60% de las IRA en la población pediátrica. Se han descrito cinco grupos de virus responsables de las hospitalizaciones en lactantes y niños: VRS, adenovirus (AD), para influenza, influenza y metaneumovirus humano(2,9). Varios estudios han establecido las características clínica y el impacto epidemiológico del VRS y AD, siendo el VRS la causa principal(3,10-13). Casi todos los niños se infectan con el VRS durante los 2 primeros años de la vida(14). Generalmente la infección se
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ISSN 0718-3321

186 presenta como una infección respiratoria alta leve, pero hasta el 2% de los lactantes requiere ser hospitalizado en el área norte de Santiago(2). La epidemia de VRS ocurre cada año y es responsable del 50 a 80% de las hospitalizaciones durante el invierno. El promedio de duración de las epidemias durante el invierno va entre 3.5 y 5.5 meses y se extienden entre mayo y septiembre en Chile(2,3,4,5). Hemos descrito 2 tipos de epidemias en nuestro país, que aparecen año por medio: una de inicio precoz y se extiende por 3 meses y la otra comienza más tarde y dura 5.5 meses(2) En pacientes con enfermedades de base, tales como DBP o enfermedad pulmonar crónica del prematuro, cardiopatías congénitas y prematurez, la bronquiolitis o neumonía por VRS puede transformarse rápidamente en una enfermedad severa y requerir hospitalizaciones prolongadas y muertes(16,17,18) . Se ha demostrado que los prematuros hospitalizados por una infección por VRS requieren 50% más de cuidados en unidades especializadas, tres veces más de uso del recurso kinesiólogo, y se hospitalizan 8 veces más frecuentemente en el período de seguimiento post alta por enfermedades respiratorias y tienen 5 veces más riesgo de morir(19,20). En Chile, la hospitalizaciones por infección por VRS en 75 lactantes con DBP nacidos entre 1995 y 2001 en el área norte de Santiago y seguidos por 2 años fue de 21%(21). Los pacientes portadores de DBP están también en riesgo de infecciones por adenovirus nosocomial que son más severas y fatales. En nuestra cohorte de pacientes la tasa de mortalidad durante el seguimiento fue de 7%, no asociado al VRS directamente, pero si al motivo de hospitalización que facilitó la adquisición de la infección intrahospitalaria por adenovirus. En la cohorte de Sampalis en Canadá, la mortalidad global fue de 8.1% versus 1.6% en los lactantes hospitalizados por una IRAB no VRS, excluyendo el evento índice(20). Los prematuros que presentan una bronquiolitis por VRS precozmente en la vida tienen mayor riesgo de sibilancias recurrentes.(23) Recientemente un estudio sugiere que la prevención de la infección por VRS con palivizumab puede reducir las sibilancias recurrentes en lactantes prematuros24. En nuestro seguimiento de prematuros con displasia broncopulmonar en el área norte de Santiago durante 2 años se encontró la presencia de al menos un episodio de sibilancias en 53% y de atelectasias crónicas en 22%. Las atelectasias son también una complicación frecuente de la IRAB por VRS que demanda kinesioterapia respiratoria. El manejo de la DBP en Chile está estandarizado de acuerdo a normas nacionales (GES) Los pacientes reciben la vacuna antigripal y antineumocócica. La prevención del VRS se basa en la educación de los padres sobre la importancia de reducir la exposición del niño a la infección y la profilaxis pasiva. Desde 1996 existe disponible la immunoglobulina endovenosa (RSV-IGIV)(24,25) y los anticuerpos monoclonales humanizados preparados sobre la glicoproteína F del VRS (palivizumab, Synagis®). La US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de palivizumab en 1998 para la prevención de la IRAB por

Estudio de costo-efectividad de la profilaxis VRS en Chile

VRS en niños de alto riesgo, en administración mensual intramuscular. Los resultados de dos ensayos terapéuticos randomizados controlados doble ciego con palivizumab, que incluyeron 2789 lactantes y niños prematuros, con DBP o cardiopatías congénitas demostraron una reducción de la tasa de hospitalización por VRS de 39% a 78% en diferentes grupos(1,26) L os resultados de estudios observacionales post licencia, sugieren que la inmunoprofilaxis mensual con palivizumab podría reducir las tasas de hospitalización por IRAB por VRS incluso mayores (70%) que las reportadas en los ensayos clínicos controlados(27) El estudio IMpact no fue diseñado para investigar mortalidad(1). La Academia Americana de Pediatría ha publicado guías clínicas para la selección de pacientes de alto riesgo que se beneficiarían con la inmunoprofilaxis mensual con palivizumab(28,29). Es claro que la profilaxis con palivizumab es beneficiosa26,1. El impacto económico ha sido evaluado con estudios de costo-efectividad, con diferentes efectos medidos: reducción del número y días de hospitalizaciones y años de vida ganados. Existe una gran variabilidad en estos estudios que en Chile no se han efectuado(30-39). Basado en el supuesto de que utilizando palivizumab a nuestra cohorte de pacientes con DBP seguidos, podríamos haber reducido la tasa de hospitalización desde 20 a 10% en vez de 10 a 5% como lo demostró el estudio IMpact(1), podríamos hipotetizar que en nuestro país, la profilaxis de VRS a niños de alto riesgo podría se eficiente. En la población de pacientes analizados en el estudio IMpact es necesario tratar 16 pacientes con palivizumab para evitar una hospitalización) (Número necesario a tratar o NNT)(1). MINSAL ha estimado los costos de cada hospitalización para cada uno de estos niños $1.000.000, lo que no corresponde a lo real. Es importante contar con valores reales para poder realizar estudios de palivizumab. Un aspecto crucial en la prevención de lactantes de alto riesgo es la educación de los padres y cuidadores sobre la importancia de disminuir la exposición de niños al VRS. Los niños de alto riesgo deben ser excluidos de situaciones donde la exposición a personas infectadas no puedan ser controladas, tales como salas cunas. El énfasis está en el lavado de manos en todo momento, incluyendo la casa y en evitar la exposición al tabaquismo pasivo(14). Para el año 2008, el MINSAL decidió iniciar un programa piloto de profilaxis de VRS con palivizumab en 40 lactantes menores de 1 año portadores de DBP y oxígeno dependencia en el área sur oriente en Santiago. La decisión tomada se basó en la información disponible de que el área sur-oriente es la más vulnerable y corresponde al 30% aproximado de la población que atiende FONASA. La inmunización se hará en los domicilios y estará a cargo de una enfermera. Esta situación nos obliga a comparar la evolución de las cohortes de beneficiados y no. En otras circunstancias esto no sería posible desde el punto de vista ético. Nuestra hipótesis a demostrar es que la intervención con Synagis® en lactantes con DBP en Chile es costo-efectiva. Veremos menor morbilidad aguda y a largo plazo en el grupo

Palomino M. et al

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29. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics 2003; 112: 1442-1446. 30. Lázaro P Figueras J, Doménech E, Echániz I, Closa R, Wood MA, Fitch K. La , eficiencia (coste-efectividad) de palivizumab como profilaxis para la infección por virus respiratorio sincitial en prematuros de 32-35 semanas en España. An Pediatr (Barc) 2006; 65: 316-24. 31. Pedraz C, Carbonell X, Figueras-Aloy J, Quero J and the IRIS Study Group. Effectiveness of palivizumab prophylaxis in decreasing syncytial virus hospitalizations in premature infants. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 823-827. 32. Nuijten MJ, Wittenberg W, Lebmeier M. Cost effectiveness of palivizumab for respiratory syncytial virus prophylaxis in high-risk children: a UK analysis. Pharmacoeconomics 2007; 25: 55-71. 33. Kamal-Bahl S, Doshi J, Campbell J. Economic analysis of respiratory syncytial virus immunoprophylaxis in high-risk infants: a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 1034-1041. 34. Lofland UH, O'Connoe JP Chatterton ML, et al. Palivizumab for respiratory syncytial , virus prophylaxis in high-risk infants: a cost-effectiveness analysis. Clin Ther 2000; 22: 1357-1369. 35. Shireman TI, Braman KS. Impact and cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis for Kansas Medicaid's high-risk children. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 1251-1255. 36. Numa A. Outcome of respiratory syncytial virus infection and cost-benefit analysis of prophylaxis. J Paediatr Child Health 2000; 36: 422-427. 37. Joffe S, Ray GT, Escobar GJ, et al. Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis among preterm infants. Pediatrics 1999; 104: 419-427. 38. Roeckl-Wiedmann T, Liese JG, Grill E, et al. Economic evaluation of possible prevention of RSV-related hospitalizations in premature infants in Germany. Eur J Pediatr 2003; 162: 237-244. 39. Prais D, Schonfeld T, Amir J. Admissions to the intensive care unit for respiratory syncytial virus bronchiolitis: a national survey before palivizumab use. Pediatrics 2003; 112: 548-552. 40. www.MINSAL.cl esta referencia esta mal citada. Falta colocar además la fecha de revisión 41. www.prematuros.cl esta referencia esta mal citada. Falta colocar además la fecha de revisión 42. Comité de Estudios Fetoneonatales (CEFEN) Actualización de las recomendaciones sobre el uso de palivizumab. Arch Argent Pediatr 2007; 105: 67-70. 43. Figueras J, Querob J. y Comité de Estándares de la Sociedad Española de Neonatología. Recomendaciones para la prevención de la infección por virus respiratorio sincicial. An Pediatr (Barc) 2005; 63: 357-62.

protegido y los costos asociados a la profilaxis de la infección por VRS serán al menos igual o menor que los costos de la cohorte no intervenida. Si esta hipótesis es verdad, MINSAL podría extender la profilaxis a otros niños de alto riesgo según las recomendaciones de la AAP(28,29). REFERENCIAS
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disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

¿Tendremos una vacuna contra el VRS?
Dr. Luis Fidel Avendaño
Pediatra Infectólogo Hospital San Borja Arriarán

No obstante que existe la convicción que la vacuna sería el arma más poderosa de prevención, o que existe un mejor conocimiento de la biología del virus respiratorio sincicial (VRS), o que hay sistemas de diagnóstico de VRS muy difundidos, o que hay muchos grupos de científicos trabajando en el tema, no se vislumbra una vacuna en un futuro cercano. PROBLEMAS DERIVADOS DE LA PATOGENIA DEL VRS a) Contagio a temprana edad por alta contagiosidad. Se requiere vacunación precoz. b) Mala respuesta inmune natural, pues existen re-infecciones en niños y adultos La vacuna debería ser mejor inductora de inmunidad que la infección natural ¿qué ejemplo hay? Estos dos puntos representan un problema estratégico para desarrollar y probar un candidato de vacuna en la población blanco, que son los lactantes antes que se infecten y ojala seronegativos. c) Aunque no hay tratamiento específico, se ha bajado la mortalidad mejorando el manejo clínico y epidemiológico, pero no se ha controlado la aparición de brotes epidémicos. d) L a quimioprofilaxis (anticuerpos monoclonales humanizados) tiene aplicación muy restringida. Estos avances en terapia y quimioprofilaxis son valiosos, pero no influyen en la forma de presentación de los brotes, que igual sigue afectando anualmente a no menos del 60% de los niños nacidos en el año. e) La infección en adultos e inmunocomprometidos parece ser relevante. Se han agregado dos nuevas poblaciones blanco de vacunación, resaltando la importancia del VRS como patógeno en adultos. PROBLEMAS PARA DESARROLLO DE VACUNA a) Infección temprana: Inmadurez inmunológica (respuesta LTh1/2, LTc): Una vacuna debería inducir buen nivel de anticuerpos neutralizantes e inmunidad celular de LTh1 y citotóxica, para remedar la respuesta que se obtiene en forma natural, posiblemente después de varios contactos con el virus. b) Beneficio/interferencia de anticuerpos maternos: No hay duda que los anticuerpos transmitidos pasivamente por la madre protegen al hijo, hecho base de la inmunoprofilaxis con monoclonales humanizados. Sin embargo, se ha demostrado que la presencia de anticuerpos maternos interfiere con el desarrollo de una respuesta inmune adecuada.
ISSN 0718-3321

c) Vacuna inactivada con formalina tuvo efecto negativo en la década del 60. Hoy día hay explicaciones para ese fenómeno (respuesta Th2, ausencia de anticuerpos neutralizantes) y un candidato de vacuna debe demostrar primero que es inocuo, antes de seguir probando la inmunogenicidad. d) Patogenia no aclarada y variabilidad antigénica: proteínas F y G. Se ha definido que la inmunidad depende de las dos glicoproteínas de superficie F y G. La proteína F es muy conservada y es la meta para preparar vacunas; la gpG es variable y permitiría entender variaciones epidemiológicas. Una vacuna debería inducir anticuerpos neutralizantes contra F y una respuesta tipo Th1, talvez dependiente de G. ESTRATEGIAS DESARROLLO VACUNA VRS Chile tiene tradición de buen país para estudiar y usar vacunas. a) Vacunas no infectivas (subunidades): FI-RSV, PFP1-2-3. La forma más fácil de preparar una vacuna en inactivando el virus completo por medios físicos o químicos. También se pueden purificar los componentes inmunogénicos superficiales (subunidades) o hacer en forma biosintética. b) Vacunas vivas atenuadas: La forma tradicional de atenuación ha sido por pasaje del virus en huéspedes no habituales, probando periódicamente la toxicidad e inmunogenicidad de las cepas resultantes. Se pueden usar agentes mutagénicos como alternativa del proceso de selección natural. c) Biología molecular: puede aplicarse para desarrollar ambas estrategias. El gran avance de la biología molecular permite actualmente preparar antígenos en forma biosintética; insertar genes codificantes de antígenos en vectores microbianos; atenuar cepas por modificación de su genoma; preparar cepas quimeras para diversos antígenos; preparar cepas recombinantes por supresión y agregado de genes y propagarlas en diversos vectores (MEDI-534). d) Adyuvantes: ISCOM. La forma de presentación del antígeno parece vital en el tipo de inmunidad a inducir, y los adyuvantes podrían modular y mejorar la respuesta inmune. Cualquier candidato deberá avanzar progresivamente superando primero pruebas de tolerancia e inmunogenicidad a diferentes dosis, y protección in vivo en animales; luego, en individuos humanos en grupos pequeños (tolerancia e inmunigenicidad: fases I y II), y después en grupos más grandes (inmunodeficiencias + eficacia: fase III); finalmente, una vez aprobada formalmente la fase III, se estudia la eficacia en comunidades (fase IV). Una buena estrategia para mejorar la inmunidad pasiva podría ser la vacunación de embarazadas.
NEUMOLOGIA PEDIATRICA

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Actualmente hay muchos candidatos en etapas iniciales y pocos en fase III. La vacuna contra el sarampión -otro paramixovirus, más clásico en su patogenia y forma de presentación- se empezó a aplicar en Chile en 1964 y sólo 40 años después se logra controlarlo en nuestro país, no en las Américas, ni en el mundo. ¿Cuánto se demoraría en hacerlo una futura vacuna anti VRS?

LECTURAS RECOMENDADAS
1. Openshaw PJ, Tregoning JS. Immune responses and disease enhancement during Respiratory Syncytial Virus Infection. Clin Microbiol Rev 2005; 18: 541-555. 2. Avendaño L F, Palomino M A, Larrañaga C. Surveillance for Respiratory Syncytial Virus in infants hospitalized for acute lower respiratory infection in Chile (1989 to 2000).J Clin Microbiol 2003; 41: 4879-82 3. Piedra PA, Clinical experience with respiratory syncytial virus vaccines. Pediat Infect Dis J 2003; 22: S94-9. 4. Muñoz FM, Piedra PA, Glezen WP Safety and immunogenicity of respiratory . syncytial virus purified protein-2 vaccine in pregnant woman. Vaccine 2003; 21: 3465-7. 5. Piedra P Future directions in vaccine prevention of respiratory syncytial virus. Ped . Infect Dis J 2002; 21:482-7. 6. Dudas RA, Karron RA. Respiratory Syncytial Virus Vaccines. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 430-449. 7. Morein B, Sundquist B, Höglund SW, Dalsgaard K, Osterhaus A. ISCOMs, a novel structure for antigenic presentation of membrane proteins from enveloped viruses. Nature 1984; 308: 457-60. 8. Hagglund S, Hu KF, Larsen LE, et al. Bovine respiratory syncytial virus ISCOMs-protection in the presence of maternal antibodies. Vaccine 2004; 23: 646-55. 9. Belshe RB, Newman FK, Anderson EL, et al. Evaluation of combined live, attenuated respiratory syncytial virus and parainfluenza 3 virus vaccines in infants and young children. J Infect Dis 2004; 190: 2096-2103. 10. Safety and tolerability study to evaluate MEDI-534 in children 6 to <24 months of age. http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT00493285

CALENDARIO CIENTIFICO SOCHINEP 2008
Curso de especialistas: Novedades del VRS viernes 9 y sábado 10 de Mayo Con la participación del Dr. Octavio Ramilo (Dallas) Congreso SOCHINEP 2008 jueves 16, viernes 17 y sábado 18 de octubre Con la participación de Dr. Félix Ratjen (Toronto): Fibrosis quística Dr. Manuel Soto Quirós (Costa Rica): Genética y epidemiología del asma Dr .Christian Poets (Alemania): Estudios de sueño

Reuniones Mensuales SOCHINEP Reuniones mensuales (primer jueves de cada mes)
Hospital Clínico Universidad Católica(*) 13 de Marzo Hospital Padre Hurtado 3 de Abril Hospital de Antofagasta (por confirmar) 8 de Mayo Hospital Josefina Martínez 5 de Junio Hospital Carabineros 3 de Julio Hospital Gustavo Fricke 7 de Agosto Hospital Sótero del Río 4 de Septiembre Clínica Las Condes 2 de Octubre Hospital San Borja Arriarán(*) 13 de Noviembre Hospital Ezequiel Gonzalez Cortés 4 de Diciembre
(*) segundo jueves del mes

OTRAS ACTIVIDADES CIENTÍFICAS 2008
INTERNATIONAL CONGRESS ON PEDIATRIC PULMONOLOGY (CIPP VIII) 8° Congreso Internacional de Neumología Pediátrica, 29-31 de Marzo Nice, Francia 27º JORNADAS DE OTOÑO Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias Imagenología en Enfermedades Respiratorias: Niños y Adultos 04 y 05 de Abril AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS) Conferencia Internacional, 16-21 de Mayo Toronto, Canadá ICPP 4, THE COURSE IV Curso Internacional de Neumología Pediátrica, 12-14 de Junio Portofino, Italia 17º JORNADAS DE INVIERNO Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias Infecciones Respiratorias, Tuberculosis y Sida, en niños y adultos 4 y 5 de Julio EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY (ERS) Conferencia Internacional, 4-8 de Octubre Berlin, Alemania 41º CONGRESO CHILENO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias 05 al 08 de Noviembre

NEUMOLOGIA P E D I A T R I C A
La Revista Neumología Pediátrica es el órgano oficial de difusión de la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica y publica temas de revisión en torno a la salud respiratoria infantil y del adolescente. Los trabajos enviados a nuestra revista que cumplen con los requisitos solicitados, son sometidos a arbitraje por médicos investigadores y expertos de nuestro medio. Nuestro comité editorial consulta y selecciona temas, opiniones, polémicas o controversias de actualidad general del medio pediátrico respiratorio. Los trabajos pueden enviarse por formato electrónico a o en su defecto a LE. Vega-Briceño, Editor Responsable. Revista Neumología Pediátrica. Lira 85 5to. Piso. Laboratorio Respiratorio. Santiago Centro. Casilla 114-D, Chile. INSTRUCCIONES PARA AUTORES El trabajo debe ser escrito en papel tamaño carta (21,5 x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 2,5 cm en los 4 bordes. Todas las páginas deben ser numeradas en el ángulo superior derecho, empezando por la página del título. Debe entregarse dos ejemplares idénticos de todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras acompañados por una copia idéntica para PC, en CD o diskette de 3,5 con espaciado a 1,5 líneas; tamaño de letra 12 pt y justificada a la izquierda. Las Figuras que muestren imágenes (radiografías, histología, etc.) deben entregarse en copias fotográficas. Los trabajos enviados no deben sobrepasar de 3000 palabras, pudiendo agregárseles hasta 4 tablas y 2 figuras y no más de 40 referencias en lo posible. Las Cartas al Editor u Opiniones no deben exceder 1.000 palabras, pudiendo agregárseles hasta 6 referencias y 1 Tabla o Figura. El título del trabajo debe ser conciso pero informativo sobre el contenido central de la publicación; El o los autores deben ser identificados con su nombre de pila seguido del apellido paterno. Debe de colocarse el nombre de la o las Secciones, Departamentos, Servicios e Instituciones a las que pertenece actualmente el o los autores responsables; el nombre y dirección del autor con quien establecer correspondencia, incluir un número de fax y correo electrónico. Exprese su agradecimiento sólo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas a su revisión. Los autores son responsables por todas las ideas expresadas y sus conclusiones. El límite las referencias es idealmente 40; prefiera las que correspondan a trabajos originales registradas en el PubMed. Numere las referencias en el orden en que se las menciona por primera vez en el texto. Identifíquelas mediante numerales arábigos, colocados (entre paréntesis) al final de la frase o párrafo en que se las alude. Los resúmenes de presentaciones a Congresos pueden ser citados como referencias sólo cuando fueron publicados en revistas de circulación. Cada tabla deberá ir en hojas a parte. Numere las tablas en orden consecutivo y asígneles un título que explique su contenido sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (título de la tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. Cuando se requieran notas aclaratorias, agréguelas al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para todas las abreviaturas no estándar. Cite cada tabla en su orden consecutivo de mención en el texto. Las figuras podrán ser dibujos o diseños mediante un programa computacional. Envíe 2 reproducciones de cada figura, en blanco y negro (tamaño 9x12 cm). Las letras, números, flechas o símbolos deben verse claros y nítidos y deben tener un tamaño suficiente como para seguir siendo legibles cuando la figura se reduzca de tamaño. Sus títulos y leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirán en hoja aparte. En el respaldo de cada figura debe anotarse con lápiz de carbón o en una etiqueta, el número de la figura, el nombre del autor principal. Cite cada figura en el texto en orden consecutivo. Si una figura reproduce material ya publicado, indique su fuente de origen. Presente los títulos y leyendas de las tablas y figuras en una página separada. Cuerpo Editorial

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Bromuro de Ipratropio + Bromohidrato de Fenoterol

Doble acción - Doble eficacia

Mayor efecto y duración broncodilatadora
La asociación de Ipratropio y ß2 agonista disminuye la presencia de efectos adversos como taquicardia y temblor Protege contra el broncoespasmo inducido por el ejercicio

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c es al

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Respuesta broncodilatadora superior a monoterapias con ß2 agonistas Previene la aparición de broncoespasmos nocturnos

Referencia: 1.- Beakes 1997; Journal of Asthma 34(5): 357-368. 2.- Wright y Martin 1995; Postgraduate Medicine vol 97 N˚ 6.

No genera reacciones alérgicas en pacientes sensibles a la lecitina de soya

Línea respiratoria

abcd
CH. REV. NEUMOLOGIA PEDIATRICA N˚ 2 - 2008 - Cód. 96208061

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